CN113045559B - 一种二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂及其药物组合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂及其药物组合物和应用。其中，二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂包括具有通式(Ⅰ)的取代三嗪类化合物，其立体异构体，水合物或药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)结构如下：
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一类二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂及其药物组合物和应用。
背景技术
目前，癌症是最常见的致死性疾病之一，其本质是致癌因素下基因突变的肿瘤细胞的信号转导调控失常而发生恶性增殖。临床常见的治疗手段包括手术切除、放疗和化疗，这些传统治疗手段存在着低选择性、高毒性和耐受性差等缺点(Nature 2019,575(7782),299-309)。近年来，基于临床需求的靶向治疗越来越受到关注,其中小分子靶向抗肿瘤药因其大大降低了对患者身体的伤害成为研发热点。迄今，已有上百种靶向药相继问世，包括Imatinib、Gefitinib、Idelalisib等。随着对靶向治疗分子机制的深入研究，小分子靶向药物主要针对特定靶点发挥作用，如EGFR、RAS、PI3K等，理论上具有相对特异性，对正常细胞毒性较小。因此，着眼于发现高效低毒的靶向药物是药学领域的关键，小分子靶向药物已成为癌症治疗新途径。
磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是一类能磷酸化磷脂酰肌醇膜脂中肌醇环3-OH基团的胞内酶。PI3K的磷酸化产物磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)能激活下游信使蛋白，包括蛋白激酶B(Akt)和哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)。Akt和mTOR为一类丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶，含有Ser/Thr磷酸化位点。
PI3K依据结构特性分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型。PI3K家族中研究最为广泛的是Ⅰ型，Ⅰ型PI3K又分为ⅠA型和ⅠB型，ⅠA型包括：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ；ⅠB型为PI3Kγ。PI3Kα、PI3Kβ广泛存在所有组织中，而PI3Kδ和PI3Kγ仅存在于造血系统的细胞中。II型和III型PI3K酶在mTOR的激活中发挥重要作用。PI3K被激活后引起磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。PIP3结构域含有AKT的停泊位点，PIP3和AKT结合后并在磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1(PDK1)共同作用下，磷酸化AKT激酶的第308位的苏氨酸和第473位的丝氨酸，使AKT成为活化状态。激活的AKT可进一步激活下游靶点mTOR。mTOR是一种复合物(mTOR 1和mTOR2)。mTORC1作哺乳动物代谢调节中枢扮演着重要的角色。mTOR通过介导生长、营养、能量获取等来调控细胞增殖、凋亡等生理活动。PI3K/Akt/mTOR信号通路调控细胞增殖、生长、新陈代谢和活动，在肿瘤的发生发展中起到关键作用。
PIK3CA和PTEN是PI3K/Akt/mTOR信号通路的关键基因同时也是肿瘤中最常见的突变基因，超过50％的实体瘤检测出PIK3CA基因突变。因此一种选择性PI3Kα抑制剂将更有效、更安全地发挥抗肿瘤治疗作用(Molecular Cancer Therapeutics 2014,13(5),1021-1031)。上个世纪90年代，发现雷帕霉素对mTOR信号通路的抑制作用，mTOR抑制剂通过mRNA易位和阻止蛋白质合成、葡萄糖代谢和脂质合成等生理活动阻碍细胞生长。临床研究表明，mTOR抑制剂与相关靶向药物联合使用抗肿瘤活性显著增强。并且大多数单靶点药物在临床使用后产生耐药突变，大大降低了患者治疗效果。因此，PI3K/mTOR双靶点抑制是肿瘤治疗新策略。
过去10年中相继报道了多种PI3K/mTOR双靶点抑制剂，有PKI-587、PKI-402、NVP-BEZ235及PF-04691502等。其中，三嗪类抑制剂在抗PI3Kα和mTOR上表现出良好效力，例如PKI-587与PKI-402。
然而，迄今未有PI3K/mTOR双靶点抑制剂上市使用，多数候选药物仍处于临床试验阶段，具有较好的市场前景。由于泛PI3K抑制会引起靶点相关副作用，而临床上多数肿瘤的发生与PI3Kα亚型的扩增与突变密切相关。此外，单mTOR抑制剂临床治疗易引起耐药性出现。因此，研发PI3Kα/mTOR双重抑制剂将是肿瘤靶向治疗的新方向。
发明内容
本发明旨在提供一类二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂及其药物组合物和应用，以便选择有效性和选择性更好的化合物用于癌症的治疗。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明的一个方面，提供了一种二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂，包括具有通式(Ⅰ)的取代三嗪类化合物，其立体异构体，水合物或药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)结构如下：
其中，所述通式(Ⅰ)中：X选自O、-NH-或-NR3；
Y和Z可独立地选自-CH2-、卤素、羰基、亚氨基、羟基、氨基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷氧基、C1-C4烷基酰基或C1-C4烷基磺酰基；
R1和R2可分别选自H、C1-C4烷基、含一个或多个取代基的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C4烷氧基、C1-C4烷基酰基、C1-C4烷基磺酰基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基，取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
R3选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C4烷氧基、C4-C7杂环基、含一个或多个取代基的C4-C7杂环基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基，取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、酰胺、羧酸、羧酸酯、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基。
进一步地，在一些实施方案中，上述通式(Ⅰ)中R1和R2可分别选自如下结构：
X选自：O、-NH-或者-NR3，其中，R3选自如下结构：
Y和Z可独立地选自如下结构：
进一步地，在一些实施方案中，本发明所述的二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂包含以下其中之一的结构：
(1)6-(3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯；
(2)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(3-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(3)5-(3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-1,3-二氧杂吲哚啉-2-羧酸叔丁酯；
(4)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1,3-二氧杂吲哚啉-5-基)脲；
(5)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(6)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(异吲哚啉-5-基)脲；
(7)1-(2-(2-(二甲氨基)乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲；
(8)1-(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲；
(9)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(10)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(11)1-(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲；
(12)1-(3-(二甲氨基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲；
(13)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(3-(羟甲基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(14)1-(3-((二甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲；
(15)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(16)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-5-基)脲；
(17)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-羟乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(18)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-羟乙基)异吲哚啉-5-基)脲；
(19)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(20)1-(4-(4-(3-(羟甲基)吗啉)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(21)1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(22)1-(4-(4-吗啉代-6-(1,4-氧杂氮杂-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(23)1-(4-(4-(六氢-6H-[1,4]二恶英[2,3-c]吡咯-6-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(24)(S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(25)1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(26)1-(4-(4-(3-(羟甲基)吗啉)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(27)1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(28)1-(4-(4-吗啉代-6-(1,4-氧杂氮杂-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(29)1-(4-(4-(六氢-6H-[1,4]二恶英[2,3-c]吡咯-6-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(30)1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的辅料、辅助剂或载体，以及有效治疗剂量的至少一种上述的二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述的二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂或上述的药物组合物来制备用于在治疗预防和/或治疗和/或辅助治疗PI3Kα/mTOR双激酶作用的增殖性疾病的药物中的应用。
进一步地，在其中一些实施方案中，本发明上述应用中PI3Kα/mTOR双激酶作用的增殖性疾病为结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、脑瘤、颈癌、CNS的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、白血病和淋巴癌。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述的PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂或上述的药物组合物体外抑制癌症细胞生长的应用。
应用本发明的技术方案，本发明所提供的一种二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂、包含其的药物组合物能够用于抑制PI3Kα/mTOR双靶点，以及PI3Kα/mTOR双靶点作用的增殖性疾病，能够为PI3Kα/mTOR双激酶作用的增殖性疾病的治疗提供有效性和选择性更好的抑制剂。
有益效果
与现有技术相比，本发明可以获得包括以下的技术效果：
本发明所述化合物均可有效抑制PI3Kα和mTOR双激酶，对其具有较好的抑制活性，多个化合物具有优于阳性对照PF-05212384的mTOR抑制活性。本发明该类化合物结构新颖、抗肿瘤活性显著，可潜在用于相关肿瘤的治疗，来替代已有的药物使用。因此，本发明所述化合物具有积极且可预见的抗增殖性疾病，尤其是抗肿瘤的临床应用价值，并具有很好的开发前景。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行详细的说明，但如下实施例仅是用以理解本发明，而不能限制本发明，本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
为了实现背景技术部分所指出的提供更多有效性和选择性更好的化合物以用于肿瘤的治疗，在本发明中提供了一种二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂。这种二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂包括具有通式(Ⅰ)的取代三嗪类化合物，其立体异构体，水合物或药学上可接受的盐。其中，通式(Ⅰ)结构如下：
在通式(Ⅰ)中：X选自O、-NH-或-NR3；
Y和Z可独立地选自-CH2-、卤素、羰基、亚氨基、羟基、氨基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷氧基、C1-C4烷基酰基或C1-C4烷基磺酰基；
R1和R2可分别选自H、C1-C4烷基、含一个或多个取代基的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C4烷氧基、C1-C4烷基酰基、C1-C4烷基磺酰基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基，取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
R3选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C4烷氧基、C4-C7杂环基、含一个或多个取代基的C4-C7杂环基、C4-C8稠合杂双环基或含一个或多个取代基的C4-C8稠合杂双环基，取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、酰胺、羧酸、羧酸酯、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基。
进一步地，在一些具体的实施方案中，上述通式(Ⅰ)中R1和R2可分别选自如下结构：
X选自：O、-NH-或者-NR3，其中，R3选自如下结构：
Y和Z可独立地选自如下结构：
进一步地，在一些具体的实施方案中，本发明所述的二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂包含以下其中之一的结构：
(1)6-(3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯；
(2)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(3-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(3)5-(3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-1,3-二氧杂吲哚啉-2-羧酸叔丁酯；
(4)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1,3-二氧杂吲哚啉-5-基)脲；
(5)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(6)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(异吲哚啉-5-基)脲；
(7)1-(2-(2-(二甲氨基)乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲；
(8)1-(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲；
(9)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(10)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(11)1-(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲；
(12)1-(3-(二甲氨基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲；
(13)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(3-(羟甲基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(14)1-(3-((二甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲；
(15)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(16)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-5-基)脲；
(17)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-羟乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(18)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-羟乙基)异吲哚啉-5-基)脲；
(19)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(20)1-(4-(4-(3-(羟甲基)吗啉)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(21)1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(22)1-(4-(4-吗啉代-6-(1,4-氧杂氮杂-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(23)1-(4-(4-(六氢-6H-[1,4]二恶英[2,3-c]吡咯-6-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(24)(S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(25)1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(26)1-(4-(4-(3-(羟甲基)吗啉)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(27)1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(28)1-(4-(4-吗啉代-6-(1,4-氧杂氮杂-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(29)1-(4-(4-(六氢-6H-[1,4]二恶英[2,3-c]吡咯-6-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(30)1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲。
本发明所提供的一种二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂能够用于抑制PI3Kα/mTOR双激酶以及PI3Kα/mTOR双激酶作用的增殖性疾病，能够为PI3K/Akt/mTOR双激酶作用的增殖性疾病的治疗提供有效性和选择性更好的抑制剂。
本发明的二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂可以包括取代三嗪类化合物药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱性基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱性基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。本发明药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of PharmaceuticalScience,66,2(1977)中。
本发明中化合物碱性基团可与酸成盐，这些酸成盐的例子包括：与无机酸，尤其氢卤酸(如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸等形成的盐；低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机酸，如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸或琥珀酸形成的盐；与氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
本发明的化合物和药学上可接受的盐还包括溶剂化物或水合物的形式。一般来说，溶剂化物或水合物的形式与非溶剂化的或非水合的形式等同，并涵盖在本发明的范围内。本发明中的某些化合物有可能存在多晶体或无定形的形式。总的来说，所有的物理形式具有同等的用途，并且涵盖在本发明的范围内。
另外，除非其它方面表明，本发明所描述的本发明的PI3K酶抑制剂中取代三嗪化合物的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除非其它方面表明，本发明PI3K激酶抑制剂中嘧啶化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其它方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
下面将详细描述本发明的示例性实施方案。然而，这些实施方案仅为说明目的，并不旨在限制本发明的范围。
如本文所使用的，如果为提供具体的限定，本发明的术语具有下述含义。
术语“烷基”为包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“烷氧基”涉及到烷基的部分与前述“烷基”的定义相同，其是通过氧原子连接到“烷基”主要的碳链上形成的。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是表示“烷基”或“烷氧基”可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明前述的含义，这样的实例包括但并不限于三氟甲基、三氟甲氧基等。
术语“羟基烷基”或“羟基烷氧基”是表示“烷基”或“烷氧基”可以被一个或多个羟基所取代的情况。其中“烷基”和“烷氧基”基团具有如本发明前述的含义，这样的实例包括但并不限于羟甲基、1-羟乙基、羟丙基、1,2-二羟基丙基、羟甲氧基、1-羟乙氧基等。
术语“卤素”、“卤原子”或“卤素原子”包括氟、氯、溴、碘。
术语“杂环基”可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括但并不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、噻噁烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、哌啶基、高哌啶基、环氧丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、N-吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基、硫代吗啉基、N-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、高哌嗪基、4-甲氧基-哌啶-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡咯啉-1-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,6-噻二嗪烷、1,1-二氧-2-基、喹嗪基和N-吡啶基尿素。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是但并不限于氧代(＝O)、羟基、氨基、卤素、氰基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)、烷基-C(＝O)、羧基烷氧基等。
术语“稠合双环”、“稠环”、“稠合双环基”或“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环或者是碳环或者是杂脂环族，这样的实例包括但并不限于2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、稠合双环[3.3.0]辛烷基、稠合双环[3.1.0]己烷基、1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基，这些都包含在稠合双环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是但并不限于卤素、羟基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基等。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO、SO2、PO、PO2的基团，这样的实例包括但并不限于六氢-2H-[1,4]二氧噁[2,3-c]吡咯基等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是但并不限于卤素、羟基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基等。
本发明所提供的上述二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂中取代三嗪化合物可以通过多种方式制备，本领域技术人员可在本申请中所提供的结构式的启发下寻找适当的方式进行制备。为了便于理解，在本申请中提供了关于上述通式(Ⅰ)的制备方法。
一种制备具有通式(Ⅰ)的取代三嗪化合物的方法：以三聚氯氰(A)为原料，原料(A)的两个氯原子与吗啉或其他含氮杂环通过取代反应，引入R1基团得到中间体(B)，中间体(B)与4-氨基苯硼酸频哪醇酯发生Suzuki偶联反应，得到中间体(C)，中间体(C)的氨基端与不同的含氨基片段通过脲基连接，得到具有通式(Ⅰ)结构的目标化合物(D)。或者中间体(C)经过缩合，水解得到4-(3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酸，进一步得到开环的具有通式(Ⅰ)结构的目标化合物(D)。
上述方法的反应式如下：
在上述制备步骤中式A至D中取代基R1、R2和R3的定义与通式(Ⅰ)中的取代基R1、R2和R3相同。
同时，在本发明的一种实施方式中还提供了一种药物组合物，这种药物组合物包含至少一种药学上可接受的辅料、辅助剂或载体，以及有效治疗剂量的至少一种上述的二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂。
术语“有效治疗剂量”指的是在给予需要这样的治疗的哺乳动物时，足以有效治疗的通式化合物的量。治疗有效量将依赖于所用的治疗药剂的特定活性、患者的年龄、生理状况、其它疾病状态的存在和营养状况而变化。此外，患者可能正接受的其它药物治疗将影响要给予的治疗药剂的治疗有效量的确定。
术语“治疗”意味着对于哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(i)防止疾病，即造成疾病的临床症状不发展；(ii)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或(iii)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
术语“药学上可接受的辅料、辅助剂或载体”包括任何和全部的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌药剂、等渗和吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药学活性物质在本领域是众所周知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，其在治疗组合物中的应用是可预期的。补充的活性成分也可以并入组合物中。
该组合物优选被配制成单位剂型。术语“单位剂型”指的是适于用作给予人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每一单位含有计算出用以产生所需要的治疗有效的活性物质的预定的量以及相关的合适的药用赋形剂(如片剂、胶囊、安瓿)。PI3K激酶抑制剂中嘧啶化合物在广泛的剂量范围内是有效的并且通常给予有效药物量。优选地，对于口服给药，每个剂量单位包含10mg至2g的PI3K激酶抑制剂中嘧啶化合物，更优选为10至700mg，而对于肠胃外给药，优选为10至700mg的PI3K激酶抑制剂中嘧啶化合物，更优选约50至200mg。然而，应当明了，实际给予的PI3K激酶抑制剂中嘧啶化合物的量将由医师根据有关的情况来确定，包括要治疗的病症，选择的给药途径，给予的实际化合物以及其相对活性，各个患者的年龄、体重、以及反应，患者症状的严重性等。
为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性组分与药物赋形剂(或载体)进行混合以形成固体预配制组合物，其包含本发明的化合物的均匀混合物。当称这些预配制组合物为均匀的时候，它是指活性组分被均匀分散在整个组合物中，以致组合物可以容易地被细分成相同有效的单位剂型如片剂、丸剂以及胶囊剂。
本发明的片剂或丸剂可以被涂布或用其它方式被复合以提供一种具有延长作用优点的剂型，或保护片剂或丸剂免受胃中酸性条件的作用。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量和外剂量成分，后者具有在前者之上的外皮的形式。可以用肠溶层来分隔两种成分，其中肠溶层用来阻止在胃中的崩解以及允许内成分完整进入十二指肠或被延迟释放。各种材料可以用于这样的肠溶层或涂层，上述材料包括许多高分子酸以及高分子酸与这样的材料如虫胶、十六烷醇、以及醋酸纤维素的混合物。
用于吸入法或吹入法的组合物包括在药学上可接受的含水溶剂或有机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。液体或固体组合物可以包含如上文所述的适宜的药用赋形剂。优选地，通过口服或鼻呼吸途径给予这些组合物以获得局部或全身效应。可以通过使用惰性气体来雾化在优选的药学可接受的溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可以连接于面罩帐状物、或间歇正压呼吸机。可以由以适当方式递送剂型的装置，优选口服或鼻途径，给予溶液、混悬剂、或散剂组合物。
在另一个方面，本发明还提供了一种上述的二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂或上述的药物组合物来制备用于在治疗预防和/或治疗和/或辅助治疗PI3Kα/mTOR双激酶作用的增殖性疾病的药物中的应用。其中，PI3Kα/mTOR双激酶作用的增殖性疾病为癌症。这种癌症包括实体癌症和血液性癌症的形式。优选的，该PI3Kα/mTOR双激酶作用的增殖性疾病为结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、脑瘤、颈癌、CNS的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、白血病和淋巴癌。
在另一个方面，本发明还提供了一种上述的PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂或上述的药物组合物体外抑制癌症细胞生长的应用。
下面将结合实施例1-30对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
下面所描述的实施例中除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Alfa Aesar Chemical Company、百灵威科技有限公司、阿拉丁试剂有限公司、北京偶合科技有限公司等，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂、广州化学试剂厂、天津致远化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂等购买得到。
下面所描述的实施例中色谱柱使用硅胶柱，硅胶(200-300目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13或DMSO-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
下面所描述的实施例中低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311B四元泵和G1316BTCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329B自动采样器和G1315C DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
下面所描述的实施例中注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.5mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为异丙醇/正己烷(40：60)。
下面描述的实施例为了便于表述，部分原料会以其简称进行描述，这些简称与其全称对照说明如下：DCM为CH2Cl2，即二氯甲烷；CHCl3为氯仿，即三氯甲烷；CDC13为氘代氯仿；PE为石油醚；EtOAc与EA均为乙酸乙酯；MeOH与CH3OH均为甲醇；EtOH与CH3CH2OH均为乙醇；HCl为盐酸；NaCl为氯化钠；AcOH与醋酸均为乙酸；NH4OH与NH3·H2O均为氨水；Et3N与TEA均为三乙胺；K2CO3为碳酸钾；KI为碘化钾；NBS为溴代琥珀酰亚胺；AIBN为偶氮二异丁腈；Pd(PPh3)4为四三苯基膦钯；DIPEA为N,N-二异丙基乙胺；THF为四氢呋喃；；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；DMSO为二甲亚砜；DMSO-d6为六氘代二甲亚砜；DME为乙二醇二甲醚。
实施例1：6-(3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
步骤1：4,4’-(6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二基)二吗啉的合成
4,4’-(6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二基)二吗啉的结构式：
合成方法：在50mL反应瓶中加入三聚氯氰(0.5g，2.7mmol)，用无水CH2Cl2溶解，冷却至-10℃，缓慢滴加吗啉(0.47g，5.4mmol)和三乙胺(0.5ml，2.7mmol)的混合物，滴加完成将反应移至0℃反应1h，再升至室温反应3h。反应液有白色固体析出。TLC检测反应结束后，将反应液倒入冰水(50ml)中，分离出CH2Cl2层，水相用CH2Cl2(100mL)萃取一次。合并有机层，用饱和NaCl水溶液(50mL)洗一次，有机层再用无水Na2SO4干燥。除去溶剂得粗产物，白色固体，柱层析纯化(PE/EtOAc＝5/1)，得到白色固体0.55g。收率：72％。HRMS(ESI)calcd.forC11H17ClN5O2[M+H]+:286.1071,found:286.1077。
步骤2：4-(4,6-二甲基-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺的合成
4-(4,6-二甲基-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺的结构式：
合成方法：于50ml反应瓶中依次加入4,4’-(6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二基)二吗啉(1g，3.5mmol)、Pd(PPh3)4(0.016g，0.105mmol)、K2CO3(0.967g，7mmol)、4-氨基苯硼酸频哪醇酯(1.14g，5.25mmol)，用DME(15ml)和水(3ml)混合液溶解，将反应置换上氮气，100℃回流反应12h。TLC监测原料反应完全后，将反应冷去至室温，移去氮气，添加EA(100ml)和少量水，分出水相用EA(100ml)萃取一次，合并有机层并依次用水、饱和NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机相，蒸发除去溶剂，残余物在硅胶柱PE/EtOAc＝5/1至1/1洗脱，得产物白色固体500mg，收率：42.7％。HRMS(ESI)calcd.for C17H23N6O2[M+H]+:343.1882,found:343.1880。
步骤3：6-(3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯的合成
6-(3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯的结构式：
合成方法：将4-(4,6-二甲基-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺(0.1g，0.29mmol)溶解在干燥1,4-二氧六环(5ml)，将反应体系冷却至0℃，滴加双光气(0.053ml，0.438mmol)，体系立即变成白色悬浮液，反应接尾接管置于110℃下回流反应20h。然后蒸发除去溶剂，残余物和6-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(0.074g，0.29mmol)一起溶于干燥DCM,，在氮气下将反应室温搅拌6h，有固体析出，TLC监测反应完毕。抽滤，用少量DCM洗涤，滤饼旋干，硅胶柱层析，DCM/MeOH＝10/1。得目标化合物白色固体110mg，收率：59％。HRMS(ESI)calcd.forC31H37N8O6[M+H]+:617.2836,found:618.2845。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.13-9.03(m,2H),8.29(d,J＝8.3Hz,2H),8.02(s,1H),7.58(q,J＝11.4,9.0Hz,4H),4.73(s,2H),3.90–3.64(m,16H),1.53(s,9H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：171.18,164.14,164.06,152.77,151.46,138.76,136.88,135.89,135.25,133.49,129.77,125.87,121.27,120.53,113.48,83.65,66.20,47.18,45.86,28.08。
实施例2：1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(3-氧代异吲哚啉-5-基)脲
1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(3-氧代异吲哚啉-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中的6-(3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(0.05g，0.08mmol)溶于重蒸的DCM(2ml)，冷却至0℃，缓慢滴加三氟乙酸(0.018ml),移至室温下搅拌2h。TLC监测反应完全。蒸发除去溶剂，得粗产品，然后通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得目标化合物30mg，收率：72％。HRMS(ESI)calcd.for C26H29N8O4[M+H]+:517.2312,found:517.2308。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.21(s,2H),8.55(s,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.91(d,J＝1.9Hz,1H),7.62–7.54(m,3H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),4.31(s,2H),3.81(d,J＝32.9Hz,8H),3.65(t,J＝4.7Hz,8H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：173.66,164.14,164.06,152.77,138.76,138.33,135.89,134.69,132.74,129.77,125.23,121.39,120.53,113.73,66.20,47.92,45.86。
实施例3：5-(3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-1,3-二氧杂吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
5-(3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-1,3-二氧杂吲哚啉-2-羧酸叔丁酯的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3中缩合杂环片段改为5-氨基-1,3-二氧杂吲哚啉-2-羧酸叔丁酯，其他步骤及操作类似于实施例1。收率：65.6％。HRMS(ESI)calcd.forC31H35N8O7[M+H]+:631.2629,found:631.2627。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.64(s,1H),9.21(s,1H),7.92–7.88(m,2H),7.77(d,J＝1.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.21–7.17(m,2H),3.43(d,J＝34.3Hz,8H),3.28–3.24(m,8H),1.15(s,9H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：165.96,165.71,164.14,164.06,152.77,148.11,138.76,138.70,135.89,131.14,130.89,129.77,123.41,121.02,120.53,114.90,83.49,66.20,45.86,27.89。
实施例4：1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1,3-二氧杂吲哚啉-5-基)脲
1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1,3-二氧杂吲哚啉-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3中缩合杂环片段改为5-(3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-1,3-二氧杂吲哚啉-2-羧酸叔丁酯，其他步骤及操作类似于实施例1。收率：89％。HRMS(ESI)calcd.for C26H27N8O5[M+H]+:531.2104,found:531.2104。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.34(s,1H),9.52(s,1H),8.88(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.20–8.12(m,2H),8.08–8.00(m,3H),7.91(d,J＝1.3Hz,1H),3.74–3.60(m,16H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：168.97,168.28,164.14,164.06,152.77,138.76,138.07,135.89,132.02,129.76,129.53,123.42,120.95,120.53,115.13,66.20,45.86。
实施例5：1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲
1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3中缩合杂环片段改为5-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯，其他步骤及操作类似于实施例1。收率：98％。HRMS(ESI)calcd.for C26H29N8O4[M+H]+:517.2312,found:517.2315。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.66(s,1H),9.62(s,1H),8.34–8.25(m,3H),7.84(s,1H),7.62–7.55(m,3H),7.46(d,J＝9.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.74(d,J＝61.6Hz,16H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ：170.37,169.43,165.06,152.65,146.02,143.26,143.12,130.54,129.52,126.66,123.91,118.22,117.79,112.80,66.51,45.34,43.74。
实施例6：1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(异吲哚啉-5-基)脲
1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(异吲哚啉-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3中缩合杂环片段改为5-氨基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯，其他步骤及操作类似于实施例1。收率：54.9％。HRMS(ESI)calcd.for C26H31N8O3[M+H]+:503.2519,found:503.2524。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝51.7Hz,3H),8.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.38–7.29(m,2H),4.49(s,2H),4.44(s,2H),3.83(s,8H),3.66(d,J＝4.3Hz,8H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ：169.47,165.07,152.89,143.64,139.09,130.18,129.50,122.98,117.78,117.58,112.89,66.51,52.33,51.79,43.74。
实施例7：1-(2-(2-(二甲氨基)乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲
步骤1:2-(2-(二甲氨基)乙基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮
2-(2-(二甲氨基)乙基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮的结构式：
合成方法：将2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(0.50g，2.56mmol)溶于CCl4(10ml)，依次加入NBS(0.68g，3.84mmol)，AIBN(42mg，0.25mmol)，氮气下反应，加热80℃回流反应20h。TLC监测反应完毕，待反应冷却至室温抽滤，浓缩滤液，浓缩物加入N,N-二甲基乙二胺的甲醇溶液(2M，5ml)，至于室温下好办2h，浓缩反应液，通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1)得目标产物284mg，收率44％。HRMS(ESI)calcd.for C12H16N3O3[M+H]+:250.1192,found:250.1202。
步骤2：5-氨基-2-(2-(二甲氨基)乙基)异吲哚啉-1-酮
5-氨基-2-(2-(二甲氨基)乙基)异吲哚啉-1-酮的结构式：
合成方法：将2-(2-(二甲氨基)乙基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮(83mg)溶于乙醇(2ml)后用10％Pd/C(80mg)在下氢气还原，室温下反应5h。TLC监测反应结束。用硅藻土过滤，浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1)得目标产物黄色油状液体50mg，收率：68.5％。HRMS(ESI)calcd.for C12H18N3O[M+H]+:220.1450,found:220.1446。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.28(d,J＝8.1Hz,1H),6.62–6.57(m,2H),5.71(s,2H),4.29(s,2H),3.51(t,J＝6.4Hz,2H),2.45(t,J＝6.4Hz,2H),2.18(s,6H)。
步骤3：1-(2-(2-(二甲氨基)乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲
1-(2-(2-(二甲氨基)乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,，5-三嗪-2-基)苯基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3的缩合片段改为5-氨基-2-(2-(二甲氨基)乙基)异吲哚啉-1-酮，其他步骤及操作类似实施例1。收率：64％。HRMS(ESI)calcd.for C30H38N9O4[M+H]+:588.3047,found:588.3052。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.13(d,J＝4.1Hz,2H),8.32–8.27(m,2H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,3H),7.45(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),4.47(s,2H),3.82(s,8H),3.66(t,J＝4.7Hz,8H),3.59(t,J＝6.3Hz,2H),2.47(d,J＝6.4Hz,2H),2.19(s,6H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ：165.06,152.59,143.77,143.16,142.91,130.59,129.53,126.60,123.82,118.22,117.80,112.56,66.51,57.57,50.06,45.52,43.74,39.70。
实施例8：1-(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲
1-(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3的缩合片段改为3-(5-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮，其他步骤及操作类似实施例1。收率：14％。HRMS(ESI)calcd.forC31H34N9O6[M+H]+:628.2632,found:628.2629。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.21(s,1H),9.66(s,1H),9.65(s,1H),8.34–8.25(m,3H),7.83(s,1H),7.62–7.54(m,3H),,4.34(s,2H),4.20(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),3.74(d,J＝61.6Hz,16H),2.77–2.56(m,2H),2.27–2.18(m,1H),2.08–1.96(m,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.40,171.67,168.58,164.14,164.06,152.94,142.64,140.49,138.76,135.89,129.77,126.87,123.07,120.53,118.53,116.02,66.20,56.71,48.98,45.86,30.60,23.34。
实施例9：1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)脲
步骤1:5-氨基-2-甲基异吲哚啉-1-酮
5-氨基-2-甲基异吲哚啉-1-酮的结构式：
合成方法：将实施例7中步骤1的N,N-二甲基乙二胺的甲醇溶液改为一甲胺的甲醇溶液，其他步骤及操作类似实施例7。收率：61％。HRMS(ESI)calcd.for C9H11N2O[M+H]+:163.0871,found:163.0876。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.25(s,1H),6.58(d,J＝3.0Hz,2H),5.69(s,2H),4.23(s,2H),2.95(s,3H)。
步骤2：1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)脲
1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3的缩合片段改为5-氨基-2-甲基异吲哚啉-1-酮，其他步骤及操作类似实施例1。收率：20％。HRMS(ESI)calcd.for C27H31N8O4[M+H]+:531.2468,found:531.2466。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝10.2Hz,2H),8.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(s,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,3H),7.41(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),4.42(s,2H),3.66(t,J＝4.7Hz,16H),3.04(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.41,165.06,152.58,143.56,143.15,142.86,130.59,129.53,126.59,123.73,118.21,117.80,112.54,66.50,51.80,43.74,29.36。
实施例10：1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲
1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3的缩合片段改为5-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮，其他步骤及操作类似实施例1。收率：39％。HRMS(ESI)calcd.for C26H28N7O5[M+H]+:518.2152,found:518.2154。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.36(s,1H),9.32(s,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),5.36(s,2H),3.84(s,8H),3.66(s,8H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ：170.81,169.38,165.05,152.42,149.67,145.60,142.88,130.85,129.54,126.31,119.34,117.96,111.03,69.96,66.50,43.74。
实施例11：1-(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲
1-(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3的缩合片段改为5-氨基-3,3-二甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮，其他步骤及操作类似实施例1。收率：13.5％。HRMS(ESI)calcd.for C28H32N7O5[M+H]+:546.2465,found:546.2470。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.34(s,1H),9.31(s,1H),8.23(s,1H),8.20–8.12(m,2H),7.76(dd,J＝7.7,6.4Hz,3H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),3.84–3.66(m,16H),1.62(s,6H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.01,164.14,164.06,154.13,152.94,138.81,138.76,135.89,131.08,129.77,124.45,120.53,116.43,114.61,86.68,66.20,45.86,27.23。
实施例12：1-(3-(二甲氨基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲
1-(3-(二甲氨基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3的缩合片段改为5-氨基-3-(二甲氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮，其他步骤及操作类似实施例1。收率：38％。HRMS(ESI)calcd.for C28H33N8O5[M+H]+:561.2574,found:561.2577。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.25(s,1H),9.23(s,1H),8.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.92(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),6.25(d,J＝1.0Hz,1H),3.86(s,8H),3.68(s,8H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：170.13,164.14,164.06,152.94,144.70,141.16,138.76,135.89,129.77,124.94,123.30,120.53,117.87,115.89,96.82,66.20,45.86,40.50。
实施例13：1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(3-(羟甲基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲
1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(3-(羟甲基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3的缩合片段改为5-氨基-3-(羟甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮，其他步骤及操作类似实施例1。收率：31％。HRMS(ESI)calcd.for C27H30N7O6[M+H]+:548.2258,found:548.2260。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.31(s,1H),9.27(s,1H),8.31(d,J＝8.7Hz,2H),7.89(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),5.56-5.59(m,1H),4.32–4.16(m,5H),4.16–4.03(m,6H),3.90–3.78(m,8H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：170.62,164.14,164.06,152.94,143.10,141.89,138.76,135.89,129.77,126.19,125.60,120.53,117.50,112.29,91.56,66.20,57.83,45.86。
实施例14：1-(3-((二甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲
1-(3-((二甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3的缩合片段改为5-氨基-3-((二甲氨基)甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮，其他步骤及操作类似实施例1。收率：37.5％。HRMS(ESI)calcd.forC29H35N8O5[M+H]+:575.2730,found:575.2734。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.25(s,1H),9.22(s,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),5.36(td,1H),3.84(s,8H),3.66(s,8H),3.45(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.51(dd,J＝12.3,7.0Hz,1H),2.27(d,J＝18.0Hz,6H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：170.62,164.14,164.06,152.94,142.09,141.70,138.76,135.89,129.77,126.45,125.68,120.53,117.92,113.42,79.36,66.20,58.51,45.86,45.40。
实施例15：1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)脲
1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3的缩合片段改为5-氨基-2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1-酮，其他步骤及操作类似实施例1。收率：40％。HRMS(ESI)calcd.for C29H35N8O5[M+H]+:575.2730,found:575.2725。核磁数据为9.67(s,1H),9.63(s,1H),8.34–8.25(m,3H),7.84(s,1H),7.62–7.55(m,3H),4.35(s,2H),3.80(t,J＝5.1Hz,2H),3.74(d,J＝61.6Hz,16H)3.64(t,J＝5.1Hz,2H),3.36(s,3H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.61,164.14,164.06,152.94,142.76,140.56,138.76,135.89,129.77,127.17,123.15,120.53,118.49,115.93,70.64,66.20,59.05,50.02,45.86,44.95。
实施例16：1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-5-基)脲
1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3的缩合片段改为2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-5-胺，其他步骤及操作类似实施例1。收率：54.2％。HRMS(ESI)calcd.for C29H37N8O4[M+H]+:561.2938,found:561.2939。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.21(d,J＝51.7Hz,2H)，8.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.38–7.29(m,2H),4.49(s,2H),4.44(s,2H),3.74–3.59(m,18H),3.26(s,3H),2.47(t,J＝4.0Hz,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：164.14,164.06,152.94,142.44,138.76,138.22,136.14,135.89,129.77,123.99,120.53,118.34,114.53,71.12,66.20,62.00,61.28,58.91,55.26,45.86。
实施例17：1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-羟乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)脲
1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-羟乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3的缩合片段改为5-氨基-2-(2-羟乙基)异吲哚啉-1-酮，其他步骤及操作类似实施例1。收率：34％。HRMS(ESI)calcd.for C28H33N8O5[M+H]+:561.2574,found:561.2576。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.65(s,1H),9.61(s,1H),8.34–8.25(m,3H),7.84(s,1H),7.62–7.55(m,3H),4.96(t,J＝5.0Hz,1H),4.35(s,2H)，3.93-3.92(m,2H),3.74(d,J＝61.6Hz,18H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：170.61,164.14,164.06,152.94,142.76,140.56,138.76,135.89,129.77,127.17,123.15,120.53,118.49,115.93,66.20,60.05,50.02,45.95,45.86。
实施例18：1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-羟乙基)异吲哚啉-5-基)脲
1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-羟乙基)异吲哚啉-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3的缩合片段改为5-氨基-2-(2-羟乙基)异吲哚啉-1-酮，其他步骤及操作类似实施例1。收率：28.6％。HRMS(ESI)calcd.for C28H35N8O4[M+H]+:547.2781,found:547.2778。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.19(s,1H),9.16(s,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.38–7.29(m,2H),4.50(s,2H),4.42(s,2H),3.83(s,8H),3.65(d,J＝4.3Hz,8H),3.50(2H,t),2.78(2H,t)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：164.14,164.06,152.94,142.44,138.76,138.22,136.14,135.89,129.77,123.99,120.53,118.34,114.53,66.20,62.00,61.28,56.64,55.72,45.86。
实施例19：1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲
1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3的缩合片段改为5-氨基-3-(甲氧基甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮，其他步骤及操作类似实施例1。收率：48.5％。HRMS(ESI)calcd.forC28H32N7O6[M+H]+:562.2414,found:562.2419。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.37(s,1H),9.36(s,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),6.37(s,1H),3.86–3.99(dq,J＝9.4,7.0Hz,2H),3.84(s,8H),3.66(s,8H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：170.62,164.14,164.06,152.94,143.02,142.18,138.76,135.89,129.77,126.10,125.21,120.53,117.51,112.88,91.12,73.96,66.20,58.96,45.86。
实施例20：1-(4-(4-(3-(羟甲基)吗啉)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲
步骤1：4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉的合成
4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉的结构式：
合成方法：于50ml两颈瓶中加入2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(0.5g，2.7mmol)，DCM(10mL)溶解后，加入DIPEA(0.5ml，2.7mmol)，冷却至-5℃，随后缓慢加入吗啡啉(0.235g，22.7mmol)。反应液在低温下反应0.5h，然后升温至室温反应2h。TLC检测反应完全后，加入水(50mL)，分离出DCM层，水相用DCM(50mL)萃取一次。合并有机层，饱和NaCl(20mL)洗一次，无水Na2SO4干燥。减压蒸去溶剂通过硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc＝4/1)得到白色固体，收率：78％。HRMS(ESI)calcd.for C7H9Cl2N4O[M+H]+:235.0965,found:235.0960。
步骤2：(4-(4-氯-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉-3-基)甲醇的合成
(4-(4-氯-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉-3-基)甲醇的结构式：
合成方法：将步骤1中合成的4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉(0.5，2.15mmol)溶解于THF/EtOH(5mL)后，加入吗啉-3-基甲醇(0.19g，2.15mmol)、TEA(2.60g，25.75mmol)及NaI(0.44g，2.36mmol)，随后反应升温至65℃反应12h。TLC检测反应完全后，减压蒸去溶剂，加入EtOAc(20mL)溶解，用H2O(20mL)及饱和NaCl(50mL)各洗一次，无水Na2SO4干燥。浓缩有机相通过柱层析纯化得到目标中间体白色固体，收率：43％。HRMS(ESI)calcd.for C12H19ClN5O3[M+H]+:316.1068,found:316.1064。
步骤3:(4-(4-(4-氨基苯基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉-3-基)甲醇的合成
(4-(4-(4-氨基苯基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉-3-基)甲醇的结构式：
合成方法：于50ml反应瓶中依次加入(4-(4-氯-6-吗啉-1，3，5-三嗪-2-基)吗啉-3-基)甲醇(2g，6.35mmol)、Pd(PPh3)4(0.027g，0.019mmol)、K2CO3(1.756g，12.7mmol)、4-氨基苯硼酸频哪醇酯(1.45g，6.66mmol)，用DME(15ml)和水(3ml)混合液溶解，将反应置换上氮气，100℃回流反应12h。TLC监测原料反应完全后，将反应冷去至室温，移去氮气，添加EA(100ml)和少量水，分出水相用EA(100ml)萃取一次，合并有机层并用依次用水，饱和NaCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机相，蒸发除去溶剂，残余物在硅胶柱纯化，得产物白色固体，收率：39％。HRMS(ESI)calcd.for C18H25N6O33[M+H]+:373.1988,found:373.1993。
步骤4：1-(4-(4-(3-(羟甲基)吗啉)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲
1-(4-(4-(3-(羟甲基)吗啉)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例1中步骤3中4-(4,6-二甲基-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺片段改为(4-(4-(4-氨基苯基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉-3-基)甲醇，6-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯改为5-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯，其他步骤及操作类似于实施例1。收率：13％。HRMS(ESI)calcd.for C27H31N8O5[M+H]+:547.2417,found:547.2414。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.66(s,1H),9.62(s,1H),8.34–8.25(m,3H),7.84(s,1H),7.62–7.55(m,3H),7.46(d,J＝9.8Hz,1H),4.34(s,2H),4.10–3.56(m,14H),3.2(t,1H),2.81–3.02(m,3H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：174.26,165.07,163.36,159.32,152.94,143.75,140.03,138.76,135.89,129.77,126.39,123.16,120.53,118.69,115.75,68.46,66.50,66.20,62.20,54.33,48.10,45.86,45.54。
实施例21：1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲
1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例20中步骤2的取代杂环片段改为1-甲基哌嗪，其他步骤及操作类似于实施例20。收率：56％。HRMS(ESI)calcd.for C27H32N9O3[M+H]+:530.2628,found:530.2634。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.57(s,1H),9.61(s,1H),8.34–8.25(m,3H),7.84(s,1H),7.62–7.55(m,3H),7.46(d,J＝9.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.74(d,J＝61.6Hz,16H),2.25(s,3H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：174.26,164.14,164.06,152.94,143.75,140.03,138.76,135.89,129.77,126.39,123.16,120.53,118.69,115.75,66.20,52.55,48.10,47.21,45.86,44.73。
实施例22：1-(4-(4-吗啉代-6-(1,4-氧杂氮杂-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲
1-(4-(4-吗啉代-6-(1,4-氧杂氮杂-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例17中步骤2的取代杂环片段改为1,4-氧杂氮杂环庚烷，其他步骤及操作类似于实施例17。收率：34％。HRMS(ESI)calcd.for C27H31N8O4[M+H]+:531.2468,found:531.2473。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.47(s,1H),9.32(s,1H),8.34–8.25(m,3H),7.84(s,1H),7.62–7.55(m,3H),7.46(d,J＝9.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.74–3.53(m,12H),3.00-2.93(m,4H),1.83-1.91(m,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：174.26,167.12,164.24,152.94,143.75,140.03,138.76,135.89,129.77,126.39,123.16,120.53,118.69,115.75,71.50,70.06,66.20,48.10,46.68,45.90,45.86,30.35。
实施例23：1-(4-(4-(六氢-6H-[1,4]二恶英[2,3-c]吡咯-6-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲
1-(4-(4-(六氢-6H-[1,4]二恶英[2,3-c]吡咯-6-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例17中步骤2中取代杂环片段改为六氢-5H-[1，4]二氧杂[2，3-c]吡咯，其他步骤及操作类似于实施例17。收率：22％。HRMS(ESI)calcd.for C28H31N8O5[M+H]+:559.2417,found:559.2418。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.65(s,1H),9.57(s,1H),8.34–8.25(m,3H),7.84(s,1H),7.62–7.55(m,3H),7.51(q,J＝1.9Hz,1H),4.57(d,J＝2.1Hz,2H),4.08-3.41(m,16H),3.15(dd,J＝9.5,4.6Hz,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：174.26,164.93,164.63,163.20,152.94,143.75,140.03,138.76,135.89,129.77,126.39,123.16,120.53,118.69,115.75,75.77,66.20,64.27,54.65,48.10,45.86。
实施例24：(S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲
(S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例17中步骤2中1取代杂环片段改为1-甲基哌嗪，其他步骤及操作类似于实施例17。收率：51％。HRMS(ESI)calcd.for C27H31N8O4[M+H]+:531.2468,found:531.2466。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.45(s,1H),9.32(s,1H),8.34–8.25(m,3H),7.84(s,1H),7.62–7.55(m,3H),7.46(d,J＝9.8Hz,1H),4.69–4.56(m,2H)4.34(s,2H),3.85-3.58(m,12H),2.12-1.91(m,4H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：176.25,164.75,162.40,159.23,152.94,144.43,140.24,138.97,135.91,129.80,126.55,123.19,120.57,118.73,115.77,72.25,66.53,66.20,50.91,48.25,45.86,45.04,17.52。
实施例25：1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲
1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例17中步骤2中取代杂环片段改为2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，其他步骤及操作类似于实施例17。收率：26.7％。HRMS(ESI)calcd.for C27H29N8O4[M+H]+:529.2312,found:529.2307。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.59(s,1H),9.57(s,1H),8.34–8.25(m,3H),7.84(s,1H),7.62–7.55(m,3H),7.46(d,J＝9.8Hz,1H),4.34(s,2H),5.02(d,J＝35.7Hz,1H),4.67(s,1H),3.94-3.64(m,10H),3.52(dt,J＝27.2,11.2Hz,4H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：174.26,165.19,163.49,159.08,152.94,143.75,140.03,138.76,135.89,129.77,126.39,123.16,120.53,118.69,115.75,74.83,74.31,66.20,56.37,53.98,48.10,45.86,41.10。
实施例26：1-(4-(4-(3-(羟甲基)吗啉)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲
1-(4-(4-(3-(羟甲基)吗啉)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例17中步骤4的缩合片段改为5-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮，其他步骤及操作类似于实施例17。收率：18％。HRMS(ESI)calcd.for C27H30N7O6[M+H]+:548.2258,found:548.2264。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.22(s,1H),9.20(s,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.10–3.56(m,14H),3.21(t,1H)2.80–3.01(m,3H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ：171.28,165.07,163.36,159.32,152.94,145.37,141.25,138.76,135.89,129.77,125.01,122.46,120.53,117.56,115.93,69.81,68.46,66.50,66.20,62.20,54.33,45.86,45.54。
实施例27：1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲
1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例17中步骤2中取代杂环片段改为1-甲基哌嗪，其他步骤及操作类似于实施例17。收率：26％。HRMS(ESI)calcd.for C27H31N8O4[M+H]+:531.2468,found:531.2464。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.39(s,1H),9.37(s,1H),8.31(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.5(dt,J＝2.1,1.0Hz,1H),5.35(s,2H),3.74(d,J＝61.6Hz,16H),2.26(s,3H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6s)δ：171.28,164.14,164.06,152.94,145.37,141.25,138.76,135.89,129.77,125.01,122.46,120.53,117.56,115.93,69.81,66.20,52.55,47.21,45.86,44.73。
实施例28：1-(4-(4-吗啉代-6-(1,4-氧杂氮杂-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲
1-(4-(4-吗啉代-6-(1,4-氧杂氮杂-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例17中步骤2中缩合杂环片段改为1,4-氧杂氮杂环庚烷，其他步骤及操作类似于实施例17。收率：36.5％。HRMS(ESI)calcd.for C27H30N7O5[M+H]+:532.2308,found:532.2313。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.23(s,1H),9.21(s,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),5.35(s,2H),3.74–3.53(m,12H),3.28-2.98(m,4H),1.83-1.91(m,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：171.28,167.12,164.24,152.94,145.37,141.25,138.76,135.89,129.77,125.01,122.46,120.53,117.56,115.93,71.50,70.06,69.81,66.20,46.68,45.9045.86,30.35。
实施例29：1-(4-(4-(六氢-6H-[1,4]二恶英[2,3-c]吡咯-6-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲
1-(4-(4-(六氢-6H-[1,4]二恶英[2,3-c]吡咯-6-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例17中步骤2中缩合杂环片段改为六氢-5H-[1，4]二氧杂[2,3-c]吡咯，其他步骤及操作类似于实施例17。收率：45.5％。HRMS(ESI)calcd.for C28H30N7O6[M+H]+:560.2258,found:560.2262。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.23(s,1H),9.24(s,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.17-3.50(m,16H),3.38-3.14(m,2H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ：171.28,164.93,164.63,163.20,152.94,145.37,141.25,138.76,135.89,129.77,125.01,122.46,120.53,117.56,115.93,75.77,69.81,66.20,64.27,54.65,45.86。
实施例30：1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲
1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲的结构式：
合成方法：将实施例17中步骤2中缩合杂环片段改为2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，其他步骤及操作类似于实施例17。收率：31％。HRMS(ESI)calcd.for C27H28N7O5[M+H]+:530.2152,found:530.2154。核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.36(s,1H),9.34(s,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),5.34(s,2H),5.02(d,J＝35.7Hz,1H),4.67(s,1H),3.94-3.64(m,10H),3.54(dt,J＝27.2,11.2Hz,4H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：171.28,165.19,163.49,159.08,152.94,145.37,141.25,138.76,135.89,129.77,125.01,122.46,120.53,117.56,115.93,74.83,74.31,69.81,66.20,56.37,53.98,45.86,41.10。
通过以下实验来说明本发明通式(I)代表的化合物所具有的有益效果和应用。
体外PI3Kα激酶抑制测试：
本发明化合物抑制PI3Kα激酶活性，由此抑制细胞信号通路的转导，从而影响细胞周期和细胞增殖。此类化合物对PI3Kα激酶的抑制作用通过下述Kinase-Glo LuminescentKinase Assay方法评价。
检测原理：Kinase-Glo Plus Luminescent KinaseAssay是一种均质的非放射性的检测方法，它是通过检测激酶反应后体系中ATP的含量来定量测定纯化激酶的活性。ATP含量的测定是通过由Mg2+、ATP和氧催化萤火虫荧光素(beetle luciferin)发生氧化后产生的光强度来定量的。在反应体系中加入一定量的ATP，激酶反应需要消耗ATP，剩余的ATP可以与Kinase Glo试剂中的萤火虫荧光素酶发生反应后发光，从而可以定量检测剩余的ATP的量，间接测定反应激酶的活性。
检测方法：将受试化合物用100％二甲亚砜(DMSO)配制为最高反应抑制浓度的100×浓度，吸取100μL至96孔板一孔中。然后用100％DMSO逐孔进行3倍的浓度梯度稀释，配制10个浓度。“完全”和“空白”对照孔用100μL的100％DMSO代替。其中，“完全”对照孔为无化合物组，“空白”对照孔为无激酶组。随后，配制含4％DMSO的化合物中间稀释物，配制方法为向检测板的各孔中加入4μL化合物和96μL 1×激酶基础缓冲液。将2.5μL上述化合物中间稀释物加入反应板，然后将2.5μL 4×激酶溶液(将激酶加入1×激酶基础缓冲液(50mM HEPES、pH 7.5、1mM EGTA、100mM NaCl、3mM MgCl2、2mM DTT、0.03％CHAPS配制而成)加入至检测板各孔中。室温孵育10min。将5μL 2×的底物溶液(将PIP2和ATP加入1×激酶基础缓冲液配制而成)加入检测板各孔中。室温孵育1h。加入10μL终止液(Kinase-Glo reagent)终止反应。振荡，离心1min，低速振荡15min，然后Flexstation读板进行检测，最后根据RLU值及“完全”和“空白”对照孔的读数计算出化合物各浓度下的抑制率，结合化合物浓度作图计算IC50值。
体外mTOR激酶抑制测试：
mTOR活性通过Lance Ultra荧光试验来测定，原理与PI3Kα类似。检测方法如下：50mM HEPES、pH 7.5、1mM EGTA、3mM MnCl2、10mM MgCl2、2mM DTT、0.01％Tween-20，100％DMSO为溶剂。mTOR加入到上述缓冲液中稀释至最终浓度为2.5nM，取2.5μL激酶溶液置于384孔板中。同时向板中加入预处理的底物ULight-4E-BP1(Thr37/46,PE)(50μM)及ATP(10.8μM)来启动反应，室温反应1h后，加入10μL预处理的含有EDTA与Eu-anti-phospho-4E-BP1(Thr37/46,PE)抗体的检测缓冲液，离心后平衡60min，随后使用Envision采集数据，选用665nm波长测定吸光值。
试验结果见表1，从下表1中活性数据可知，本发明所述化合物均可有效抑制PI3Kα和mTOR双激酶，对其具有较好的抑制活性，即大多化合物对PI3Kα和mTOR双激酶的抑制活性(IC50)均在纳摩尔水平(1nm-999nm)，且与Ⅲ期临床候选药物PF-05212384相比，惊讶地发现本发明化合物与其抑制活性相当，如实施例14和实施例23。值得注意的是，本发明中多个化合物具有优于阳性对照PF-05212384的mTOR抑制活性。因此，本发明所述化合物具有积极且可预见的抗增殖性疾病，尤其是抗肿瘤的临床应用价值，并具有很好的开发前景。
表1目标化合物PI3Kα与mTOR激酶体外抑制活性
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂，包括具有通式(Ⅰ)的取代三嗪类化合物，其立体异构体，水合物或药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)结构如下：
其中，所述通式(Ⅰ)中：X选自O、-NH-或-NR3；
R1和R2可分别选自如下结构：
R3选自如下结构：
Y和Z可独立地选自如下结构：
2.根据权利要求1所述的二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂，其特征在于，包括以下其中之一的结构：
(1)6-(3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯；
(2)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(3-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(3)5-(3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)-1,3-二氧杂吲哚啉-2-羧酸叔丁酯；
(4)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1,3-二氧杂吲哚啉-5-基)脲；
(5)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(6)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(异吲哚啉-5-基)脲；
(7)1-(2-(2-(二甲氨基)乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲；
(8)1-(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲；
(9)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(10)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(11)1-(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲；
(12)1-(3-(二甲氨基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲；
(13)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(3-(羟甲基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(14)1-(3-((二甲氨基)甲基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-3-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲；
(15)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(16)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-5-基)脲；
(17)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-羟乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(18)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(2-(2-羟乙基)异吲哚啉-5-基)脲；
(19)1-(4-(4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(20)1-(4-(4-(3-(羟甲基)吗啉)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(21)1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(22)1-(4-(4-吗啉代-6-(1,4-氧杂氮杂-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(23)1-(4-(4-(六氢-6H-[1,4]二恶英[2,3-c]吡咯-6-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(24)(S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(25)1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-5-基)脲；
(26)1-(4-(4-(3-(羟甲基)吗啉)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(27)1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(28)1-(4-(4-吗啉代-6-(1,4-氧杂氮杂-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(29)1-(4-(4-(六氢-6H-[1,4]二恶英[2,3-c]吡咯-6-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲；
(30)1-(4-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)脲。
3.一种药物组合物，包含至少一种药学上可接受的辅料、辅助剂或载体，以及有效治疗剂量的至少一种权利要求1-2中的二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂。
4.一种使用权利要求1-2任意一项所述的二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂或权利要求3所述的药物组合物来制备用于在治疗预防和/或治疗和/或辅助治疗PI3Kα/mTOR双激酶作用的增殖性疾病的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，PI3Kα/mTOR双激酶作用的增殖性疾病包括结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、脑瘤、颈癌、CNS的癌症、恶性胶质瘤、或骨髓增生病、白血病和淋巴癌。
6.一种使用权利要求1-2任意一项所述的二芳基脲类PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂或权利要求3所述的药物组合物体外抑制癌症细胞生长的应用。
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