BRPI0715418A2 - compostos de 2,4-di(arilaminio)-pirimidina-5-carboxamida como inibidores de cinases jak - Google Patents

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BRPI0715418A2
BRPI0715418A2 BRPI0715418-6A BRPI0715418A BRPI0715418A2 BR PI0715418 A2 BRPI0715418 A2 BR PI0715418A2 BR PI0715418 A BRPI0715418 A BR PI0715418A BR PI0715418 A2 BRPI0715418 A2 BR PI0715418A2
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heteroaryl
alkoxy
phenylamino
nhc
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BRPI0715418-6A
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Rudolf Duthaler
Marc Gerspacher
Philipp Holzer
Markus Streiff
Gebhard Thoma
Rudolf Waelchli
Hans-Guenter Zerwes
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS DE 2,4-DI(ARILAMINIO)-PIRIMIDINA-5-CARBOXAMIDA COMO INIBIDORES DE CINASES JAK. A presente invenção refere-se aos derivados de pirimidina da fórmula (1) exibindo JAK-3 e JAK-2 de quinase inibidoras de atividades, onde R~ 1~, R~ 2~, R~ 3~ e R~ 4~ são aqui descritas.

Description

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE 2,4-DI(ARILAMINIO)-PIRIMIDINA-5-CARBOXAMIDA COMO INI- BIDORES DE CINASES JAK".
A presente invenção refere-se aos derivados de pirimidina, pro- cessos para sua produção, seu emprego como farmacêuticos e às composi- ções farmacêuticas compreendendo-os.
Mais particularmente a presente invenção fornece em um primei- to aspecto um composto da fórmula I
Ri e R2 são independentemente selecionados de H; X-SOm-Y em que X é uma ligação direta, C1-3 alquileno, O ou NRa em que Ra é H ou Ci-4alquila; e Y é C1-4 alquila ou NR11R12 em que cada um de R11 e R12, independentemen- te, é H ou C-i-4 alquila; halogênio; OH; C1.? alquila opcionalmente substituída por OH ou Cvealcóxi; C1.? halogenoalquila; C1.? alcóxi; C1-Cyalcoxi substituí- do por ciano; C1^alquiltio; C2.7 alquenila; C2.7 alquinila; C3.7 cicloalquila; C3-7 cicloalquenila; heterociclila; IieterocicIiICl-SaIquiIa; fenil-Rb opcionalmente substituído em que Rb é uma ligação direta ou um grupo ponte compreen- dendo de 1 a 4 átomos de carbono entre os quais um átomo de C pode ser substituído por O ou NRx, Rx sendo H ou C1-Salquila; heteroaril-Rc opcional- mente substituído em que Rc possui independentemente uma das significân- cias fornecidas para Rb; heteroaril N-óxido; ou heteroaril N-óxido C1-Salquila; ou 2 R2 adjacentes formam um anel não aromático de 5 a 12 membros ane- Iados opcionalmente contendo até 4 grupos selecionados de CO, NRi0, O, S, SO ou SO2;
com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos H; R3 é COOH, CONH2 ou CSNH2;
em que R4 é arila ou heteroarila, cada um sendo opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R8 selecionados de halogênio; OH; CrC7alquila opcionalmente substituída por OH ou Ci-6 alcóxi; C1-C7 alcóxi; C1-7 halogenoalquila; C2.7 al- quenila; C2-7 alquinila; C3-7 cicloalquila; C3.7 cicloalquenila; heterociclila; hete- rociclilCi_3alquila; arila; fenila; fenila substituída por C1-C7 alquila, Ci-6 alcóxi, NH2, NHR9, NR9R9, halogênio, C^3 acila; heteroarila; C1.3acil-heteroarila; he- teroarilCi.3alquila; heteroaril N-óxidoC0-C3alquila; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; CO- OH; COOR9; COR9; X1COOR9; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; ou Si(CH3)3;
ou 2 R8 adjacentes formam um anel não aromático de 5 a 12 membros ane- lados, opcionalmente contendo até 4 grupos selecionados de CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10l O, S, SO ou SO2;
cada um de R9, independentemente, é C1^alquila; C2.6alquenila; C2. 6alquinila; C2.4 hidroxialquila; R10O-C2-4alquila; R10R10N-C2.4alquila; C3. ecicloalquila; C3.6 cicloalquil C1^ alquila; fenila; fenilCi-3alquila; heteroarila; heteroarilC^alquila; heterociclila; heterociclilC^alquila; ou 2 R9 formam juntos com o átomo de N ao eles são ligados, um anel não aromático de 4 a 7 membros opcionalmente contendo até 3 grupos selecio- nados de CO1 NR10, O, S, SO ou SO2;
cada um de R1O, independentemente, é H; C-i-6 alquila; C2.4 hidroxialquila; ou C3.6 cicloalquila;
ou 2 R1O formam juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel não aromático de 4 a 7 membros; e η é 1 ou 2;
m é 1 ou 2, preferivelmente 2; X-i é uma ligação direta ou C1^alquileno; na forma livre ou na forma de sal.
A presente invenção também refere-se a um composto da for- mula I acima, em que Ri é Η; X-SOm-Y em que X é uma ligação direta, C1-Salquileno, 0 ou NRa em que Ra é H ou C^4 alquila; e Y é Ch alquila ou NR11R12 em que cada um de R11 e R12, independentemente, é H ou C^ alquila;
R2 é H; halogênio; OH; C1^alquila opcionalmente substituída por OH ou Ci-6 alcóxi; C1.? halogenoalquila; C1-7 alcóxi; C1-C7 alcóxi substituído por ciano; C1. 6 alquiltio; C2.7 alquenila; C2.7 alquinila; C3-7 cicloalquila; C3.7 cicloalquenila; heterociclila; heterociclil C1-S alquila; fenil-Rb opcionalmente substituído em que Rb é uma ligação direta ou um grupo ponte compreendendo de 1 a 4 átomos de carbono entre os quais um átomo de C pode ser substituído por O ou NRx, Rxsendo H ou C1-Salquila; heteroaril-Rc opcionalmente substituído em que Rc possui independentemente uma das significâncias fornecidas pa- ra Rb; heteroaril N-óxido; ou heteroaril N-óxido C1-Salquila; ou 2 R2 adjacentes formam um anel não aromático de 5 a 12 membros ane- lados, opcionalmente contendo até 4 grupos selecionados de CO, NR10, O, SiSOouSO2;
com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos H; R3 é COOH, CONH2 ou CSNH2;
R4, é arila ou heteroarila, cada qual sendo opcionalmente substituído por de 1 a 4 substituintes R8 selecionados de halogênio; OH; C1-C7 alquila opcio- nalmente substituída por OH ou Cve alcóxi; C1-C7 alcóxi; C1-7 halogenoalqui- la; C2.7 alquenila; C2.7 alquinila; C3.7 cicloalquila; C3.7 cicloalquenila; heteroci- clila; heterociclilC-i.3alquila; arila; fenila; fenila substituído por C1-C7 alquila, C1^ alcóxi, NH2, NHR9, NR9R9, halogênio, C1-Sacila; heteroarila; C1-Sacil- heteroarila; heteroarilC1.3alquila; heteroaril N-óxidoC0-C3alquila; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; O- SO2R9; COOH; COOR9; COR9; X1COOR9; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; ou Si(CH3)3; ou 2 R8 adjacentes formam um anel não aromático de 5 a 12 membros ane- lados, opcionalmente contendo até 4 grupos selecionados de CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO ou SO2; cada um de R9, independentemente, é C1^alquila; C2.6alquenila; C2-6 alquim- ia; C2-4 hidroxialquila; R10O-C2-4 alquila; R10R10N-C2-4 alquila; C3.6 cicloalquila; C3.6 cicloalquil C1.3 alquila; fenila; fenilC^ alquila; heteroarila; heteroaril C1-3 alquila; heterociclila; heterociclil C1.3 alquila;
ou 2 R9 formam juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel não aromático de 4 a 7 membros opcionalmente contendo até 3 grupos se- lecionados de CO, NR10, O, S, SO ou SO2;
cada um de R10, independentemente, é H; Ci-6alquila; C2.4hidroxialquila; ou C3.6 cicloalquila;
ou 2 R10 formam juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel não aromático de 4 a 7 membros; e η é 1 ou 2;
m é 1 ou 2, preferivelmente 2;
Xi é uma ligação direta ou Ci-6alquileno;
na forma livre ou na forma de sal.
Como acima indicado, quando Ri e R2 puderem representar hi- drogênio, pelo menos um de R1 ou R2 não deve ser hidrogênio. Preferivelmente η é 1.
Preferivelmente, R1 e R2 ambos não representarão X-SOm-Y. Em uma modalidade preferida R1 é X-SOm-Y e R2 é hidrogênio. Preferivelmente R1 é X-SOm-Y em que X é uma ligação direta, C1-3 alquileno, O ou NRa em que Ra é H ou C1^alquila; e Y é C1^ alquila ou NRiiR12 em que cada um de Ri1 e R12, independentemente, é H ou C-1-4 al- quila; e em que m é 1 ou 2, preferivelmente 2.
Preferivelmente Y é C1^alquila, em particular metila, etila, n- propila, i-propila, η butila, sec-butila, terc-butila, ou iso-butila, mais preferi- velmente metila.
Preferivelmente, R1 é H; e R2 é halogênio; OH; C1^ alquila op- cionalmente substituída por OH ou C1^ alcóxi; C1.? halogenoalquila; C1.? al- cóxi; C1-C7 alcóxi substituído por ciano; C1^ alquiltio; C2.7 alquenila; C2.7 al- quinila; C3.7 cicloalquila; C3-7 cicloalquenila; heterociclila; heterociclilCi-3 alqui- la; fenil-Rb opcionalmente substituído em que Rb é uma ligação direta ou um grupo ponte compreendendo de 1 a 4 átomos de carbono entre os quais um átomo de C pode ser substituído por O ou NRx, Rx sendo H ou Ci-3alquila; heteroaril-Rc opcionalmente substituído em que Rc possui independentemen- te uma das significâncias fornecidas para Rb; heteroaril N-óxido; ou heteroa- ril N-óxido C-|.3alquila;
ou 2 R2 adjacentes formam um anel não aromático de 5 a 12 membros ane- lados, opcionalmente contendo até 4 grupos selecionados de CO, NR10, O, S, SO ou SO2 e η é 1 ou 2;
também preferivelmente R1 é H; e R2 é halogênio; OH; C1^alquila opcional- mente substituída por OH ou C1^alccixi; C^halogenoalquila; C1^alcoxi; C1- C7alcóxi substituído por cíano; ou C1^alquiltio; e η é 1 ou 2.
Preferivelmente, R3 é CONH2. e R4 é arila sendo opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes R8 selecionados de halogênio; OH; Cr C7alquila opcionalmente substituída por OH ou C1^alcoxi; CrC7 alcóxi; C1-7 halogenoalquila; C2.7 alquenila; C2.7 alquinila; C3.7 cicloalquila; C3.7 cicloal- quenila; heterociclila; IieterocicIiICl-SaIquiIa; fenila; fenila substituída por Ci- C7alquila, C1^ alcóxi, NH2, NHR9, NR9R9, halogênio, C1-Sacila; fenila substitu- ída por 1 a 3 halogênios; fenila substituída por 1 a 3 carbamoílas; heteroari- Ia; C1-Sacil-Iieteroarila; heteroarilC^ alquila; heteroaril N-óxidoC0-C3alquila; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; COR9; X1COOR9; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; ou Si(CH3)3;
ou 2 R8 adjacentes formam um anel não aromático de 5 a 12 membros ane- lados, opcionalmente contendo até 4 grupos selecionados de CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO ou SO2;
cada um de R9, independentemente, é Ci_6 alquila; C2.6 alquenila; C2.6alquini- Ia; C2.4 hidroxialquila; Ri0O-C2-4 alquila; R^R^N-C^alquila; C3.6cicloalquila; C3.6 cicloalquil C-i-3 alquila; fenila; fenilC-|.3alquila; heteroarila; heteroarilC-i- 3alquila; heterociclila; heterociclilC-|.3alquila; ou 2 R9 formam juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel não aromático de 4 a 7 membros opcionalmente contendo até 3 grupos se- lecionados de CO, NR10, O, S, SO ou SO2;
cada um de Rio, independentemente, é H; Ci-6âlquila; C2^hidroxialquila; ou C3-6Cicloalquila;
ou 2 R10 formam juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel não aromático de 4 a 7 membros; e η é 1 ou 2.
Preferivelmente, R3 é CONH2 e R4 é um radical da formula Ia, em que a valência livre (átomo ao qual ele é ligado) é indicada pela ligação livre
Re
J^ .Rf
Rh
Em que Re é H, Hal, ou amino; Rf é H ou Ci-6alcóxi;
Rg é H, Ci-6alcóxi, CONHR9 ou CONR9R9; e Rh é selecionado de halogênio; Ci-C7 alquila; Ci-6 alcóxi; Cw halogenoalqui- la; C3-7 cicloalquila; heterociclila; fenila; fenila substituída por CrC7 alquila, C-i-6 alcóxi, NH2, NHR9, NR9R9, halogênio, Ci.3acila; carbamoilfenila; heteroa- rila; C^acil-heteroarila; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; COOH; COOR9; COR9; X1COOR9; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; XiNR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; e NR9C(O)OR9;
ou Rg e Rh formam um anel não aromático de 5 a 12 membros anelados, opcionalmente contendo até 4 grupos selecionados de CO, CHCOOH, CH- COOR9, NR10, O, S, SO ou SO2; em que R9, R10, e Xi são como acima defi- nidos.
Em uma modalidade preferida R1 é H, R3 é CONH2 e R4 é um radical da fórmula Ia, na qual Rh é selecionado de C1-C7 alquila; C1^ alcóxi; C1-7 halogenoalquila; C3.7 cicloalquila; heterociclila; íenila; fenila substituída por Ci-C7 alquila, Cv6 alcóxi, NH2, NHR9, NR9R9, halogênio, Ci-3acila; car- bamoilfenila; heteroarila; CrC7alquil-heteroarila e C^acil-heteroarila e Re, Rf e Rg são como acima descritos.
Preferivelmente, Re é halogênio ou hidrogênio, mais preferivel-
mente flúor.
Em outra preferência, R2 é hidrogênio.
Qualquer alquila ou porção de alquila pode ser linear ou ramifi- cada. Halogênio pode ser F, Cl, Br, ou I, preferivelmente F.
Arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila. Heteroarila pode ser um sistema aromático mono-, bi- ou tricíclico compreendendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de Ν, O e S, por exemplo, furila, tienila, pirro- lila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadia- zolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, pirídila, piridazinila, pirimidinila, pirazi- nila, triazinila, tetrazinila, indolila. benzotiofenila, benzofuranila, benzimidazo- lila, indazolila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolinila, iso- quinolinila, ftalazinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila ou naftiridinila.
Heterociclila é um anel heterocíclico não aromático de 5, 6 ou 7 membros que pode ser ligado por meio de C ou N e pode compreender 1, 2 ou 3 grupos selecionados, por exemplo, de CO, NR10, O, S, SO ou SO2. E- xemplos são, por exemplo, morfolinila, piperazinila, pirrolidinila, 2- oxopirrolidinila, 2,5-dioxopirrolidinila, ou piperidila. Um anel não aromático de 4 a 7 membros quando formado por grupos de 2 R9 ou 2 R10 juntos com o N ao qual eles são ligados, respectivamente, pode ser um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 4 a 7 membros que é ligado por meio de seu áto- mo de N. Exemplos incluem, por exemplo, piperidila ou pirazolidinila.
Quando R2 é fenil-Rb substituído ou heteroaril-Rc substituído, ele é fenil-Rbou heteroaril-Rc que pode ter de 1 a 3 substituintes no anel de feni- la ou heteroarila e selecionado de halogênio, Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, NRyRy e acila. Cada um de Ry, independentemente, pode ser H, Ci-4alquila ou acila.
Acila pode ser um radical RdCO em que Rd é C1^alquila, C3- 6cicloalquila, fenila ou benzila. Exemplos de grupo ponte como Rb ou Rc incluem, por exemplo, C1^alquileno, -OCi.4alquileno ou -NHCv4 alquileno.
X é preferivelmente uma ligação direta ou NRa.
Xi é preferivelmente CH2.
R3 é preferivelmente CONH2.
Os compostos da formula I podem existir na forma livre ou na forma de sal, por exemplo, sais de adição com, por exemplo, ácidos orgâni- cos ou inorgânicos, por exemplo, ácido de cloridrato ou trifluoroacético; ou quando R3 for COOH, ele pode também estar presente na forma de sal, por exemplo, um sal de amônio ou sais com metais tal como sódio, potássio, cálcio, zinco ou magnésio; ou uma mistura destes.
A presente invenção também fornece um processo para a pro- dução de um composto da fórmula I, compreendendo converter um compos- to da fórmula Il
em que n, R1, R2 e R4 são como acima definidos, e R15 é um grupo que pode ser convertido em R3, por exemplo, COOH ou um grupo de éster, por exem- plo, COOR13 em que R13 é C1-Galquila e recuperar o composto resultante da fórmula I na forma livre ou na forma de um sal, e, onde requerido, converter o composto da fórmula I obtido na forma livre na forma de sal desejada, ou vice versa.
O processo pode ser realizado de acordo com os métodos co- nhecidos na técnica, por exemplo, como descrito nos exemplos a seguir.
Os compostos da formula Il empregados como materiais de par- tida podem ser produzidos reagindo-se um composto da fórmula Ill Em que η, R1, R2 e Ri5 são como acima definidos, e R-ιε é um grupo de saí- da, por exemplo, um halogênio, por exemplo, F, Cl ou Br, SR14, SOR14 ou SO2Ri4 em que R14 é C1^alquila com um composto da fórmula IV
R4-NH2 IV em que R4 é como acima definido.
A reação pode ser realizada de acordo com os métodos conhe- cidos na técnica ou como descrito a seguir.
Os compostos da formula Ill podem ser preparados reagindo-se um composto da fórmula V
em que R15 e Ri6 são como acima definidos e Ri7 é, independentemente, um grupo de saída, por exemplo, um halogênio, por exemplo, F, Cl ou Br, com um composto da fórmula Vl
em que R1, R2 e η são como acima definidos. A reação pode ser realizada de acordo com os métodos conhecidos na técnica ou, por exemplo, como des- crito mais tarde.
Alternativamente, um composto da fórmula Il pode ser preparado reagindo-se um composto da fórmula VII, em que R4 e Ri5 são como acima definidos, Ri7 é um grupo de saída, por exemplo, Cl, F, ou Br, com um composto da fórmula Vl opcionalmente na presença de um catalisador de ácido, ou com uma base para neutralizar o ácido formado.
Os compostos da fórmula Vll podem ser preparados a partir de um composto da fórmula VIII,
Em que R4 e Ri5 são como acima definidos. A conversão pode ser realizada de acordo com os métodos conhecidos.
Os compostos das fórmulas V, VI, e Vlll são comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura, ou podem ser preparados por métodos conhecidos.
Na medida em que a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser prepa- rados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descritos nos Exemplos a seguir.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção sem qualquer limita- ção.
As seguintes abreviações são empregadas: Os produtos foram caracterizados por Cromatografia Líquida de Ultra Per- formance (UPLC, Acquity, Waters)-MS (ZQ, Waters) empregando-se uma coluna BEHCi8 (1,7 μηι, 2,1 χ 50 mm). Método A: H2O (0,1% de ácido fór- mico)/CH3CN, 0,7 mLVminuto, gradiente: 80/20 a 10/90 em 4,2 minutos. Mé- todo B: H2O (0,1% de ácido fórmico)/CH3CN, 0,7 mLVminuto, gradiente: 95/5 a 10/90 em 4,0 minutos. Método C: H2O (0,1% de ácido fórmico)/CH3CN, 0,7 mLyminuto, gradiente: 99/1 a 1/99 em 2,25 minutos.
Cromatografia Líquida de Ultra Performance (UPLC, Acquity, Waters)-MS (.ZQ, Waters) empregando-se uma coluna BEH SHIELD RP18 (1,7 μιτι, 2,1 χ 50 mm). Método D: H2O (3mM de acetato de amônio + 0,05% de ácido fór- mico)/CH3CN (0,05% de ácido fórmico), 0,5 mL/minuto, gradiente: 98/2 a 2/98 em 5,0 minutos a 50°C.
Cromatografia Líquida (LC, Agilent 1100)-MS (ZQ 2000, Waters) empregan- do-se uma coluna Waters XTerra C18 (2,5 μηι, 3 χ 30 mm). Método E: Sol- vente A: H2O, 5% de CH3CN (0,2% de ácido fórmico), Solvente B: CH3CN (0,2% de ácido fórmico. Fluxo: 0,7 - 0,8 mLVminuto. Gradiente: 0 -2,5 minu- tos, A/B 5/95, 2,5 - 3 minutos, A/B 95/5, 50°C.
Cromatografia Líquida (LC, Waters alliance 2690) Método F: gradiente: á- gua (0,1% de TFA)/acetonitrilo (0,1% de TFA) = 98/2 durante 1 minuto para 100% de acetonitrilo (0,1% de TFA) em 10 minutos. Permanece a 100% du- rante 2 minutos (tempo do ciclo total: 13 minutos) Colunam. Column Enginee- ring, Inc., Matrix, 3 μιτι C18 150x4,6 mm (Lote # 205) Detecção por absorção UV (Waters Photodiode Array Detector 996) a 215 e 254 nm. A temperatura da coluna é de 35 0C e os tempos de retenção são fornecidos em minutos. Taxa de fluxo: 1 mLVminuto. Método G: Cromatografia Líquida (Cap LC Thermo Finnigan LTQ Sunfire) empregando-se uma coluna (2,5 μΜ, 1 χ 50 mm) H2O (3 mM de acetato de amônio /acetonitril + 0,05% de ácido fórmico. Fluxo 35 pLVminuto. Exemplo 1: ácido 2-(3,5-dimetóxi-fenilamino)-4-(2-metanossulfonil- fenilamino)-pirimidina-5-carboxílico (1)
Etapa a: etil éster de ácido 2-(3,5-dimetóxi-fenilamino)-6-oxo-1,6-diidro- pirimidina-5-carboxílico (1a)
Uma solução de etil éster de ácido 2-metilsulfanil-6-oxo-1,6- diidro-pirimidina-5-carboxílico (CA Reg. N9 53554-29-3, 300 mg) e 3,5- dimetóxi-fenilamina (CA Reg.No. 10272-08-8, 214 mg) em N1N-
O O
H dimetilformamida (0,3 mL) é aquecida durante 14 horas a 130°C. O solvente é evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo é cristalizado de metanol, fornecendo 1a (UPLC: método C, tret 1,79 minuto, MS 320/ES+). Etapa b: cloreto de 4-doro-2-(3,5-dimetóxi-fenilamino)-5-etoxicarbonil- pirimidínio (1b)
H
Uma solução de 1a (172 mg) em fosforóxi-tricloreto (3 mL) é a- quecida durante 2 horas a 80°C. O reagente é evaporado em pressão redu- zida, o resíduo é triturado com metanol e hexano. Os precipitados (UPLC: método C, tret 2,22 minutos, 80%, MS 338/ES+ ) são diretamente emprega- dos durante a etapa seguinte sem purificação.
Etapa c: etil éster de ácido 2-(3,5-dimetóxi-fenilamino)-4-(2-metanossulfonil- fenilamino)-pirimidina-5-carboxílico (1 c)
Uma solução de 1b crua (160 mg) e cloreto de 2- metanossulfonil-fenilamônio (CA Reg. Ns 2987-49-7, 98 mg) em 2-propanol (10 mL) e 4N de ácido hidroclórico (0,47 mL) é aquecida sob refluxo durante 4 horas. Após a remoção dos solvents por evaporação, o resíduo é dividido entre acetato de etila a amônia aquosa. A fase orgânica seca é evaporada. O produto é isolado do resíduo por cristalização de acetato de etila/hexano e cromatografia dos líquidos mãe sobre sílica gel (acetato de etila/hexano 4 : 6). UPLC: método C, tret 2,19 minutos, MS 473/ES\ Etapa d: ácido 2-(3,5-dimetóxi-fenilamino)-4-(2-metanossulfonil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico (1)
Uma solução de 1c (50 mg) em 28% de amônia aquosa (12 mL) é aquecida durante 16 horas a 110°C em um autoclave. O solvente é evapo- rado em pressão reduzida, o resíduo é acidificado com 2 gotas de ácido hi- droclórico concentrado (37%). A co-evaporação repetida com diclorometano fornece 1, UPLC/MS: Método C, tret 3,09 Minutos, MS 445/ES+. Exemplo 2: Amida de ácido 2-(3,5-dimetóxi-fenilamino)-4-(2-metanossulfonil- fenilamino)-pirimidina-5-carboxílico (2)
A uma suspensão de ácido 2-(3,5-dimetóxi-fenilamino)-4-(2- metanossulfonil-fenilamino)-pirimidina-5-carboxílico de acordo com o Exem- plo 1 (47 mg) em diclorometano (8 mL) é adicionado para-N,N-dimetilamino- piridina (52 mg), seguido por cloreto de amônio (56 mg) e hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)-tris-(dimetilamino)-fosfônio (70 mg). Após agitar du- rante 30 minutos em temperatura ambiente, a mistura é dividida entre água e acetato de etila. A fase orgânica é lavada com salmoura saturada, secada com Na2SO4, e evaporada. A cromatografia do resíduo (sílica gel) eluindo com acetato de etila 10% de metanol e a precipitação com hexano produziu amida 2, UPLC/MS: método B, tret 3,04 minutos (89,6%), MS 444/ES+. Exemplo 3: Amida de ácido 2-(2-flúor-5-metóxi-fenilamino-4-(2- metanossulfonil-fenilamino)-pirimidina-5-carboxílico (3)
F Etapa a: etil éster de ácido 2-(2-flúor-5-metóxi-fenilamino)-6-oxo-1,6-diidro- pirimidina-5-carboxílico (3a)
F
O O OMe
Uma mistura de etil éster de ácido 2-metilsulfonil-6-oxo-1,6- diidro-pirimidina-5-carboxílico (CA Reg. N9 53554-29-3, 108 mg) e 2-flúor-5- metóxi-anilina (CA Reg. Nq 62257-15-2, 90 mg) é aquecida sem solvente em um banho de oleo de 160°C. Após duas horas a reação é resfriada, e o resí- duo é cristalizado de metanol fornecendo 3a (UPLC: método C, tret 1,93 mi- nuto, MS 308/ES+)
Etapa b: cloreto/fosfato/clorofosfatos de 4-cloro-5-etoxicarbonil-2-(2-flúor-5- metóxi-fenilamino)-pirimidin-1-io (3b)
H F
O Cl OMe
Uma solução de 3a (111 mg) em fosforóxi-tricloreto (3 mL) é a- quecida durante 45 minutos a 80°C. O reagente é evaporado em pressão re- duzida. O resíduo sólido consistindo em sais misturados 3b é empregado dire- tamente para a etapa c (UPLC: método C, tret 2,22 minutos, MS 326, 328/ES+).
Etapa c: etil éster de ácido 2-(2-flúor-5-metóxi-fenilamino)-4-(2- metanossulfonil-fenilamino)-pirimidina-5-carboxílico (3c)
F
Uma solução de 3b cru (100 mg) e cloreto de 2-metanossulfonil- fenilamônio (CA Reg. Ne 2987-49-7, 64 mg) em 2-propanol (10 mL) é aque- cida sob refluxo durante 2,5 horas. Após a remoção dos solventes por eva- poração, o resíduo é dividido entre acetato de etila e amônia aquosa. A fase orgânica é lavada com salmoura saturada, secada (Na2SO4), e evaporada. A cromatografia (sílica gel, acetato de etila/hexanos 54 : 45) e a cristalização de acetato de etila/hexanos fornece 3c (UPLC: método C, tret 2,25 minutos, MS 461/ES+).
Etapa d: Amida de ácido 2-(2-flúor-5-metóxi-fenilamino)-4-(2- metanossulfonil-fenilamino)-pirimidina-5-carboxílico (3)
Uma solução de 3c (32 mg) em amônia condensada (3 mL) e metanol (2 mL) é aquecida em um autoclave a 50°C. Após 48 horas, o vaso é resfriado e a amônia e o solvente evaporados. O resíduo é cristalizado de acetato de etila. A cromatografia do cristalizado (sílica gel, acetato de eti- Ia/metanol 96 : 4) fornece 3 (UPLC: método C, tret 1,96 minuto, MS 432/ES+).
Seguindo-se o procedimento dos Exemplos 1 a 3, os compostos descritos na Tabela 1 são obteníveis:
Tabela 1
Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (tret: minuto) MS (ES+) 4 F Η,Ν^ΧρΓ X^) A O O Amida de ácido 2-(2-flúor-5- metóxi-fenilamino)-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico A 1,93 min 433 /YYS ° /"-η 0^ A O 0 Amida de ácido 2-(2-flúor-5- metóxi-fenilamino)-4-(2- metilsulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílÍco C 2,02 min 447 Εχ. Fórmula Nome Método U- PLC (tre1: minuto) MS (ES+) 6 íYYS Χ» " I Amida de ácido 2-(2-flúor-5- metóxi-fenilamino)-4-[2- (metanossulfonil-metil- amino)-fenilamino]-pirimidina- 5-carboxílico C 2,00 min 461 7 H2N^xpr Xp^ ° hnY^1 A O O Amida de ácido 2-(3,5- dimetóxi-fenilamino)-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico C 1,89 min 445 8 H2N^xpf ^Cp" χ» " I Amida de ácido 2-(3,5- dimetóxi-fenilamino)-4-[2- (metanossulfonil-metil- amino)-fenilamino]-pirimidina- 5-carboxílico C 1,94 min 473 9 Α\ O O Amida de ácido 2-(3,4- Dimetóxi-fenilamino)-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico A 0,91 min 445 /YlVS ° hnN^1 NOs A 0 O Amida de ácido 2-(2-flúor-5- nitro-fenilamino)-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico C 1,92 448 Ex.
Fórmula
Nome
Método U-
PLC (tr<
minuto)
11
Amida de ácido 2-(5-Amino-2- flúor-fenilamino)-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico
E 1,20
12
Amida de ácido 2-(2-Amino-5- nitro-fenilamino)-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico
C 1,80
13
Amida de ácido 2-(2-flúor-5- propionilamino-fenilamino)-4- (2-sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico
E
1,35
14
Amida de ácido 2-{2-flúoro-5-
[(piridina-4-carbonil)-amino]-
fenilamino}-4-(2-sulfamoil-
fenilamino)-pirimidina-5-
carboxílico
C
1,73
15
H.N
Amida de ácido 2-{2-flúor-5-
[2-(2-hidróxi-etóxi)-etilamino]-
fenilamino}-4-(2-sulfamoil-
fenilamino)-pirimidina-5-
carboxílico
C
1,75 Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (tret: minuto) MS (ES+) 16 F Η,Ν^ΧρΤ V0 XJ I Me Amida de ácido 2-(5-amino-2- flúor-fenilamino)-4-[2- (metanossulfonil-metil- amino)-fenilamino]-pirimidina- 5-carboxílico C 1,72 446 17 F Η,Ν^ΧρΓ X^ O HN ^. HN JOO xx: Me Metil éster de ácido 4-(3-{5- carbamoil-4-[2- (metanossulfonil-metil- amino)-fenilamino]-pirimidin- 2-ilamino}-4-flúor-fenilamino)- butírico C 2,88 546 18 /VaYS 0O OhnV^I m^-0 M J^M^X^ \ Me N ^ I Me Amida de ácido 2-(2-flúor-5- propionilamino-fenilamino)-4- [2-(metanossulfonil-metil- amino)-fenilamino]-pirimidina- 5-carboxílico C 1,81 502 19 JfVkA 0 hn^0 XO X I Me Amida de ácido 2-(2-flúor-5- isobutirilamino-fenilamino)-4- [2-(metanossulfonil-metil- amino)-fenilamino]-pirimidina- 5-carboxílico C 1,88 516 F 0 ΗΝ. HN ^.O . KO X Me N ^^ 71 1 Me ks N Amida de ácido 2-{2-flúor-5- [(piridina-4-carbonil)-amino]- fenilamino}-4-[2- (metanossulfonil-metil- amino)-fenilamino]-pirimidina- 5-carboxílico C 1,77 551 Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (trel: minuto) MS (ES+) 21 F H2N^Xpr O HN,/-^ ΗΝ^,Ο M Me N ^^ 71 ι Il Me Amida de ácido 2-{2-flúor-5- [(piridina-3-carbonil)-amino]- fenilamino}-4-[2- (metanossulfonil-metil- amino)-fenilamino]-pirimidina- 5-carboxílico C 1,81 551 22 F Vr „ 0 hn^ ____/ -jVOo Me ^-N Amida de ácido 2-[5-(1,3- dioxo-1,3-diidro-pirrolo[3,4- c]piridina-2-il)-2-flúor- fenilamino]-4-[2- (metanossulfonil-metil- amino)-fenilamino-pirimidina- 5-carboxílico C 1,82 577 23 F VfT ^f1 0 O HN. . 0--/ JCO^r I Me Amida de ácido 2-[5-(2,5- dioxo-pirrolidin-1 -il)-2-flúor- fenilamino]-4-[2- metanossulfonil-metil-amino]- fenilamino]-pirimidina-5- carboxilico C 1,81 528 24 F xXíO· Me N I Me Amida de ácido 2-[2-flúor-5- (2-oxo-pirrolidin-1-il)- fenilamino]-4-[2- (metanossulfonil-metil- amino)-fenilamino]-pirimidina- 5-carboxilico C 1,82 514 Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (tre1: minuto) MS (ES+) 'JXiCr Amida de ácido 2-[2-flúor-5- (2-oxo-pirrolidin-1-il)- fenilamino]-4-(2-metilsulfanil- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico C 1,92 453 26 F Η,ΝγΧρΓ ^^ 'JXCr //sW 0 0 Amida de ácido 2-[2-flúor-5- (2-oxo-pirrolidin-1-il)- fenilamino]-4-(2-metilsulfonil- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico C 1,83 485 27 /vVS 0 "Ίρ Cra Me Amida de ácido 2-[2-flúor-5- (2-oxo-pirrolidin-1 -il)- fenilamino]-4-m-tolilamino- pirimidina-5-carboxílico C 1,91 421 28 rVSrS O HNx^v NH2 V Me Amida de ácido 2-(5-Amino-2- flúor-fenilamino)-4-m- tolilamino-pirimidina-5- carboxílico E 1,33 353 29 0 mTiCr ΗΝ^ί) W Amida de ácido 2-[2-flúor-5- (2-oxo-pirrolidin-1 -il)- fenilamino]-4-[3-(3H-imidazol- 4-il)-fenilamino]-pirimidina-5- carboxílico C 1,64 473 Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (tret: minuto) MS (ES+) jVTS 0 mO£r° OH Amida de ácido 2-[2-flúor-5- (2-oxo-pirrolidin-1-il)- fenilamino]-4-[4-(2-hidróxi- etil)-fenilamino]-pirimidina-5- carboxílico C 1,72 451 31 ".γγ" Kf^ 0 m^cr ^^ OH Amida de ácido 2-[2-flúor-5- (2-oxo-pirrolidin-1 -il)- feniiamino]-4-(4-hidróxi- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico C 1,73 423 32 IYlkA ° "xxr — OMe Amida de ácido 2-[2-flúor-5- (2-oxo-pirrolidin-1-ii)- fenilamino]-4-(4-metóxi- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico C 1,86 437 33 F Η,ΝγΧρΤ ^L^ ' mX^r Amida de ácido 4-(4- cianometóxi-feniiamino)-2-[2- flúor-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)- feniiamino]-pirimidina-5- carboxílico C 1,82 462 34 ^jÇr^ 0 HN. . Nx Q 00 o- 1 Me Amida de ácido 2-[2-flúor-5- (2-oxo-pirrolidin-1-il)- fenilamino]-4-(2- metanossulfinil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico não det. 469 Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (tret: minuto) MS (ES+) F Amida de ácido 4-(2-cloro- fenilamino)-2-[2-flúor-5-(2- oxo-pirrotidin-1 -il)-fenilamino]- pirimidina-5-carboxílico não det. 441 36 F 0 mT^Cr0 Amida de ácido 2-[2-flúor-5- (2-oxo-pirrolidin-1-il)- fenilamino]-4-(2-metóxi- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico B 2,88 437 37 F Amida de ácido 2-[2-flúor-5- (2-oxo-pirrolidin-1-il)- fenilamino]-4-o-tolilamino- pirimidina-5-carboxíiico B 2,95 421 38 F 0 Do^0 Amida de ácido 4-(2-etil- fenilamino)-2-[2-flúor-5-(2- oxo-pirrolidin-1-il)-fenilamino]- pirimidina-5-carboxílico B 3,14 435 39 F 0 -wy- MeSx'^—^^OHe Amida de ácido 2-[2-flúor-5- (2-oxo-pirrolidin-1-il)- fenilamino]-4-(4-metóxi-2- metilsulfanil)-pirimidina-5- carboxílico C 1,92 483 40 /ViS CH2CN Amida de ácido 4-(4- cianometóxi-2-metilsulfanil- fenilamino)-2-[2-flúor-5-(2- oxo-pirrolidin-1-il)-fenilamino]- pirimidina-5-carboxílico E 1,32 508 Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (tre1: minuto) MS (ES+) 41 F H I -Ν. N. Χ. νσ ν Η,Ν I α, CJ ''I 0 NHi Amida de ácido 2-(4-flúor- bifenil-3-il-amino)-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico D 2,76 479 42 yCrxb Η,Ν I (ΥΗίί O Amida de ácido 2-(2-flúor-5- metiI-fenilamino)-4-[2- metanossulfonil-metil-amino)- fenilamino]-pirimidina-5- carboxílico D 2,58 445 43 ^γΝΗ «ΑνΗ, 0A ^ O Amida de ácido 2-(5- carbamoil-2-flúor-fenilamino)- 4-[2-(metanossulfonil-metil- amino)-fenilamino]-pirimidina- 5-carboxílico D 1,67 474 44 F H I WV HN I CC à "'I 0 NH2 Amida de ácido 2-(5- ciclopentii-2-flúor-fenilamino)- 4-(2-sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico D 2,94 471 45 f jr^ O NH Amida de ácido 2-(2-flúor-5- metilcarbamoil-fenilamino)-4- [2-(metanossulfonil-metil- amino)-fenilamino]-pirimidina- 5-carboxílico D 1,78 488 Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (tr6t: minuto) MS (ES+) 46 vO^ó H2N I T α: Λ Amida de ácido 2-(5-acetil-2- flúor-fenilamino)-4-[2- metanossulfonil-metil-amino)- fenilamino]-pirimidina-5- carboxílico não det. 473 47 cc "-I ° NH2 Metil éster de ácido 3-[5- carbamoil-4-(2-sulfamoil- fenilamino)-pirimidin-2- ilamino]-4-flúor-benzóico D 2,11 461 48 F H2N α;.. ''I 0 NH2 Amida de ácido 2-(2-flúor-5- trifluorometil-fenilamino)-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico D 2,56 471 49 H α;., ^t ''I ° NH2 Metil éster de ácido 3-[5- carbamoil-4-(2-sulfamoil- fenilamino)-pirimidin-2- ilamino]-benzóico D 2,10 443 50 H ,N N „Ητί9 Il cr OH "'I ° NH2 Ácido 3-[5-carbamoil-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidin-2-ilamino]-ben2Óico D 1,72 429 Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (tret: minuto) MS (ES+) 51 CC ΊΓ ''I 7 0 NH2 Metil éster de ácido 6-[5- carbamoil-4-(2-sulfamoil- fenilamino)-pirimidin-2- ilamino]-indan-1 -carboxílico D 2,37 483 52 .,K-t^ NH Í^V^ Oi^NH ' Amida de ácido 2-(2-flúor-5- metilcarbamoil-fenilamino)-4- (2-tiazol-4-il-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico não det. 464 53 α;. Λ ->] ° NH2 Amida de ácido 2-(3-acetil- fenilamino)-4-(2-sulfamoil- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico D 2,22 427 54 Cl ''I O 1 NH2 Amida de ácido 2-(5-cloro-2- flúor-fenilamino)-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico D 2,68 437 55 cç · ~ ° I Amida de ácido 2-(2-flúor-5- metilcarbamoil-fenilamino)-4- (2-metanossulfonil- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico não det. 459 Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (tret: minuto) MS (ES+) 56 vcr-ό H2N I T CC..o h ''I 0 NH2 Amida de ácido 2-(2-flúor-5- metilcarbamoil-fenilamino)-4- (2-sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico D 1,54 460 57 F °>-CrXj H2N [ T ,TVnh O^N^ ''I 0 NH2 Amida de ácido 2-(5- dimetilcarbamoil-2-flúor- fenilamino)-4-(2-sulfamoil- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico D 1,68 474 58 a;, 0 1 NH2 Amida de ácido 2-(2-flúor-5- metil-fenilamino)-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico D 2,27 417 59 (C ^r o NH ccO 1 Amida de ácido 2-(2-flúor-5- metilcarbamoil-fenilamino)-4- (2-tiazol-2-il-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico D 2,09 463 60 ..Kró a; · '' I 0 NH2 Amida de ácido 2-(5-Acetil-2- flúor-fenilamino)-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico D 1,92 445 Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (trel: minuto) MS (ES+) 61 yfò α;.. Λα 0 NH2 Amida de ácido 2-[2-flúor-5- (4-metil-piperazina-1 - carbonil)-fenilamino]-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico D 1,24 529 62 F ■vyÇT Xp 0 O^NHMe HesJ Λ 0 0 Amida de ácido 2-(2-flúor-5- metilcarbamoil-fenilamino)-4- (3-metanossulfonilmetil- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico D 1,66 473 63 H2N^jrpr XJ o HN X^ 0 NHMe O=Sv Me Amida de ácido 2-(2-flúor-5- metilcarbamoil-fenilamino)-4- (2-metanossulfonilmetil- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico D 1,58 473 64 F 'Xl Amida de ácido 2-(2-flúor-5- metil-fenilamino)-4-(4-hidróxi- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico D 2,29 354 65 "XX. Amida de ácido 4-(4- cianometóxi-fenilamino)-2-(2- flúor-5-metil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico D 2,65 392 Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (trel: minuto) MS (ES+) 66 F ' "1CC Amida de ácido 2-(5-acetil-2- flúor-fenilamino)-4-(4-hidróxi- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico D 1,94 382 67 F H I rVvS ° HN. . X^ -F w OHI F Amida de ácido 4-(4-hidróxi- fenilamino)-2-(4,2',4'-trifluoro- bifenil-3-ilamino)-pirimidina-5- carboxílico D 1,88 452 68 F H I •νγ^γΝ 0 HN - J^ ,F ν DO u Me F Amida de ácido 4-[2- (metanossulfonil-metil- amino)-fenilamino]-2-(4,2',4'- trifluoro-bifenil-3-ilamino)- pirimidina-5-carboxíiico D 3,14 543 69 F xnTsYS ° ""ΊΠΟ //sW 1 ο ο Λ^ O NH2 Amida de ácido 2-(4'- carbamoil-4-flúor-bifenil-3-il- amino)-4-(2-sulfamoil- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico D 1,99 522 70 F /VyS A 0 O Amida de ácido 2-(2-flúor-5- piridin-3-il-fenilamino)-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico G 9,50 480 Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (tret: minuto) MS (ES+) 71 F JfVtS N=Ny1YN ° mnTI i8 Λ >— O 0 / Amida de ácido 2-[5-(5-Acetil- tiofen-2-il)-2-flúor-fenilamino]- 4-(2-sufamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico G 10,23 527 72 F jVtb ° "YvA Λ O O Amida de ácido 2-[2-flúor-5- (1H-pirazol-4-il)-fenilamino]-4- (2-sulfamoii-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico D 1,93 469 73 F H2N^jCpr "X^V 0 hnY^I O^ Λ ο O Amida de ácido 2-(6-flúor-3- oxo-indan-5-il-amino)-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico G 9,20 457 74 F A O O Amida de ácido 2-(6-flúor-1- oxo-indan-5-il-amino)-4-(2- sulfamoii-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico G 8,93 457 75 F 0 hnY^1 A O O Amida de ácido 2-(2-flúor-5- isopropil-fenilamino)-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico D 2,68 445 Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (tret: minuto) MS (ES+) 76 /VYS 0 Λ O O Amida de ácido 2-(5-Acetil-2- Cloro-fenilamino)-4-(2- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico D 2,20 461 77 /VYS O HN^ Ln/ //sW O 0 Amida de ácido 2-(5- dimetilaminometil-2-flúor- fenilamino)-4-(2-sulfamoil- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico D 1,44 460 78 Í'YVY~ Yl T 0Me O OMe Τ* Amida de ácido 4-(3- sulfamoil-fenilamino)-2-(3,4,5- trimetóxi-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico F 7,28 475 79 /YW"1 hjnYjYn ^OMe O=S^ ê nh> Amida de ácido 2-(3,4- dimetóxi-fenilamino)-4-(3- sulfamoil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico F 7,15 445 80 Η,ΝγΛ^Ν 1!γί.οΜβ O HN./. OMe A 0 0 Amida de ácido 4-(4- metanossulfonil-fenilamino)- 2-(3,4,5-trimetóxi-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico F 7,53 474 81 h^YjYn 1|Λ0Μβ 0 HN___ /ν. OMe XXX H Amida de ácido 4-(4- metanossulfonilamino- fenilamino)-2-(3,4,5-trimetóxi- fenilamino)-pirimidina-5- F 7,35 489 Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (tret: minuto) MS (ES+) carboxílico 82 rVVY" Yr τ oMe o 0Me Amida de ácido 4-m- tolilamino-2-(3,4,5-trimetóxi- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico F 8,68 410 83 ί τ IT YY Amida de ácido 2-(3,4- dimetóxi-fenilamino)-4-m- tolilamino-pirimidina-5- carboxílico F 8,54 380 84 •vyÇf xx^j o 0 k Amida de ácido 2-[4-(2- dietilamino-etilcarbamoil)- fenilamino]-4-m-tolilamino- pirimidina-5-carboxílico F 7,33 462 85 •νγίγΝ ΙίγΥ0Μβ 0 HNvv^;. OMe V Cl Amida de ácido 4-(3-cloro- fenilamino)-2-(3,4,5-trimetóxi- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico F 8,74 430/432 86 h^YjYn IAoue 0 ηνΥΎ Y Cl Amida de ácido 4-(3-cloro- fenilamino)-2-(3,4-dimetóxi- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico F 8,60 400/402 87 h^YY YYnY V Cl Amida de ácido 4-(3-cloro- fenilamino)-2-[4-(4-metil- piperazina-1 -carbonil)- fenilamino]-pirimidina-5- carboxílico F 7,01 466/468 Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (tret: minuto) MS (ES+) 88 /VW" vYY" Y1-O*. O HN^^J^ OMe OMe Amida de ácido 4-(3-metóxi- fenilamino)-2-(3,4,5-trimetóxi- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico F 8,37 426 89 Η'ΝγγΝ 0Me V OMe Amida de ácido 2-(3,4- dimetóxi-fenilamino)-4-(3- metóxi-fenilamino)-pirimidina- 5-carboxílico F 8,24 396 90 O HN-/^. OMe V "V 0 Amida de ácido 4-(3- acetilamino-fenilamino)-2- (3,4,5-trimetóxi-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico F 7,55 453 91 /yVY" iwiYY" '^o- "V 0 Amida de ácido 4-(3- acetilamino-fenilamino)-2- (3,4-dimetóxi-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico F 7,21 423 92 Η'ΝγγΝ Y1-OMe 0 OMe Amida de ácido 4-p- tolilamino-2-(3,4,5-trimetóxi- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico F 8,67 410 93 h^Y1Yn ^A0Me 0Xk Amida de ácido 2-(3,4- dimetóxi-fenilamino)-4-p- tolilamino-pirimidina-5- carboxílico F 8,56 380 Ex. Fórmula Nome Método U- PLC (tret: minuto) MS (ES+) 94 Amida de ácido 2-[4-(2- dietilamino-etilcarbamoil)- fenilamino]-4-p-tolilamino- pirimidina-5-carboxílico F 7,34 462 95 O HN^^^. OMe O Amida de ácido 4-(4- darbamoil-fenilamino)-2- (3,4,5-trimetóxi-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico F 7,02 439 96 O 0 Amida de ácido 2-[4-(2- metóxi-etilcarbamoil)- fenilamino]-4-(4-metóxi- fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico F 7,64 437
Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei- táveis ("compostos da invenção"), exibem propriedades farmacológicas vali- osas quando testados em ensaios in vitro, e são portanto úteis como farma- cêuticos.
Em particular os compostos da invenção exibem atividades de
inibição de cinase JAK-3 e JAK-2, por exemplo, como demonstrado de acor- do com os seguintes métodos de teste.
Além disso, os presentes compostos possuem uma seletividade pronunciada para as JAK-cinases acima sobre outras cinases tal como, por exemplo, ZAP-70 ou similar(es). 1. Ensaios de JAK cinase
A atividade enzimática de JAK-2 ou JAK-3 é determinada em- pregando-se uma tecnologia de transferência de energia de fluorescência resolvida com o tempo. A fosforilação de um substrato de peptídeo biotinila- do sintético (GGEEEYFELVKKKK) por JAK-2 ou JAK-3 na presença de ATP é quantificada empregando-se anticorpo anti fosfotirosina rotulado por Euro- pium e Estreptavidina-Aloficocianina ambas as enzimas JAK-2 e JAK-3 em- pregadas nestes ensaios contêm o domínio cinase (domínio JH-1) das prote- ínas de tamanho natural e são empregadas como proteínas de fusão GST.
Os inibidores são dissolvidos em DMSO. As diluições são prepa-
radas em 90% de DMSO seguido por etapas de diluições adicionais quando requerido para realizar uma resposta de concentração de 8 pontos.
A mistura reacional consiste em 5 μΙ_ de composto diluído, 10 μΙ_ de tampão de ensaio e 5 μΙ_ de diluição de enzima. Após a incubação duran- te 60 minutos em temperatura ambiente a reação é interrompida pela adição de EDTA. Para detecção do produto, o anticorpo anti-fosfotirosina e Estrep- tavidina-APC são adicionados e após 60 minutos as amostras são avaliadas em uma leitora EnVision 2102 Multilabel com comprimento de onda de exci- tação de 320 nm e emissão a 665 nm. Alternativamente, os ensaios de cinase são realizados como
descrito em detalhes por Garcia-Echeverria e outro [(2004), Câncer Cell; 5: 231-239] em placas de 96 cavidades em temperatura ambiente durante 10 minutos (método de ligação de filtro) ou 30 minutos (placas flash) em um volume final de 30 μί incluindo os seguintes componentes: GST-JAK-2 ou GST-JAK-3, 20 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 0 - 1,0 mM de MnCI2, 1-10mM de MgCI2, 1 mM de DTT, 3 pg/mL poli(Glu,Tyr) 4:1, 1 % de DMSO e 1,0 μΜ de ATP (γ-[33Ρ]-ΑΤΡ 0,1 pCi); os ensaios são terminados pela adição de 20 μΙ de 125 mM de EDTA. A captura dos peptídeos fosforilados pelo método de ligação de filtro é realizada como segue: 40 μΙ_ da mistura reacional são transferidos em membranas ImmobiIon-PVDF previamente embebidas du- rante 5 minutos com metanol, enxaguadas com água, em seguida embebi- das durante 5 minutos com 0,5 % de H3PO4 e montadas em tubulação a vá- cuo com a fonte de vácuo desconectada. Após manchar todas as amostras, o vácuo é conectado e cada cavidade enxaguada com 200 μΙ 0,5 % de H3PO4. As membranas livres são removidas e lavadas 4 χ em um agitador com 1,0 % de H3P04, uma vez com etanol. As membranas são contadas após a secagem em temperatura ambiente, montadas em estrutura de 96 cavidades Packard TopCount, e adição de 10 μΙ/cavidade de Microscint. As placas são eventualmente seladas e contadas em uma registradora de cinti- lação de microplaca (TopCount NXT1 TopCount NXT HTS, PerkinEImer, Brussels, Belgium).
Nestes ensaios, os compostos da invenção possuem um valor
de IC50 de 1 -1000 nM.
Por exemplo, o composto do Exemplo 6 possui um valor de IC50 de 26 nM no ensaio JAK-3. O composto do Exemplo 5, por exemplo, possui um valor de IC50 de 179 nM no ensaio JAK-2. 2. JAK-2 in vivo
O ensaio pode ser realizado como descrito por G. Wernig, T. Mercher, R. Okabe, R.L. Levine, Β. H. Lee, D.G. Gilliland, Blood First Edition paper, publicado online em 14 de fevereiro de 2006; DOI 10, 1182/blood- 2005-12-4824. 3. Transplante In Vivo
O alotransplante de coração heterotópico na combinação de li- nhagem DA (doador) para Lewis (receptor) é realizado de acordo com o pro- cedimento de transplante padrão. A função enxerto é monitorada por palpi- tação diária do coração do doador batendo através da parede abdominal. A rejeição é considerada completa quando o batimento cardíaco para. O pro- longamento da sobrevivência do enxerto é obtida em animais tratados com um composto da fórmula I administrado oralmente em uma dose diária de 1 a 100 mg/kg duas vezes ao dia.
Os compostos da invenção são portanto úteis na prevenção ou tratamento de distúrbios ou doenças onde a inibição de JAK-3 e/ou JAK-2 desempenha um papel, por exemplo, doenças ou distúrbios mediados por linfócitos T, linfócitos B, mastócitos e/ou eosinófilos, por exemplo, rejeição aguda ou crônica de alo ou xenoenxertos de órgão ou tecido, doença do en- xerto versus hospedeiro, doença do hospedeiro versus enxerto, ateriosclero- se, oclusão vascular devido ao dano vascular tal como angioplastia, resteno- se, fibrose (especialmente pulmonar, porém também outros tipos de fibrose, tal como fibrose renal), angiogênese, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença pulmonary obstrutiva crônica, doença do CNS tal como doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica, câncer, doença infecciosa tal co- mo AIDS, choque séptico ou síndrome da angústia respiratória adulta, dano de isquemia/reperfusão, por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, isquemia de intestino, insuficiência renal ou choque hemorrágico, ou choque traumático. Os compostos da invenção são também úteis no tra- tamento e/ou prevenção de distúrbios ou doenças inflamatórias crônicas ou agudas ou doenças autoimunes, por exemplo, sarcoidose, fibróide de pul- mão, pneumonia intersticial idiopática, doença obstrutiva das vias aéreas, incluindo condições tal como asma, asma intrínsica, asma extrínsica, asma devido a pó, particularmente asma crônica ou inveterada (por exemplo asma tardia e hipersensibilidade das vias aéreas), bronquite, incluindo asma bron- quial, asma infantil, atrite reumatóide, osteoartrite, Iupus eritematoso sistêmi- co, Iupus de síndrome nefrótica, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes melito tipo I e complicações associadas a ela, dia- betes melito de início na vida adulta tipo II, uveíte, síndrome nefrótica, nefro- se resistente a esteróide e dependente de esteróide, pustulose palmoplantar, encefalomielite alérgica, glomerulonefrite, psoríase, artrite psoriática, ecze- ma atópico (dermatite atópica), dermatite de contato alérgica, dermatite de contato irritante e outras dermatitis eczematosas, dermatite seborréica, Ii- quen plano, pênfigo, penfigóide bolhoso, epidermólise bolhosa, urticária, an- gioedemas, vasculites, erítemas, eosinofilias cutânea, acne, alopecia em áreas, fascite eosinofílica, aterosclerose, conjuntivite, ceratoconjuntivite, ce- ratite, conjuntivite primaveral, uveíte associada com doença de Behcet, cera- tite herpética, córnea cônica, síndrome de Sjoegren, córnea epitelial de dis- trofia, ceratoleucoma, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerite, oftalmopa- tia de Graves, inflamação intraocular severa, inflamação da mucosa ou va- sos sangüíneos tais como doenças mediadas por Ieucotrieno B4, úlceras gástricas, dano vascular causado por doenças isquêmicas e trombose, do- ença do intestino isquêmica, doença do intestino inflamatória (por exemplo doença de Crohn ou colite ulcerativa), enterocolite necrozante, doenças re- nais incluindo nefrite intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urêmi- ca hemolítica e nefropatia diabética, doenças nervosas selecionadas de mi- osite múltipla, síndrome de Guillain-Barre, doença de Meniere e radiculopati- a, doença de colágeno incluindo escleroderma, granuloma de Wegener e síndrome de Sjogren, doenças do fígado autoimune crônica incluindo hepati- te autoimune, cirrose biliar primária e colangite esclerosante), excisão do fígado parcial, necrose do fígado aguda (por exemplo necrose causada por toxinas, hepatite viral, choque ou anoxia), cirrose, hepatite fulminante, psorí- ase pustular, doença de Behcet, hepatite crônica ativa, síndrome de Evans, polinose, hipoparatiroidismo idiopático, doença de Addison, gastrite atrófica autoimune, hepatite de lupóide, nefrite tubulointersticial, nefrite membranosa, ou febre reumática. Os compostos da fórmula I são úteis para tratar tumores, por exemplo, câncer de mama, câncer genitourinário, câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer epidermóide, melanoma, câncer de ovário, câncer do pâncreas, neuroblastoma, câncer de cabeça e/ou pescoço ou câncer de bexiga, ou em um sentido mais amplo renal, câncer gástrico ou cerebral; em particular (i) um tumor de mama; um tumor epidermóide, tal como um tumor de pescoço e/ou cabeça epidermóide ou um tumor de boca; um tumor de pulmão, por exemplo, um tumor de pulmão de célula pequena ou de célula não pequena; um tumor gastrointestinal, por exemplo, um tumor coloretal; ou um tumor genitourinário, por exemplo, um tumor de próstata (especialmente um tumor de prostate refratário de hormônio); ou (ii) uma doença proliferativa que é refratária ao tratamento com outros quimiotera- pêuticos; ou (iii) um tumor que seja refratário ao tratamento com outros qui- mioterapêuticos devido a resistência a multifármaco. Eles são também úteis para tratar tumores do sistema sangüíneo e linfático (por exemplo doença de Hodgkin, Iinfoma de não Hodgkin, Iinfoma de Burkitt, Iinfomas relacionados a AIDS, doenças malignas imunoproliferativas, mieloma múltiplo e neoplasmas de célula de plasma malignos, leucemia linfóide, leucemia mielóide aguda ou crônica, leucemia linfocítica aguda ou crônica, leucemia monocítica, outras Ieucemias de tipo de célula especificado, leucemia de tipo de célula não es- pecífica, outros e não especificados neoplasmas malignos de linfóide, teci- dos relacionados e hematopoiéticos, por exemplo, Iinfoma difuso de célula grande, Iinfoma de célula T ou Iinfoma de célula T cutâneo). Câncer mielóide inclui, por exemplo, leucemia mielóide aguda ou crônica.
Onde um tumor, doença de tumor, um carcinoma ou um câncer são mencionados, também a metástase no tecido ou órgão original e/ou em qualquer outro lugar está alternativamente envolvida ou além disso, qualquer que seja a localização do tumor e/ou metastase.
Para os empregos acima a dosagem requerida, claro, variará dependendo do método de administração, a condição particular a ser tratada e o efeito desejado. Em geral, os resultados satisfatórios indicaram ser obti- dos sistemicamente em dosagens diárias de cerca de 0,02 a 25 mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada em mamíferos maiores, por exemplo, humanos, é na faixa de cerca de 0,2 mg a cerca de 2 g, convenien- temente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou na forma demorada. As formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem de aproximadamente 0,1 a 500 mg de in- grediente ativo.
Os compostos da invenção podem ser administrados por qual- quer rotina convencional, em particular parenteralmente, por exemplo, na forma de suspensões ou soluções injetáveis, enteralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, unguentos ou cremes, ou em uma forma de supositório ou nasal. A administração tópica é, por exemplo, à pele. Outra forma de administração tópica é ao olho. As composições farmacêuti- cas compreendendo um composto da invenção em associação com pelo menos um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável podem ser fa- bricadas de uma maneira convencional misturando-se com um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da fórmula I podem ser administrados na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, como acima indicado. Tais sais podem ser preparados de uma maneira conven- cional e exibem a mesma ordem de atividade como os compostos livres.
De acordo com o anterior, a presente invenção também fornece: (1) Um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente a- ceitável deste, para o emprego como um farmacêutico;
(2) Um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente a- ceitável deste, para o emprego como um inibidor de JAK-3 e/ou JAK-2, por
exemplo, para o emprego em qualquer uma das indicações particulares an- teriormente apresentadas;
(3) Uma composição farmacêutica, por exemplo, para o emprego em qualquer uma das indicações apresentadas aqui acima, compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, jun-
to com um ou mais portadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis deste.
(4) Um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição na qual a ativação de JAK-3 e/ou JAK-2 desempenhe um papel ou esteja envolvida, por exemplo, para o tratamento de qualquer indicação
particular apresentada anteriormente em um indivíduo em necessidade des- te que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
(5) O emprego de um composto da fórmula I ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste, para a fabricação de um medicamento para o
tratamento ou prevenção de uma doença ou condição na qual a ativação de JAK-3 e/ou JAK-2 desempenhe um papel ou esteja envolvida;, por exemplo, como acima indicado.
Os compostos da invenção podem ser administrados como o ingrediente ativo sozinho ou em conjunto com, por exemplo, como um adju-
vante para outros fármacos, por exemplo, em regimes imunossupressivos ou imunomodulação ou outros agentes antíinflamatórios, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de rejeição a alo- ou xenoenxerto aguda ou crônica ou distúrbios inflamatórios ou autoimunes, um agente quimioterapêutico ou um agente antiinfectivo, por exemplo, um agente antiviral tal como, por e-
xemplo, um agente antirretroviral ou um antibiótico.
Por exemplo, os compostos da invenção podem ser empregados em combinação com um inibidor de calcineurina, por exemplo, ciclosporina A, ISA247 ou FK 506; um inibidor de mTOR, por exemplo, rapamicina, 40-0- (2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578, TAFA-93, AP23573, AP23464, AP23841, biolimus-7 ou biolimus-9; uma ascomicina tendo propriedades i- munossupressivas, por exemplo, ABT-281, ASM981, etc.; corticosteróides;
ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; sal ou áci- do micofenólico; micofenolato de mofetila; 15-deoxispergualina ou um homó- logo imunossupressivo, análogo ou derivado deste; um inibidor de PKC1 por exemplo, como descrito em WO 02/38561 ou WO 03/82859, por exemplo, o composto do Exemplo 56 ou 70; um modulador ou agonista de receptor de S1P, por exemplo, FTY720 opcionalmente fosforilado ou um análogo deste, por exemplo, 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propano- diol opcionalmente fosforilado ou ácido 1-{4-[1-(4-cicloexil-3-trifluorometil- benziloxiimino)-etil]-2-etil-benzil}-azetidina-3-carboxílico ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis; anticorpos monoclonais imunossupressivos, por exemplo, anticorpos monoclonais para receptors de leucócito, por exemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 ou seus ligantes; outros compostos imunomoduladores, por exemplo, uma molécula de ligação recombinante tendo pelo menos uma porção do domínio extracelular de CTLA4 ou um mutante deste, por exem- pio, pelo menos uma porção extracelular de CTLA4 ou um mutante desta ligada a uma seqüência de proteína não CTLA4, por exemplo, CTLA4lg (por exemplo denominado ATCC 68629) ou um mutante deste, por exemplo, LE- A29Y; inibidores de molécula de adesão, por exemplo, antagonistas de LFA- 1, antagonistas de ICAM-1 ou -3, antagonistas de VCAM-4 ou antagonistas de VLA-4, , por exemplo, natalizumab (ANTEGREN®); ou anticorpos anti- quimiocina ou anticorpos receptors de antiquimiocina, ou antagonistas de receptor de quimiocina de peso molecular baixo, por exemplo, anticorpos anti MCP-1.
Um composto da invenção pode também ser empregado em combinação com outros agentes antiproliferativos. Tais agentes antiprolifera- tivos incluem, porém não são limitados a:
(i) inibidores de aromatase, por exemplo, esteróides, especial- mente exemestano e formestano e, em particular, não esteróides, especial- mente aminoglutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol e, muito especialmen- te, letrozol;
(ii) antiestrógenos, por exemplo, cloridrato de tamoxifen, fulves- trant, raloxifeno e raloxifeno;
(iii) inibidores de topoisomerase I, por exemplo, topotecan, irino- tecan, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 em W099/17804);
(iv) inibidores de topoisomerase II, por exemplo, doxorubicina de
antraciclinas (incluindo formulação lipossomal, por exemplo, CAELYX®), epi-
rubicina, idarubicina e nemorubicina, Iosoxantrona e mitoxantrona de antra- quinonas, e teniposídeo e etoposídeo de podofilotoxinas;
(v) agentes ativos de microtúbulo, por exemplo, docetaxel e pa- clitaxel de taxanos, os alcalóides de vinca, por exemplo, vimblastina, especi-
almente sulfato de vimblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristi- na, e vinorelbina, discodermolida e epotilonas, tais como epotilona BeD;
(vi) agentes de alquilação, por exemplo, ciclofosfamida, ifosfami- da e melfalan;
(vii) inibidores de histona desacetilase;
(viii) inibidores de farnesil transferase;
(ix) inibidores de COX-2, por exemplo, celecoxib (CelebrexD), rofecoxib (VioxxD) e Iumiracoxib (COX189);
(x) inibidores de MMP;
(xi) inibidores de mTOR;
(xii) antimetabólitos antineoplásticos, por exemplo, 5-
fluorouracila, tegafur, capecitabina, cladribina, citarabina, fosfato de fludara- bina, fluorouridina, gencitabina, 6-mercaptopurina, hidroxiuréia, metotrexato, edatrexato e sais de tais compostos, e além disso ZD 1694 (RALTITRE- XED®), LY231514 (ALIMTA®), LY264618 (LOMOTREXOL®) e OGT719;
(xiii) compostos de platina, por exemplo, carboplatina, cisplatina
e oxaliplatina;
(xiv) compostos de diminuição da atividade de proteína cinase e outros compostos antiangiogênicos, por exemplo, (i) compostos que diminu- em a atividade do Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) (b) Fa- tor de Crescimento Epidérmico (EGF), c-Src, proteína cinase C, Fator de Crescimento derivado das plaquetas (PDGF), Bcr-Abl tirosina cinase, c-kit, Flt-3 e Receptor I do Fator de Crescimento tipo insulina (IGF-IR) e Cinases dependentes de ciclina (CDKs); (ii) Imatinib, midostaurina, Iressa® (ZD1839), CGP 75166, vatalanib, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP- 5214, CP-547632 e KRN-633; (iii) talidomida (THALOMID), celecoxib (Cele- brex), SU5416 e ZD6126;
(xv) agonistas de gonadorelina, por exemplo, abarelix, gosereli- na e acetato de goserelina;
(xvi) antiandrógenos, por exemplo, bicalutamida (CASODEX®);
(xvii) bengamidas;
(xviii) bisfosfonatos, por exemplo, ácido etridônico, ácido clodrô- nico, ácido tiludrônico, ácido pamidrônico, ácido alendrônico, ácido ibandrô- nico, ácido risedrônico e ácido zoledrônico;
(xix) anticorpos antiproliferativos, por exemplo, anticorpo de tras- tuzumab (Herceptin®), Trastuzumab-DMI, erlotinib (Tarceva®), bevacizumab (Avastin®), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40) e 2C4;
(xx) temozolomida (TEMODAL®).
A estrutura dos agentes ativos identificada pelos números códi- go, nomes genéricos ou comerciais pode ser tirade da edição atual do com- pêndio padrão "The Merck Index" ou do banco de dados, por exemplo, Pa- tentes Internacionais (por exemplo Publicações Mundiais IMS).
De acordo com o anterior a presente invenção fornece em ainda outro aspecto:
(6) Um método como acima definido compreendendo a coadmi- nistração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de a) um composto da fórmula I ou um sal far- maceuticamente aceitável deste, e b) uma segunda substância de fármaco, a referida segunda substância de fármaco sendo, por exemplo, para o emprego em qualquer uma das indicações particulares anteriormente apresentadas. (7) Uma combinação, por exemplo, um kit, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e uma segunda substância de fármaco, a referida segunda substância de fármaco sendo, por exemplo, como acima descrito.
Onde um composto da invenção é administrado em conjunto com outro agente imunossupressivo/imunomodulador, antiinflamatório ou antineoplástico, por exemplo, como acima descrito, dosagens do agente ou fármaco coadministrado variará, claro, dependendo do tipo do cofármaco ou coagente empregado, ou do agente ou fármaco específico empregado, ou da condição sendo tratada e assim por diante.

Claims (17)

1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 45</formula> em que Ri e R2 são independentemente selecionados de H; X-SOm-Y em que X é uma ligação direta, C1-Salquilenol O ou NRa em que Ra é H ou C1^alquila; e Y é C1^alquila ou NR11R12 em que cada um de R11 e R12, independentemen- te, é H ou C-M alquila; halogênio; OH; Cw alquila opcionalmente substituída por OH ou C1^alcoxi; C1.? halogenoalquila; C1-Talcoxi; Ci-C7alcóxi substituí- do por ciano; C1^ alquiltio; C2.7 alquenila; C2.7 alquinila; C3.7 cicloalquila; C3.7 cicloalquenila; heterociclila; heterociclil C1-J3 alquila; fenil-Rb opcionalmente substituído em que Rb é uma ligação direta ou um grupo ponte compreen- dendo de 1 a 4 átomos de carbono entre os quais um átomo de C pode ser substituído por O ou NRx, Rx sendo H ou C1-Salquila; heteroaril-Rc opcional- mente substituído em que Rc possui independentemente uma das significân- cias fornecidas para Rb; heteroaril N-óxido; ou heteroaril N-óxido C1-Salquila; ou 2 R2 adjacentes formam um anel não aromático de 5 - 12 membros ane- Iado opcionalmente contendo até 4 grupos selecionados de CO, NR10, O, S, SO ou SO2; com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos H; R3 é COOH, CONH2 ou CSNH2; R4, é arila ou heteroarila, cada qual sendo opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R8 selecionados de halogênio; OH; CrC7 alquila opcional- mente substituída por OH ou Ci-6 alcóxi; C1-C7 alcóxi; Ci-7 halogenoalquila; C2.7 alquenila; C2.7 alquinila; C3-7 cicloalquila; C3.7 cicloalquenila; heterociclila; heterociclilC^s alquila; arila; fenila; fenila substituída por Ci-C7 alquila, Ci-6 alcóxi, NH2, NHR9, NR9R9, halogênio, C1-Sacila; heteroarila; Ci-3 acil- heteroarila; heteroaril Cv3 alquila; heteroaril N-óxidoC0-C3alquila; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; O- SO2R9; COOH; COOR9; COR9; X1COOR9; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; ou Si(CH3)3; ou 2 R8 adjacentes formam um anel não aromático de 5 - 12 membros ane- Iado opcionalmente contendo até 4 grupos selecionados de CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO ou SO2; cada um de R9, independentemente, é C1-Galquila; C2.6alquenila; C2.6 alquim- ia; C2.4 hidroxialquila; R10O-C2^aIquiIa; R10RioN-C2.4alquila; C3.6 cicloalquila; C3-6 cicloalquil C-|.3 alquila; fenila; fenil C1^ alquila; heteroarila; heteroaril Ci-3 alquila; heterociclila; heterociclil C1-Salquila; ou 2 R9 formam juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel não aromático de 4 a 7 membros opcionalmente contendo até 3 grupos se- lecionados de CO, NR10, O, S, SO ou SO2; cada um de Ri0, independentemente, é H; C1^alquila; C2.4 hidroxialquila; ou C3.6 cicloalquila; ou 2 R10 formam juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel não aromático de 4 a 7 membros; e η é 1 ou 2; m é 1 ou 2, preferivelmente 2; X1 é uma ligação direta ou C1-Balquileno; na forma livre ou na forma de sal.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H; X-SOm-Y em que X é uma ligação direta, C1-Salquileno, O ou NRa em que Ra é H ou C1^alquila; e Y é C1^alquila ou NR11Ri2 em que cada um de R1-I e R12, independentemente, é H ou C1^alquila; R2 é H; halogênio; OH; C1^alquila opcionalmente substituída por OH ou C1^ alcóxi; C1.7 halogenoalquila; C1-Talcoxi; C1-C7 alcóxi substituído por ciano; C1-6 alquiltio; C2.7 alquenila; C2.7 alquinila; C3.7 cicloalquila; C3-7 cicloalquenila; heterociclila; heterociclil C1-S alquila; fenil-Rb opcionalmente substituído em que Rb é uma ligação direta ou um grupo ponte compreendendo 1 a 4 áto- mos de carbono entre os quais um átomo de C pode ser substituído por O ou NRx, Rx sendo H ou Ci-3alquila; heteroaril-Rc opcionalmente substituído em que Rc possui independentemente uma das significâncias fornecidas pa- ra Rb; heteroaril N-óxido; ou heteroaril N-óxido Ci-3alquila; ou 2 R2 adjacentes formam um anel não aromático de 5 - 12 membros ane- Iado opcionalmente contendo até 4 grupos selecionados de CO, NR10, O, S, SO ou SO2; com a condição de que Ri e R2 não sejam ambos H; R3 é COOH, CONH2 ou CSNH2; R4, é arila ou heteroarila, cada qual sendo opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R8 selecionados de halogênio; OH; CrC7alquila opcionalmente substituída por OH ou C1* alcóxi; Ci-C7 alcóxi; Cw halogenoalquila; C2.7 al- quenila; C2.7alquinila; C3-7 cicloalquila; C3-7 cicloalquenila; heterociclila; hetero- ciclilCi.3alquila; arila; fenila; fenila substituída por CrC7alquila, Ci-6alcóxi, NH2, NHR9, NRgR9, halogênio, Ci-3 acila; heteroarila; C^3 acil-heteroarila; heteroa- rilC-i-3alquila; heteroaril N-óxidoC0-C3alquila; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; COR9; X1COOR9; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; ou Si(CH3)3; ou 2 R8 adjacentes formam um anel não aromático de 5 - 12 membros ane- Iado opcionalmente contendo até 4 grupos selecionados de CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO ou SO2; cada um de R9, independentemente, é C1^alquila; C2.6alquenila; C2.6alquini- la; C2-4 hidroxialquila; R10O-C2-4alquila; R10R10N-C2.4alquila; C3-6 cicloalquila; C3.6 cicloalquilCi-3 alquila; fenila; fenilC^alquila; heteroarila; heteroarilC-i- 3alquila; heterociclila; heterociclilC-|.3alquila; ou 2 R9 formam juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel não aromático de 4 a 7 membros opcionalmente contendo até 3 grupos se- lecionados de CO, NR10, O, S, SO ou SO2; cada um de R10, independentemente, é H; Ci.6alquila; C2^hidroxialquila; ou C3.6cicloalquila; ou 2 R10 formam juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel não aromático de 4 a 7 membros; e η é 1 ou 2; m é 1 ou 2, preferivelmente 2; Xi é uma ligação direta ou Ci-6alquileno; na forma livre ou na forma de sal.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é CO- NH2.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R1 é X-SOm-Y em que X é uma ligação direta, C1. 3alquileno, O ou NRa em que Ra é H ou Ci.4alquila; e Y é C1-4 alquila ou NR11R12 em que cada um de R11 e R12, independentemente, é H ou C1^ al- quila; e em que m é 1 ou 2, preferivelmente 2.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R1 é H; e R2 é halogênio; OH; C1-T alquila opcionalmente substituída por OH ou C1^ alcóxi; C1.? halogenoalquila; Cv7 alcóxi; C1-C7 al- cóxi substituído por ciano; C1^ alquiltio; C2.7 alquenila; C2.7 alquinila; C3.7 ci- cloalquila; C3.7 cicloalquenila; heterociclila; heterociclilC^salquila; fenil-Rb op- cionalmente substituído em que Rb é uma ligação direta ou um grupo ponte compreendendo 1 a 4 átomos de carbono entre os quais um átomo de C pode ser substituído por O ou NRx, Rx sendo H ou C1^ alquila; heteroaril-Rc opcionalmente substituído em que Rc possui independentemente uma das significâncias fornecidas para Rb; heteroaril N-óxido; ou heteroaril N-óxido C1-Salquila; ou 2 R2 adjacentes formam um anel não aromático de 5 - 12 membros ane- Iado opcionalmente contendo até 4 grupos selecionados de CO, NR10, O, S, SO ou SO2 e η é 1 ou 2.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é CO- NH2. e R4 é arila sendo opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes R8 selecionados de halogênio; OH; CrC7 alquila opcionalmente substituída por OH ou C-i-6 alcóxi; CrC7 alcóxi; C1-7 halogenoalquila; C2-7 alquenila; C2-7 al- quinila; C3-7 cicloalquila; C3-7 cicloalquenila; heterociclila; heterociclilC-i- 3alquila; fenila; fenila substituída por C1-C7 alquila, C1^ alcóxi, NH2, NHR9, NR9R9, halogênio, C-|.3acila; fenila substituída por 1 a 3 halogênios; fenila substituída por 1 a 3 carbamoílas; heteroarila; Ci.3acil-heteroarila; heteroa- rilCi.3alquila; heteroaril N-óxidoC0-C3alquila; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; COR9; XiCOOR9; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; ou Si(CH3)3; ou 2 R8 adjacentes formam um anel não aromático de 5 a 12 membros ane- Iados opcionalmente contendo até 4 grupos selecionados de CO, CHCOOH, CHCOOR9, NR10, O, S, SO ou SO2; cada um de R9, independentemente, é C1^alquila; C2.6 alquenila; C2.6alquini- la; C2-4 hidroxialquila; R10O-C2-4alquila; R^R^N-C^alquila; C3.6 cicloalquila; C3.6 cicloalquilC-i-3 alquila; fenila; fenilC^alquila; heteroarila; IieteroariIC1- 3alquila; heterociclila; heterociclilC1.3alquila; ou 2 R9 formam juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel não aromático de 4 a 7 membros opcionalmente contendo até 3 grupos se- lecionados de CO1 NR10, O, S, SO ou SO2; cada um de R10, independentemente, é H; C1^alquila; C2.4hidroxialquila; ou C3.6cicloalquila; ou 2 R10 formam juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel não aromático de 4 a 7 membros; e η é 1 ou 2.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é CO- NH2 e R4 é um radical da fórmula Ia em que a valência livre (átomo ao qual ele é ligado) é indicada pela ligação livre Re Rh em que Re é H1 Hal, ou amino; Rf é H ou Ci.6alcóxi; Rg é H, Ci.6alcóxi, CONHR9 ou CONR9R9; e Rh é selecionado de halogênio; CrC7alquila; Ci.6alcóxi; Cwhalogenoalquila; C3-7 cicloalquila; heterociclila; fenila; fenila substituída por Ci-C7alquila, C1. 6alcóxi, NH2, NHR9, NR9R9l halogênio, Ci-3acila; carbamoilfenila; heteroarila; Ci.3acil-heteroarila; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; COOH; COOR9; COR9; X1COOR9; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; X1NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; e NR9C(O)OR9; ou Rg e Rh formam um anel não aromático de 5 a 12 membros anelados op- cionalmente contendo até 4 grupos selecionados de CO, CHCOOH, CHCO- OR9, NR10, O, S1 SO ou SO2; em que R9, Ri0l e X-i são como acima definidos.
8. Composto de acordo com as reivindicações anteriores, em que Re é flúor.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é hi- drogênio.
10. Processo para a preparação de um composto da fórmula I como definido na reivindicação 1, compreendendo converter um composto da fórmula Il em que n, R1, R2 e R4 é como definido na reivindicação 1, e R15 é um grupo que pode ser convertido em R3, e recuperar o composto resultante da fórmu- la I na forma livre ou na forma de um sal, e, onde requerido, converter o composto da fórmula I obtido na forma livre na forma de sal desejada, ou vice versa.
11. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para o emprego como um farma- cêutico.
12. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para o emprego como um inibidor de JAK-3 e/ou JAK-2.
13. Composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, junto com um ou mais portadores ou diluentes farmaceuti- camente aceitáveis deste.
14. Método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição na qual a ativação de JAK-3 e/ou JAK-2 desempenha um papel ou está envolvido, em um indivíduo em necessidade deste que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
15. Emprego de um composto da fórmula I de acordo com a rei- vindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a fabrica- ção de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição na qual a ativação de JAK-3 e/ou JAK-2 desempenha um papel ou está envolvida.
16. Método de acordo com a reivindicação 6 compreendendo a co-administração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de a) um composto da fórmula I como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e b) uma segunda substância de fármaco.
17. Combinação compreendendo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e uma segunda substância de fármaco.
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