CN101544642A - 4-蝶啶氨类化合物及其制备和用途 - Google Patents
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Abstract
4－蝶啶氨类化合物及其制备和用途。本发明提供了一种右式化合物，其中R1，R2为H或可选被取代的烷氧基、烷氨基或杂环基团；R3为H或可选被取代的烃基、芳基或杂环基团；R4为H、卤素、烃基或烷氧基，以及其制备方法、制备中间体及其药物组合物。
Description
本发明涉及一种4-蝶啶氨类化合物及其制备和用途，该化合物能与ATP竞争性的和表皮生长因子受体酪氨酸激酶结合，具有抗癌活性。
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它们能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被识别。与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶包括：表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)家族、血管内皮细胞生长因子受体(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)家族、血小板衍生生长因子受体(Platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)家族、成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growth factor receptor，FGFR)家族、胰岛素受体(Insulin receptor，InsR)家族、肝细胞生长因子受体(Hepatocyte growth factorreceptor，HGFR)家族、Tie家族等。
EGFR家族是表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)是蛋白酪氨酸激酶中最早被发现的。EGFR的分子结构包括三部分：糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶催化结构域(含ATP结合位点)及调控序列，不同受体酪氨酸激酶之间的差异主要在于胞外配体结合区，其胞内的酪氨酸激酶结构域间具有较高的同源性。配体与相应的受体酪氨酸激酶结合，将导致受体发生二聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的三种信号传导通路：Ras/Raf/MAPK途径，PI3K/AKT途径，c-Src/STAT途径，进而调控细胞增殖、分化、存活和凋亡等生理功能。
EGFR的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有EGFR活性，EGFR家族成员及其配体通过自分泌循环在多种肿瘤中表达或过度表达，如胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、肝癌和肾癌些外，EGFR的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤的新生血管生成，肿瘤的放化疗抗性密切相关。因此，有效抑制EGFR可以达到治疗肿瘤的目的。
根据和EGFR的结合位点，EGFR抑制剂可分为两类：一是竞争性和胞外受体区相结合的单克隆抗体、双特异性抗体、单链Fv抗体、免疫毒素共轭物等，通过和内源性配体竞争性结合膜外受体区，直接阻止EGFR的二聚化，从而阻断下游信号传导。二是和胞内酪氨酸激酶区相结合的小分子化合物，同ATP竞争性结合受体酶，抑制酶的催化活性和酪氨酸的自磷酸化，阻止下游的信号传导，从而达到治疗肿瘤的目的。
目前ATP竞争性抑制剂的研究非常活跃，在高通量筛选中，Parke-Davis小组研制出了喹唑啉类化合物PD 0153035，其为ATP竞争性EGFR的可逆抑制剂，体外试验的IC50值为29nM。尽管该化合物的溶解性很差，不溶于一般溶剂，限制了其药用价值，但该化合物对于喹唑啉衍生物的构效关系的研究和建立，起到了至关重要的作用。
以PD 0153035为先导化合物，人们进行了大量卓有成效的工作，并取得可喜的进展，目前已有几个喹唑啉胺类化合物上市，用于癌症的治疗，目前已经上市的包括：吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、坦度替尼(Tandutinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等，结构如下：
目前尚有许多新型化合物正处于临床前、I、II和III临床研究中。
研究发现，喹唑啉环并非EGFR抑制剂所必需的，如已上市的阿西替尼(Axitinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、伊马替尼(Imatinib)、达沙替尼(Dasatinib)、伯舒替尼(Bosutinib)等分子中并不含喹唑啉环，他们和上述的喹唑啉类化合物形成了一大类“替尼”药物。
许多五元环或六元环和嘧啶环稠和后仍然有较好的药理活性，如：Rewcastle G.W.et al(J.Med.Chem.1996，39：1823-1835.)报道了具有EGFR抑制作用的吡啶并[2，3-d]嘧啶类、吡啶并[3，2-d]嘧啶类、吡啶并[4，3-d]嘧啶类、吡啶并[3，4-d]嘧啶类化合物，RewcastleG.W.et al(J.Med.Chem.1997，40，1820-1824.)及Nuijen B.et al(Int.J.Pharm.2000，194，261-267.)报道了嘧啶并[5，4-d]嘧啶类化合物，也就是在喹唑啉环的5，6，7，8-位都可以氮杂，且都有活性。另外五元环也可和嘧啶环稠和，如Traxler P.M.等(J.Med.Chem.1996，39：2285-2292)报道了吡咯并[2，3-d]嘧啶类；Traxler P.M.等(J.Med.Chem.1997，40：3601-3616.)报道了吡唑并[3，4-d]嘧啶类也有较好的前景。
生物电子等排体理论在这里得到了充分证明，因为这些五元环或六元环都可看作是苯环的生物电子等排体。吡嗪并[2，3-d]嘧啶是蝶啶的基本骨架。最早是由英国科学家Hopkins于1896年从菜粉蝶的翅部获得的，因此被称为蝶啶，蝶啶环可看做是喹唑啉环中的苯环被吡嗪环代替的产物，因此也满足EGFR的构效关系。
本发明涉及一种新化合物或其盐(以下称之为化合物(I))，其特征在于该化合物在下式
的基本骨架为蝶啶环，在其4位为取代苯胺。在6或/和7位上连有H或烷氧(氨)基。
1.在上述I的化合物中，R1和R2为H或下述A、B、C、D、E中的任一基团：
R5-X-(CH2)m-O-， R5-X-(CH2)m-NH-，
A B
R5-CH＝CH-CO-NH-，
C D E
其中：R5为含1-6个碳原子的饱和直链烃基、饱和支链烃基，不饱和烃基、或含N或O的杂环；X为CH2、O、N、S；m为1-6的整数；基团D、E为可被取代的5或7元杂环；R6为含1-6个碳原子的烃基或含N或O的杂环。R1和R2可以相同，也可不同。R1和R2优选下列基团：甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙氨基、异丙氨基、甲氧乙氧基、乙氧乙氧基、吗啉乙氧基、吗啉丙氧基、氨、甲氧乙氨基、乙氧乙氨基、吗啉乙氨基、吗啉丙氨基、丙烯酰胺基、2-丁烯酰胺基、3-苯基丙烯酰胺基、哌啶基、4-甲基哌嗪基。
2.在上述I的化合物中，R3为H或可选被取代的烃基、取代芳基或杂环基团。可选被取代的烃基为含1-6个C原子的饱和直链烃基、饱和支链烃基，不饱和烃基。取代芳基或杂环基团是指含有1-6个C原子的饱和或不饱和烃基、卤素、含1-6个C原子的饱和或不饱和烷氧基、含1-6个C原子的饱和或不饱和烷氨基、硝基取代的苯环、含1-3个杂原子的5-6元芳香环，其中杂原子可选N、O、S。
3.在上述I的化合物中，R4为H、卤素、硝基、烃基或烷氧基或含芳杂环的侧链。
有关蝶啶的合成，根据其结构归纳起来，有两种主要的路线应用于蝶啶环系的合成：Isay合成法和Taylor合成法。
Isay合成法：是将吡嗪环稠并于预先准备的4，5-二氨基嘧啶环上。首先从嘧啶环开始合成，用二氨基或取代二氨基嘧啶和α-二酮或α-二醛作用，得到相应的蝶啶类化合物。该法的缺点是当二羰基化合物为不对称时，常得到两个取代蝶啶异构体的混合物。
Taylor合成法：是将嘧啶环稠并于预先准备的吡嗪环上。首先从吡嗪环开始合成，用3-氨基吡嗪-2-甲酰胺或取代的3-氨基吡嗪-2-甲酰胺和原甲酸三乙酯在醋酐作用下环合，或用取代的2-氰基-3-氨基吡嗪和胍或胍的盐酸盐在碱性条件下环合，得到相应的蝶啶衍生物。Taylor合成法成功地克服了Isay合成法的缺点，不会产生异构体，现在已被广泛应用。
本发明采用Taylor合成法，或通过活性内酯的氨解来合成相应的蝶啶环。
在上述I的化合物中，当R1不为H，R2为H时，为6取代-4-蝶啶氨，可由下式II和III表示：
其中：Y＝NH；O；S。X，m，R3，R4，R5的含义与上述定义相同。
本品的合成可由反应步骤一和反应步骤二表示：
反应步骤一用于制备6-取代烷氧(氨)基-4-蝶啶胺类化合物，其特征在于：
1.反应步骤一中化合物4的6-位C上的溴由于受3-位氨基的影响，变的不活泼，不能和亲核试剂R5-X-(CH2)m-YH反应。
2.反应步骤一中化合物4经环合后，得到化合物5，由于改变了分子的电性结构，使得6-位上的溴的活性增高，可以顺利和亲核试剂R5-X-(CH2)m-YH发生反应。
反应步骤一：
3.反应步骤一中化合物6可用氯化亚砜在催化剂量的N，N二甲级甲酰胺进行氯化；本反应可用氯化亚砜兼作溶剂，或选用下述非质子性溶剂作溶剂：四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO。N，N二甲级甲酰胺的用量为催化剂量，指用量为底物的5％-0.5％，优选1％-0.1％。反应温度在50-110℃，优选60-90℃，更优选为70-80℃。反应时间为1-12小时。
4.反应步骤一中化合物II的制备中，由于中间体7的4-位上的氯具有较高的活性，可和相应的取代苯胺顺利进行亲核取代反应。本反应可选下述非质子性溶剂作溶剂：四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO、DMF，或选用下述质子性溶剂作溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选异丙醇。本反应可选用下述缚酸剂：N，N-二甲基苯胺，三乙胺、三丙胺、吡啶、无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾，优选三乙胺和碳酸钾。反应温度为室温至100℃，优选60-90℃。2-24小时，优选8-12小时。
反应步骤二：
反应步骤二可制备6-α，β-不饱和酰胺-4-蝶啶胺类化合物，其特征在于：
1.反应步骤二中由中间体5制备中间体8的反应中，氨气的来源可为氨水，氨气饱和的甲醇溶液，氨气饱和的乙醇溶液，氨气饱和的异丙醇溶液，氨气饱和的二氯甲烷溶液，氨气饱和的三氯甲烷溶液，优选氨气饱和的乙醇溶液。反应温度可选室温至100℃，优选60-90℃。反应压力可选1-5个大气压，优选1-2个大气压，反应时间可选1-10小时，优选1-5小时。
2.反应步骤二中化合物9可用氯化亚砜在催化剂量的N，N二甲级甲酰胺进行氯化；本反应可用氯化亚砜兼作溶剂，或选用下述非质子性溶剂作溶剂：四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO。N，N二甲级甲酰胺的用量为催化剂量，指用量为底物的5％-0.5％，优选1％-0.1％。反应温度在50-110℃，优选60-90℃，更优选为70-80℃。反应时间为1-12小时。
4.反应步骤二中化合物III的制备中，由于中间体10的4-位上的氯具有较高的活性，可和相应的取代苯胺顺利进行亲核取代反应。本反应可选下述非质子性溶剂作溶剂：四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO、DMF，或选用下述质子性溶剂作溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选异丙醇。本反应可选用下述缚酸剂：N，N-二甲基苯胺，三乙胺、三丙胺、吡啶、无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾，优选三乙胺和碳酸钾。反应温度为室温至100℃，优选60-90℃。2-24小时，优选8-12小时。
在上述I的化合物中，当R1，R2均不为H时，可用下述IV和V式表示：
其中：Q，Y＝NH；O；S；X，m，R3，R4，R5的含义与上述定义相同；n的定义和m相同；R6的定义与R5相同。
本品的合成可由反应步骤三和反应步骤四表示：
Cragoe E.J.Jr等(J.Med.Chem.1967，10：66-75.)报道了3-氨基吡嗪-2-甲酸酯的氯化方法，日本专利JP58085872(1983年)公开了3-氨基吡嗪-2-甲酸酯用氯气进行氯化的方法，因此由3-氨基吡嗪-2-甲酸酯可方便的得到3-氨基5，6-二氯吡嗪-2-甲酸酯，由此，我们设计了反应步骤三。
反应步骤三的特征在于：
1.反应步骤三的中间体11的5-位和6-位上的两个氯原子由于受3-位上的氨基的影响，活性有差异，5-位氯比6-位氯更活泼，因此当受亲核试剂进攻时，只生成5-位取代的中间体12。
反应步骤三：
2.反应步骤三的中间体12的酯基不活泼，不能直接与氨反应生成酰胺，但可通过水解成酸，进一步生成活性内酯的方式与氨反应，生成相应的蝶啶酮15。
中间体12的水解可选碱金属的氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；溶剂可选水或水与质子性溶剂的混合溶剂，如水与甲醇、水与乙醇、水与异丙醇、水与正丁醇，水与质子性溶剂的比例可选1：10，优选1：2-4；反应温度可选室温至100℃，优选70-90℃。
活性内酯可用相应的酸13与相应的酸酐在100-120℃的条件下反应得到，相应的酸酐可兼作溶剂；或用以下溶剂：THF、DMF、DMSO、苯、甲苯、氯仿。
活性内酯14的氨解反应中，氨气的来源可为氨水，氨气饱和的甲醇溶液，氨气饱和的乙醇溶液，氨气饱和的异丙醇溶液，氨气饱和的二氯甲烷溶液，氨气饱和的三氯甲烷溶液，优选氨气饱和的乙醇溶液，反应温度可选10-50℃，优选25-40℃。
3.反应步骤三的环合后的中间体15的6-位氯的活性增强，可与亲核试剂作用，生成6，7-双取代的蝶啶酮16，亲核试剂可做成相应的碱金属盐，常用的碱为金属钠、金属钾、氢化钠、二异丙胺基锂。
4.反应步骤三的中间体16经氯代和取代芳胺取代，得到2-位取代的化合物IV。
反应步骤三中化合物16可用氯化亚砜在催化剂量的N，N二甲级甲酰胺进行氯化；本反应可用氯化亚砜兼作溶剂，或选用下述非质子性溶剂作溶剂：四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO。N，N二甲级甲酰胺的用量为催化剂量，指用量为底物的5％-0.5％，优选1％-0.1％。反应温度在50-110℃，优选60-90℃，更优选为70-80℃。反应时间为1-12小时。
4.反应步骤三中化合物IV的制备中，由于中间体17的4-位上的氯具有较高的活性，可和相应的取代苯胺顺利进行亲核取代反应。本反应可选下述非质子性溶剂作溶剂：四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO、DMF，或选用下述质子性溶剂作溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选异丙醇。本反应可选用下述缚酸剂：N，N-二甲基苯胺，三乙胺、无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾，优选三乙胺和碳酸钾。反应温度为室温至100℃，优选60-90℃。2-24小时，优选8-12小时。
反应步骤四：
反应步骤四是制备脱2-位取代基的蝶啶类化合物，其特征在于：
1.反应步骤四的中间体16在碱性条件下开环得到相应的酰胺，所用的碱可选碱金属的氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；溶剂可选水，反应温度可选室温至100℃，优选80-100℃。
2.反应步骤四中化合物19可用氯化亚砜在催化剂量的N，N二甲级甲酰胺进行氯化；本反应可用氯化亚砜兼作溶剂，或选用下述非质子性溶剂作溶剂：四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO。N，N二甲级甲酰胺的用量为催化剂量，指用量为底物的5％-0.5％，优选1％-0.1％。反应温度在50-110℃，优选60-90℃，更优选为70-80℃。反应时间为1-12小时。
3.反应步骤四中化合物IV的制备中，由于中间体20的4-位上的氯具有较高的活性，可和相应的取代苯胺顺利进行亲核取代反应。本反应可选下述非质子性溶剂作溶剂：四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO、DMF，或选用下述质子性溶剂作溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选异丙醇。本反应可选用下述缚酸剂：N，N-二甲基苯胺，三乙胺、吡啶、无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾，优选三乙胺和碳酸钾。反应温度为室温至100℃，优选60-90℃。2-24小时，优选8-12小时。
反应步骤五是制备6-位含有α，β-不饱和酰胺的方法，其特征在于：
1.反应步骤五的中间体15在碱性条件下开环得到相应的酰胺，所用的碱可选碱金属的氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；溶剂可选水或水与质子性溶剂的混合溶剂，如水与甲醇、水与乙醇、水与异丙醇、水与正丁醇，水与质子性溶剂的比例可选1：10，优选1：1-1.5；反应温度可选室温至100℃，优选80-100℃。
反应步骤五：
2.反应步骤五中化合物22的6-位氯可被氨取代，氨气的来源可为氨水，氨气饱和的甲醇溶液，氨气饱和的乙醇溶液，氨气饱和的异丙醇溶液，氨气饱和的二氯甲烷溶液，氨气饱和的三氯甲烷溶液，优选氨气饱和的乙醇溶液。反应温度可选室温至100℃，优选60-90℃。反应压力可选1-5个大气压，优选1-2个大气压，反应时间可选1-10小时，优选1-5小时。
3.反应步骤五中中间体23中的氨基可和取代的α，β-不饱和酰氯反应生成相应的酰胺，可选溶剂为四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯，反应温度可选0-50℃，优选10-20℃；反应时间可选0.5-5小时，优选0.5-1小时。
4.反应步骤五中化合物24可用氯化亚砜在催化剂量的N，N二甲级甲酰胺进行氯化；本反应可用氯化亚砜兼作溶剂，或选用下述非质子性溶剂作溶剂：四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO。N，N二甲级甲酰胺的用量为催化剂量，指用量为底物的5％-0.5％，优选1％-O.1％。反应温度在50-110℃，优选60-90℃，更优选为70-80℃。反应时间为1-12小时。
5.反应步骤五中化合物V的制备中，由于中间体25的4-位上的氯具有较高的活性，可和相应的取代苯胺顺利进行亲核取代反应。本反应可选下述非质子性溶剂作溶剂：四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO、DMF，或选用下述质子性溶剂作溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选异丙醇。本反应可选用下述缚酸剂：N，N-二甲基苯胺，三乙胺、吡啶、无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾，优选三乙胺和碳酸钾。反应温度为室温至100℃，优选60-90℃。2-24小时，优选8-12小时。
在上述I的化合物中，当R1为H，R2不为H时，为7-取代-4-蝶啶氨，可由下式VI和VII表示：
或脱除2-位取代基：
反应步骤六可制备7-取代烷氧(氨)基-4-蝶啶氨，其特征在于：
1.反应步骤六的中间体12可在催化氢化下脱氯，催化剂可选5％Pd/C、10％Pd/C、兰尼镍、Pt/C；溶剂可选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯，优选甲醇、乙醇；压力可选1至5大气压，优选常压；温度可选0-50℃，优选20-30℃。
反应步骤六：
2.反应步骤六的中间体26可在碱性条件下水解成相应的酸27，所有的碱可选碱金属的氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；溶剂可选水或水与质子性溶剂的混合溶剂，如水与甲醇、水与乙醇、水与异丙醇、水与正丁醇，水与质子性溶剂的比例可选1：10，优选1：2-4；反应温度可选室温至100℃，优选70-90℃。
3.反应步骤六的中间体27可与相应的酸酐在100-120℃的条件下反应得到相应的活性内酯28，相应的酸酐可兼作溶剂；或用以下溶剂：THF、DMF、DMSO、苯、甲苯、氯仿；反应时间可选2-10小时，优选5-8小时。
4.反应步骤六的中间体28可与氨反应生成相应的蝶啶酮29，氨气的来源可为氨水，氨气饱和的甲醇溶液，氨气饱和的乙醇溶液，氨气饱和的异丙醇溶液，氨气饱和的二氯甲烷溶液，氨气饱和的三氯甲烷溶液，优选氨气饱和的乙醇溶液，反应温度可选10-50℃，优选25-40℃；反应时间可选6-20小时，优选10-12小时。
5.反应步骤六的中间体29可用氯化亚砜在催化剂量的N，N二甲级甲酰胺进行氯化；本反应可用氯化亚砜兼作溶剂，或选用下述非质子性溶剂作溶剂：四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO。N，N二甲级甲酰胺的用量为催化剂量，指用量为底物的5％-0.5％，优选1％-0.1％。反应温度在50-110℃，优选60-90℃，更优选为70-80℃。反应时间为1-12小时。
6.反应步骤六中化合物VI的制备中，由于中间体30的4-位上的氯具有较高的活性，可和相应的取代苯胺顺利进行亲核取代反应。本反应可选下述非质子性溶剂作溶剂：四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO、DMF，或选用下述质子性溶剂作溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选异丙醇。本反应可选用下述缚酸剂：N，N-二甲基苯胺，三乙胺、无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾，优选三乙胺和碳酸钾。反应温度为室温至100℃，优选60-90℃。2-24小时，优选8-12小时。
反应步骤七可制备7-取代α，β-不饱和酰胺-4-蝶啶胺类化合物，其特征在于：
1.反应步骤七中的中间体11可和氨作用生成3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲酸酯，氨气的来源可为氨水，氨气饱和的甲醇溶液，氨气饱和的乙醇溶液，氨气饱和的异丙醇溶液，氨气饱和的二氯甲烷溶液，氨气饱和的三氯甲烷溶液，优选氨气饱和的乙醇溶液，反应温度可选10-60℃，优选40-50℃；反应时间可选6-20小时，优选10-12小时。
反应步骤七：
2.反应步骤七的中间体31可在催化氢化下脱氯，催化剂可选5％Pd/C、10％Pd/C、兰尼镍、Pt/C；溶剂可选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯，优选甲醇、乙醇；压力可选1至5大气压，优选常压；温度可选0-50℃，优选20-30℃。
3.反应步骤七的中间体32可在碱性条件下水解成相应的酸33，所有的碱可选碱金属的氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；溶剂可选水或水与质子性溶剂的混合溶剂，如水与甲醇、水与乙醇、水与异丙醇、水与正丁醇，水与质子性溶剂的比例可选1：10，优选1：2-4；反应温度可选室温至100℃，优选70-90℃。
4.反应步骤七的中间体33可与醋酸酐在100-120℃的条件下反应得到相应的活性内酯34，醋酸酐可兼作溶剂；或用以下溶剂：THF、DMF、DMSO、苯、甲苯、氯仿；反应时间可选2-10小时，优选5-8小时。
5.反应步骤七的中间体34可与氨反应生成相应的蝶啶酮35，氨气的来源可为氨水，氨气饱和的甲醇溶液，氨气饱和的乙醇溶液，氨气饱和的异丙醇溶液，氨气饱和的二氯甲烷溶液，氨气饱和的三氯甲烷溶液，优选氨气饱和的乙醇溶液，反应温度可选10-50℃，优选25-40℃；反应时间可选6-20小时，优选10-12小时。
6.反应步骤七的中间体35在碱性条件下开环得到相应的酰胺36，所用的碱可选碱金属的氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；溶剂可选水或水与质子性溶剂的混合溶剂，如水与甲醇、水与乙醇、水与异丙醇、水与正丁醇，水与质子性溶剂的比例可选1：10，优选1：1-1.5；反应温度可选室温至100℃，优选80-100℃。
7.反应步骤七的中间体36可与原甲酸三乙酯在醋酐中环合得到蝶啶酮37。
8.反应步骤七的中间体37可在酸性条件下水解得到38，所用的酸可选盐酸、氢溴酸、硫酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸；酸的浓度可选1％-50％，优选5-10％；温度可选40-100℃，优选60-90℃。
9.反应步骤七的中间体38可和取代的α，β-不饱和酰氯反应生成相应的酰胺39，可选溶剂为四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯，反应温度可选0-50℃，优选10-20℃；反应时间可选0.5-5小时，优选0.5-1小时。
10.反应步骤七的中间体39可用氯化亚砜在催化剂量的N，N二甲级甲酰胺进行氯化；本反应可用氯化亚砜兼作溶剂，或选用下述非质子性溶剂作溶剂：四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO。N，N二甲级甲酰胺的用量为催化剂量，指用量为底物的5％-0.5％，优选1％-0.1％。反应温度在50-110℃，优选60-90℃，更优选为70-80℃。反应时间为1-12小时。
11.反应步骤七中化合物VII的制备中，由于中间体40的4-位上的氯具有较高的活性，可和相应的取代苯胺顺利进行亲核取代反应。本反应可选下述非质子性溶剂作溶剂：四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO、DMF，或选用下述质子性溶剂作溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选异丙醇。本反应可选用下述缚酸剂：N，N-二甲基苯胺，三乙胺、无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾，优选三乙胺和碳酸钾。反应温度为室温至100℃，优选60-90℃。2-24小时，优选8-12小时。
反应步骤八可制备7-取代α，β-不饱和酰胺-2-取代-4-蝶啶胺类化合物，其特征在于：
1.反应步骤八的中间体33可与相应的酸酐在100-120℃的条件下反应得到相应的活性内酯41，相应的酸酐可兼作溶剂；或用以下溶剂：THF、DMF、DMSO、苯、甲苯、氯仿；反应时间可选2-10小时，优选5-8小时。
反应步骤八：
2.反应步骤八的中间体41可与氨反应生成相应的蝶啶酮42，氨气的来源可为氨水，氨气饱和的甲醇溶液，氨气饱和的乙醇溶液，氨气饱和的异丙醇溶液，氨气饱和的二氯甲烷溶液，氨气饱和的三氯甲烷溶液，优选氨气饱和的乙醇溶液，反应温度可选10-50℃，优选25-40℃；反应时间可选6-20小时，优选10-12小时。
3.反应步骤八的中间体42可在酸性条件下水解得到43，所用的酸可选盐酸、氢溴酸、硫酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸；酸的浓度可选1％-50％，优选5-10％；温度可选40-100℃，优选60-90℃。
4.反应步骤八的中间体43可和取代的α，β-不饱和酰氯反应生成相应的酰胺44，可选溶剂为四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯，反应温度可选0-50℃，优选10-20℃；反应时间可选0.5-5小时，优选0.5-1小时。
5.反应步骤八的中间体44可用氯化亚砜在催化剂量的N，N二甲级甲酰胺进行氯化；本反应可用氯化亚砜兼作溶剂，或选用下述非质子性溶剂作溶剂：四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO。N，N二甲级甲酰胺的用量为催化剂量，指用量为底物的5％-0.5％，优选1％-0.1％。反应温度在50-110℃，优选60-90℃，更优选为70-80℃。反应时间为1-12小时。
6.反应步骤八中化合物VII的制备中，由于中间体45的4-位上的氯具有较高的活性，可和相应的取代苯胺顺利进行亲核取代反应。本反应可选下述非质子性溶剂作溶剂：四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、DMSO、DMF，或选用下述质子性溶剂作溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选异丙醇。本反应可选用下述缚酸剂：N，N-二甲基苯胺，三乙胺、无水碳酸钠，无水碳酸钾，无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾，优选三乙胺和碳酸钾。反应温度为室温至100℃，优选60-90℃。2-24小时，优选8-12小时。
实例
通过下列参考例、实施例和制剂例对本发明进行详细的描述，不过这些实例仅限于说明本发明的实施方式，并不限制本发明。只要不背离本发明的精神和范围，本发明可作各种修改和改变。
下列参考例和实施例中，“室温”一般指20-30℃的温度，除非另有说明，“％”为重量百分比。
本发明所用各种缩写定义如下：
s：单峰
d：双重峰
t：三重峰
q：四重峰
m：多重峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
CDCl3：氘代氯仿
D6-DMSO：六氘代二甲亚砜
TLC，thin layer chromatography，薄层层析
TEA，triethylamine，三乙胺；
THF，tetrahydrofuran，四氢呋喃；
NCS，N-bromosuccinimide，N-氯代丁二酰亚胺；
DMF，N，N-dimethylformamide，N，N-二甲基甲酰胺。
TMS，tetramethylsilane，四甲基硅烷；
实例1 3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯的制备：
在装有机械搅拌，回流冷凝器，温度计和恒压滴液漏斗的500ml四颈瓶中加入55g(0.4mol)3-氨基吡嗪-2-羧酸，280ml无水甲醇，在冰水浴冷却及搅拌下，通过恒压滴液漏斗滴加80ml浓硫酸，控制温度在10-15℃之间，加完后，于25-30℃下搅拌48小时。
将反应混合物倒入1000ml冰水混合物中，搅拌下用固体NaHCO3调pH至7-8，约需170g固体NaHCO3，析出棕色固体，过滤，水洗，80℃烘干，得3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯粗品。
将粗品用热水溶解后，加入活性炭脱色回流脱色30分钟，热滤，滤液中析出浅黄色固体，过滤，水洗，干燥，得45g 3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯。收率：74.4％。m.p.171-173℃。
实例2 3-氨基吡嗪-2-甲酰胺的制备：
将20g(0.13mol)3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯加入到装有机械搅拌和回流冷凝器的250ml四颈瓶中，加入150ml浓氨水，于室温搅拌12小时，过滤，水洗，干燥，得16.6g淡黄色3-氨基吡嗪-2-甲酰胺。收率：92％；m.p.238-239℃.
实例3 3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺的制备：
在装有机械搅拌，回流冷凝器，温度计和恒压滴液漏斗的100ml四颈瓶中加入2.76g(0.02mol)3-氨基吡嗪-2-甲酰胺和30ml冰醋酸，通过恒压滴液漏斗逐滴滴加由1ml(0.02mol，3.2g)溴素溶于10ml冰醋酸的溶液，水浴控制温度不超过20℃，加完后，在25℃搅拌反应20分钟，然后将反应混合物倒入150ml水中，冰箱中放置冷却，过滤，冷水洗涤，得粗品。
用水重结晶，得4.15g淡黄色3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺，收率：96％，m.p.214-216℃。
实例4 6-溴-4(3H)蝶啶酮的制备：
在装有机械搅拌，回流冷凝器和温度计的500ml四颈瓶中，加入21.7g(0.1mol)3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酰胺，100ml醋酸酐和100ml原甲酸三乙酯，搅拌下加热回流3小时，开始回流时温度约135℃，然后逐渐降至95℃。停止加热，冷却至室温，过滤，水洗，得粗品。
将粗品用约500ml异丙醇和水(异丙醇:水＝1:1)的混合溶液加热溶解后，加入3g活性炭脱色30分钟，热虑，水洗。滤液冷却析晶，过滤，水洗，60℃烘干，得类白色粉末即为6-溴-4-(3H)蝶啶酮，共计20.5g收率：90.3％；m.p.237-238℃(dec.)。
实例5 6-甲氧基-4(3H)蝶啶酮的制备：
在装有机械搅拌，回流冷凝器(带干燥管)和温度计的250ml四颈瓶中，将1.2g(0.052mol)金属钠溶于100ml甲醇中，制成甲醇钠溶液，加入4.54g(0.02mol)6-溴-4(3H)-蝶啶酮，混合物加热回流6小时，冷却。
将反应混合物倒入150ml水中，用盐酸酸化至pH为3-4，过滤，水洗，得粗品.
用异丙醇水(异丙醇:水＝1:1)的混合溶液重结晶，得3.1g6-甲氧基-4(3H)-蝶啶酮。白色粉末；收率：91.2％；m.p.278-281℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.69(s，1H)，8.24(s，1H)，4.02(s，3H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：160.6，158.4，151.3，146.6，143.5，130.4，54.7；ESI-MS m/z：179.07[M+H]+.Anal.calcd for C7H6N4O2：C47.19，H3.39，N31.45；found C47.23，H3.35，N 31.39.
实例6 6-乙氧基-4(3H)蝶啶酮的制备：
方法同实例5的制备。白色粉末；收率：89.7％；m.p.260-261℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.66(s，1H)，8.22(s，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：160.6，158.0，151.2，146.5，143.5，130.4，63.3，14.6；ESI-MS m/z：193.08[M+H]+.Anal.calcd for C8H8N4O2：C 50.00，H 4.20，N 29.15；found C 49.96，H 4.22，N29.09.
实例7 6-甲氧乙氧基-4(3H)蝶啶酮的制备：
在装有机械搅拌，回流冷凝器(带干燥管)和温度计的250ml四颈瓶中，加入100ml干燥THF和3.5g(0.046mol)乙二醇单甲醚，搅拌下，加入1.8g(0.046mol)60％的氢化钠，室温搅拌30分钟，得到乙二醇单甲醚的钠盐。
加入4.54g(0.02mol)6-溴-4(3H)-蝶啶酮，混合物加热回流6小时，冷却。减压蒸干溶剂，剩余物中加入约10ml水溶解固体，用4N的盐酸调pH至3-4，析出类白色固体，过滤，水洗，60℃烘干，得到3.9g类白色粉末为6-甲氧乙氧基-4(3H)蝶啶酮，收率：87.6％.m.p.236.5-237℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.71(s，1H)，8.24(s，1H)，4.55-4.52(m，2H)，3.76-3.73(m，2H)，3.33(s，3H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：160.5，157.9，151.3，146.6，143.5，130.3，70.2，66.4，58.6；ESI-MS m/z：222.12[M+H]+.Anal.calcd for C9H10N4O2：C 48.65，H 4.54，N 25.21；found C48.59，H 4.58，N 25.24.
实例8 6-甲氧基-4-氯蝶啶的制备：
取3.0g(16.8mmol)6-甲氧基-4(3H)-蝶啶酮置于50ml单颈瓶中，加入20ml氯化亚砜和2滴DMF，电磁搅拌下加热回流5小时。然后改回流为蒸馏装置，减压蒸除氯化亚砜，得棕黄色固体。
加入30ml乙酸乙酯，溶解上述固体，水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得2.9g6-甲氧基-4-氯蝶啶，为浅黄色粉末，收率：87.9％。无需精制可直接用于下步反应。
取少许样品用乙酸乙酯重结晶得分析用样品。m.p.140.2-141.5℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.71(s，1H)，8.44(s，1H)，4.04(s，3H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：160.2，158.6，149.8，147.1，143.5，130.3，54.8；ESI-MSm/z：197.2[M(35Cl)+H]+，199.1[M(37Cl)+H]+。Anal.calcd for C7H5ClN4O：C 42.77，H 2.56，N 28.50；found C 42.83，H 2.51，N 28.47.
用类似的方法可制备化合物15b和15c。
实例9 6-乙氧基-4-氯蝶啶的制备：
用类似实例8的方法。
浅黄色粉末，收率：86.5％。m.p.156-157℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.16(s，1H)，9.03(s，1H)，4.60(q，J＝7.2Hz，2H)，1.47(t，，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：160.4，158.7，150.2，147.2，143.5，129.9，64.4，14.6；ESI-MS m/z：211.1[M(35Cl)+H]+，213.1[M(37Cl)+H]+。Anal.calcd for C8H7ClN4O：C 45.62，H 3.35，N 26.60；found C 45.57，H 3.38，N26.64.
实例10 6-甲氧乙氧基-4-氯蝶啶的制备：
用类似实例8的方法。
浅黄色粉末，收率：85.8％.m.p.97.5-98℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.73(s，1H)，8.65(s，1H)，4.55(q，2H)，3.75(t，J＝4.5Hz，2H)，3.34(s，3H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：159.0，157.7，149.5，148.2，143.2，128.8，69.6，66.1，58.0；ESI-MSm/z：241.1[M(35Cl)+H]+，243.1[M(37Cl)+H]+。Anal.calcd for C9H9CIN4O2：C 44.92，H 3.77，N 23.28；found C 44.87，H 3.83，N23.31.
实例11 6-甲氧基-4-(哌啶-1-基)蝶啶的制备：
在50ml单颈瓶中加入0.5g(2.54mmol)6-甲氧基-4-氯蝶啶，0.28g(3.3mmol)无水哌啶和0.3g(3.0mmol)三乙胺，加入25ml异丙醇，电磁搅拌下加热回流12小时，TLC检测原料消失，反应完毕。
将反应物降至室温后倒入50ml水中，用乙酸乙酯提取(50ml×3)，将提取液用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干，得到粗品。
将粗品用少量氯仿溶解，硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，得到0.51g棕褐色的6-甲氧基-4-(哌啶-1-基)蝶啶。收率：82.3％.m.p.103-106℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.74(s，1H)，8.52(s，1H)，4.24(s，4H)，3.98(s，3H)，1.71(s，6H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：159.3，155.1，154.9，151.7，144.2，123.4，54.6，49.0，26.5，24.6；ESI-MSm/z：246.2[M+H]+，290.4[2M]+.Anal.calcd for C12H15N5O：C 58.76，H 6.16，N 28.55；found C 58.72，H 6.19，N 28.61.
实例12 6-甲氧基-4-吗啉基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：85.4％.m.p.179-181℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.79(s，1H)，8.60(s，1H)，4.32(s，4H)，3.98(s，3H)，3.79(t，J＝4.8Hz，4H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：159.4，155.3，154.5，151.3，144.8，123.4，66.8，54.9，48.3；ESI-MS m/z：248.4[M+H]+.Anal.calcd forC11H13N5O2：C 53.43，H 5.30，N 28.32；found C 53.38，H 5.36，N 28.35.
实例13 6-甲氧基-N-(4-甲氧苯基)-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：81.6％.m.p.161.5-162.5℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：8.76(s，1H)，8.69(s，1H)，8.38(s，1H)，7.71-7.67(t，2H)，6.97-6.94(d，.J＝9.0Hz，2H)，4.14(s，3H)，3.82(s，3H)；13CNMR(300MHz，CDCl3)δ：157.5，157.4，156.7，156.0，149.8，145.2，130.7，122.8，121.6，114.3，55.5，54.6；ESI-MSm/z：283.2[M+H]+，563.7[2M]+.Anal.calcd for C14H13N5O2：C 59.36，H 4.63，N24.72；found C 59.41，H 4.58，N 24.70.
实例14 6-甲氧基-N-对甲苯基-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：83.2％.m.p.180-181℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.85(s，1H)，8.67(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，5.76(s，1H)，4.20(s，3H)，2.33(s，3H)；13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：158.3，157.9，155.1，149.01，145.9，136.0，134.1，129.5，122.9，122.1，55.5，21.0；ESI-MSm/z：269.3[M+H]+，535.3[2M]+.Anal.calcd for C14H13N5O：C 62.91，H4.90，N 26.20；found C 62.85，H 4.94，N 26.27.
实例15 6-甲氧基-N-苯基-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：79.5％.m.p.148.5-150.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.82(s，1H)，8.71(s，1H)，8.49(s，1H)，7.86(t，2H)，7.42(t，2H)，7.17(t，1H)，4.15(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：157.5，157.3，155.9，149.9，145.5，137.9，129.2，124.5，121.6，120.7，54.6；ESI-MSm/z：254.2[M+H]+，506.6[2M]+.Anal.calcd for C13H11N5O:C 61.65，H 4.38，N 27.65；found C 61.57，H 4.42，N 27.61.
实例16 6-甲氧基-N-(4-氟苯基)-4-氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：81.7％.m.p.176-177℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.79(s，1H)，8.72(s，1H)，8.42(s，1H)，7.82-7.77(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，4.15(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：157.9，157.4，155.9，150.0，145.6，133.9，122.7，121.6，116.0，115.7，54.6；ESI-MS m/z：272.4[M+H]+.Anal.calcd for C14H14N6O：C 57.56，H 3.72，N25.82；found C 57.49，H 3.85，N 25.90.
实例17 6-甲氧基-N-(4-氯苯基)-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：84.6％.m.p.163-165℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.82(s，1H)，8.73(s，1H)，848(s，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.40-7.37(m，2H)，4.17(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：157.6，157.1，155.7，149.9，145.7，136.5，1294，129.2，121.8，121.5，54.6；ESI-MS m/z：288.2[M(35Cl)+H]+，230.4[M(37Cl)+H]+，574.2[2M]+.Anal.calcd for C13H10ClN5O：C 54.27，H 3.50，N24.34；found C 54.35，H 3.53，N 24.28.
实例18 6-甲氧基-N-(4-氟-3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：86.2％.m.p.170.5-172.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.84(s，1H)，8.75(s，1H)，8.43(s，1H)，8.10-8.07(m，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.27-7.16(m，1H)，4.17(s，3H)；13CNMR(300MHz，CDCl3)δ：157.6，157.1，155.7，150.0，145.9，134.6，130.9，122.7，121.5，120.3，116.9，54.7；ESI-MS m/z：306.1[M(35Cl)+H]+，308.1[M(37Cl)+H]+，610.4[2M]+..Anal.calcd forC13H9ClFN5O：C 51.08，H 2.97，N 22.91；found C 50.98，H 3.04，N 22.85.
实例19 6-甲氧基-N-(3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：83.6％.m.p.151-153℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.85(s，1H)，8.74(s，1H)，8.48(s，1H)，8.03(t，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.36-7.27(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，4.17(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：157.6，157.0，155.7，150.0，145.8，139.1，134.8，130.1，124.2，121.5，120.4，118.4，54.7；ESI-MSm/z：288.1[M(35Cl)+H]+，290.2[M(37Cl)+H]+，574.2[2M]+.Anal.calcd for C13H10ClN5O：C 54.27，H 3.50，N 24.34；found C 5432，H 347，N 24.29.
实例20 6-甲氧基-N-(3-溴苯基)-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：85.1％.m.p.160.5-161.5℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：8.85(s，1H)，8.73(s，1H)，8.48(s，1H)，8.15(s，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.28-7.26(m，2H)，4.17(s，3H)；13CNMR(300MHz，CDCl3)δ：157.6，157.0，155.7，149.9，145.8，139.2，130.4，127.1，123.2，122.7，121.5，118.9，54.7；ESI-MSm/z：332.0[M(79Br)+H]+，334.1[M(81Br)+H]+，662.4[2M]+.Anal.calcd for C13H10BrN5O：C 47.01，H 3.03，N 21.08；found C 46.95，H 3.10，N 20.99.
实例21 6-乙氧基-N-(4-硝基苯基)-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：79.4％.m.p.146-146.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.82(s，1H)，8.71(s，1H)，8.52(s，1H)，7.85-7.81(m，2H)，7.44-7.66(m，2H)，4.57(q，J＝7.2Hz，2H)，1.56(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：157.4，157.1，155.8，149.8，145.9，141.7，127.7，126.9，121.8，121.6，63.7，14.2；ESI-MSm/z：313.4[M+H]+，624.1[2M]+.Anal.calcd for C14H12N6O3：C 53.85，H 3.87，N 26.91；found C 53.78，H 3.94，N 26.83.
实例22 6-乙氧基-N-(4-氯苯基)-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：84.3％.m.p.172-174℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.81(s，1H)，8.71(s，1H)，8.45(s，1H)，7.85-7.80(m，2H)，740-7.35(m，2H)，4.56(q，J＝7.2Hz，2H)，1.55(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：157.2，157.1，155.6，149.8，145.9，136.5，129.3，129.1，121.8，121.5，63.6，14.2；ESI-MSm/z：302.8[M(35Cl)+H]+，304.6[M(37Cl)+H]+，603.2[2M]+.Anal.calcd forC14H12ClN5O：C 55.73，H 4.01，N 23.21；found C 55.68，H 4.07，N 23.26.
实例23 6-乙氧基-N-(3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：82.6％.m.p.161-163℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.85(s，1H)，8.72(s，1H)，8.47(s，1H)，8.03-8.017(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.36-7.27(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，4.57(q，J＝7.2Hz，2H)，1.55(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：157.3，157.0，155.6，149.8，146.0，139.1，134.8，130.1，124.2，121.5，120.3，118.3，63.7，14.1；ESI-MSm/z：302.6[M(35Cl)+H]+，304.7[M(37Cl)+H]+，603.4[2M]+.Anal.calcd for C14H12ClN5O：C55.73，H4.01，N23.21；found C 55.72，H 3.97，N 23.17.
实例24 6-乙氧基-N-(3-溴苯基)-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：85.2％.m.p.154-156℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.84(s，1H)，8.71(s，1H)，8.45(s，1H)，8.14(s，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.28-7.26(m，2H)，4.57(q，J＝7.2Hz，2H)，1.55(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：157.3，157.0，155.5，149.8，146.0，139.3，130.4，127.0，123.1，122.7，121.5，118.8，63.7，14.2；ESI-MSm/z：346.4[M(79Br)+H]+，348.3[M(81Br)+H]+.Anal.calcd for C14H12BrN5O：C 48.57，H 3.49，N 20.23；found C 48.59，H 3.45，N 20.19.
实例25 6-乙氧基-N-(4-氟-3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：83.8％.m.p.192.5-194.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.83(s，1H)，8.72(s，1H)，8.41(s，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.22-7.16(m，1H)，4.57(q，J＝6.9Hz，2H)，1.55(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：157.3，157.0，155.5，149.8，146.1，134.6，122.8，121.4，120.3，120.2，116.9，116.6，63.7，14.2；ESI-MSm/z：320.0[M(35Cl)+H]+，322.1[M(37Cl)+H]+，638.1[2M]+.Anal.calcd for C14H11ClFN5O：C 52.59，H 3.47，N 21.90；found C52.53，H 3.51，N 21.88.
实例26 6-甲氧乙氧基-N-(3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：86.1％.m.p.131-131.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.85(s，1H)，8.79(s，1H)，8.46(s，1H)，8.03-8.02(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，4.67(m，2H)，3.88(m，2H)，3.50(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：157.0，157.0，155.8，150.0，145.9，139.1，134.8，130.1，124.2，121.3，120.4，118.4，70.2，66.8，59.3；ESI-MSm/z：3324[M(35Cl)+H]+，334.3[M(37Cl)+H]+.Anal.calcd for C15H14ClN5O2：C 54.30，H 4.25，N 21.11；foundC 54.27，H 4.28，N 21.06.
实例27 6-甲氧乙氧基-N-(4-氯苯基)-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：81.7％.m.p.145-146℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.82(s，1H)，8.78(s，1H)，8.45(s，1H)，7.83-7.79(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，4.66(q，2H)，3.87(q，2H)，3.49(s，3H)；13CNMR(300MHz，CDCl3)δ：157.1，157.0，155.8，150.0，145.8，136.5，129.3，129.1，121.8，1214，70.2，66.7，59.3；ESI-MSm/z：332.3[M(35Cl)+H]+，334.1[M(37Cl)+H]+.Anal.calcd forC15H14ClN5O2：C 54.30，H 4.25，N 21.11；found C 54.34，H 4.22，N 21.16.
实例28 6-甲氧乙氧基-N-(3-溴苯基)-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：83.6％.m.p.136.5-137.5℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：8.85(s，1H)，8.79(s，1H)，8.45(s，1H)，8.14(s，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.28-7.26(m，2H)，4.66(q，2H)，3.88(q，2H)，3.50(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：157.0，157.0，155.8，150.0，145.9，139.2，130.4，127.1，123.2，122.7，121.3，118.9，70.2，66.8，59.3；ESI-MSm/z：376.4[M(79Br)+H]+，378.1[M(81Br)+H]+.Anal.calcd for C15H14BrN5O2：C 47.89，H 3.75，N 18.62；found C 47.81，H 3.83，N 18.67.
实例29 6-甲氧乙氧基-N-(4-氟苯基)-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：82.9％.m.p.120-121℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.80(s，1H)，8.78(s，1H)，8.42(s，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.16-7.10(m，2H)，4.66(t，J＝4.8Hz，2H)，3.87(t，J＝4.8Hz，2H)，3.50(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：157.9，157.0，155.9，150.0，145.7，133.8，122.7，121.3，116.9，116.6，70.2，66.8，59.3；ESI-MSm/z：316.2[M+H]+.Anal.calcd for C15H14FN5O2：C 57.14，H 4.48，N 22.21；found C 57.21，H 4.42，N 22.17.
实例30 6-甲氧乙氧基-N-(4-氟-3-氯苯基)-4氨基蝶啶的制备：
用类似实例11的方法制备。
黄色粉末，收率：84.4％.m.p.138-140.5℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.85(s，1H)，8.80(s，1H)，8.40(s，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，4.67(q，2H)，3.87(q，2H)，3.50(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：157.1，157.0，155.8，153.1，150.1，146.0，134.6，122.7，121.3，120.3，116.9，116.6，70.2，66.8，59.3；ESI-MSm/z：350.1[M(35Cl)+H]+，352.1[M(37Cl)+H]+，698.2[2M]+.Anal.calcd for C15H13ClFN5O2：C 51.51，H 3.75，N 20.02；found C 51.47，H 3.80，N19.96.
实例30 3-氨基-5，6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯的制备：
在装有机械搅拌，回流冷凝器，温度计和入气导管的500ml四颈瓶中，将10.0g(0.065mol)3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯溶于250ml乙腈中，升温至50～60℃，保持此温度通入氯气(氯气由浓盐酸和高锰酸钾反应制得，中间经过盛有水的洗气瓶和盛有浓硫酸的干燥瓶)。其间有大量淡黄色固体析出，并注意保持入气导管的通畅。TLC检测反应进程，通气直至原料消失，反应毕。
过滤析出的固体，并用氯仿重结晶，得到11.2g淡黄色3-氨基-5，6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯；m.p.232—234℃，收率77.2％。1H NMR(300MHz，CD3Cl)δ：3.99(s，3H)；IR(KBr)v：3449.33，3336.65，1706.23，1595.40，1511.69，1377.27，804.74cm-1。
实例31 5-甲氧基-6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯的制备：
将1.0g(0.043mol)金属钠溶于30ml无水甲醇中，做成甲醇钠溶液，备用。
在装有机械搅拌、回流冷凝器(带干燥管)和温度计的500ml四颈瓶中，加入5.0g(0.023mol)的3-氨基-5，6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯和300ml无水甲醇，加热回流30min，稍冷至50℃，一次性倒入上述甲醇钠溶液，继续加热回流8小时，冷却，冰箱中放置过夜，过滤析出的晶体，水洗，80℃烘干，得到4.5g5-甲氧基-6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯粗品。
将粗品用乙腈重结晶，得到纯品。收率：91.8％，熔点：257-259℃。1H NMR(300MHz，CD3Cl)δ：4.02(s，3H)，3.94(s，3H)；IR(KBr)v：3456.8，3346.3，3008.2，2954.7，1687.3，16.1.4，1523.2，1365.9，1241.7，1116.1。
实例32 5-甲氧基-6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸的制备：
将1.0g(0.025mol)氢氧化钠溶于20ml水中，加入120ml甲醇和4.0g(0.018mol)5-甲氧基-6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯，加热回流1小时，冷却，用旋转蒸发仪减压蒸干溶剂，剩余物用20ml水溶解，用10％的盐酸调pH值至3-4，析出白色固体，过滤，冷水洗涤，80℃烘干，得3.62g5-甲氧基-6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸，收率：96.7％，熔点：222-224℃(dec.)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.97(s，3H)，7.63(s，2H)，12.75(s，1H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：167.5，157.0，155.6，120.6，114.3，55.3；IR(KBr)v：3466.09，3354.66，1667.26，1601.35，1513.73，1382.21，1220.43；ESI-MS m/z：204.2[M(35Cl)+H]+，206.1[M(37Cl)+H]+。
实例33 6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4H-吡嗪[2，3-d]并[1，3]杂氧嗪-4-酮的制备：
在装有电磁搅拌、回流冷凝器和温度计的100ml四颈瓶中加入5.0g(0.025mol)5-甲氧基-6-氯-3-氨基吡嗪-2-甲酸和30ml醋酸酐，搅拌下加热至100-105℃反应2小时，改回流为蒸馏，减压蒸干溶剂，冷却至室温，加入100ml乙酸乙酯溶解，加入1g活性炭加热脱色30min，热虑，滤液减压蒸干，得4.85g6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4H-吡嗪[2，3-d]并[1，3]杂氧嗪-4-酮，收率：86.7％，熔点：152-154℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：4.05(s，3H)，2.33(s，3H)；13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：170.0，166.6，156.2，146.2，127.6，122.5，56.2，25.5。
实例34 6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4(3H)蝶啶酮的制备：
取5.0g(0.022mol)6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4H-吡嗪[2，3-d]并[1，3]杂氧嗪-4-酮，加入100ml氨气饱和的无水乙醇溶液，室温搅拌5小时，过滤，水洗，80℃烘干，得4.78g 6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4(3H)蝶啶酮，收率：96.0％，熔点：236.5-238℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：4.08(s，3H)；2.40(s，3H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：160.1，159.8，158.2，154.4，135.4，125.4，56.1，22.1；IR(KBr)v：3550.16，2933.64，1686.18，1615.38，1545.05，1382.43，1353.65，1283.48，1105.21；ESI-MS m/z：227.3[M(35Cl)+H]+，229.3[M(37Cl)+H]+，249.2[M(35Cl)+Na]+，251.2[M(37Cl)+Na]+。
实例35 6，7-二甲氧基-2-甲基-4(3H)蝶啶酮的制备：
将1.17g(0.05mol)金属钠溶于100ml无水甲醇中，做成甲醇钠溶液，然后加入5.0g(0.022mol)6-氯-7-甲氧基-2-甲基-4(3H)蝶啶酮，搅拌下加热回流3小时，减压蒸干溶剂，剩余物中加入20ml水，使其溶解，用浓盐酸调pH至4-5，析出白色固体，过滤，水洗，60℃烘干，得4.05g6，7二甲氧基-2-甲基-4(3H)蝶啶酮，收率：82.7％。熔点：250.5-252℃；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.54(s，1H)，4.02(s，3H)，3.99(s，3H)，2.35(s，3H)；13CNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：160.5，156.1，153.6，150.8，149.0，122.1，55.0，54.7，21.7。
实例36 4-氯-6，7-二甲氧基-2-甲基蝶啶的制备：
取4.0g(0.018mol)6，7-二甲氧基-2-甲基-4(3H)蝶啶酮，加入20ml氯化亚砜和2滴DMF，然后搅拌下加热回流8小时，改回流装置为蒸馏装置，减压蒸除氯化亚砜，剩余物中加入30ml乙酸乙酯，使剩余物全部溶解，然后用水洗涤(10mlx2)，10ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，合并水洗液和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯提取(20ml×2)，合并乙酸乙酯溶液，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干溶剂，得到的剩余物为4-氯-6，7二甲氧基-2-甲基蝶啶粗品。
用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：2)，得3.7g4-氯-6，7二甲氧基-2-甲基蝶啶，收率：85.0％。熔点：206-207℃(dec.)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：4.12(s，3H)，4.11(s，3H)，2.70(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：164.2，157.6，156.6，153.8，151.7，125.0，55.9，54.8，25.7。
实例37 N-(4-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶的制备：
在50ml单颈瓶中加入0.2g(0.83mmol)4-氯-6，7二甲氧基-2-甲基蝶啶，0.16g(1.25mmol)对氯苯胺，0.13g(1.25mmol)三乙胺，0.1g KI和30ml异丙醇。将反应混合物电磁搅拌下加热回流24小时，TLC检测原料消失。
将反应混合物减压蒸干，加入30ml氯仿和20ml水，搅拌，分出氯仿层，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓缩至剩余约5ml，用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，得到0.25g N-(4-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶。为浅黄色粉末；收率：92.4％，m.p.192-193℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.16(s，1H)；7.84-7.87(m，2H)，7.35-7.38(m，2H)，4.23(s，3H)，4.19(s，3H)，2.73(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：165.8，155.8，154.9，150.1，149.3，137.2，129.0，128.5，121.2，114.7，55.6，54.8，26.5；ESI-MSm/z：332.4[M(35Cl)+H]+，334.3[M(37Cl)+H]+；Anal.calcd for C15H14ClN5O2:C 54.30，H 4.25，N 21.11；found C 54.36，H 4.18，N21.09。
实例38 N-(3-氯-4-氟苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶的制备：
用类似实例37的方法制备。
为浅黄色粉末；收率：90.3％，m.p.196-197.5℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.11(s，1H)；8.06-8.09(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)，7.14-7.19(t，1H)，4.23(s，3H)，4.19(s，3H)，2.73(s，3H)；13CNMR(300MHz，CDCl3)δ：165.8，155.9，155.0，152.7，150.1，149.3，135.3，122.0，121.2，119.7，116.8，114.6，55.6，54.8，26.5；ESI-MSm/z：350.4[M(35Cl)+H]+，352.3[M(37Cl)+H]+；Anal.calcdfor C15H13ClFN5O2：C 51.51，H 3.75，N 20.02；found C 51.43，H 3.82，N 20.21。
实例39 N-(3-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶的制备：
用类似实例37的方法制备。
为浅黄色粉末；收率：92.8％，m.p.201-202℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.19(s，1H)；8.03(t，1H)；7.74-7.78(m，1H)，7.30-7.35(t，1H)，7.08-7.11(m，1H)，4.23(s，3H)，4.20(s，3H)，2.75(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：165.8，155.7，154.9，150.1，1493，139.8，134.7，130.0，1234，119.9，117.9，114.7，55.6，54.9，26.6；ESI-MS m/z：332.3[M(35Cl)+H]+，334.1[M(37Cl)+H]+；Anal.calcd for C15H14ClN5O2：C 54.30，H 4.25，N 21.11；found C 54.25，H 4.26，N 21.23。
实例40 N-(3-溴苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶的制备：
用类似实例37的方法制备。
为浅黄色粉末；收率：90.5％，m.p.198-199℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.17(s，1H)；8.15(s，1H)；7.83-7.87(m，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.23-7.25(m，1H)，4.24(s，3H)，4.20(s，3H)，2.75(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：165.9，155.7，155.0，150.2，149.3，140.0，130.3，126374，122.7，122.7，118.4，114.8，55.6，54.9，26.6；ESI-MSm/z：376.1[M(79Br)+H]+，378.2[M(81Br)+H]+；Anal.calcd for C15H14BrN5O2：C 47.89，H 3.75，N 18.62；found C 47.78，H 3.83，N 18.70。
实例41 N-(4-甲基苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-4-氨基蝶啶的制备：
用类似实例37的方法制备。
为浅黄色粉末；收率：93.2％，m.p.204-205.5℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.12(s，1H)；7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，4.22(s，3H)，4.18(s，3H)，2.71(s，3H)，2.36(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ：166.0，156.1，154.7，150.0，149.1，136.0，133.3，129.5，120.2，114.8，55.5，54.8，26.6，20.9；ESI-MS m/z：312.3[M+H]+，334.5[M+Na]+；Anal.calcd for C16H17N5O2：C61.72，H 5.50，N 22.49；found C 61.64，H 5.61，N 22.54。
制剂例1
(1)实例19所得化合物 100.0g
(2)乳糖 30.0g
(3)玉米淀粉 50.0g
(4)微晶纤维素 70.0g
(5)3％羟丙甲纤维素水溶液 适量
(6)硬脂酸镁 3.6g
将由100.0g实例19所得化合物、60.0g乳糖和35.0g玉米淀粉、微晶纤维素混合均匀；用适量的3％羟丙甲纤维素水溶液做黏合剂进行造粒，通过20-24目筛，干燥，并整粒。所得颗粒与3.6g硬脂酸镁混合均匀，压片。
制剂例2
(1)实例28所得化合物 100.0g
(2)乳糖 20.0g
(3)玉米淀粉 50.0g
(4)羟丙纤维素 30.0g
(5)50％乙醇 适量
(6)硬脂酸镁 2.0g
将由100.0g实例28所得化合物、乳糖、玉米淀粉、羟丙纤维素混合均匀；用适量的5％乙醇水溶液做润湿剂进行造粒，通过20-24目筛，干燥，并整粒。所得颗粒与2.0g硬脂酸镁混合均匀，压片。
制剂例3
(1)实例23所得化合物 100.0g
(2)乳糖 30.0g
(3)玉米淀粉 70.0g
(4)微晶纤维素 40.0g
(5)15％聚维酮水溶液 适量
(6)羧甲基淀粉钠 12.0g
(7)硬脂酸镁 2.5g
将由100.0g实例23所得化合物、和乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素混合均匀；用适量的15％聚维酮水溶液黏合剂进行造粒，通过20-24目筛，干燥，并整粒。外加羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。
制剂例4
(1)实例38所得化合物 100.0g
(2)预焦化淀粉 30.0g
(3)微晶纤维素(101) 20.0g
(4)2％羟丙甲纤维素水溶液 适量
(5)微粉硅胶 3.0g
(6)滑石粉 3.0g
将由100.0g实例38所得化合物、预焦化淀粉、微晶纤维素(101)混合均匀，用2％羟丙甲纤维素水溶液适量进行造粒，通过24目筛，然后干燥并再次过筛。所得颗粒与微粉硅胶滑石粉混合，装胶囊。
Claims (19)
1.下式化合物：
2.如权利1要求的化合物，其中R1，R2为H或可选被取代的烷氧基、烷氨基或杂环基团；R1和R2可以相同，也可不同。
3.如权利1要求的化合物，其中R3为H或可选被取代的烃基、取代芳基或杂环基团。
4.如权利1要求的化合物，其中R4为H、卤素、硝基、烃基或烷氧基或含芳杂环的侧链。
5.如权利2的要求，可选被取代的烷氧基是指含下式的基团：
R5-X-(CH2)m-O-
其中R5为含1-6个碳原子的饱和直链烃基、饱和支链烃基，不饱和烃基、或含N或0的杂环；X为CH2、O、N、S；m为1-6的整数。
6.如权利2的要求，可选被取代的烷氨基是指含下式的基团：
R5-X-(CH2)m-NH-或R5-CH＝CH-CO-NH-
其中R5、X和m的定义同权利要求5。
7.如权利2的要求，可选被取代的杂环是指含下式的基团：
该基团为可被取代的5或7元杂环，X为O、N或S。R6为含1-6个碳原子的烃基或含N或0的杂环。
8.如权利3的要求，可选被取代的烃基为含1-6个C原子的饱和直链烃基、饱和支链烃基，不饱和烃基。
9.如权利3的要求，取代芳基或杂环基团是指含有取代基的苯环或芳香杂环。
10.如权利9的要求，取代基是指含1-6个C原子的饱和或不饱和烃基，含1-6个C原子的饱和或不饱和烷氧基，含1-6个C原子的饱和或不饱和烷氨基，卤素，硝基。
11.如权利9的要求，苯环或芳香杂环是指苯环、含1-3个杂原子的5-6元芳香环，其中杂原子是指N、O、S。
12.如权利1-11中要求的化合物的合成方法。
13.如权利12的要求，合成方法是指用3-氨基吡嗪-2-甲酸为起始原料，经酯化、氨解、溴化、环合，得到6-溴蝶啶酮，和相应的醇钠或氨作用，得到6-烷氧(氨)基取代蝶啶酮，再氯化和芳胺取代得到6-取代-4-芳胺基蝶啶类化合物。
14.如权利12的要求，合成方法也包括3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯经氯化、烷氧(氨)基化、水解、内酯化、氨解、烷氧(氨)基亲核取代、氯化和芳胺取代得到含2-位取代的6，7双烷氧(氨)基取代-4-芳胺基蝶啶类化合物。或将上述烷氧基亲核取代产物水解开环、环合、氯化和芳胺取代得到6，7双烷氧(氨)基取代-4-芳胺基蝶啶类化合物。或将上述内酯化的氨解产物氨化、水解开环、环合、酰胺化、氯化和芳胺取代得到6-烷氨基-7-烷氧基取代-4-芳胺基蝶啶类化合物。
15.如权利12的要求，合成方法还包括3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯经氯化，烷氧(氨)基化、还原脱氯、再经水解、内酯化、氨解、水解、环合、氯化和芳胺取代得到7-取代-4-芳胺基蝶啶类化合物。
16.一种含有如权利要求1-11的化合物的药物组合物。
17.如权利要求16的组合物，该组合物具有表皮生长因子受体酪氨酸激酶ATP竞争性抑制作用。
18.如权利要求17的组合物，该组合物具有抑制肿瘤细胞生长的作用。
19.如权利要求18的组合物，该组合物具有抗癌作用。
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|---|---|---|---|---|
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| CN104387331A (zh) * | 2014-10-27 | 2015-03-04 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种吡嗪衍生物的制备方法 |
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