CN108689949A - 一种嘧啶类衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种嘧啶类衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108689949A
CN108689949A CN201810710601.XA CN201810710601A CN108689949A CN 108689949 A CN108689949 A CN 108689949A CN 201810710601 A CN201810710601 A CN 201810710601A CN 108689949 A CN108689949 A CN 108689949A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
base
piperazinyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201810710601.XA
Other languages
English (en)
Inventor
蒋江平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201810710601.XA priority Critical patent/CN108689949A/zh
Publication of CN108689949A publication Critical patent/CN108689949A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了一类新化合物嘧啶类衍生物及其制备方法。所述化合物的结构式如式I所示，式I中，R为哌嗪基、2‑甲基哌嗪基、2,6‑二甲基哌嗪基、3‑甲基哌嗪基、3,5‑二甲基哌嗪基。

Description

一种嘧啶类衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种嘧啶类衍生物及其制备方法。
背景技术
Janus激酶\信号传导及转录激活因子(Janus-activated kinase Singaltransducers and activators of transcriprion，JAK-STAT)是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3/。前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。JAK抑制剂可选择性抑制JAK激酶，阻断JAK/STAT通路，JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。临床上JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。
目前，已经有多个JAK抑制剂进入临床研究。Quintas-Cardama A等的研究表明，选择性JAK抑制剂在临床试验中用于RA、牛皮癣、骨髓纤维化和其他自身免疫性疾病，可显著减小患者脾脏体积，改善患者临床症状，提高生活质量。选择性JAK抑制剂的筛选对研究相关信号通路和有关疾病的治疗具有重要的学术意义和应用价值。
Fedratinib是2018年6月份上市的用于治疗骨髓纤维化的JAK2选择性抑制剂，结构式如下：
然而，发现新的化学结构类型和结构特征的JAK2选择性抑制剂有助于更好地描述Janus激酶信号通路作用机制，所以开发新型JAK2选择性抑制剂具有重要的理论与实际意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种嘧啶类衍生物及其制备方法。
本发明所提供的嘧啶类衍生物，其结构通式如式I所示：
式I中，R为哌嗪基、2-甲基哌嗪基、2,6-二甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3,5-二甲基哌嗪基。
上述式I所示化合物药学上可接受的盐也属于本发明的保护范围。
本发明提供的嘧啶类衍生物(式I所示的化合物)，经仪器分析测试，结构正确无误。本发明提供的制备上述衍生物的方法，合成步骤简便且易于操作。该类化合物在制备抗骨髓纤维化药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。
本发明提供的制备式I所述化合物的方法，包括如下步骤：
1)使式II所示化合物与2-氯-4-氨基-5-甲基嘧啶发生布赫瓦尔德-哈特维希反应，得到式III所示化合物；
2)使式III与不同官能团的式IV化合物发生取代，得到式I化合物；
式IV中记号表示以下含义：所述R为哌嗪基、2-甲基哌嗪基、2,6-二甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3,5-二甲基哌嗪基；
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1N-(双环[1.1]戊-1-基)-3((5-甲基-2-((4–(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯磺酰胺的合成
步骤1)N-(双环[1]戊烷-1-基)-3-溴苯磺酰胺(式II)的合成
2000mL三口瓶中加入双环[1.1.1]-1-戊胺(119.6g，1mol)和二氯甲烷500mL，冰浴下滴加3-溴苯磺酰氯(255.5g，1mol)的二氯甲烷溶液500mL，滴加完毕，恢复至室温反应12小时，监控反应，原料转化完全，150mL水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱纯化得271g淡黄色固体，收率90％。
步骤2)N-(双环[1.1]戊-1-基)-3-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(式III)的合成
在1L三口瓶中加入N-(双环[1]戊烷-1-基)-3-溴苯磺酰胺(式II)(25G，82.7mmol)、2-氯-4-氨基-5-甲基嘧啶(11.9G，82.7mmol)，Pd2(dba)(7.6G，8.27mmol),Xantphos(4.8G，8.27mmol),碳酸铯(53.9G，165.5mmol)及1,4-二氧六环500mL，体系搅拌下置换氩气三次，反应液升温至100℃，控制体系温度100℃继续反应12小时，监控反应，原料转化完全，停止反应，待恢复至室温。过滤，浓缩，柱纯化得21.7g棕色固体，收率72％。
步骤3)N-(双环[1.1]戊-1-基)-3-((5-甲基-2-((4-(2-(取代哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯磺酰胺的合成(通法1)
在100mL三口瓶中加入N-(双环[1.1]戊-1-基)-3-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(式III)(1.4mmol)、式IV化合物(1.4mmol)和异丙醇40mL，反应液升温至80℃，控制体系温度80℃继续反应12小时，监控反应，原料转化完全，停止反应，待恢复至室温。过滤，浓缩，柱层析提纯，得化合物1～5。
N-(双环[1.1]戊-1-基)-3-((5-甲基-2-((4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯磺酰胺(化合物1)
以4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺和式III化合物为起始原料，按照通法1制得淡黄色粉末(化合物1)，收率36％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.95-1.99(m,2H),2.21-2.43(m,9H),2.38(t,4H),2.69(t,4H),2.82(t,2H),4.23(t,2H),6.76(d,2H),7.14-7.21(m,2H),7.48-7.55(m,3H),7.63-7.76(m,2H).MS(ES+):m/z 550(M+H)+.
N-(双环[1.1]戊-1-基)-3-((5-甲基-2-((4-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯磺酰胺(化合物2)
以4-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺和式III化合物为起始原料，按照通法1制得淡黄色粉末(化合物2)，收率38％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.23(d,3H),1.95-1.99(m,2H),2.21-2.43(m,9H),2.48(m,1H),2.65-2.76(m,7H),3.06(m,1H),4.07(t,2H),6.74(d,2H),7.12-7.21(m,2H),7.48-7.57(m,3H),7.62-7.76(m,2H).MS(ES+):m/z 564(M+H)+.
N-(双环[1.1]戊-1-基)-3-((5-甲基-2-((4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯磺酰胺(化合物3)
以4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺和式III化合物为起始原料，按照通法1制得淡黄色粉末(化合物3)，收率35％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.23(d,3H),1.95-1.99(m,2H),2.21-2.43(m,9H),2.31(m,1H),2.57-2.78(m,7H),3.03(m,1H),4.11(t,2H),6.74(d,2H),7.12-7.21(m,2H),7.48-7.57(m,3H),7.62-7.76(m,2H).MS(ES+):m/z 564(M+H)+.
N-(双环[1.1]戊-1-基)-3-((5-甲基-2-((4-(2-(2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯磺酰胺(化合物4)
以4-(2-(2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺和式III化合物为起始原料，按照通法1制得淡黄色粉末(化合物4)，收率31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(d,6H),1.95-1.99(m,2H),2.21-2.34(m,9H),2.48(m,2H),2.71-2.78(m,4H),3.04(m,2H),4.06(t,2H),6.76(d,2H),7.12-7.22(m,2H),7.47-7.58(m,3H),7.63-7.76(m,2H).MS(ES+):m/z 578(M+H)+.
N-(双环[1.1]戊-1-基)-3-((5-甲基-2-((4-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯磺酰胺(化合物5)
以4-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺和式III化合物为起始原料，按照通法1制得淡黄色粉末(化合物5)，收率36％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.12(d,6H),1.95-1.99(m,2H),2.21-2.34(m,11H),2.55(m,2H),2.75(t,2H),3.01(m,2H),4.14(t,2H),6.76(d,2H),7.12-7.22(m,2H),7.47-7.58(m,3H),7.63-7.76(m,2H).MS(ES+):m/z 578(M+H)+.

Claims (3)

1.结构通式如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
式I中记号表示以下含义：所述R为哌嗪基、2-甲基哌嗪基、2,6-二甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3,5-二甲基哌嗪基。
2.如下的化合物或其药学上可接受的盐：
3.制备权利要求1中式I所示化合物的方法，包括下述步骤：
式I中记号表示以下含义：所述R为哌嗪基、2-甲基哌嗪基、2,6-二甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3,5-二甲基哌嗪基；式I所示化合物的制备方法包括下述步骤：
1)使式II所示化合物与2-氯-4-氨基-5-甲基嘧啶发生布赫瓦尔德-哈特维希反应，得到式III所示化合物；
2)使式III与不同官能团的式IV化合物发生取代，得到式I化合物；
式IV中记号表示以下含义：所述R为哌嗪基、2-甲基哌嗪基、2,6-二甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3,5-二甲基哌嗪基。
CN201810710601.XA 2018-07-02 2018-07-02 一种嘧啶类衍生物及其制备方法 Withdrawn CN108689949A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810710601.XA CN108689949A (zh) 2018-07-02 2018-07-02 一种嘧啶类衍生物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810710601.XA CN108689949A (zh) 2018-07-02 2018-07-02 一种嘧啶类衍生物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108689949A true CN108689949A (zh) 2018-10-23

Family

ID=63850256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810710601.XA Withdrawn CN108689949A (zh) 2018-07-02 2018-07-02 一种嘧啶类衍生物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108689949A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101370792A (zh) * 2005-11-01 2009-02-18 塔格根公司 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
CN101506177A (zh) * 2006-07-21 2009-08-12 诺瓦提斯公司 作为jak激酶抑制剂的2,4-二(芳基氨基)-嘧啶-5-酰胺化合物
CN106029653A (zh) * 2014-01-31 2016-10-12 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氨基嘧啶苯砜衍生物及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101370792A (zh) * 2005-11-01 2009-02-18 塔格根公司 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
CN101506177A (zh) * 2006-07-21 2009-08-12 诺瓦提斯公司 作为jak激酶抑制剂的2,4-二(芳基氨基)-嘧啶-5-酰胺化合物
CN106029653A (zh) * 2014-01-31 2016-10-12 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氨基嘧啶苯砜衍生物及其用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101448840B (zh) 四氢吡啶并噻吩并嘧啶化合物及其使用方法
CA2748289C (en) Preparation method of dihydroindene amide compounds,their pharmaceutical compositions containing compounds thereof and use as protein kinase inhibitor
RU2315759C2 (ru) Селективный синтез cf3-замещенных пиримидинов
PT1454907E (pt) Derivados de quinazolina e piridopirimidina
RU2720810C2 (ru) Соли производного хиназолина и способ их получения
Tu et al. Design, synthesis, and docking studies of afatinib analogs bearing cinnamamide moiety as potent EGFR inhibitors
CN102153519B (zh) 一类喹唑啉衍生物的制备方法
AU2012217021A1 (en) Novel sulfonaminoquinoline hepcidin antagonists
WO2003043961A2 (en) Modulators of rho c activity
Liu et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel 4-phenoxyquinoline derivatives containing 3-oxo-3, 4-dihydroquinoxaline moiety as c-Met kinase inhibitors
EP2349990A1 (en) Aryl-phenyl-sulfonamide-phenylene compounds and their use
KR20130031323A (ko) Ｋｖ７ 칼륨 채널 개방제로서의 피페리디닐 피리미딘 아미드
WO2007096072A2 (en) New pyridin-3-amine derivatives
WO2012171487A1 (zh) 芳氧基喹啉类衍生物及其治疗用途
JP2022009304A (ja) ２－アミノキナゾリノン誘導体
Yoshiizumi et al. Synthesis and structure–Activity relationships of 5, 6, 7, 8-Tetrahydropyrido [3, 4-b] pyrazine-based hydroxamic acids as HB-EGF shedding inhibitors
CN103058991A (zh) 一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法
Yoon et al. Preparation of piperazine derivatives as 5-HT7 receptor antagonists
CN108689949A (zh) 一种嘧啶类衍生物及其制备方法
CN111518104A (zh) 一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN101544642A (zh) 4-蝶啶氨类化合物及其制备和用途
CN105367495A (zh) 含有七元内酰胺环的荜拔酰胺类似物及其制备与应用
CN113956234B (zh) 一种n-苯基取代1h-吲唑-3-胺类化合物及其制备和抗肿瘤活性的应用
US7208526B2 (en) Styrylsulfonamides
CA2467910A1 (en) Modulators of rho c activity

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20181023