CN107922287B - 合成(1r,2r,5r)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐的方法和其中可用的中间体 - Google Patents

合成(1r,2r,5r)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐的方法和其中可用的中间体 Download PDF

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Abstract

本文提供用于制备(1R,2R,5R)‑5‑氨基‑2‑甲基环己醇盐酸盐的方法和中间体，所述方法和中间体可用于制备可用于治疗与JNK通路相关联的疾病、病症或病状的化合物。

Description

合成(1R,2R,5R)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐的方法和其中 可用的中间体
本申请要求2015年7月24日提交的美国临时申请序列号62/196,363的权益，所述申请出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
领域
本文提供用于制备(1R,2R,5R)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐的方法和中间体，所述方法和中间体可用于制备可用于治疗与JNK通路相关联的疾病、病症或病状的化合物。
背景
异常的蛋白质磷酸化与疾病的病因或结果之间的联系已为人所知超过20年。因此，蛋白质激酶已成为非常重要的一组药物靶标。(参见Cohen,Nature,1:309-315(2002)，Gaestel等人Curr.Med.Chem.14:2214-223(2007)；Grimminger等人Nat.Rev.Drug Disc.9(12):956-970(2010))。各种蛋白质激酶抑制剂已在临床上用于治疗广泛多种疾病，诸如癌症及慢性炎症性疾病，包括类风湿性关节炎和牛皮癣。(参见Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001)；Inhibitors for the Treatment of Disease:The Promise and theProblems,Handbook of Experimental Pharmacology,Springer Berlin Heidelberg,167(2005))。
JNK为遍在表达丝氨酸/苏氨酸激酶，所述激酶连同ERK(细胞外调控激酶)和p38属于丝裂原活化蛋白质激酶(MAPK)家族。(Kyriakis JM,Sci.STKE(48):pe1(2000)；Whitmarsh AJ等人Sci.STKE(1):pe1(1999)；Schramek H,News Physiol.Sci.17:62-7(2002)；Ichijo H,Oncogene 18(45):6087-93(1999))。MAPK为从细胞表面至细胞核的信号转导的重要介质，其使用磷酸化级联以对所选择的细胞内蛋白质(包括转录因子)的磷酸化所产生的外部刺激产生协调的细胞应答。此外，JNK还使非核蛋白质(例如IRS-1和Bcl-2家族成员)磷酸化。(Davis RJ,Trends Biochem.Sci.9(11):470-473(1994)；Seger R等人,FASEB J.；9(9):726-35(1995)；Fanger GR等人,Curr.Opin.Genet.Dev.；7(1):67-74(1997))。
蛋白质激酶通路的错综复杂以及在各种蛋白质激酶中和在各种蛋白质激酶与激酶通路之间的关系和相互作用的复杂性的说明强调了开发能够充当对多种激酶或多种激酶通路具有有益的活性的蛋白质激酶调节剂、调控剂或抑制剂的药剂的重要性。在化学上命名为2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-羧酰胺(或者命名为2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-4-[[(1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基]氨基]-5-嘧啶羧酰胺；并且本文称为“化合物I”)、作为JNK通路抑制剂的化合物公开于2013年1月31日公布的美国专利申请公布号2013/0029987、国际公布号WO 2012/145569和2015年1月29日提交的美国专利申请号14/608,314中，每个所述专利的整体以引用的方式并入本文。因此，仍然需要新的用于制备化合物I的方法。
在本申请的第2节中对任何参考文献的引用或标识并不理解为是承认这种参考文献是本申请的现有技术。
概述
本文提供可用于制备化合物I的方法和中间体：
Figure BDA0001556035810000021
所述化合物具有名称2-(叔丁基氨基)-4-((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基氨基)-嘧啶-5-羧酰胺，其可用于治疗与JNK通路相关联的疾病、病症或病状。
具体地说，本文提供用于制备式(A)化合物的方法：
Figure BDA0001556035810000022
所述化合物具有名称(1R,2R,5R)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐。
提供一种用于制备式(A)化合物的方法，
Figure BDA0001556035810000023
所述方法包括以下步骤：
(a)在溶剂中的路易斯酸存在下将式(1)化合物，
Figure BDA0001556035810000031
与式(2)化合物，
Figure BDA0001556035810000032
接触以提供式(3)化合物，
Figure BDA0001556035810000033
(b)将步骤(a)的所述式(3)化合物与碱水溶液接触以提供式(4)化合物，
Figure BDA0001556035810000034
(c)将步骤(b)的所述式(4)化合物与在有机溶剂中的DMF和氯化剂接触，之后用氨水处理所得的酰基氯衍生物以提供式(5)化合物，
Figure BDA0001556035810000035
(d)将步骤(c)的所述式(5)化合物与NaOH和NaOCl的水溶液接触以提供式(6)化合物，
Figure BDA0001556035810000036
(e)将步骤(d)的所述式(6)化合物与在溶剂中的(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸一水合物接触以提供式(7)化合物，
Figure BDA0001556035810000041
(f)将步骤(e)的所述式(7)化合物与碱水溶液接触，之后用在有机溶剂中的Boc2O处理所得的游离碱以提供式(8)化合物，
Figure BDA0001556035810000042
(g)将步骤(f)的所述式(8)化合物与在溶剂中的还原剂、手性助剂和路易斯酸的混合物接触，之后在碱存在下用氧化剂处理以提供式(9)化合物，
Figure BDA0001556035810000043
(h)将步骤(g)的所述式(9)化合物与在溶剂中的盐酸溶液接触以提供式(A)化合物。在一个实施方案中，步骤(a)的所述路易斯酸为AlCl3。在另一实施方案中，步骤(a)的所述溶剂为DCM。在一个实施方案中，步骤(b)的所述碱为NaOH。在一个实施方案中，步骤(c)的所述氯化剂为SOCl2。在另一实施方案中，步骤(c)的所述有机溶剂为DCM。在一个实施方案中，步骤(e)的所述溶剂为MeOH。在一个实施方案中，步骤(f)的所述碱为NaOH。在另一实施方案中，步骤(f)的所述有机溶剂为DCM。在一个实施方案中，步骤(g)的所述还原剂为NaBH4。在另一实施方案中，步骤(g)的所述手性助剂为α-蒎烯。在具体实施方案中，步骤(g)的所述路易斯酸为BF3·Et2O。在另一个具体实施方案中，步骤(g)的所述溶剂为THF。在再另一个实施方案中，步骤(g)的所述氧化剂为H2O2。在特定实施方案中，步骤(g)的所述碱为NaOH。在一个实施方案中，步骤(h)的所述溶剂为IPA。
在某些方面中，化合物I可用于抑制表达激酶的细胞中的所述激酶，例如JNK1或JNK2。在其他方面中，化合物I可用于治疗或预防如本文所述的可通过抑制JNK通路来治疗或预防的病状。在另一个方面中，化合物I可用于治疗或预防选自以下的一种或多种病症：间质性肺纤维化、全身性硬化症、硬皮病、慢性移植肾肾病、抗体介导的排斥或狼疮。在又另一个方面中，化合物I可用于治疗或预防如本文所述的肝纤维化病症或引起肝纤维化病症的糖尿病和/或代谢综合征。
本发明实施方案可通过参考旨在例示非限制性实施方案的详述和实施例来更充分地理解。
附图简述
图1示出D2O中化合物(A)的1H NMR光谱。
图2示出D2O中化合物(A)的扩大(约0.2-3.6ppm)1H NMR光谱。
图3示出化合物(A)的HPLC色谱图。
图4示出化合物(A)的手性GC色谱图。
详述
定义
除非上下文中另有明确指示，否则如本文所用，且在说明书和所附权利要求书中，不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“所述”包括复数以及单一指示物。
如本文所用，且除非另外指明，否则术语“约”和“近似”当结合方法的成分的量或重量百分比使用时意指本领域的普通技术人员认识到提供等效于自所指明的量或重量百分比获得的作用的作用的量或重量百分比。在某些实施方案中，术语“约”和“近似”当在上下文中使用时考虑在所指明的量或重量百分比的30％内、20％内、15％内、10％内或5％内的量或重量百分比。
“JNK”意指由JNK1、JNK2或JNK3基因表达的蛋白质或其同工型(Gupta,S.,Barrett,T.,Whitmarsh,A.J.,Cavanagh,J.,Sluss,H.K.,Derijard,B.和Davis,R.J.TheEMBO J.15:2760-2770(1996))。
如本文所用的“治疗”意指完全或部分减轻病症、疾病或病状或与病症、疾病或病状相关联的一种或多种症状，或减缓或终止那些症状的进一步进展或恶化，或减轻或根除病症、疾病或病状自身的病因。在一个实施方案中，所述病症为如本文所述的可通过抑制JNK通路来治疗或预防的病状。在另一个实施方案中，所述病症选自：间质性肺纤维化、全身性硬化症、硬皮病、慢性移植肾肾病、抗体介导的排斥或狼疮。在又另一个实施方案中，所述病症为肝纤维化病症或引起如本文所述的肝纤维化病症的糖尿病和/或代谢综合征。在一些实施方案中，所述病症为肝纤维化病症，诸如非酒精性脂肪性肝炎、脂肪变性(即脂肪肝)、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、肝细胞癌或与慢性或重复酒精摄取(酒精性肝炎)、与感染(例如，病毒感染诸如HCV)、与肝移植或与药物诱导的肝损伤(例如，对乙酰氨基酚毒性)同时发生的肝纤维化。在一些实施方案中，“治疗”意指完全或部分减轻病症、疾病或病状或与引起肝纤维化病症诸如非酒精性脂肪性肝、脂肪变性(即脂肪肝)、肝炎或肝硬化的糖尿病或代谢综合征的症状，或减缓或终止那些症状的进一步进展或恶化。在一个实施方案中，所述症状为黄疸。
如本文所用的“预防”意指延缓和/或阻止病症、疾病或病状的全部或部分发作、复发或蔓延；防止受试者罹患病症、疾病或病状；或降低受试者罹患病症、疾病或病状的风险的方法。在一个实施方案中，所述病症为如本文所述的可通过抑制JNK通路来治疗或预防的病状。在另一个实施方案中，所述病症选自：间质性肺纤维化、全身性硬化症、硬皮病、慢性移植肾肾病、抗体介导的排斥或狼疮。在一个实施方案中，所述病症为肝纤维化病症或引起如本文所述的肝纤维化病症或其症状的糖尿病或代谢综合征。
“患者”或“受试者”在本文定义为包括动物，诸如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如，人类)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、猴、小鸡、火鸡、鹌鹑或豚鼠等，在一个实施方案中为哺乳动物，在另一个实施方案中为人类。在一个实施方案中，受试者为患有以下病症或处于患有以下病症的风险的人类：间质性肺纤维化、全身性硬化症、硬皮病、慢性移植肾肾病、抗体介导的排斥或狼疮。在另一个实施方案中，受试者为患有肝纤维化病症或引起肝纤维化病症或病状(可通过抑制JNK通路来治疗或预防)或其症状的糖尿病或代谢综合征或处于患有以上那些的风险的人类。
化合物(A)
如2013年1月31日公布的美国专利申请公布号2013/0029987、国际公布号WO2012/145569或2015年1月29日提交的美国专利申请号14/608,314中所述，式I化合物可如方案A中所示来制备，所述专利的整体以引用的方式并入本文。
Figure BDA0001556035810000061
本文所提供的方法涉及用于制备式(A)化合物的方法：
Figure BDA0001556035810000071
所述化合物具有名称(1R,2R,5R)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐；和可用于所述方法中的中间体。
应当指出的是，如果在所示出的结构与为所述结构给出的名称之间存在差异，那么以所示出的结构为准。此外，结构的立体化学或结构的一部分没有用例如粗线或虚线指示，所述结构或所述结构的一部分被理解为涵盖它的所有立体异构体。
用于制备化合物(A)的方法
举例但并非限制地来说，式(A)化合物可如下文所示的方案1中以及本文所阐述的实施例中所概述进行制备。
Figure BDA0001556035810000072
在一个方面中，本文提供用于制备式(A)化合物的方法：
Figure BDA0001556035810000073
所述方法包括将式(9)化合物：
Figure BDA0001556035810000081
与在溶剂中的盐酸接触。
在一些实施方案中，所述溶剂为甲醇、2-丙醇(IPA)、醚或二噁烷。在一个实施方案中，所述溶剂为2-丙醇(IPA)。
在一些实施方案中，所述方法还包括制备式(9)化合物：
Figure BDA0001556035810000082
所述方法包括将式(8)化合物：
Figure BDA0001556035810000083
与在溶剂中的还原剂、手性助剂和路易斯酸的混合物接触，之后在碱存在下用氧化剂处理。
在一个实施方案中，所述还原剂为NaBH4。在另一个实施方案中，所述手性助剂为α-蒎烯。在另一个实施方案中，所述路易斯酸为BF3·Et2O。在一个实施方案中，所述溶剂为THF或EtOH。在另一个实施方案中，所述溶剂为THF。在一个实施方案中，所述氧化剂为H2O2或过硫酸氢钾。在另一个实施方案中，所述氧化剂为H2O2。在一个实施方案中，所述碱为NaOH。
在一些实施方案中，所述方法还包括制备式(8)化合物：
Figure BDA0001556035810000084
所述方法包括将式(7)化合物：
Figure BDA0001556035810000091
与碱水溶液接触，之后任选地在第二碱存在下，用在有机溶剂中的Boc2O处理所得的游离碱。
在一个实施方案中，所述碱水溶液为NaOH水溶液。在一个实施方案中，所述有机溶剂为DCM或醚。在另一个实施方案中，所述有机溶剂为DCM。在一个实施方案中，所述第二碱为三乙胺。
在一些实施方案中，所述方法还包括制备式(7)化合物：
Figure BDA0001556035810000092
所述方法包括将式(6)化合物：
Figure BDA0001556035810000093
与在溶剂中的(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸一水合物接触。
在一个实施方案中，所述溶剂为甲醇。
在一些实施方案中，所述方法还包括制备式(6)化合物：
Figure BDA0001556035810000094
所述方法包括将式(5)化合物：
Figure BDA0001556035810000095
与NaOH和NaOCl的水溶液接触。
在一些实施方案中，所述方法还包括制备式(5)化合物：
Figure BDA0001556035810000101
所述方法包括将式(4)化合物：
Figure BDA0001556035810000102
与在有机溶剂中的DMF和氯化剂接触，之后用氨水处理所得的酰基氯衍生物。
在一个实施方案中，所述氯化剂为草酰氯或SOCl2。在一个实施方案中，所述氯化剂为SOCl2。在一个实施方案中，所述有机溶剂为DCM。
在一些实施方案中，所述方法还包括制备式(4)化合物：
Figure BDA0001556035810000103
所述方法包括将式(3)化合物：
Figure BDA0001556035810000104
与碱水溶液接触。
在一个实施方案中，所述碱为LiOH或NaOH。在另一个实施方案中，所述碱为NaOH。
在一些实施方案中，所述方法还包括制备式(3)化合物：
Figure BDA0001556035810000105
所述方法包括在路易斯酸存在下，将式(1)化合物：
Figure BDA0001556035810000111
与在溶剂中的式(2)化合物：
Figure BDA0001556035810000112
接触。
在一个实施方案中，所述路易斯酸为AlCl3。在一个实施方案中，所述溶剂为DCM。
可用于本文所提供的方法中的中间体包括：
Figure BDA0001556035810000113
化合物I可用作治疗、预防或改善动物或人类的病状的药物。具体地说，化合物I对蛋白质激酶(具体来说JNK1和/或JNK2)有活性。化合物I的用途公开于2013年1月31日公布的美国专利公布号2013/0029987中，所述专利以引用的方式整体并入本文。
缩写
在描述和实施例中使用以下缩写：
ACN： 乙腈
Boc： 叔丁氧基羰基
n-BuOH： 正丁醇
DBTA： 二苯甲酰基-D-酒石酸
DBU： 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM： 二氯甲烷
DIPEA： N,N-二异丙基乙胺
DMAc： N,N-二甲基乙酰胺
DMF： N,N-二甲基甲酰胺
DMSO： 二甲基亚砜
EtOAc： 乙酸乙酯
EtOH： 乙醇
GC： 气相色谱法
IPA： 2-丙醇
IPAc： 乙酸异丙酯
LC： 液相色谱法
MeOH： 甲醇
2-MeTHF： 2-甲基四氢呋喃
MS： 质谱法
MTBE： 叔丁基甲醚
NMP： N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR： 核磁共振
OR： 旋光度
SFC： 超临界流体色谱法
Tf： 三氟甲磺酸酯基或三氟甲磺酰基
TFE： 2,2,2-三氟乙醇
THF： 四氢呋喃
合成实施例
以下合成实施例显示用于制备化合物(A)的方法，所述合成实施例通过示例而不是限制来呈现。使用ACD/NAME(Advanced Chemistry Development,Inc.,Ontario,Canada)产生化学结构的名称，并且使用Chemdraw(Cambridgesoft,Perkin Elmer,Waltham,MA)绘制化学结构。在某些情况下，使用Chemdraw产生化学结构的名称。
实施例1：(1R,2R,5R)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐的合成
Figure BDA0001556035810000131
4-甲基环己-3-烯羧酸甲酯(3)：在20-25℃下，在氮气氛围下向反应器中添加DCM(2.5L)和丙烯酸甲酯(1)(500.0g)。搅拌5min之后，将批料冷却至0℃，并且在5-10min内添加异戊二烯(2)(593.4g)。在25℃下搅拌5min之后，在60-90min内添加无水AlCl3(116.2g)，同时将温度维持在0-10℃之间。在0-10℃下搅拌30min之后，将批料逐渐升温至25℃且在所述温度下搅拌(≥3h)，直到HPLC指示＜1％未反应的丙烯酸甲酯(1)。在反应完成(如HPLC所指示)时，将批料冷却至0℃并且在30-60min的时期内用HCl溶液(250mL浓HCl和1750mL水)淬灭，同时在淬灭时期期间保持温度低于10℃。使批料升温至25℃，并且通过Hyflo过滤以移除不溶解的固体，同时用DCM(500mL)冲洗残余物。将滤液用DCM(1L)萃取，并且将合并的有机层接连用5％NaHCO3水溶液(1L)和盐水(1L)洗涤。在40-50℃下，在大气条件下从有机级分蒸馏出DCM以提供呈棕色液体的粗制4-甲基环己-3-烯羧酸甲酯(3)(约1200g，定量产率，通过HPLC测定纯度为85.54％)，其无需纯化即用于下一步骤。
4-甲基环己-3-烯羧酸(4)：在15-20℃下向反应器中的NaOH溶液(290.4g NaOH在1800mL水中)中缓慢添加4-甲基环己-3-烯羧酸酯(3)(上文的1200g粗制材料；895.63g，考虑100％产率)，同时保持温度低于25℃。将批料逐渐升温至35-40℃，并且在所述温度下搅拌所得的澄清溶液(≥2h)，直到HPLC指示＜1％未反应的中间体(3)。在反应完成(如HPLC所指示)时，使批料达到25℃并且用水(900mL)淬灭。将含有产物的水性混合物用DCM(2x900mL)洗涤。将水层冷却至0-10℃并且用浓HCl(630mL)酸化至pH1-2，同时保持温度低于20℃。在20-25℃下搅拌混合物10min之后，用DCM(2x 900mL)从水层萃取出产物。将合并的有机层用水(900mL)洗涤。在40-45℃下从有机级分蒸馏出DCM，并且在40-45℃下将所得的固体物质真空干燥1h，以在冷却至室温时提供4-甲基环己-3-烯羧酸(4)(707.51g，基于HPLC产率为86.90％，通过HPLC测定纯度为85.28％)。将因此获得的产物溶解于DCM(750mL)中并且无需纯化即用于下一步骤。
4-甲基环己-3-烯羧酰胺(5)：在25℃下，在氮气氛围下向含有上文的4-甲基环己-3-烯羧酸(4)的DCM溶液(约1614g，含有约690g中间体(4))的反应器中添加DMF(6.9mL)。搅拌反应5min之后，在30-60min的时期内添加亚硫酰氯(673.44g)，同时保持温度低于20℃。在15-20℃下搅拌10min之后，将反应升温至25-30℃并且在所述温度下搅拌(≥2h)，直到TLC指示＜2％未反应的中间体(4)。在反应完成(如TLC所指示)时，在真空下完全蒸馏出溶剂。在35-40℃下将所得的混合物真空干燥30min，然后达到室温。在30-60min的时期内将因此获得的物质缓慢添加至在独立反应器中的冰冷(0-5℃)的氨水溶液(2.76L)中，同时保持温度低于10℃。在0-10℃下搅拌反应混合物30min之后，将所得的残余物过滤出，用水洗涤并且真空干燥过夜。将产物在45-50℃的空气烘箱中进一步干燥并且达到室温以提供呈灰白色固体的4-甲基环己-3-烯羧酰胺(5)(604g，基于HPLC产率为88.15％，通过HPLC测定纯度为86.55％)，其无需纯化即用于下一步骤。
4-甲基环己-3-烯胺(6)：在-5℃至5℃下，在氮气氛围下向反应器中的NaOH(481.68g)和水(2.16L)的溶液中缓慢添加10.5％w/w次氯酸钠(4587.4g)溶液。搅拌10min之后，在-5℃至5℃下分批逐渐添加4-甲基环己-3-烯羧酰胺(5)(600g)。在低于10℃的温度下将反应搅拌6h，逐渐升温至25℃并且在所述温度下搅拌(≥5h)，直到HPLC指示＜5％未反应的中间体(5)。在反应完成(如HPLC所指示)时，添加甲苯(1.2L)。将混合物冷却至0-5℃并且用浓HCl(1.5L)酸化至pH 1-1.5,同时保持温度低于20℃。搅拌5min之后，将有机层分离，并且用甲苯(1.2L)洗涤水层。然后将水层冷却至0-5℃，并且用NaOH水溶液(2.0kg NaOH和1340mL H2O)碱化至pH＞13，同时保持温度低于20℃。用DCM(2x 1.5L)萃取产物，并且将合并的有机层经过硫酸钠干燥并过滤。在40-60℃下，在大气条件下从滤液蒸馏出DCM。将所得的残余物冷却至室温以提供4-甲基环己-3-烯胺(6)(377.4g，基于HPLC产率为78.74％，通过HPLC测定纯度为85.74％)，其无需纯化即用于下一步骤。
(R)-4-甲基环己-3-烯胺半-二苯甲酰基-D(+)-酒石酸盐(7)：将(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸一水合物(1015.3g)的甲醇(3L)溶液逐渐回流。在60-75min的时期内，向此回流溶液中缓慢添加4-甲基环己-3-烯胺(6)(300g)的甲醇(300mL)溶液。将反应混合物回流2h，然后在4-5h内逐渐冷却至25℃。在25℃下再搅拌反应混合物1h，将所得的残余物过滤，用甲醇洗涤，并且在真空下干燥30min。Boc保护的产物(通过将等分试样转化成Boc衍生物来制备)的手性HPLC指示71.22％所需的(R)-4-甲基环己-3-烯胺半-二苯甲酰基-D(+)-酒石酸盐(7)和28.72％对应的S-异构体。
将上文获得的粗产物(约645g)用(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸一水合物(123.1g)和甲醇(3.8L)处理，并且将所得的混合物回流2h，然后在4-5h内逐渐冷却至25℃。在25℃下再搅拌反应混合物1h，将所得的残余物过滤，用甲醇洗涤，并且在真空下干燥30min。转化成BOC衍生物的产物的等分试样的手性HPLC指示82.11％所需的(R)-4-甲基环己-3-烯胺半-二苯甲酰基-D(+)-酒石酸盐(7)和17.82％对应的S-异构体。
将上文获得的粗产物(约480g)用(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸一水合物(93.3g)和甲醇(2.9L)处理，并且将所得的混合物回流2h，然后在4-5h内逐渐冷却至25℃。在25℃下再搅拌反应混合物1h，将所得的残余物过滤，用甲醇洗涤，并且在真空下干燥30min。将因此获得的产物在45-50℃的空气烘箱中进一步干燥以提供(R)-4-甲基环己-3-烯胺半-二苯甲酰基-D(+)-酒石酸盐(7)(220.5g，28.5％产率，通过GC测定纯度为97.81％，熔点范围：205.2-206.3℃，OR：+110.0°(C＝1％在乙酸中，在25℃下))；手性HPLC指示86.88％所需的R-异构体和13.12％对应的S-异构体。
(4-甲基环己-3-烯-1-基)氨基甲酸(R)-叔丁酯(8)：在10-20℃下向NaOH(124g)和水(1200mL)的溶液中缓慢添加(R)-4-甲基环己-3-烯胺半-二苯甲酰基-D(+)-酒石酸盐(7)(300g)，同时保持温度低于25℃。搅拌反应混合物15min之后，使用DCM(2x 300mL，1x150mL)将所得的游离碱从水层萃取出。将有机层合并，并且在0-5℃下用Boc酸酐(236.8g)处理所得的溶液(约850mL)。使反应混合物升温至25℃，并且在所述温度下搅拌(≥2h)，直到HPLC指示＜1％未反应的中间体(7)。在反应完成(如HPLC所指示)时，添加水(230mL)，并且将混合物搅拌10min。将有机层分离并用2％柠檬酸水溶液(230mL)之后用水(230mL)洗涤。在30-40℃下，在真空下蒸馏出DCM，并且在40-45℃下将所得的淡黄色物质真空干燥30min以提供(4-甲基环己-3-烯-1-基)氨基甲酸(R)-叔丁酯(8)(216g，基于HPLC产率为98.91％，通过HPLC测定纯度为98.36％)，其如手性HPLC所指示含有14.85％对应的S-异构体。将因此获得的产物溶解于THF(437mL)中，搅拌10min以获得澄清溶液，并且在氮气氛围下储存以用于下一步骤。
((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(9)：在25℃下，在氮气氛围下在15min的时期内向硼氢化钠(76.97g)在THF(1290mL)中的悬浮液中缓慢添加(-)-α-蒎烯(582.07g)。将反应混合物冷却至0-5℃之后，在30-60min的时期内缓慢添加三氟化硼合乙醚(57％，531.95g)。使反应升温至25℃，搅拌8h，然后用上文制备的(4-甲基环己-3-烯-1-基)氨基甲酸(R)-叔丁酯(8)的THF溶液(623g，含有215g(8))处理。在25℃下搅拌所得的反应混合物(≥3h)，直到HPLC指示＜1％未反应的中间体(8)。冷却至0-5℃之后，通过在30-60min的时期内添加水，之后随后添加NaOH水溶液(244.15g NaOH和716mL水)和48％过氧化氢(432.36g)溶液来使反应缓慢淬灭。将反应混合物逐渐升温至25℃并且搅拌3h，之后添加硫代硫酸钠溶液(75g硫代硫酸钠和75mL水)。搅拌30min之后，添加柠檬酸溶液(254g柠檬酸和860mL水)，并且再搅拌混合物30min，之后添加乙酸乙酯(1290mL)。搅拌10min之后，将有机层分离并且用乙酸乙酯(2x 430mL)萃取水性级分。将有机层合并并且在40-50℃下，在真空下蒸馏出溶剂。将所得的物质真空干燥1h以得到定量产率的((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(9)(858g粗制)，其无需纯化即用于下一步骤。
(1R,2R,5R)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐(A)：在25℃下，搅拌上文的((1R,3R,4R)-3-羟基-4-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(9)(853g，含有233g(9))和IPA-HCl(14％w/w溶液；699mL)的混合物(≥2h)，直到HPLC指示＜1％未反应的中间体(9)。在40-60℃下，在真空下蒸馏出溶剂。在40-45℃下添加新鲜IPA(233mL)，并且在40-60℃下，在真空下再次蒸馏出溶剂。在40-60℃下脱气30min之后，用新鲜IPA(699mL)处理所得的物质，并且在30-35℃下，在氮气下搅拌混合物30min，然后在0-5℃下再搅拌30min。将固体产物在0-5℃下过滤并且用冷冻的IPA洗涤。在40-60℃下，在真空下干燥所得的产物以得到约70g粗产物，其如手性GC所指示含有约96.49％所需的RRR-异构体(其他异构体以下列量呈杂质存在：2.06％(SSS异构体)、0.18％(SRR异构体)和1.26％(RSS异构体))。添加IPA(3L)并将所得的浆液回流30min。将混合物逐渐冷却至70-75℃，并且将不溶解的杂质过滤出并用IPA(140mL)洗涤。在40-60℃下蒸馏出溶剂以得到白色物质，将其逐渐冷却至25℃，然后用水(31.5mL)和乙腈(31.5mL)处理。在75-80℃下将所得的混合物加热10min以获得澄清溶液，然后在75-80℃下在1h的时期内将其用乙腈(574mL)缓慢处理。在75-80℃下搅拌15min之后，在2-3h内将所得的物质冷却至0-5℃并且在所述温度下搅拌30min。在0-5℃下、在氮气下将产物过滤，并且将固体滤饼用冷冻的乙腈(70mL)洗涤并在真空下干燥以得到所需的RRR异构体。重复上文通过在75-80℃下添加乙腈来使所需的产物从水和乙腈的混合物中沉淀出的方法，直到手性-GC指示存在不超过0.5％任何其他单一异构体(SSS、SRR和RSS异构体)。在40-60℃下、在真空下将因此获得的产物进一步干燥以得到呈白色固体的(1R,2R,5R)-5-氨基-2-甲基环己醇盐酸盐(A)(63g，37.4％产率，通过HPLC测定纯度为100％，熔点范围：244.0-245.5℃，SOR：-31.2°(C＝1％在MeOH中，在25℃下))；手性GC指示99.83％所需的RRR-异构体和0.17％对应的SSS-异构体。1H-NMR(D2O)(400MHz):δ3.18-3.08(m,2H),2.15-2.12(m,1H),1.86-1.83(m,1H),1.72-1.68(m,1H),1.32-1.16(m,3H),1.02-0.91(m,1H),0.86-0.85(d,3H,J＝6.4Hz)
引用了众多参考文献，所述参考文献的公开内容都以全文引用的方式并入本文。

Claims (19)

1.一种用于制备式(A)化合物的方法，
Figure FDA0002882167160000011
所述方法包括以下步骤：
(a)在溶剂中的路易斯酸存在下将式(1)化合物，
Figure FDA0002882167160000012
与式(2)化合物，
Figure FDA0002882167160000013
接触以提供式(3)化合物，
Figure FDA0002882167160000014
(b)将步骤(a)的所述式(3)化合物与碱水溶液接触以提供式(4)化合物，
Figure FDA0002882167160000015
(c)将步骤(b)的所述式(4)化合物与在有机溶剂中的DMF和氯化剂接触，之后用氨水处理所得的酰基氯衍生物以提供式(5)化合物，
Figure FDA0002882167160000016
(d)将步骤(c)的所述式(5)化合物与NaOH和NaOCl的水溶液接触以提供式(6)化合物，
Figure FDA0002882167160000021
(e)将步骤(d)的所述式(6)化合物与在溶剂中的(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸一水合物接触以提供式(7)化合物，
Figure FDA0002882167160000022
(f)将步骤(e)的所述式(7)化合物与碱水溶液接触，之后用在有机溶剂中的Boc2O处理所得的游离碱以提供式(8)化合物，
Figure FDA0002882167160000023
(g)将步骤(f)的所述式(8)化合物与在溶剂中的还原剂、手性助剂和路易斯酸的混合物接触，之后在碱存在下用氧化剂处理以提供式(9)化合物，
Figure FDA0002882167160000024
以及
(h)将步骤(g)的所述式(9)化合物与在溶剂中的盐酸溶液接触以提供式(A)化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的所述路易斯酸为AlCl3。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的所述溶剂为DCM。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的所述碱水溶液为NaOH水溶液。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(c)的所述氯化剂为SOCl2。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤(c)的所述有机溶剂为DCM。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤(e)的所述溶剂为MeOH。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤(f)的所述碱水溶液为NaOH水溶液。
9.如权利要求1所述的方法，其中步骤(f)的所述有机溶剂为DCM。
10.如权利要求1所述的方法，其中步骤(g)的所述还原剂为NaBH4。
11.如权利要求1所述的方法，其中步骤(g)的所述手性助剂为α-蒎烯。
12.如权利要求1所述的方法，其中步骤(g)的所述路易斯酸为BF3·Et2O。
13.如权利要求1所述的方法，其中步骤(g)的所述溶剂为THF。
14.如权利要求1所述的方法，其中步骤(g)的所述氧化剂为H2O2。
15.如权利要求1所述的方法，其中步骤(g)的所述碱为NaOH。
16.如权利要求1所述的方法，其中步骤(h)的所述溶剂为IPA。
17.一种用于制备式(7)化合物的方法，
Figure FDA0002882167160000031
所述方法包括将式(6)化合物，
Figure FDA0002882167160000041
与在溶剂中的(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸一水合物接触。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述溶剂为MeOH。
19.一种式(7)化合物，
Figure FDA0002882167160000042
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2975260C (en) 2015-01-29 2024-05-21 Signal Pharmaceuticals Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
AU2016297784B2 (en) 2015-07-24 2020-12-24 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
CN111848423B (zh) * 2019-04-30 2022-10-14 尚科生物医药（上海）有限公司 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2859239A (en) * 1956-08-17 1958-11-04 Dow Chemical Co Acrylic acid compounds
EP0520419A2 (en) * 1991-06-26 1992-12-30 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Production of unsaturated cycloaliphatic esters and derivatives thereof
CN1315777C (zh) * 2003-01-16 2007-05-16 东丽泛应化学(股) 旋光二酰基酒石酸的回收方法
JP2009214039A (ja) * 2008-03-11 2009-09-24 Tosoh Finechem Corp 固体ルイス酸触媒、それを用いたディールスアルダー付加物の製造方法
CN103492370A (zh) * 2011-04-22 2014-01-01 西格诺药品有限公司 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH549339A (de) 1971-05-12 1974-05-31 Ciba Geigy Ag Herbizides mittel.
US5763647A (en) * 1990-03-30 1998-06-09 Shionogi & Co., Ltd. Preparation of optically active 1,4-bridged-cyclohexane carboxylic acid derivatives
DE69839735D1 (de) 1997-12-15 2008-08-28 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
EP1184376B1 (en) 1999-06-09 2005-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives
WO2000076980A1 (fr) 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques azotes ou leurs sels
ATE253915T1 (de) 1999-06-30 2003-11-15 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
AU6909600A (en) 1999-08-13 2001-03-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003220968A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Anti-inflammatory agent
US7449456B2 (en) 2002-06-28 2008-11-11 Astellas Pharma, Inc. Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
MXPA05001096A (es) 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
AU2003289330A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Preventives and/or remedies for central diseases
BRPI0406809A (pt) 2003-01-17 2005-12-27 Warner Lambert Co Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular
JP2006515014A (ja) 2003-01-30 2006-05-18 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＰＫＣ−θのインヒビターとして有用な２，４−ジアミノピリミジン誘導体
CA2533320A1 (en) 2003-08-15 2006-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
DE602004021269D1 (de) 2003-09-24 2009-07-09 Wyeth Corp 5-arylpyrimidine als anti-krebs-mittel
EP1749827A4 (en) 2004-03-30 2010-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd ANTITUMOR AGENTS
US7601714B2 (en) 2004-07-08 2009-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of PKC-theta
EP1796679A1 (en) 2004-09-10 2007-06-20 Altana Pharma AG Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
JP2008512429A (ja) 2004-09-10 2008-04-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロフルミラストとｓｙｋインヒビターとの組合せ物並びにその使用方法
JP2006124387A (ja) 2004-09-30 2006-05-18 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法
WO2006035069A1 (en) 2004-09-30 2006-04-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-substituted pyrimidines
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
EP1858882A1 (en) 2005-03-10 2007-11-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
WO2007032445A1 (ja) 2005-09-16 2007-03-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. タンパク質キナーゼ阻害剤
BRPI0715418A2 (pt) 2006-07-21 2013-03-26 Novartis Ag compostos de 2,4-di(arilaminio)-pirimidina-5-carboxamida como inibidores de cinases jak
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20080139531A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Alcon Manufacturing Ltd. Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair
CL2007003693A1 (es) * 2006-12-22 2008-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de pirido [3,2-b] [1,4] tiazina; composicion farmaceutica que contiene dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
ES2593486T3 (es) 2007-04-18 2016-12-09 Pfizer Products Inc. Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anómalo
EP2150545A1 (en) 2007-04-27 2010-02-10 AstraZeneca AB N' - (phenyl) -n- (morpholin-4-yl-pyridin-2-yl) -pyrimidine-2, 4-diamine derivatives as ephb4 kinase inhibitors for the treatment of proliferative conditions
BRPI0814821A2 (pt) 2007-07-16 2015-02-03 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
CN101903357A (zh) 2007-07-17 2010-12-01 里格尔药品股份有限公司 作为pkc抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺
JP5705720B2 (ja) 2008-04-16 2015-04-22 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｙｋまたはｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，６−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−カルボキサミド
WO2009136995A2 (en) 2008-04-16 2009-11-12 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk protein kinase
CN103224497A (zh) 2008-04-22 2013-07-31 波托拉医药品公司 蛋白激酶抑制剂
WO2009132980A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
HUE035029T2 (en) 2008-05-21 2018-03-28 Ariad Pharma Inc Kinase inhibitor phosphorus derivatives
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP3549934A1 (en) 2008-06-27 2019-10-09 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
US20110159019A1 (en) 2008-09-01 2011-06-30 Akira Tanaka 2,4-diaminopyrimidine compound
EP2159220A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-03 Nabriva Therapeutics AG Organic compounds
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
JP2012502882A (ja) 2008-09-18 2012-02-02 アステラス製薬株式会社 複素環カルボキサミド化合物
UY32158A (es) 2008-10-03 2010-04-30 Astrazeneca Ab Derivados heterociclicos y metodos de uso de los mismos
AU2009308967C1 (en) 2008-10-31 2017-04-20 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage
WO2010068863A2 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
EP2375899B1 (en) 2009-01-12 2015-02-25 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof in the treatment of diabetes
EP2376481B1 (en) 2009-01-13 2013-08-07 Glaxo Group Limited Pyrimidinecarboxamide derivatives as inhibitors of syk kinase
CA2749837C (en) 2009-01-21 2017-07-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of n2-(3-pyridil or phenyl)-n4-(4-piperidyl)-2,4-pyrimidinediamine useful in the treatment of inflammatory, autoimmune or proliferative diseases
AR076550A1 (es) 2009-05-06 2011-06-22 Portola Pharm Inc Inhibidores de la janus tirosina kinasa (jak)
MX2011011875A (es) 2009-05-08 2011-12-08 Astellas Pharma Inc Compuesto de carboxamida heterociclica diamino.
JP2012148977A (ja) 2009-05-20 2012-08-09 Astellas Pharma Inc アミノシクロヘキシルアルキル基を有する２，４−ジアミノピリミジン化合物
MX2011013325A (es) 2009-06-10 2012-04-30 Abbott Lab 2-(lh-pirazol-4-ilamino)-pirimidina como inhibidores de cinasa.
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
WO2011065800A2 (ko) 2009-11-30 2011-06-03 주식회사 오스코텍 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
EP2507227B1 (en) 2009-12-01 2014-10-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as protein kinase c inhibitors and uses thereof
WO2011160037A2 (en) * 2010-06-17 2011-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of a single enantiomer of 3-aminopiperidine dihydrochloride
CA2801781C (en) 2010-07-21 2018-02-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
US8580805B2 (en) 2010-08-31 2013-11-12 Hubert Maehr Pyrimidine carboxamide derivatives
WO2012044936A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with 4-(3-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide
WO2012045020A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
WO2014019166A1 (zh) * 2012-08-01 2014-02-06 上海威智医药科技有限公司 高活性硼烷类化合物的工业化生产方法
JP2014031327A (ja) * 2012-08-02 2014-02-20 Kaneka Corp 光学活性シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体およびその前駆体の製造法
CA2934061A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
NZ715903A (en) 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
TWI523838B (zh) * 2014-03-21 2016-03-01 Far Eastern New Century Corp Terephthalic acid and 4-methyl-3-cyclohexene-1-carboxylic acid Ester preparation method
KR20230035424A (ko) 2014-10-06 2023-03-13 시그날 파마소티칼 엘엘씨 치환된 아미노퓨린 화합물, 그의 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
US9796685B2 (en) 2014-12-16 2017-10-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-Methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
WO2016100308A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-jun n-terminal kinase in skin
CA2975260C (en) 2015-01-29 2024-05-21 Signal Pharmaceuticals Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
AU2016297784B2 (en) * 2015-07-24 2020-12-24 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2859239A (en) * 1956-08-17 1958-11-04 Dow Chemical Co Acrylic acid compounds
EP0520419A2 (en) * 1991-06-26 1992-12-30 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Production of unsaturated cycloaliphatic esters and derivatives thereof
CN1315777C (zh) * 2003-01-16 2007-05-16 东丽泛应化学(股) 旋光二酰基酒石酸的回收方法
JP2009214039A (ja) * 2008-03-11 2009-09-24 Tosoh Finechem Corp 固体ルイス酸触媒、それを用いたディールスアルダー付加物の製造方法
CN103492370A (zh) * 2011-04-22 2014-01-01 西格诺药品有限公司 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bis(phosphine)cobalt Dialkyl Complexes for Directed Catalytic Alkene Hydrogenation;Max R. Friedfeld, Grant W. Margulieux, Brian A. Schaefer et al.;《Journal of the American Chemical Society 》;20140828;第136卷(第38期);第S8页第3段 *
Enantiomerically Pure Isophorone Diamine [3-(Aminomethyl)-3,5,5-trimethylcyclohexylamine]: A Chiral 1,4-Diamine Building Block Made Available on Large Scale;Albrecht BerkesselKatrin Roland,Michael Schro等;《Journal of Organic Chemistry》;20061208;第71卷(第25期);9312-9318 *

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