JP6805232B2 - （１ｒ，２ｒ，５ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体 - Google Patents

（１ｒ，２ｒ，５ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体 Download PDF

Info

Publication number
JP6805232B2
JP6805232B2 JP2018503482A JP2018503482A JP6805232B2 JP 6805232 B2 JP6805232 B2 JP 6805232B2 JP 2018503482 A JP2018503482 A JP 2018503482A JP 2018503482 A JP2018503482 A JP 2018503482A JP 6805232 B2 JP6805232 B2 JP 6805232B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
solvent
naoh
dcm
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2018503482A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018521085A5 (ja
JP2018521085A (ja
Inventor
ジョセフ コノリー テレンス
ジョセフ コノリー テレンス
マン ホン‐ワフ
マン ホン‐ワフ
ナガラジャン ペリヤンディ
ナガラジャン ペリヤンディ
ラジェンディラン チンナピライ
ラジェンディラン チンナピライ
ヴェンカテスワルル ジャスティ
ヴェンカテスワルル ジャスティ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of JP2018521085A publication Critical patent/JP2018521085A/ja
Publication of JP2018521085A5 publication Critical patent/JP2018521085A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6805232B2 publication Critical patent/JP6805232B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/54—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions
    • C07C209/58—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions from or via amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07C209/86—Separation
    • C07C209/88—Separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

本出願は、２０１５年７月２４日に出願された米国仮出願第６２／１９６，３６３号に対する優先権の利益を主張し、その全体を参照により及びあらゆる目的のために本明細書に援用する。
本明細書では、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩を作製するための方法及び中間体を提供するが、これらは、ＪＮＫ経路に関連する疾患、障害、または病態の治療に有用な化合物の調製に有用である。
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因または結果との間の関係が２０年間以上知られている。したがって、タンパク質キナーゼが非常に重要な一群の薬剤標的となっている。（Ｃｏｈｅｎ， Ｎａｔｕｒｅ， １：３０９−３１５ （２００２）， Ｇａｅｓｔｅｌ ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４： ２２１４−２２３ （２００７）； Ｇｒｉｍｍｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． ９（１２）：９５６−９７０ （２０１０）を参照）。様々なタンパク質キナーゼインヒビターが、多様な疾患、例えば癌ならびに関節リウマチ及び乾癬をはじめとした慢性炎症性疾患などの治療において臨床的に用いられている。（Ｃｏｈｅｎ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２６８：５００１−５０１０ （２００１）； Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ｔｈｅ Ｐｒｏｍｉｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ， １６７ （２００５）を参照）。
ＪＮＫは普遍的に発現されるセリン／スレオニンキナーゼであり、ＥＲＫ（細胞外調節キナーゼ）及びｐ３８とともに分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）のファミリーに属する。（Ｋｙｒｉａｋｉｓ ＪＭ， Ｓｃｉ． ＳＴＫＥ （４８）：ｐｅ１ （２０００）； Ｗｈｉｔｍａｒｓｈ ＡＪ， ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ． ＳＴＫＥ （１）：ｐｅ１ （１９９９）； Ｓｃｈｒａｍｅｋ Ｈ， Ｎｅｗｓ Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｃｉ．１７：６２−７ （２００２）； Ｉｃｈｉｊｏ Ｈ， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８（４５）：６０８７−９３ （１９９９））。ＭＡＰＫは細胞表面から核へのシグナル伝達の重要な媒介物であり、リン酸化カスケードを用いて、転写因子をはじめとする選択された細胞内タンパク質のリン酸化によって、外部刺激に対して細胞による調和のとれた反応を引き起こす。加えて、ＪＮＫは非核タンパク質、例えばＩＲＳ−１及びＢｃｌ−２ファミリーメンバーもリン酸化する。（Ｄａｖｉｓ ＲＪ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｓｃｉ． ９（１１）：４７０−４７３ （１９９４）； Ｓｅｇｅｒ Ｒ ｅｔ ａｌ．， ＦＡＳＥＢ Ｊ．； ９（９）：７２６−３５ （１９９５）； Ｆａｎｇｅｒ ＧＲ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｇｅｎｅｔ． Ｄｅｖ．； ７（１）：６７−７４ （１９９７））。
タンパク質キナーゼ経路の複雑さならびに様々なタンパク質キナーゼ及びキナーゼ経路の中の及びそれらの間の関係及び相互作用の複雑さの解明により、複数のキナーゼまたは複数のキナーゼ経路に対して有益な活性を有するタンパク質キナーゼモジュレーター、レギュレーターまたはインヒビターとして作用することのできる医薬品の開発の重要性が浮き彫りとなっている。ＪＮＫ経路のインヒビターである２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドという化学名の化合物（代替名２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−［［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］アミノ］−５−ピリミジンカルボキサミド；本明細書では「化合物Ｉ」と呼ぶ）が、２０１３年１月３１日に公開された米国特許出願公開第２０１３／００２９９８７号、国際公開第ＷＯ２０１２／１４５５６９号及び２０１５年１月２９日に出願された米国特許出願第１４／６０８，３１４号に開示されており、それぞれの全体を参照により本明細書に援用する。したがって、化合物Ｉの調製のための新規プロセスが依然として必要とされている。
本出願の第２節におけるいかなる参考文献の引用または指定も、その参考文献が本出願の先行技術であるという自認と解釈されるべきではない。
本明細書では、化合物Ｉの調製に有用なプロセス及び中間体を提供する。
Figure 0006805232
 これは、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドという名称を有し、ＪＮＫ経路に関連する疾患、障害、または病態の治療に有用である。
特に、本明細書では、式（Ａ）の化合物を作製するためのプロセスを提供する。
Figure 0006805232
 これは、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩という名称を有する。
式（Ａ）の化合物の調製方法を提供するが、
Figure 0006805232
 この方法は以下のステップを含む。
（ａ）溶媒中でルイス酸の存在下において、式（１）の化合物
Figure 0006805232
 を式（２）の化合物
Figure 0006805232
 と接触させて、式（３）の化合物を得ること
Figure 0006805232
 （ｂ）ステップ（ａ）の式（３）の化合物を塩基性水溶液と接触させて、式（４）の化合物を得ること
Figure 0006805232
 （ｃ）有機溶媒中でステップ（ｂ）の式（４）の化合物をＤＭＦ及び塩素化剤と接触させ、その後、得られた酸塩化物誘導体をアンモニア水溶液で処理して、式（５）の化合物を得ること
Figure 0006805232
 （ｄ）ステップ（ｃ）の式（５）の化合物をＮａＯＨ及びＮａＯＣｌの水溶液と接触させて、式（６）の化合物を得ること
Figure 0006805232
 （ｅ）溶媒中でステップ（ｄ）の式（６）の化合物を（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物と接触させて、式（７）の化合物を得ること
Figure 0006805232
 （ｆ）ステップ（ｅ）の式（７）の化合物を塩基性水溶液と接触させ、その後、得られた遊離塩基を有機溶媒中にてＢｏｃ２Ｏで処理して、式（８）の化合物を得ること
Figure 0006805232
 （ｇ）溶媒中でステップ（ｆ）の式（８）の化合物を還元剤、キラル補助剤及びルイス酸の混合物と接触させ、その後、塩基の存在下において酸化剤で処理して、式（９）の化合物を得ること
Figure 0006805232
 ならびに
（ｈ）溶媒中でステップ（ｇ）の式（９）の化合物を塩酸溶液と接触させて、式（Ａ）の化合物を得ること。一実施形態において、ステップ（ａ）のルイス酸はＡｌＣｌ３である。さらなる実施形態において、ステップ（ａ）の溶媒はＤＣＭである。一実施形態において、ステップ（ｂ）の塩基はＮａＯＨである。一実施形態において、ステップ（ｃ）の塩素化剤はＳＯＣｌ２である。さらなる実施形態において、ステップ（ｃ）の有機溶媒はＤＣＭである。一実施形態において、ステップ（ｅ）の溶媒はＭｅＯＨである。一実施形態において、ステップ（ｆ）の塩基はＮａＯＨである。さらなる実施形態において、ステップ（ｆ）の有機溶媒はＤＣＭである。一実施形態において、ステップ（ｇ）の還元剤はＮａＢＨ４である。さらなる実施形態において、ステップ（ｇ）のキラル補助剤はα−ピネンである。特定の実施形態において、ステップ（ｇ）のルイス酸はＢＦ３・Ｅｔ２Ｏである。別の特定の実施形態において、ステップ（ｇ）の溶媒はＴＨＦである。さらに別の実施形態において、ステップ（ｇ）の酸化剤はＨ２Ｏ２である。特定の実施形態において、ステップ（ｇ）の塩基はＮａＯＨである。一実施形態において、ステップ（ｈ）の溶媒はＩＰＡである。
ある態様において、化合物Ｉは、キナーゼ、例えばＪＮＫ１またはＪＮＫ２を発現する細胞中で当該キナーゼを阻害するのに有用である。他の態様において、化合物Ｉは、本明細書に記載するように、ＪＮＫ経路の阻害によって治療可能または予防可能な病態を治療または予防するのに有用である。別の態様において、化合物Ｉは、間質性肺線維症、全身性硬化症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応、または狼瘡から選択される１つ以上の障害を治療または予防するのに有用である。さらなる別の態様において、化合物Ｉは、本明細書に記載するように、肝臓線維性障害、または肝臓線維性障害につながる糖尿病及び／または代謝症候群を治療または予防するのに有用である。
本実施形態は、発明を実施するための形態及び実施例を参照することによってより完全に理解することができるが、これらは非限定的な実施形態を例示することを意図するものである。
Ｄ２Ｏ中での化合物（Ａ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
Ｄ２Ｏ中での化合物（Ａ）の拡大した（約０．２〜３．６ｐｐｍ）１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
化合物（Ａ）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
化合物（Ａ）のキラルＧＣクロマトグラムを示す。
定義
ここで、ならびに明細書及び添付の特許請求の範囲で用いる場合、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」ならびに定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないことが明らかでない限り、単数形に加えて複数形の指示対象を含む。
本明細書で用いる場合、別途明記しない限り、用語「約」及び「およそ」は、プロセスの成分の量または重量パーセントに関連して用いる場合、明記した量、または重量パーセントから得られるものと等価な効果をもたらすと当業者によって認識される量または重量パーセントを意味する。ある実施形態において、用語「約」及び「およそ」は、この文脈で用いる場合、明記した量または重量パーセントの３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内、または５％以内の量または重量パーセントを企図する。
「ＪＮＫ」はＪＮＫ１、ＪＮＫ２、またはＪＮＫ３遺伝子によって発現されるタンパク質またはそのアイソフォームを意味する（Ｇｕｐｔａ， Ｓ．， Ｂａｒｒｅｔｔ， Ｔ．， Ｗｈｉｔｍａｒｓｈ， Ａ．Ｊ．， Ｃａｖａｎａｇｈ， Ｊ．， Ｓｌｕｓｓ， Ｈ．Ｋ．， Ｄｅｒｉｊａｒｄ， Ｂ． ａｎｄ Ｄａｖｉｓ， Ｒ．Ｊ． Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊ． １５：２７６０−２７７０ （１９９６））。
本明細書で用いる場合、「治療」は、障害、疾患もしくは病態の、もしくは障害、疾患もしくは病態に関連する１つ以上の症状の完全なもしくは部分的な緩和、もしくはこうした症状のさらなる進行もしくは悪化の遅延もしくは停止、または障害、疾患もしくは病態の原因（複数可）そのものの緩和もしくは根治を意味する。一実施形態において、障害は、本明細書に記載のように、ＪＮＫ経路の阻害によって治療可能または予防可能な病態である。別の実施形態において、障害は、間質性肺線維症、全身性硬化症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応、または狼瘡から選択される。さらに別の実施形態において、障害は、本明細書に記載のように、肝臓線維性障害、または肝臓線維性障害につながる糖尿病及び／または代謝症候群である。いくつかの実施形態において、障害は、肝臓線維性障害、例えば非アルコール性脂肪肝炎、脂肪症（すなわち脂肪肝）、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、肝細胞癌、または慢性的なもしくは度重なるアルコール摂取（アルコール性肝炎）、感染（例えばＨＣＶなどのウイルス感染）、肝臓移植、もしくは薬物性肝障害（例えばアセトアミノフェン中毒）に伴う肝繊維症などである。いくつかの実施形態において、「治療」は、肝臓線維性障害、例えば非アルコール性脂肪肝炎、脂肪症（すなわち脂肪肝）、肝炎もしくは肝硬変などにつながる糖尿病もしくは代謝症候群に関連する障害、疾患もしくは病態、もしくは症状の完全なもしくは部分的な緩和、またはこうした症状のさらなる進行もしくは悪化の遅延もしくは停止を意味する。一実施形態において、症状は黄疸である。
「予防」は、本明細書で用いる場合、障害、疾患もしくは病態の発症、再発もしくは蔓延を完全にもしくは部分的に遅延及び／または防止する；被検者が障害、疾患もしくは病態に罹患するのを阻止する；または障害、疾患もしくは病態に罹患する被検者のリスクを減少させる方法を意味する。一実施形態において、障害は、本明細書に記載のように、ＪＮＫ経路の阻害によって治療可能または予防可能な病態である。別の実施形態において、障害は、間質性肺線維症、全身性硬化症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応、または狼瘡から選択される。一実施形態において、障害は、本明細書に記載のように、肝臓線維性障害、もしくは肝臓線維性障害につながる糖尿病もしくは代謝症候群、またはこれらの症状である。
「患者」または「被検者」は本明細書では、動物、例えば哺乳類などを含むと定義し、限定はしないが霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サル、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、またはモルモットなどが挙げられ、ある実施形態では哺乳類であり、別の実施形態ではヒトである。一実施形態において、被検者は、間質性肺線維症、全身性硬化症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応、または狼瘡を有するか、またはそれらを有するリスクにあるヒトである。別の実施形態において、被検者は、肝臓線維性障害、もしくは肝臓線維性障害につながる糖尿病もしくは代謝症候群、もしくはＪＮＫ経路の阻害によって治療可能もしくは予防可能な病態、またはこれらの症状を有するか、またはそれらを有するリスクにあるヒトである。
化合物（Ａ）
２０１３年１月３１日に公開された米国特許出願公開第２０１３／００２９９８７号、国際公開第ＷＯ２０１２／１４５５６９号及び２０１５年１月２９日に出願された米国特許出願第１４／６０８，３１４号（それぞれの全体を参照により本明細書に援用する）に記載されているように、式Ｉの化合物はスキームＡに示すように調製することができる。
Figure 0006805232
本明細書で提供するプロセスは、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩という名称を有する式（Ａ）の化合物の作製方法、及び当該プロセスにおいて有用な中間体に関する。
Figure 0006805232
描写された構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、描写された構造が重視されるものとすることに留意すべきである。さらに、構造のまたは構造の一部の立体化学が、例えば太線または破線で示されていない場合、構造または構造の一部はその立体異性体をすべて包含すると解釈するものとする。
化合物（Ａ）の作製方法
限定ではなく例として、式（Ａ）の化合物は、以下に示すスキーム１及び本明細書に記載の実施例に概略したように調製することができる。
Figure 0006805232
一態様において、本明細書では式（Ａ）の化合物の調製方法を提供する。
Figure 0006805232
 この方法は、式（９）の化合物：
Figure 0006805232
 を溶媒中で塩酸と接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、溶媒はメタノール、２−プロパノール（ＩＰＡ）、エーテルまたはジオキサンである。一実施形態において、溶媒は２−プロパノール（ＩＰＡ）である。
いくつかの実施形態において、この方法は式（９）の化合物を調製することをさらに含む。
Figure 0006805232
 この方法は式（８）の化合物：
Figure 0006805232
 を溶媒中で還元剤、キラル補助剤及びルイス酸と接触させ、その後、塩基の存在下において酸化剤で処理することを含む。
一実施形態において、還元剤はＮａＢＨ４である。別の実施形態において、キラル補助剤はα−ピネンである。別の実施形態において、ルイス酸はＢＦ３・Ｅｔ２Ｏである。一実施形態において、溶媒はＴＨＦまたはＥｔＯＨである。別の実施形態において、溶媒はＴＨＦである。一実施形態において、酸化剤はＨ２Ｏ２またはオキソンである。別の実施形態において、酸化剤はＨ２Ｏ２である。一実施形態において、塩基はＮａＯＨである。
いくつかの実施形態において、この方法は式（８）の化合物を調製することをさらに含む。
Figure 0006805232
 この方法は式（７）の化合物：
Figure 0006805232
 を塩基性水溶液と接触させ、その後、得られた遊離塩基を有機溶媒中で、任意により第２の塩基の存在下において、Ｂｏｃ２Ｏで処理することを含む。
一実施形態において、塩基性水溶液はＮａＯＨ水溶液である。一実施形態において、有機溶媒はＤＣＭまたはエーテルである。別の実施形態において、有機溶媒はＤＣＭである。一実施形態において、第２の塩基はトリエチルアミンである。
いくつかの実施形態において、この方法は式（７）の化合物を調製することをさらに含む。
Figure 0006805232
 この方法は溶媒中で式（６）の化合物：
Figure 0006805232
 を（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物と接触させることを含む。
一実施形態において、溶媒はメタノールである。
いくつかの実施形態において、この方法は式（６）の化合物を調製することをさらに含む。
Figure 0006805232
 この方法は式（５）の化合物：
Figure 0006805232
 をＮａＯＨ及びＮａＯＣｌの水溶液と接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、この方法は式（５）の化合物を調製することをさらに含む。
Figure 0006805232
 この方法は式（４）の化合物：
Figure 0006805232
 を有機溶媒中でＤＭＦ及び塩素化剤と接触させ、その後、得られた酸塩化物誘導体をアンモニア水溶液で処理することを含む。
一実施形態において、塩素化剤は塩化オキサライル（ｏｘａｌａｙｌ）またはＳＯＣｌ２である。一実施形態において、塩素化剤はＳＯＣｌ２である。一実施形態において、有機溶媒はＤＣＭである。
いくつかの実施形態において、この方法は式（４）の化合物を調製することをさらに含む。
Figure 0006805232
 この方法は式（３）の化合物：
Figure 0006805232
 を塩基性水溶液と接触させることを含む。
一実施形態において、塩基はＬｉＯＨまたはＮａＯＨである。別の実施形態において、塩基はＮａＯＨである。
いくつかの実施形態において、この方法は式（３）の化合物を調製することをさらに含む。
Figure 0006805232
 この方法は式（１）の化合物：
Figure 0006805232
 を式（２）の化合物：
Figure 0006805232
 と溶媒中でルイス酸の存在下において接触させることを含む。
一実施形態において、ルイス酸はＡｌＣｌ３である。一実施形態において、溶媒はＤＣＭである。
本明細書で提供するプロセスにおいて有用な中間体には以下が含まれる。
Figure 0006805232
化合物Ｉの有用性
化合物Ｉは、動物またはヒトにおける病態を治療、予防または改善する医薬品としての有用性を有する。特に、化合物Ｉは、タンパク質キナーゼ、具体的にはＪＮＫ１及び／またはＪＮＫ２に対して活性である。化合物Ｉの使用は、２０１３年１月３１日に公開された米国特許公開第２０１３／００２９９８７号に開示されており、その全体を参照により本明細書に援用する。
略号
明細書及び実施例において以下の略号を用いる。
Figure 0006805232
合成実施例
限定ではなく例として提示する以下の合成実施例は、化合物（Ａ）の調製方法を示す。ＡＣＤ／ＮＡＭＥ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｉｎｃ．， Ｏｎｔａｒｉｏ， Ｃａｎａｄａ）を用いて化学構造に対する名称を作成し、Ｃｈｅｍｄｒａｗ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ， Ｗａｌｔｈａｍ， ＭＡ）を用いて化学構造を描いた。ある場合においては、Ｃｈｅｍｄｒａｗを用いて化学構造に対する名称を作成した。
実施例１：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成
Figure 0006805232
 メチル４−メチルシクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（３）：２０〜２５℃、窒素雰囲気下で反応容器にＤＣＭ（２．５Ｌ）及びメチルアクリレート（１）（５００．０ｇ）を加えた。５分間撹拌した後、バッチを０℃に冷却し、イソプレン（２）（５９３．４ｇ）を５〜１０分かけて加えた。２５℃で５分間撹拌した後、温度を０〜１０℃の間に維持しながら無水ＡｌＣｌ３（１１６．２ｇ）を６０〜９０分かけて加えた。０〜１０℃で３０分間撹拌した後、バッチを２５℃まで徐々に加温し、ＨＰＬＣで未反応のメチルアクリレート（１）が＜１％と示されるまで、その温度で撹拌した（≧３時間）。ＨＰＬＣによって反応の完了が示されたら、バッチを０℃に冷却し、ＨＣｌ溶液（２５０ｍＬ濃ＨＣｌ及び１７５０ｍＬ水）で３０〜６０分にわたってクエンチしたが、クエンチング期間中、温度は１０℃未満に維持した。バッチを２５℃まで加温し、Ｈｙｆｌｏに通して濾過して、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で残渣をリンスしながら未溶解の固体を除去した。濾液をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出し、合一した有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で続けて洗浄した。４０〜５０℃、大気条件下で有機画分からＤＣＭを留去し、粗メチル４−メチルシクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（３）を褐色の液体として得て（約１２００ｇ、定量的収率、ＨＰＬＣによる純度８５．５４％）、これを精製せずに次のステップに用いた。
４−メチルシクロヘキサ−３−エンカルボン酸（４）：１５〜２０℃で反応容器中のＮａＯＨの溶液（１８００ｍＬ水中２９０．４ｇのＮａＯＨ）に、温度を２５℃未満に維持しながら、４−メチルシクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（３）（上記の１２００ｇの粗材料；８９５．６３ｇが収率１００％と考えられる）をゆっくり加えた。バッチを３５〜４０℃まで徐々に加温し、ＨＰＬＣで未反応の中間体（３）が＜１％と示されるまで、得られた透明溶液をその温度で攪拌した（≧２時間）。ＨＰＬＣによって反応の完了が示されたら、バッチを２５℃にして水（９００ｍＬ）でクエンチした。生成物を含有する混合物水溶液をＤＣＭ（２×９００ｍＬ）で洗浄した。水層を０〜１０℃に冷却し、温度を２０℃未満に維持しながら濃ＨＣｌ（６３０ｍＬ）でｐＨ１〜２まで酸性にした。２０〜２５℃で混合物を１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（２×９００ｍＬ）で生成物を水層から抽出した。合一した有機層を水（９００ｍＬ）で洗浄した。４０〜４５℃でＤＣＭを有機画分から留去し、得られた固形物を４０〜４５℃で１時間真空乾燥して、室温まで冷却したところで、４−メチルシクロヘキサ−３−エンカルボン酸（４）を得た（ＨＰＬＣに基づいて７０７．５１ｇ、収率８６．９０％、ＨＰＬＣによる純度８５．２８％）。こうして得られた生成物をＤＣＭ（７５０ｍＬ）中に溶解させ、精製せずに次のステップに用いた。
４−メチルシクロヘキサ−３−エンカルボキサミド（５）：上記の４−メチルシクロヘキサ−３−エンカルボン酸（４）のＤＣＭ溶液（約１６１４ｇ、約６９０ｇの中間体（４）を含有する）が入った反応容器に、２５℃、窒素雰囲気下でＤＭＦ（６．９ｍＬ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、温度を２０℃未満に維持しながら塩化チオニル（６７３．４４ｇ）を３０〜６０分間にわたって加えた。１５〜２０℃で１０分間撹拌した後、反応物を２５〜３０℃に加温し、ＴＬＣで未反応の中間体（４）が＜２％と示されるまで、その温度で撹拌した（≧２時間）。ＴＬＣによって反応の完了が示されたら、真空下で溶媒を完全に留去した。得られた混合物を３５〜４０℃で３０分間真空乾燥し、その後、室温にした。こうして得られた物質を、別個の反応容器中の氷冷（０〜５℃）アンモニア水溶液（２．７６Ｌ）に、温度を１０℃未満に維持しながら３０〜６０分間にわたってゆっくり加えた。０〜１０℃で反応混合物を３０分間撹拌した後、得られた残渣を濾過し、水で洗浄して、空気中で真空乾燥した。エアオーブン中で４５〜５０℃にて生成物をさらに乾燥し、室温にして４−メチルシクロヘキサ−３−エンカルボキサミド（５）をオフホワイト色の固体（ＨＰＬＣに基づいて６０４ｇ、収率８８．１５％、ＨＰＬＣによる純度８６．５５％）として得て、これを精製せずに次のステップに用いた。
４−メチルシクロヘキサ−３−エナミン（６）：−５℃〜５℃で反応容器中のＮａＯＨ（４８１．６８ｇ）及び水（２．１６Ｌ）の溶液に、窒素雰囲気下にて１０．５％ｗ／ｗ次亜塩素酸ナトリウム溶液（４５８７．４ｇ）をゆっくり加えた。１０分間撹拌した後、−５℃〜５℃で４−メチルシクロヘキサ−３−エンカルボキサミド（５）（６００ｇ）を小分けして徐々に加えた。１０℃未満の温度で反応物を６時間撹拌し、２５℃まで徐々に加温して、ＨＰＬＣで未反応の中間体（５）が＜５％と示されるまで、その温度で撹拌した（≧５時間）。ＨＰＬＣによって反応の完了が示されたら、トルエン（１．２Ｌ）を加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、温度を２０℃未満に維持しながら濃ＨＣｌ（１．５Ｌ）でｐＨ１〜１．５まで酸性にした。５分間撹拌した後、有機層を分離し、水層をトルエン（１．２Ｌ）で洗浄した。その後、水層を０〜５℃に冷却し、温度を２０℃未満に維持しながらＮａＯＨ水溶液（２．０ｋｇのＮａＯＨ及び１３４０ｍＬのＨ２Ｏ）でｐＨ＞１３まで塩基性にした。ＤＣＭ（２×１．５Ｌ）で生成物を抽出し、合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。４０〜６０℃、大気条件下でＤＣＭを濾液から留去した。得られた残渣を室温まで冷却して４−メチルシクロヘキサ−３−エナミン（６）（ＨＰＬＣに基づいて３７７．４ｇ、収率７８．７４％、ＨＰＬＣによる純度８５．７４％）を得て、これを精製せずに次のステップに用いた。
（Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エナミンヘミ−ジベンゾイル−Ｄ（＋）−酒石酸塩（７）：（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物（１０１５．３ｇ）のメタノール（３Ｌ）溶液を徐々に還流させた。この還流溶液に４−メチルシクロヘキサ−３−エナミン（６）（３００ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を６０〜７５分間にわたってゆっくり加えた。反応混合物を２時間還流させ、その後、４〜５時間かけて２５℃まで徐々に冷却した。反応混合物をさらに１時間２５℃で撹拌した後、得られた残渣を濾過し、メタノールで洗浄して、真空下で３０分間乾燥した。Ｂｏｃ保護生成物（アリコートをＢｏｃ誘導体に変換することによって調製した）のキラルＨＰＬＣは、７１．２２％の所望の（Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エナミンヘミ−ジベンゾイル−Ｄ（＋）−酒石酸塩（７）、及び２８．７２％の対応するＳ−異性体を示した。
上で得られた粗生成物（約６４５ｇ）を（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物（１２３．１ｇ）及びメタノール（３．８Ｌ）で処理し、得られた混合物を２時間還流させ、その後、４〜５時間かけて２５℃まで徐々に冷却した。反応混合物をさらに１時間２５℃で撹拌した後、得られた残渣を濾過し、メタノールで洗浄して、真空下で３０分間乾燥した。ＢＯＣ誘導体に変換した生成物のアリコートのキラルＨＰＬＣは、８２．１１％の所望の（Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エナミンヘミ−ジベンゾイル−Ｄ（＋）−酒石酸塩（７）、及び１７．８２％の対応するＳ−異性体を示した。
上で得られた粗生成物（約４８０ｇ）を（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物（９３．３ｇ）及びメタノール（２．９Ｌ）で処理し、得られた混合物を２時間還流させ、その後、４〜５時間かけて２５℃まで徐々に冷却した。反応混合物をさらに１時間２５℃で撹拌した後、得られた残渣を濾過し、メタノールで洗浄して、真空下で３０分間乾燥した。こうして得られた生成物をエアオーブン中で４５〜５０℃にてさらに乾燥して、（Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エナミンヘミ−ジベンゾイル−Ｄ（＋）−酒石酸塩（７）を得た（２２０．５ｇ、収率２８．５％、ＧＣによる純度９７．８１％、融点範囲：２０５．２〜２０６．３℃、ＯＲ：＋１１０．０°（２５℃の酢酸中Ｃ＝１％））；キラルＨＰＬＣは８６．８８％の所望のＲ−異性体及び１３．１２％の対応するＳ−異性体を示した。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート（８）：１０〜２０℃のＮａＯＨ（１２４ｇ）及び水（１２００ｍＬ）の溶液に、温度を２５℃未満に維持しながら（Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エナミンヘミ−ジベンゾイル−Ｄ（＋）−酒石酸塩（７）（３００ｇ）をゆっくり加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、得られた遊離塩基を、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ、１×１５０ｍＬ）を用いて水層から抽出した。有機層を合一し、得られた溶液（約８５０ｍＬ）を０〜５℃にてＢｏｃ無水物（２３６．８ｇ）で処理した。反応混合物を２５℃に加温し、ＨＰＬＣで未反応の中間体（７）が＜１％と示されるまで、その温度で撹拌した（≧２時間）。ＨＰＬＣによって反応の完了が示されたら、水（２３０ｍＬ）を加えて混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、２％クエン酸水溶液（２３０ｍＬ）、続いて水（２３０ｍＬ）で洗浄した。３０〜４０℃、真空下でＤＣＭを留去し、得られた淡黄色の物質を４０〜４５℃で３０分間真空乾燥して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート（８）（ＨＰＬＣに基づいて２１６ｇ、収率９８．９１％、ＨＰＬＣによる純度９８．３６％）を得たが、これは１４．８５％の対応するＳ−異性体を含有することがキラルＨＰＬＣによって示された。こうして得られた生成物をＴＨＦ（４３７ｍＬ）中に投入し、１０分間撹拌して透明溶液を得て、次のステップに用いるために窒素雰囲気下で保存した。
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバメート（９）：２５℃の水素化ホウ素ナトリウム（７６．９７ｇ）のＴＨＦ（１２９０ｍＬ）懸濁液に、（−）−α−ピネン（５８２．０７ｇ）を窒素雰囲気下で１５分間にわたってゆっくり加えた。反応混合物を０〜５℃に冷却した後、三フッ化ホウ素エーテラート（５７％、５３１．９５ｇ）を３０〜６０分間にわたってゆっくりと加えた。反応物を２５℃に加温し、８時間撹拌してから、上記で調製した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート（８）のＴＨＦ溶液（６２３ｇ、２１５ｇの（８）を含有する）で処理した。得られた反応混合物を、ＨＰＬＣで未反応の中間体（８）が＜１％と示されるまで２５℃で攪拌した（≧３時間）。０〜５℃に冷却した後、３０〜６０分間にわたって水を加えることによって反応をゆっくりとクエンチし、その後、ＮａＯＨ水溶液（２４４．１５ｇのＮａＯＨ及び７１６ｍＬの水）ならびに４８％過酸化水素溶液（４３２．３６ｇ）を続けて加えた。反応混合物を２５℃まで徐々に加温し、３時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム溶液（７５ｇのチオ硫酸ナトリウム及び７５ｍＬの水）を加えた。３０分間撹拌した後、クエン酸溶液（２５４ｇのクエン酸及び８６０ｍＬ水）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した後、酢酸エチルを加えた（１２９０ｍＬ）。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、水性画分を酢酸エチル（２×４３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、４０〜５０℃、真空下で溶媒を留去した。得られた物質を１時間真空乾燥して、定量的収率のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバメート（９）（８５８ｇ粗製）を得て、これを精製せずに次のステップに用いた。
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩（Ａ）：上記のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバメート（９）（８５３ｇ、２３３ｇの（９）を含有する）及びＩＰＡ−ＨＣｌ（１４％ｗ／ｗ溶液；６９９ｍＬ）の混合物を、ＨＰＬＣで未反応の中間体（９）が＜１％と示されるまで、２５℃で撹拌した（≧２時間）。４０〜６０℃、真空下で溶媒を留去した。４０〜４５℃で新たなＩＰＡ（２３３ｍＬ）を加え、４０〜６０℃、真空下で溶媒を再び留去した。４０〜６０℃で３０分間脱気した後、得られた物質を新たなＩＰＡ（６９９ｍＬ）で処理し、混合物を窒素下にて、３０〜３５℃で３０分間、その後、０〜５℃でさらに３０分間攪拌した。固体生成物を０〜５℃で濾過し、冷ＩＰＡで洗浄した。得られた生成物を真空下、４０〜６０℃で乾燥させて約７０ｇの粗生成物を得たが、これは約９６．４９％の所望のＲＲＲ−異性体を含有することがキラルＧＣによって示された（２．０６％（ＳＳＳ異性体）、０．１８％（ＳＲＲ異性体）、及び１．２６％（ＲＳＳ異性体）の量で他の異性体が不純物として存在した）。ＩＰＡ（３Ｌ）を加え、得られたスラリーを３０分間還流させた。混合物を７０〜７５℃まで徐々に冷却し、未溶解の不純物を濾過してＩＰＡ（１４０ｍＬ）で洗浄した。４０〜６０℃で溶媒を留去して白色の物質を得て、これを２５℃まで徐々に冷却し、その後、水（３１．５ｍＬ）及びアセトニトリル（３１．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を７５〜８０℃で１０分間加熱して透明溶液を得て、これを次に７５〜８０℃にてアセトニトリル（５７４ｍＬ）で１時間にわたってゆっくりと処理した。７５〜８０℃で１５分間撹拌した後、得られた物質を２〜３時間かけて０〜５℃に冷却し、その温度で３０分間撹拌した。生成物を窒素下、０〜５℃で濾過し、固体ケーキを冷アセトニトリル（７０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて所望のＲＲＲ異性体を得た。７５〜８０℃でアセトニトリルを加えることによって水及びアセトニトリルの混合物から所望の生成物を沈殿させる上記のプロセスを、キラルＧＣであらゆる他の単一異性体（ＳＳＳ、ＳＲＲ及びＲＳＳ異性体）の存在が０．５％以下と示されるまで繰り返した。こうして得られた生成物を真空下、４０〜６０℃でさらに乾燥させて（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩（Ａ）を白色の固体として得た（６３ｇ、収率３７．４％、ＨＰＬＣによる純度１００％、融点範囲：２４４．０〜２４５．５℃、ＳＯＲ：−３１．２°（２５℃のＭｅＯＨ中Ｃ＝１％））；キラルＧＣは９９．８３％の所望のＲＲＲ−異性体及び０．１７％の対応するＳＳＳ−異性体を示した。１Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ） （４００ ＭＨｚ） ： δ ３．１８−３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５−２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６−１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．３２−１．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２−０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６−０．８５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ）
いくつかの参考文献を引用したが、その開示全体を参照により本明細書に援用する。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式（Ａ）の化合物の調製方法であって、
（化１）
Figure 0006805232
（ａ）溶媒中でルイス酸の存在下において、式（１）の化合物
（化２）
Figure 0006805232
を式（２）の化合物
（化３）
Figure 0006805232
と接触させて、式（３）の化合物を得るステップ
（化４）
Figure 0006805232
（ｂ）ステップ（ａ）の式（３）の前記化合物を塩基性水溶液と接触させて、式（４）の化合物を得るステップ
（化５）
Figure 0006805232
（ｃ）有機溶媒中でステップ（ｂ）の式（４）の前記化合物をＤＭＦ及び塩素化剤と接触させ、その後、得られた酸塩化物誘導体をアンモニア水溶液で処理して、式（５）の化合物を得るステップ
（化６）
Figure 0006805232
（ｄ）ステップ（ｃ）の式（５）の前記化合物をＮａＯＨ及びＮａＯＣｌの水溶液と接触させて、式（６）の化合物を得るステップ
（化７）
Figure 0006805232
（ｅ）溶媒中でステップ（ｄ）の式（６）の前記化合物を（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物と接触させて、式（７）の化合物を得るステップ
（化８）
Figure 0006805232
（ｆ）ステップ（ｅ）の式（７）の前記化合物を塩基性水溶液と接触させ、その後、得られた遊離塩基を有機溶媒中にてＢｏｃ ２ Ｏで処理して、式（８）の化合物を得るステップ
（化９）
Figure 0006805232
（ｇ）溶媒中でステップ（ｆ）の式（８）の前記化合物を還元剤、キラル補助剤及びルイス酸の混合物と接触させ、その後、塩基の存在下において酸化剤で処理して、式（９）の化合物を得るステップ
（化１０）
Figure 0006805232
ならびに
（ｈ）溶媒中でステップ（ｇ）の式（９）の前記化合物を塩酸溶液と接触させて、式（Ａ）の前記化合物を得るステップ
を含む前記方法。
（構成２）
ステップ（ａ）の前記ルイス酸がＡｌＣｌ ３ である、構成１に記載の方法。
（構成３）
ステップ（ａ）の前記溶媒がＤＣＭである、構成１に記載の方法。
（構成４）
ステップ（ｂ）の前記塩基がＮａＯＨである、構成１に記載の方法。
（構成５）
ステップ（ｃ）の前記塩素化剤がＳＯＣｌ ２ である、構成１に記載の方法。
（構成６）
ステップ（ｃ）の前記有機溶媒がＤＣＭである、構成１に記載の方法。
（構成７）
ステップ（ｅ）の前記溶媒がＭｅＯＨである、構成１に記載の方法。
（構成８）
ステップ（ｆ）の前記塩基がＮａＯＨである、構成１に記載の方法。
（構成９）
ステップ（ｆ）の前記有機溶媒がＤＣＭである、構成１に記載の方法。
（構成１０）
ステップ（ｇ）の前記還元剤がＮａＢＨ ４ である、構成１に記載の方法。
（構成１１）
ステップ（ｇ）の前記キラル補助剤がα−ピネンである、構成１に記載の方法。
（構成１２）
ステップ（ｇ）の前記ルイス酸がＢＦ ３ ・Ｅｔ ２ Ｏである、構成１に記載の方法。
（構成１３）
ステップ（ｇ）の前記溶媒がＴＨＦである、構成１に記載の方法。
（構成１４）
ステップ（ｇ）の前記酸化剤がＨ ２ Ｏ ２ である、構成１に記載の方法。
（構成１５）
ステップ（ｇ）の前記塩基がＮａＯＨである、構成１に記載の方法。
（構成１６）
ステップ（ｈ）の前記溶媒がＩＰＡである、構成１に記載の方法。
（構成１７）
式（３）の化合物の調製方法であって、
（化１１）
Figure 0006805232
溶媒中でルイス酸の存在下において、式（１）の化合物
（化１２）
Figure 0006805232
を式（２）の化合物
（化１３）
Figure 0006805232
と接触させることを含む前記方法。
（構成１８）
前記ルイス酸がＡｌＣｌ ３ である、構成１７に記載の方法。
（構成１９）
前記溶媒がＤＣＭである、構成１７に記載の方法。
（構成２０）
式（７）の化合物の調製方法であって、
（化１４）
Figure 0006805232
溶媒中で式（６）の化合物
（化１５）
Figure 0006805232
を（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物と接触させることを含む前記方法。
（構成２１）
前記溶媒がＭｅＯＨである、構成２０に記載の方法。
（構成２２）
式（７）の化合物。
（化１６）
Figure 0006805232

Claims (13)

  1. 式（Ａ）の化合物の調製方法であって、
    Figure 0006805232
     （ａ）溶媒中でルイス酸の存在下において、式（１）の化合物
    Figure 0006805232
     を式（２）の化合物
    Figure 0006805232
     と接触させて、式（３）の化合物を得るステップ
    Figure 0006805232
     （ｂ）ステップ（ａ）の式（３）の前記化合物を塩基性水溶液と接触させて、式（４）の化合物を得るステップ
    Figure 0006805232
     （ｃ）有機溶媒中でステップ（ｂ）の式（４）の前記化合物をＤＭＦ及び塩素化剤と接触させ、その後、得られた酸塩化物誘導体をアンモニア水溶液で処理して、式（５）の化合物を得るステップ
    Figure 0006805232
     （ｄ）ステップ（ｃ）の式（５）の前記化合物をＮａＯＨ及びＮａＯＣｌの水溶液と接触させて、式（６）の化合物を得るステップ
    Figure 0006805232
     （ｅ）溶媒中でステップ（ｄ）の式（６）の前記化合物を（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物と接触させて、式（７）の化合物を得るステップ
    Figure 0006805232
     （ｆ）ステップ（ｅ）の式（７）の前記化合物を塩基性水溶液と接触させ、その後、得られた遊離塩基を有機溶媒中にてＢｏｃ２Ｏで処理して、式（８）の化合物を得るステップ
    Figure 0006805232
     （ｇ）溶媒中でステップ（ｆ）の式（８）の前記化合物を還元剤、キラル補助剤及びルイス酸の混合物と接触させ、その後、塩基の存在下において酸化剤で処理して、式（９）の化合物を得るステップ
    Figure 0006805232
     （ここで、ステップ（ｇ）の還元剤はＮａＢＨ ４ であり；ステップ（ｇ）のキラル補助剤はα−ピネンであり；ステップ（ｇ）のルイス酸はＢＦ ３ ・Ｅｔ ２ Ｏであり；ステップ（ｇ）の溶媒はＴＨＦであり；ステップ（ｇ）の酸化剤はＨ ２ Ｏ ２ であり；かつステップ（ｇ）の塩基はＮａＯＨである。）
    ならびに
    （ｈ）溶媒中でステップ（ｇ）の式（９）の前記化合物を塩酸溶液と接触させて、式（Ａ）の前記化合物を得るステップ
    を含む前記方法。
  2. ステップ（ａ）の前記ルイス酸がＡｌＣｌ３である、請求項１に記載の方法。
  3. ステップ（ａ）の前記溶媒がＤＣＭである、請求項１に記載の方法。
  4. ステップ（ｂ）の前記塩基がＮａＯＨである、請求項１に記載の方法。
  5. ステップ（ｃ）の前記塩素化剤がＳＯＣｌ２である、請求項１に記載の方法。
  6. ステップ（ｃ）の前記有機溶媒がＤＣＭである、請求項１に記載の方法。
  7. ステップ（ｅ）の前記溶媒がＭｅＯＨである、請求項１に記載の方法。
  8. ステップ（ｆ）の前記塩基がＮａＯＨである、請求項１に記載の方法。
  9. ステップ（ｆ）の前記有機溶媒がＤＣＭである、請求項１に記載の方法。
  10. ステップ（ｈ）の前記溶媒がＩＰＡである、請求項１に記載の方法。
  11. 式（７）の化合物の調製方法であって、
    Figure 0006805232
     溶媒中で式（６）の化合物
    Figure 0006805232
     を（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物と接触させることを含む前記方法。
  12. 前記溶媒がＭｅＯＨである、請求項１１に記載の方法。
  13. 式（７）の化合物
    Figure 0006805232
     。
JP2018503482A 2015-07-24 2016-07-22 （１ｒ，２ｒ，５ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体 Active JP6805232B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562196363P 2015-07-24 2015-07-24
US62/196,363 2015-07-24
PCT/US2016/043511 WO2017019487A1 (en) 2015-07-24 2016-07-22 Methods of synthesis of (1r,2r,5r)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020200723A Division JP7165178B2 (ja) 2015-07-24 2020-12-03 （１ｒ，２ｒ，５ｒ）－５－アミノ－２－メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018521085A JP2018521085A (ja) 2018-08-02
JP2018521085A5 JP2018521085A5 (ja) 2019-08-22
JP6805232B2 true JP6805232B2 (ja) 2020-12-23

Family

ID=57885143

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018503482A Active JP6805232B2 (ja) 2015-07-24 2016-07-22 （１ｒ，２ｒ，５ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体
JP2020200723A Active JP7165178B2 (ja) 2015-07-24 2020-12-03 （１ｒ，２ｒ，５ｒ）－５－アミノ－２－メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020200723A Active JP7165178B2 (ja) 2015-07-24 2020-12-03 （１ｒ，２ｒ，５ｒ）－５－アミノ－２－メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体

Country Status (10)

Country Link
US (4) US10252981B2 (ja)
EP (2) EP3325432B1 (ja)
JP (2) JP6805232B2 (ja)
CN (1) CN107922287B (ja)
AU (2) AU2016297784B2 (ja)
CA (2) CA3208587A1 (ja)
ES (1) ES2819374T3 (ja)
HK (1) HK1255553A1 (ja)
MX (2) MX2018001004A (ja)
WO (1) WO2017019487A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016123291A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
JP6805232B2 (ja) * 2015-07-24 2020-12-23 セルジーン コーポレイション （１ｒ，２ｒ，５ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体
CN111848423B (zh) * 2019-04-30 2022-10-14 尚科生物医药（上海）有限公司 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2859239A (en) 1956-08-17 1958-11-04 Dow Chemical Co Acrylic acid compounds
CH549339A (de) 1971-05-12 1974-05-31 Ciba Geigy Ag Herbizides mittel.
US5763647A (en) * 1990-03-30 1998-06-09 Shionogi & Co., Ltd. Preparation of optically active 1,4-bridged-cyclohexane carboxylic acid derivatives
EP0520419A3 (en) * 1991-06-26 1993-06-16 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Production of unsaturated cycloaliphatic esters and derivatives thereof
ES2308821T3 (es) 1997-12-15 2008-12-01 Astellas Pharma Inc. Nuevos derivados de pirimidin-5-carboxamida.
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
ES2237430T3 (es) 1999-06-09 2005-08-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Nuevos derivados carboxamida heterociclicos.
AU5108000A (en) 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
EP1206265B1 (en) 1999-06-30 2003-11-12 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
WO2001012621A1 (en) 1999-08-13 2001-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) AND OTHER PROTEIN KINASES
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2003082855A1 (ja) 2002-03-28 2005-08-04 協和醗酵工業株式会社 抗炎症剤
US7449456B2 (en) 2002-06-28 2008-11-11 Astellas Pharma, Inc. Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
AU2003289330A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Preventives and/or remedies for central diseases
JP4392661B2 (ja) * 2003-01-16 2010-01-06 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性ジアシル酒石酸の回収方法
MXPA05007503A (es) 2003-01-17 2005-09-21 Warner Lambert Co Heterociclicos 2-aminopiridina sustituidos como inhibidores de proliferacion celular.
US20040242613A1 (en) 2003-01-30 2004-12-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of PKC-theta
WO2005016894A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
RU2006107578A (ru) 2003-09-24 2007-10-27 Вайет Холдингз Корпорейшн (Us) 6-арилпиримидин, применяемый в качестве противоракового агента
JPWO2005095382A1 (ja) 2004-03-30 2007-08-16 協和醗酵工業株式会社 抗腫瘍剤
JP2008505910A (ja) 2004-07-08 2008-02-28 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐｋｃ−シータのインヒビターとして有用なピリミジン誘導体
AU2005281736A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Roflumilast and syk inhibitor combination and methods of use thereof
CA2579007A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
JP2006124387A (ja) 2004-09-30 2006-05-18 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法
BRPI0516748B8 (pt) 2004-09-30 2021-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc pirimidinas 5-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
DOP2006000061A (es) 2005-03-10 2006-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirimidina para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos
WO2007032445A1 (ja) 2005-09-16 2007-03-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. タンパク質キナーゼ阻害剤
MX2009000769A (es) 2006-07-21 2009-01-28 Novartis Ag Compuestos de 2,4-di(arilaminio)-pirimidin-5-carboxamida como inhibidores de cinasas jak.
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20080139531A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Alcon Manufacturing Ltd. Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair
CL2007003693A1 (es) 2006-12-22 2008-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de pirido [3,2-b] [1,4] tiazina; composicion farmaceutica que contiene dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
EP2146779B1 (en) 2007-04-18 2016-08-10 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2687943A1 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Astrazeneca Ab N'-(phenyl)-n-(morpholin-4-yl-pyridin-2-yl)-pyrimidine-2,4-diamine derivatives as ephb4 kinase inhibitors for the treatment of proliferative conditions
CN101796046A (zh) 2007-07-16 2010-08-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 嘧啶衍生物934
CA2693594A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
JP5269444B2 (ja) * 2008-03-11 2013-08-21 東ソー・ファインケム株式会社 固体ルイス酸触媒、それを用いたディールスアルダー付加物の製造方法
EA024109B1 (ru) 2008-04-16 2016-08-31 Портола Фармасьютиклз, Инк. Ингибиторы протеинкиназ
SG2014015085A (en) 2008-04-16 2014-06-27 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors
WO2009131687A2 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2719868A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
KR101860057B1 (ko) 2008-05-21 2018-05-21 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 키나아제 억제제로서 포스포러스 유도체
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
KR101955914B1 (ko) 2008-06-27 2019-03-11 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CN102137848A (zh) 2008-09-01 2011-07-27 安斯泰来制药株式会社 2,4-二氨基嘧啶化合物
EP2159220A1 (en) 2008-09-02 2010-03-03 Nabriva Therapeutics AG Organic compounds
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
CN102159547A (zh) 2008-09-18 2011-08-17 安斯泰来制药株式会社 杂环甲酰胺化合物
US20100137313A1 (en) 2008-10-03 2010-06-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
AU2009308967C1 (en) 2008-10-31 2017-04-20 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage
US8513242B2 (en) 2008-12-12 2013-08-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
WO2010080864A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof
KR20110100679A (ko) 2009-01-13 2011-09-14 글락소 그룹 리미티드 Ｓｙｋ 키나아제의 억제제로서 피리미딘카르복사미드 유도체
US8377924B2 (en) 2009-01-21 2013-02-19 Rigel Pharmaceuticals Inc. Protein kinase C inhibitors and uses thereof
TW201040162A (en) 2009-05-06 2010-11-16 Portola Pharm Inc Inhibitors of JAK
DK3009428T3 (en) 2009-05-08 2018-03-26 Astellas Pharma Inc HETEROCYCLIC DIAMINO-CARBOXAMIDE COMPOUND
JP2012148977A (ja) 2009-05-20 2012-08-09 Astellas Pharma Inc アミノシクロヘキシルアルキル基を有する２，４−ジアミノピリミジン化合物
JP2012529522A (ja) 2009-06-10 2012-11-22 アボット・ラボラトリーズ キナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
WO2011065800A2 (ko) 2009-11-30 2011-06-03 주식회사 오스코텍 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
CA2780759A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
JP2013533866A (ja) * 2010-06-17 2013-08-29 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド ３−アミノピペリジンジヒドロクロリドの単一の鏡像異性体を調製するための方法
US8710223B2 (en) 2010-07-21 2014-04-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C inhibitors and uses thereof
US8580805B2 (en) 2010-08-31 2013-11-12 Hubert Maehr Pyrimidine carboxamide derivatives
US20130244963A1 (en) 2010-09-30 2013-09-19 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with 4-(3-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide
WO2012045020A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
CN105001165B (zh) 2011-04-22 2020-06-23 西格诺药品有限公司 取代的二氨基嘧啶其组合物，和用其治疗的方法
WO2014019166A1 (zh) * 2012-08-01 2014-02-06 上海威智医药科技有限公司 高活性硼烷类化合物的工业化生产方法
JP2014031327A (ja) * 2012-08-02 2014-02-20 Kaneka Corp 光学活性シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体およびその前駆体の製造法
AU2014369031A1 (en) 2013-12-20 2016-07-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted Diaminopyrimidyl Compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
TWI523838B (zh) * 2014-03-21 2016-03-01 Far Eastern New Century Corp Terephthalic acid and 4-methyl-3-cyclohexene-1-carboxylic acid Ester preparation method
KR20230035424A (ko) 2014-10-06 2023-03-13 시그날 파마소티칼 엘엘씨 치환된 아미노퓨린 화합물, 그의 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
JP6903577B2 (ja) 2014-12-16 2021-07-14 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 皮膚におけるｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼの阻害の測定方法
EP3712134B1 (en) 2014-12-16 2023-11-29 Signal Pharmaceuticals, LLC Salts of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
WO2016123291A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
JP6805232B2 (ja) * 2015-07-24 2020-12-23 セルジーン コーポレイション （１ｒ，２ｒ，５ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体

Also Published As

Publication number Publication date
EP3325432A4 (en) 2019-04-24
US20190152893A1 (en) 2019-05-23
US20220234990A1 (en) 2022-07-28
JP7165178B2 (ja) 2022-11-02
AU2021201493B2 (en) 2022-07-14
MX2020001720A (es) 2021-08-13
AU2016297784B2 (en) 2020-12-24
CA3208587A1 (en) 2017-02-02
US10774033B2 (en) 2020-09-15
WO2017019487A1 (en) 2017-02-02
EP3325432B1 (en) 2020-09-02
CN107922287B (zh) 2021-04-09
US11780801B2 (en) 2023-10-10
MX2018001004A (es) 2018-06-07
US20180215700A1 (en) 2018-08-02
EP3795553A1 (en) 2021-03-24
AU2021201493A1 (en) 2021-03-25
US11192847B2 (en) 2021-12-07
EP3795553B1 (en) 2024-05-15
EP3325432A1 (en) 2018-05-30
AU2016297784A1 (en) 2018-02-08
HK1255553A1 (zh) 2019-08-23
CA2993173C (en) 2023-10-03
JP2018521085A (ja) 2018-08-02
JP2021046426A (ja) 2021-03-25
ES2819374T3 (es) 2021-04-15
CA2993173A1 (en) 2017-02-02
US10252981B2 (en) 2019-04-09
US20200369600A1 (en) 2020-11-26
CN107922287A (zh) 2018-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7165178B2 (ja) （１ｒ，２ｒ，５ｒ）－５－アミノ－２－メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体
US8710086B2 (en) Substituted di-arylhydantoin and di-arylthiohydantoin compounds and methods of use thereof
US8383608B2 (en) Imidazolidine compounds as androgen receptor modulators
UA105377C2 (uk) Заміщені похідні індазола і азаіндазола як модулятори гамма-секретази
EP3174877B1 (en) Indolizine derivatives which are applicable to neurodegenerative diseases
AU2015269598B2 (en) Novel quinoline derivatives and their use in neurodegenerative diseases
JP2020183437A (ja) ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドの固体形態、その組成物、及びその使用方法
AU2013235729A1 (en) Compositions and methods for inhibition of cathepsins
AU2015367396C1 (en) 3-(6-alkoxy-5-chlorobenzo[d]isoxazol-3-yl)propanoic acid useful as kynurenine monooxygenase inhibitors
TW200524898A (en) Novel compounds
JP2006232671A (ja) 新規セレナゾリン誘導体
WO2017037604A1 (en) Novel fyn kinase inhibitors
AU2020354629A1 (en) JAK inhibitors
KR20220010493A (ko) 효소 11-베타 탈수소효소 유형 1(11β-HSD1)의 환원효소 활성의 효과적이고 선택적인 저해제로 사용되기에 적합한 아다만틸 옥사디아졸의 유도체 및 그 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물 및 염, 이를 포함하는 약학적 조성물, 합성 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20190708

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190708

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20200528

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200609

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200908

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20200909

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20201104

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20201203

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6805232

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250