CN108299436B - 黄嘌呤类化合物及其药物组合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)所示的黄嘌呤衍生物、其药物组合物及其应用。其中所述黄嘌呤衍生物包括式(I)所示化合物、或其立体异构体，几何异构体，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐或前药：
Description
发明领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及黄嘌呤衍生物及其立体异构体、几何异构体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或前药，以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及本发明所述黄嘌呤化合物可用作DPP-IV抑制剂的用途，并且还涉及此类化合物在制备用于预防和/或治疗代谢紊乱疾病如糖尿病的药品中的用途。
发明背景
糖尿病(diabetesmellitus,DM)是一种多病因(遗传因素、精神因素、自身免疫功能紊乱、微生物感染、自由基毒素以及饮食习惯、年龄等)引起的、以慢性高血糖为特征的代谢紊乱疾病，是由于血中胰岛素相对或绝对不足或靶组织对胰岛素不敏感而引起的综合病症，临床上主要表现为“三多一少”(多尿、多饮、多食及消瘦)的症状。糖尿病是一种世界范围的疾病，近年来，其发病率飞速上升，已经对全球的健康、经济和生活带来了重大的威胁。目前，全球糖尿病患者已超过3.8亿，以这种速度增长，估计到2030年将有5.5亿人患有此病。中华医学会糖尿病学分会最近的流行病学调查数据显示，中国成年人中糖尿病的患病率已经接近10％，糖尿病已经成为仅次于继心脑血管疾病和肿瘤而跃居第三位疾病。
糖尿病依据胰岛素缺失原因或胰岛素生理功能受损分为I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)、妊娠期糖尿病(GDM)及其他类型糖尿病。其中，II型糖尿病多见于中老年人，肥胖者发病率较高，并常伴随高血压、血脂异常、动脉硬化等疾病，目前，约占糖尿病患者的90％。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由肠道神经内分泌细胞L细胞分泌的一种肠促胰岛素，由29个氨基酸残基构成，进入循环后可促进胰岛素的合成与分泌。天然GLP-1在体内容易被二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidaseIV，DPP-4)降解，抑制DPP-4就能延长GLP-1的作用从而达到控制血糖的目的，故此，对DPP-4抑制剂的研究成为抗II型糖尿病治疗的新热门。
近年来，相继出现了许多新化学结构类型、强效、高选择性的DPP-4抑制剂，如默克公司研发的磷酸西他列汀、诺华研究的维格列汀、百时美施贵宝与阿斯利康合作开发的沙格列汀、勃林格殷格翰公司开发的利格列汀、武田公司研发的苯甲酸阿洛列汀、武田公司和Furiex共同研发的超长效DPP-4抑制剂琥珀酸曲格列汀等。
利格列汀(linagliptin)是首个以非肾脏清除途径，即主要以胆汁排泄的DPP-4抑制剂，在体内难以代谢，大约有90％未代谢，它通过胆汁排泄途径，经由粪便排出体外(5％经过肾脏排出体外)，因此，相比与其他的DPP-4抑制剂，对于肾脏损伤的II型糖尿病患者，无需调整剂量。虽然其在大鼠体内口服生物利用度为50.9％，然而人体的口服生物利用度仅为30％，从某种程度上造成了药物的损失及影响药效的充分发挥。因此，开发具备更佳的药代动力学特性如提高生物利用度、较好的DPP-4酶抑制活性以及较优的体内降糖作用的DPP-4抑制剂在临床上仍然非常有必要。
发明内容
本发明旨在提供一种新的黄嘌呤类DPP-4抑制剂、其药物组合物及其应用，以便选择具备更佳的药代动力学特性如生物利用度提高、半衰期延长，较好的DPP-4酶抑制活性以及较优的体内降糖作用的化合物用于代谢紊乱疾病，尤其是糖尿病的治疗。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种黄嘌呤类DPP-4抑制剂，包括具有通式(I)所示化合物，或其立体异构体，几何异构体，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐或前药：
其中：
R1为H，C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-C4烷基-C(＝O)-、C1-4烷氨基、或C1-4羟烷基；
R2为H、C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-7杂环基、C4-9稠合杂双环基、C3-7杂环基C1-4烷基、或C4-9稠合杂双环基C1-4烷基；
R3为C6-10芳基、或C1-9杂芳基，或R3为
其中R3可独立任选地被1-3个R4取代；
各R4分别独立地为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷基-C(＝O)NH-、R5C(＝O)O-、-C(＝O)OR5、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C1-6烷基-C(＝O)-、氨基甲酰基、或C1-6烷氨基甲酰基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氨基、C1-6烷基-C(＝O)NH-、-C(＝O)OR5、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C1-6烷基-C(＝O)-、氨基甲酰基、和C1-6烷氨基甲酰基各自独立地可被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、或氧代(＝O)的取代基取代；
各R5分别独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、或C1-9杂芳基C1-6烷基；
X和Y各自独立地为CH或N；和
n为1、2、或3。
在一些实施方案，其中，R1为H，C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或C1-4羟烷基；和R2为H、C1-4烷基、或C3-6环烷基。
在一些实施方案，其中，R1为C1-4烷基、或C1-4卤代烷基；R2为C1-4烷基、或环丙基；R3为苯基或C1-9杂芳基，或R3为
其中R3可独立任选地被1-3个R4取代；和各R4分别独立地为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷基-C(＝O)NH-、氨基甲酰基、或C1-6烷氨基甲酰基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷基-C(＝O)NH-、氨基甲酰基和C1-4烷氨基甲酰基各自独立地可被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、或氧代(＝O)的取代基取代。
在一些实施方案，其中，R1为甲基、或卤代甲基；R2为甲基、乙基、异丙基、或环丙基；R3为苯基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、1,5-萘啶基、喹啉基、或喹唑啉基，其中R3可独立任选地被1-3个R4取代；和各R4分别独立地为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)NH-、或C1-4烷氨基甲酰基。
在一些实施方案，其中，R3为苯基、吡啶基、或喹唑啉基，其中R3可独立任选地被1-3个R4取代；和各R4分别独立地为H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、(CH3)2NC(＝O)-、CH3C(＝O)NH-、甲基、或乙基。
在一些实施方案，其中，R1为CH3、CH2F、CHF2、或CF3；和R2为甲基、或异丙基。
在一些实施方案，其中，本发明所述化合物包含以下其中之一的结构：
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-甲基喹唑啉-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-硝基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(苯基乙基)]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(4-氟-2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-甲基喹唑啉-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(4-氟-2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-硝基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(4-氟-2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(苯基乙基)]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(4-氟-2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(吡啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-甲基吡啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(1-喹啉-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(3-氰基吡啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(1,5-萘啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(喹唑啉-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-氟苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-三氟甲基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(1H-吡唑-4-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
3-[1-(8-((3R)-3-氨基-1-哌啶基)-7-(2-丁炔-1-基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤基)乙基]-N,N-二甲基苯甲酰胺；
N-[3-(1-(8-((3R)-3-氨基-1-哌啶基)-7-(2-丁炔-1-基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤基)乙基)苯基]乙酰胺；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-异丙基-1-[1-(4-甲基喹唑啉-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
或其立体异构体，几何异构体，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐或前药。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，包含本发明所述的化合物，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
在其中一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其更进一步地包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂选自DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、SGLT-2抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。
在其中一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸或其衍生物、胆汁酸螯合物或其组合。
在其中一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。
另一方面，本发明提供了一种使用本发明所述化合物或本发明所述的药物组合物来制备用于在预防和/或治疗代谢紊乱疾病的药品中的用途。
在其中一些实施方案，本发明所述的用途，其中所述代谢紊乱性疾病为糖尿病。在一些实施方案，所述代谢紊乱性疾病为II型糖尿病。
另一方面，本发明的DPP-4抑制剂可以包括黄嘌呤类化合物药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱性基团或酸性基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱性基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。本发明药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱/酸性基团与1-4当量的酸/碱在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of PharmaceuticalScience,66,2(1977)中。
本发明中化合物碱性基团可与酸成盐，这些酸成盐的例子包括：与无机酸，尤其氢卤酸(如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸等形成的盐；低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机酸，如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸或琥珀酸形成的盐；与氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
本发明的化合物和药学上可接受的盐还包括溶剂化物或水合物的形式。一般来说，溶剂化物或水合物的形式与非溶剂化的或非水合的形式等同，并涵盖在本发明的范围内。本发明中的某些化合物有可能存在多晶体或无定形的形式。总的来说，所有的物理形式具有同等的用途，并且涵盖在本发明的范围内。
另外，本发明提供了式(I)所示化合物的制备，分离和纯化的方法。除非其它方面表明，本发明所描述的本发明的黄嘌呤类化合物的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除非其它方面表明，本发明黄嘌呤类化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其它方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
通过对化合物进行体外DPP-4酶活性测试，同时对部分优选化合物进行了db/db小鼠体内的急性口服糖耐量试验及药代动力学性质测试，初步的药理活性筛选试验表明这些化合物均具有较强的DPP-4抑制活性，并且在体内具有较好的降糖作用。
与现有药物利格列汀相比，本发明中的优选化合物在保持DPP-4抑制活性的同时，生物利用度也进一步得到了改善，具有较好的应用前景。
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子，而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail inJ.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。术语“任选地”，“任选的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，都表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、氧代(＝O)、R4C(＝O)NH-、R4C(＝O)O-、N(R4R4a)-C(＝O)-、R4O-C(＝O)-、R4ON＝、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷氧基、或C1-4烷氧基C1-4烷基等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-4烷基”特别指独立公开的甲基，乙基，C3烷基，和C4烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子的，饱和直链或支链的一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另外一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在另外一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。另外一些实施方案中，烷基基团含1-2个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，i-propyl，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，n-butyl，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，i-butyl，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，s-butyl，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，t-butyl，-C(CH3)3)，正戊基(n-pentyl，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“烷基”和其前缀“烷”，均包含直链和支链的饱和碳链。
术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中烯基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”，“顺”或“E”，“Z”的定位，其中烯基具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中炔基具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，等等。
术语“羟烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基，羟乙基，1,2-二羟基乙基等。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基，三氟甲氧基等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-20个碳原子。其中一些实施例是，烷氧基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-6个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-4个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-3个碳原子。
烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(MeO，-OCH3)，乙氧基(EtO，-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO，n-丙氧基，-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO，i-丙氧基，-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO，n-丁氧基，-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO，i-丁氧基，-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO，s-丁氧基，-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO，t-丁氧基，-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基，-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。所述烷氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团；另外一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-3烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“氨基烷基”是指烷基基团被一个或多个氨基基团取代，其中烷基具有本发明所述定义，氨基烷基的非限制性实例包括，但不限于氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基等。
术语“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和的环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双环碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双环碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环状脂肪族基包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基的实例包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基等等。并且所述“环状脂肪族基”或“碳环”、“碳环基”、“环烷基”可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基等等。
术语“杂环”，“杂环基”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环或三环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所替代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，有一个或多个连接点(可以是碳原子或氮原子)连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团是3-7个原子组成的单环(2-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三个原子组成的环时，其中只有一个杂原子)，另外一些实施例是，3-8个原子组成的单环(2-7个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三个原子组成的环时，其中只有一个杂原子)，或7-10个原子组成的的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。
杂环基可以是碳基或杂原子基。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基,哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基。杂环基团的实例还包括，环上两个碳原子被氧(＝O)取代的嘧啶二酮基和1,1-二氧硫代吗啉基。所述杂环基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂环基基团所取代，其中烷基和杂环基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，杂环基亚烷基基团是指“较低级的杂环基亚烷基”基团，即杂环基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，杂环基基团连接到C1-4的烷基基团上。这样的实例包括，但并不限于，2-吡咯烷乙基等等。所述杂环基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示结构部分含有一个或多个不饱和度。
术语“卤素”是指氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)。
术语“H”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。
术语“羟基取代的烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟甲氧基，2-羟基乙氧基，2-羟基丙氧基，2-羟基异丙氧等。
术语“烷硫基”包括C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上。其中一些实施方案是，烷硫基是较低级的C1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH3S-)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基烷基”表示烷基基团可以被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，芳基亚烷基基团是指“较低级的芳基亚烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上；另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指含C1-4的烷基的“苯烷撑”；另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指芳基基团连接到C1-3的烷基基团上；另外一些实施例是，芳基亚烷基基团是指芳基基团连接到C1-2的烷基基团上。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基等等。所述芳基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-14个环原子，或5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子，或包含1-9个碳原子。在另一些实施方案中，5-6个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。
杂芳基基团的单环实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,2,4-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嘧啶基(喹唑啉基)、1,5-萘啶基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团可以被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，其中一些实施例是，杂芳基亚烷基基团是指“较低级的杂芳基亚烷基”基团，即杂芳基基团连接到C1-6的烷基基团上；另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-4的烷基基团上；另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-3的烷基基团上；另外一些实施例是，杂芳基基团连接到C1-2的烷基基团上。其中具体实例包括2-吡啶甲基，3-呋喃乙基等等。所述杂芳基亚烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”，“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系或桥环体系，涉及非芳香族的双环或桥环体系，如式(a)所示，即环A1与环A2共有一个键或一个烷链，其中j为0，1，2，3或4。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷，稠合双环[3.3.0]辛烷，稠合双环[3.1.0]己烷，双环[2.2.1]庚烷，2-氮杂双环[2.2.1]庚烷，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，六氢-2H-[1,4]二氧六环并[2,3-c]吡咯，这些都包含在稠合双环或桥环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、氧代(＝O)、R4C(＝O)NH-、R4C(＝O)O-、N(R4R4a)-C(＝O)-、R4O-C(＝O)-、R4ON＝、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷氧基、或C1-4烷氧基C1-4烷基等等。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系或桥环体系，涉及非芳香族的双环体系或桥环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷，2-氮杂双环[2.2.1]庚烷，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，六氢-2H-[1,4]二氧六环并[2,3-c]吡咯等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，H、F、Cl、Br、I、N3、-CN、-OH、-NO2、-NH2、氧代(＝O)、R4C(＝O)NH-、R4C(＝O)O-、N(R4R4a)-C(＝O)-、R4O-C(＝O)-、R4ON＝、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷氧基、或C1-4烷氧基C1-4烷基等等。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“治疗有效量”指的是在给予需要这样的治疗的哺乳动物时，足以有效治疗的通式化合物的量。治疗有效量将依赖于所用的治疗药剂的特定活性、患者的年龄、生理状况、其它疾病状态的存在、和营养状况而变化。此外，患者可能正接受的其它药物治疗将影响要给予的治疗药剂的治疗有效量的确定。
术语“治疗”意味着对于哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(i)防止疾病，即造成疾病的临床症状不发展；(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或(iii)减轻疾病，即，造成临床症状的消退。
如本发明所述，术语“药学上可接受的载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属技术领域技术人员的已知的(如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.MackPrinting Company,1990,p1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
本发明的化合物的组合物制剂
本发明的药物组合物包括式(I)所示结构化合物，或实施例1～23的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、外消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂、辅剂、或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等，适合于特定的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science andPractice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick andJ.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的药物组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的药物组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明所述组合物优选被配制成单位剂型。术语“单位剂型”指的是适于用作给予人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每一单位含有计算出用以产生所需要的治疗有效的活性物质的预定的量以及相关的合适的药用赋形剂(如片剂、胶囊、安瓿)。DPP-4抑制剂的黄嘌呤类化合物在广泛的剂量范围内是有效的并且通常给予有效药物量。优选地，对于口服给药，每个剂量单位包含2mg至2g的DPP-4抑制剂的黄嘌呤类化合物，更优选为5至700mg，而对于肠胃外给药，优选为5至200mg的DPP-4抑制剂的黄嘌呤类化合物，更优选约5至50mg。然而，应当明了，实际给予的DPP-4抑制剂的黄嘌呤类化合物的量将由医师根据有关的情况来确定，包括要治疗的病症，选择的给药途径，给予的实际化合物以及其相对活性，各个患者的年龄、体重、以及反应，患者症状的严重性等。
为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性组分与药物赋形剂(或载体)进行混合以形成固体预配制组合物，其包含本发明的化合物的均匀混合物。当称这些预配制组合物为均匀的时候，它是指活性组分被均匀分散在整个组合物中，以致组合物可以容易地被细分成相同有效的单位剂型如片剂、丸剂以及胶囊剂。
本发明的片剂或丸剂可以被涂布或用其它方式被复合以提供一种具有延长作用优点的剂型，或保护片剂或丸剂免受胃中酸性条件的作用。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量和外剂量成分，后者具有在前者之上的外皮的形式。可以用肠溶层来分隔两种成分，其中肠溶层用来阻止在胃中的崩解以及允许内成分完整进入十二指肠或被延迟释放。各种材料可以用于这样的肠溶层或涂层，上述材料包括许多高分子酸以及高分子酸与这样的材料如虫胶、十六烷醇、以及醋酸纤维素的混合物。
用于吸入法或吹入法的组合物包括在药学上可接受的含水溶剂或有机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。液体或固体组合物可以包含如上文所述的适宜的药用赋形剂。优选地，通过口服或鼻呼吸途径给予这些组合物以获得局部或全身效应。可以通过使用惰性气体来雾化在优选的药学可接受的溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可以连接于面罩帐状物、或间歇正压呼吸机。可以由以适当方式递送剂型的装置，优选口服或鼻途径，给予溶液、混悬剂、或散剂组合物。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明的化合物将应用于，但不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来制备用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作的药品的用途，其中所述的疾病是代谢紊乱疾病及其并发症，如II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血或中性粒细胞减少。
本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
一般合成过程
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例中除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Alfa Aesar Chemical Company，百灵威科技有限公司，阿拉丁试剂有限公司，北京偶合科技有限公司等，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广州化学试剂厂，天津致远化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂等购买得到。
下面所描述的实施例中色谱柱使用硅胶柱，硅胶(200-300目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13或DMSO-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
下面所描述的实施例中低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311B四元泵和G1316BTCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329B自动采样器和G1315C DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
下面所描述的实施例中注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.5mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为异丙醇/正己烷(40：60)。
下面描述的实施例便于表述，部分原料会以其简称进行描述，这些简称与其全称对照说明如下：DCM为CH2Cl2，即二氯甲烷；CHCl3为氯仿，即三氯甲烷；CDC13为氘代氯仿；PE为石油醚；EtOAc与EA均为乙酸乙酯；MeOH与CH3OH均为甲醇；EtOH与CH3CH2OH均为乙醇；HCl为盐酸；AcOH与醋酸均为乙酸；NH4OH与NH3·H2O均为氨水；Et3N与TEA均为三乙胺；K2CO3为碳酸钾；KI为碘化钾；NBS为溴代琥珀酰亚胺；NaHSO3为亚硫酸氢钠；DIPEA为N,N-二异丙基乙胺；THF为四氢呋喃；Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；SOCl2为二氯亚砜；POCl3为三氯氧磷；DMSO为二甲亚砜；DMSO-d6为六氘代二甲亚砜；DME为乙二醇二甲醚。
本发明所提供的黄嘌呤类化合物可通过多种方式制备，本领域技术人员可在本发明所提供的结构式的启发下寻找适当的方式进行制备。为了便于理解，在本发明中提供了关于本发明通式(I)的制备方法。在下述制备步骤中式I至式VIII中取代基R1、R2和R3具有本发明所述定义。
合成方案1
本发明式(I)所示化合物均可按照合成方案1的方法由由相应的脲类中间体与氰基乙酸乙酯经环合、亚硝基化、还原、甲酸环合、溴代、取代等共计七步反应制得中间体VIII，中间体VIII再与(R)-3-氨基哌啶通过取代反应制备得到，其中R1、R2和R3具有本发明所述定义。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例结构如表1所示：
表1.本发明实施例列表
实施例1：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-甲基喹唑啉-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
步骤1)中间体Ⅱ的合成
将钠(11.5g，0.5mol)和无水乙醇(250ml)加至1L反应瓶中，室温搅拌1h，加入甲基脲(18.6g，0.25mol)和氰乙酸乙酯(26.5ml，0.25mol)，加热回流6h。将反应液冷却至室温，减压回收乙醇。加入蒸馏水(50ml)溶解，滴加4mol/L盐酸调至pH7，冰浴搅拌1h，过滤得粗产品，用水重结晶后，得白色晶体(31.7g，90％)，ESI-MS(m/z):164.1[M+Na]+,305.1[2M+Na]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.31(s,1H),6.76(s,2H),4.55(s,1H)，3.17(s,3H)。
步骤2)中间体Ⅲ的合成
将中间体II(5g，35.45mmol)、蒸馏水(25ml)和乙酸(10ml)加至150ml反应瓶中，滴加事先配制好的亚硝酸钠(3.56g，51.6mmol)的水溶液(20ml)，于50℃搅拌反应1h。将反应液冷却至室温，并在室温下搅拌反应1h，过滤，滤饼依次用冰水(10ml)和冰乙醇(50ml)洗涤，减压干燥，得紫色固体(6g，99.8％)，ESI-MS(m/z):193.1[M+Na]+,363.0[2M+Na]；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.10(s,1H),11.50(s,1H),9.07(s,1H)，3.18(s,3H)。
步骤3)中间体Ⅳ的合成
将紫色固体(3g，17.6mmol)和25％氨水(30ml)加至100ml反应瓶中，分批加入连二亚硫酸钠(10.8g，61.6mmol)于50℃搅拌反应1h，反应液冷却至室温，并在室温下搅拌反应8h，过滤，滤饼依次用冰水(10ml)和冰乙醇(10ml)洗涤，减压干燥，得淡黄色固体(2.15g，78％)，mp272℃；ESI-MS(m/z):157.1[M+H]+,179.1[M+Na]+,335.0[2M+Na]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.35(s,1H),6.76(s,2H),3.19(s,3H),2.95(s,2H)。
步骤4)中间体Ⅴ的合成
将中间体IV(4g，25.6mmol)和蒸馏水(160ml)加至500ml反应瓶，滴加甲酸(2.88ml，76.8mmol)，氮气保护，加热回流3h，冷却至室温，加入氢氧化钠(5.12g，128mmol)水溶液，继续回流1h，反应液冷却至室温，用2mol/L盐酸调至pH7，冰浴搅拌1h，过滤，滤饼依次用冰水(10ml)和冰乙醇(20ml)洗涤，减压干燥，得淡黄色固体(3.4g，80％)，ESI-MS(m/z):189.1[M+Na]+,355.0[2M+Na]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.08(s,1H),8.04(s,1H),3.30(s,3H)。
步骤5)中间体Ⅵ的合成
将中间体V(2g，12.0mmol)、乙酸钠(2g，24.0mmol)和冰乙酸(30ml)加至150ml反应瓶，滴加溴水(0.74ml，14.4mmol)，升温至65℃搅拌反应2h，冷却至室温，过滤，滤饼依次用乙酸(5ml)和水(10ml)洗涤，减压干燥，得白色固体(2.53g，86％)，ESI-MS(m/z):267.0[M+Na]+,511.0[2M+Na]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.12(s,1H),3.35(s,3H)。
步骤6)中间体Ⅶ的合成
取中间VI(6.63g，27.17mmol)、DIEA(6.15ml，35.3mol)和DMF(65ml)加至250ml反应瓶，滴加1-溴-2-丁炔(2.85ml，32.6mol)，室温搅拌12h，加蒸馏水(60ml)，搅拌1h，过滤，滤饼依次用冰水(10ml)和冰乙醇(10ml)洗涤，减压干燥，得白色固体(7.19g，89％)，ESI-MS(m/z):320[M+Na]+,617.0[2M+Na]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.35(s,1H),5.05(s,2H),3.32(s,3H),1.80(s,3H)。
步骤7)中间体VIII的合成
取2-(1-氯乙基)-4-甲基喹唑啉(0.1g，0.48mmol)、8-溴-7-(2-丁炔基)黄嘌呤(1.2g，4mmol)和无水碳酸钾(840mg，6mmol)溶解于DMSO(10ml)，将反应液升温至80℃反应12h，停止反应，加水，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用水(10ml×3)洗涤，饱和氯化钠水溶液(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤取滤液，浓缩得到残余物，用硅胶层析柱分离，蒸干得淡黄色固体(0.18g，80％)。ESI-MS(m/z):478.0[M+H]+,490.0[M+Na]+,957.0[2M+Na]+。
步骤8)8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-甲基喹唑啉-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮的合成(IX)
将反应中间体VIII溶于25mlDMF中，加入无水碳酸钾(1.47g，10.6mmol)和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(0.92g，5.30mmol)，升温至80℃搅拌反应8h。冷却至室温，加人蒸馏水120ml，用二氯甲烷(15ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(20ml×2)、饱和NaCl溶液(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，残余物用硅胶层析柱分离，减压浓缩溶剂，蒸干得白色固体(0.99g，77％)。ESI-MS(m/z):487.1[M+H]+,509.1[M+Na]+,995.3[2M+Na]+；1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)7.87(d,J＝6.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.0Hz,1H),7.68(t,J＝6.5Hz,1H),7.46(t,J＝6.0Hz,1H),6.58(q,J＝6.0Hz,1H),5.44–5.10(t,J＝5.2Hz,2H),4.27–4.22(m,1H),4.17–4.13(m,1H),4.09(s,3H),3.90–3.82(m,1H),3.57(s,3H),3.25(s,3H),3.16～2.98(m,2H),2.88(d,J＝5.5Hz,3H),2.69–2.61(m,1H),2.52–2.43(m,1H),2.33–2.25(m,1H),1.96–1.87(m,1H)；13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)179.6,176.5,168.0,166.7,163.5,162.2,160.0,145.8,141.9,139.4,135.8,118.3,95.6,87.7,67.9,65.9,65.8,62.5,51.2,46.7,45.5,45.3,37.9,32.1,20.3。
参照实施实例1的方法制得实施实例2-23：
实施实例2：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-硝基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):466.1[M+H]+,488.3[M+Na]+,953.3[2M+Na]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),6.42(q,J＝6.8Hz,1H),4.84(s,2H),3.71–3.63(m,1H),3.60–3.53(m,1H),3.43(s,3H),3.12–3.02(m,2H),2.93–2.83(m,1H),2.04–1.95(m,1H),1.90(d,J＝6.8Hz,3H),1.82(s,3H),1.42(m,1H),1.40–1.22(m,1H),0.92–0.80(m,1H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)156.5,154.1,150.9,149.0,148.2,146.6,127.7,123.3,104.2,81.5,73.0,58.1,50.3,47.3,35.8,33.4,29.5,26.9,23.3,22.6,15.8,14.1,3.7。
实施实例3：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(苯基乙基)]-1H-嘌呤-2,6-酮ESI-MS(m/z):421.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.51–7.10(m,5H),5.26(q,J＝5.8Hz,1H),4.79(s,2H),4.34–4.25(m,1H),4.22–4.16(m,1H),4.09(s,3H),3.95–3.83(m,2H),3.78–3.70(m,1H),3.09–3.00(m,1H),2.94(d,J＝5.6Hz,3H),2.90(s,3H),2.86–2.79(m,1H),2.57–2.49(m,1H),2.18–2.09(m,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)156.1,154.3,151.5,147.6,144.2,128.4,127.3,126.1,104.5,81.3,73.2,68.4,58.2,50.5,47.3,41.1,33.4,29.6,27.4,24.9,24.3,23.3,3.8。
实施实例4：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):446.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.51(d,J＝6.7Hz,2H),7.44(d,J＝6.6Hz,2H),6.55(q,J＝5.5Hz,1H),5.32(s,2H),4.39–4.34(m,1H),4.32–4.26(m,1H),4.19(s,3H),3.95–3.83(m,2H),3.78–3.70(m,1H),3.09–3.00(m,1H),2.94(d,J＝5.6Hz,3H),2.90(s,3H),2.86–2.79(m,1H),2.57–2.49(m,1H),2.18–2.09(m,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)156.6,154.2,148.2,147.0,131.9,127.7,119.1,110.4,104.3,100.0,81.6,73.1,58.2,50.4,47.4,35.9,33.5,31.6,29.6,23.4,15.7,14.2,11.5,3.8。
实施实例5：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(4-氟-2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-甲基喹唑啉-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):505.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.92(d,J＝6.5Hz,1H),7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.60(t,J＝6.5Hz,1H),7.49(t,J＝6.0Hz,1H),6.28(q,J＝6.0Hz,1H),5.38–5.14(m,2H),4.19–4.12(m,1H),4.10(s,3H),4.06–3.93(m,1H),3.90–3.82(m,1H),3.58(s,3H),3.34(d,J＝45.7Hz,2H),3.16～2.98(m,2H),2.89(d,J＝5.5Hz,3H),2.69–2.60(m,1H),2.54–2.43(m,1H),2.30–2.17(m,1H),2.04–1.82(m,1H)。
实施实例6：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(4-氟-2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-硝基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):484.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),6.14(q,J＝6.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.65–3.56(m,1H),3.50–3.39(m,1H),3.26(s,3H),3.18–3.10(m,2H),2.83–2.71(m,1H),2.52(d,J＝53.4Hz,2H),2.04–1.95(m,1H),1.90(d,J＝6.8Hz,3H),1.86(m,1H),1.58–1.49(m,1H),1.32–1.18(m,1H)。
实施实例7：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(4-氟-2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(苯基乙基)]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):461.3[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.38–7.03(m,5H),5.46(m,1H),4.84(s,2H),4.42–4.36(m,1H),4.19(s,3H),4.14–4.09(m,1H),4.03–3.90(m,1H),3.85–3.80(m,2H),3.68–3.50(m,1H),2.94(d,J＝5.6Hz,3H),2.87(d,J＝51.4Hz,2H),2.80–2.72(m,1H),2.51–2.42(m,1H),2.02–1.96(m,1H)；
实施实例8：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(4-氟-2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):464.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.33(d,J＝6.1Hz,2H),7.27(d,J＝6.6Hz,2H),6.34(q,J＝5.3Hz,1H),5.11(s,2H),4.47–4.40(m,1H),4.22–4.16(m,1H),4.09(s,3H),3.85–3.73(m,2H),3.58–3.49(m,1H),3.16–3.07(m,1H),2.82(d,J＝5.6Hz,3H),2.76(d,J＝50.4Hz,2H),2.66–2.59(m,1H),2.47–2.38(m,1H),2.12–2.03(m,1H)。
实施实例9：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(吡啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):422.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.53(d,J＝4.1Hz,1H),7.48(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(ddd,J＝7.38,4.7,1.0Hz,1H),6.43(q,J＝6.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.16(m,2H),3.92(s,3H),3.77–3.38(m,1H),3.51(s,3H),3.20(s,3H),3.16～2.98(m,2H),2.91(d,J＝5.0Hz,3H),2.29–2.21(m,1H),2.12–2.03(m,1H),1.96–1.88(m,1H),1.46–1.37(m,1H)。
实施实例10：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-甲基吡啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):436.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.18(q,J＝6.0Hz,1H),5.06(s,2H),4.27(m,2H),3.85(s,3H),3.70–3.62(m,1H),3.36(s,3H),3.16～2.98(m,2H),2.96(s,3H),2.90(d,J＝5.0Hz,3H),2.39–2.31(m,1H),2.22–2.13(m,1H),2.08–1.95(m,1H),1.86–1.77(m,1H)。
实施实例11：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(1-喹啉-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):472.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.09(t,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(t,J＝6.9Hz,1H),7.49(t,J＝7.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(q,J＝5.8Hz,1H),5.04(s,2H),3.72–3.65(m,1H),3.62–3.51(m,1H),3.33(s,3H),3.12–3.03(m,2H),2.91–2.80(m,1H),2.02–1.94(m,1H),1.91(d,J＝6.8Hz,3H),1.84(s,3H),1.48–1.36(m,1H),1.29(m,1H),1.18–1.02(m,1H)。
实施实例12：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):451.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)6.98(s,1H),5.98(q,J＝6.1Hz,1H),5.24(s,2H),4.20(m,2H),3.95(s,3H),3.71–3.62(m,1H),3.57(s,3H),3.14–2.98(m,2H),2.92(d,J＝5.2Hz,3H),2.58(s,6H),2.46–2.38(m,1H),2.30–2.21(m,1H),2.14–2.02(m,1H),1.92–1.80(m,1H)。
实施实例13：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(3-氰基吡啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):447.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.80(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H)，8.04(m,1H),7.35(m,1H),6.53(q,J＝6.0Hz,1H),5.41(s,2H),4.10(m,2H),3.87–3.58(m,1H),3.40(s,3H),3.29(s,3H),3.26～3.08(m,2H),2.97(d,J＝5.2Hz,3H),2.59–2.41(m,1H),2.22–2.13(m,1H),2.06–1.98(m,1H),1.36–1.27(m,1H)。
实施实例14：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(1,5-萘啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):473.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.97(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.44(m,2H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),6.41(q,J＝5.8Hz,1H),5.13(s,2H),4.31–4.23(m,1H),4.20–4.12(m,1H),4.04(s,3H),3.92–3.83(m,2H),3.58–3.46(m,1H),3.12–3.03(m,1H),2.97(s,3H),2.87(d,J＝5.8Hz,3H),2.81–2.73(m,1H),2.47–2.36(m,1H),2.28–2.12(m,1H)。
实施实例15：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):440.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.48–7.36(m,2H),6.51(q,J＝6.0Hz,1H),5.31(s,2H),4.14–4.05(m,1H),4.02–3.96(m,1H),3.85(s,3H),3.75–3.63(m,2H),3.58–3.50(m,1H),3.19–3.10(m,1H),2.74(d,J＝5.6Hz,3H),2.68(s,3H),2.56–2.49(m,1H),2.17–2.09(m,1H),2.04–1.89(m,1H)。
实施实例16：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(喹唑啉-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):473.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.29(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.80–7.76(t,J＝6.8Hz,2H),7.49(t,J＝6.8Hz,1H),6.46(q,J＝6.2Hz,1H),5.04–4.96(t,J＝5.2Hz,2H),4.37–4.32(m,1H),4.10–4.03(m,1H),3.98(s,3H),3.90–3.82(m,1H),3.47(s,3H),3.15–2.97(m,2H),2.87(d,J＝5.5Hz,3H),2.69–2.61(m,1H),2.50–2.42(m,1H),2.23–2.14(m,1H),1.98–1.88(m,1H)。
实施实例17：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-氟苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):439.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.31(d,J＝7.2Hz,2H),7.22(d,J＝7.0Hz,2H),6.37(q,J＝5.4Hz,1H),5.32(s,2H),4.39–4.34(m,1H),4.32–4.26(m,1H),4.19(s,3H),3.95–3.83(m,2H),3.78–3.70(m,1H),3.09–3.00(m,1H),2.94(d,J＝5.6Hz,3H),2.90(s,3H),2.86–2.79(m,1H),2.57–2.49(m,1H),2.20–2.09(m,1H)。
实施实例18：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-三氟甲基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):489.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.24(d,J＝7.6Hz,2H),6.41(q,J＝5.6Hz,1H),5.27(s,2H),4.26–4.21(m,1H),4.15–4.07(m,1H),3.98(s,3H),3.88–3.72(m,2H),3.47–3.32(m,1H),3.22–3.10(m,1H),2.81(d,J＝5.6Hz,3H),2.71(s,3H),2.60–2.52(m,1H),2.31–2.19(m,1H),2.13–2.01(m,1H)。
实施实例19：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):451.3[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.25(d,J＝7.0Hz,2H),6.90(d,J＝7.1Hz,2H),6.10(q,J＝5.2Hz,1H),5.02(s,2H),4.39–4.34(m,1H),4.26–4.13(m,1H),4.01(s,3H),3.85–3.73(m,2H),3.69(s,3H),3.48–3.30(m,1H),3.02–2.90(m,1H),2.74(d,J＝5.4Hz,3H),2.61(s,3H),2.46–2.29(m,1H),2.17–2.09(m,1H),1.88–1.72(m,1H)。
实施实例20：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(1H-吡唑-4-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):411.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)10.88(s,1H),7.44(s,2H),6.37(q,J＝6.2Hz,1H),5.24(s,2H),3.70–3.62(m,1H),3.52–3.41(m,1H),3.36(s,3H),3.12–3.03(m,2H),2.81–2.72(m,1H),2.02–1.94(m,1H),1.91(d,J＝7.0Hz,3H),1.80(s,3H),1.48–1.36(m,1H),1.29(m,1H),1.16–1.09(m,1H)。
实施实例21：3-[1-(8-((3R)-3-氨基-1-哌啶基)-7-(2-丁炔-1-基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤基)乙基]-N,N-二甲基苯甲酰胺
ESI-MS(m/z):492.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.42–7.33(m,1H),7.22–7.05(m,3H),6.26(q,J＝6.0Hz,1H),4.98(s,2H),3.51–3.40(m,1H),3.31(s,3H),3.22–3.15(m,1H),3.12–3.05(m,2H),3.01(s,3H),2.98(s,3H),2.81–2.73(m,1H),2.22–2.13(m,1H),2.08(d,J＝7.0Hz,3H),1.98–1.86(m,1H),1.78(s,3H),1.59–1.50(m,1H),1.46–1.39(m,1H)。
实施实例22：N-[3-(1-(8-((3R)-3-氨基-1-哌啶基)-7-(2-丁炔-1-基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤基)乙基)苯基]乙酰胺
ESI-MS(m/z):478.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.62(s,1H),7.36–7.34(m,2H),7.24–7.20(m,1H),6.96–6.90(m,1H),5.97(q,J＝5.6Hz,1H),5.22(s,2H),4.29–4.16(m,1H),4.12(s,3H),4.08–3.97(m,1H),3.95–3.83(m,2H),3.70–3.60(m,1H),3.18–3.09(m,1H),2.92(d,J＝5.6Hz,3H),2.86(s,3H),2.76–2.69(m,1H),2.47–2.39(m,1H),2.24(s,3H),2.16–2.04(m,1H)。
实施实例23：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-异丙基-1-[1-(4-甲基喹唑啉-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮
ESI-MS(m/z):499.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.87(d,J＝6.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.0Hz,1H),7.68(t,J＝6.5Hz,1H),7.46(t,J＝6.0Hz,1H),6.51(q,J＝6.0Hz,1H),5.36–5.18(t,J＝5.2Hz,2H),4.46–4.29(m,1H),4.10–3.98(m,1H),3.85–3.77(m,1H),3.67(sept,1H)，3.54(s,3H),3.20(s,3H),3.12～2.96(m,2H),2.78(d,J＝5.5Hz,3H),2.61–2.54(m,1H),2.48(d,J＝5.5Hz,6H),2.32–2.20(m,1H),2.13–2.05(m,1H),1.90–1.80(m,1H)。
1.体外DPP-4酶抑制活性实验
将受试化合物、酶和反应缓冲液混匀，37℃预孵15min，加入底物启动反应,连续测定荧光值。同时设置不加底物的空白对照组、以替代受试化合物的溶剂对照组、以及阳性对照组。所有反应终体积均为100微升。每个样品每个浓度设3个复孔，首先计算酶初速度期内单位时间荧光强度的增量单位(RFU/sec)，以此代表酶的初速度，然后计算样品各浓度组的活性百分数，公式如下：活性％＝v受试品/vDMSO×100％。以浓度的对数值对活性百分数作图，然后釆用非线性回归计算出拟合曲线，得到IC50值。具体活性结果见表2，从表2可以看出，本发明化合物对DPP-4酶的抑制活性较优，有些化合物甚至与利格列汀相当或优于利格列汀，如实施例1、5、14和15。
表2.化合物对DPP-4酶的抑制活性
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) | 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 实施例1 | 2.07 | 实施例13 | 24.50 |
| 实施例2 | 15.59 | 实施例14 | 6.08 |
| 实施例3 | 21.58 | 实施例15 | 4.11 |
| 实施例4 | 11.56 | 实施例16 | 9.90 |
| 实施例5 | 6.24 | 实施例17 | 13.36 |
| 实施例6 | 26.82 | 实施例18 | 20.24 |
| 实施例7 | 30.17 | 实施例19 | 27.10 |
| 实施例8 | 13.55 | 实施例20 | 31.62 |
| 实施例9 | 16.26 | 实施例21 | 15.59 |
| 实施例10 | 14.14 | 实施例22 | 26.40 |
| 实施例11 | 26.52 | 实施例23 | 11.46 |
| 实施例12 | 19.20 | 利格列汀 | 3.87 |
2.化合物单次给药对db/db小鼠体内口服糖耐量实验的影响
db/db小鼠49只，按血糖水平分为七组，每组7只，分别为糖尿病模型(溶剂)对照组、阳性对照利格列汀(1mg/kg)组，实施例1三个剂量组(0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg)，实施例14(1mg/kg)，实施例15(1mg/kg)，给药45min后灌胃给予葡萄糖2.5g/kg(1ml/100g)，用快速血糖仪测定给药前、给药后。以及给葡萄糖后30min、60min、90min和120min的小鼠体内的血糖水平，计算糖耐量曲线下面积AUC。结果表明，三个受试化合物均可降低模型动物的AUC值，且受试化合物的AUC值与利格列汀比较未见显著性差异，由此可见，受试化合物与利格列汀一样，具有较明显的体内降糖作用，结果如表3所示：
表3.受试化合物单次给药对db/db小鼠体内口服糖耐量实验的影响
3.化合物的药代动力学研究
健康大鼠24只，雄性，体重150-200g，随机分成6组，每组4只，分别灌胃和静脉注射给予给予化合物1、化合物15和利格列汀，给药体积为10ml/kg，药物以DMSO/Tween80/生理盐水(5/5/90,v/v/v)配制，试验前禁食12h，自由饮水，给药后2h统一进食，按照设定的时间点经大鼠眼球后静脉丛取血0.3mL，置肝素化试管中，离心分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。
表4.化合物在大鼠体内的药代动力学参数
从表4中可以看出，实施例1和实施例15的生物利用度较利格列汀得到进一步的改善，且半衰期进一步延长。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种化合物，其具有如式(I)所示结构，或药学上可接受的盐：
其中：
R1为H，C1-4烷基或C1-4卤代烷基；和
R2为H或C1-4烷基；
R3为苯基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、1,5-萘啶基、喹啉基、或喹唑啉基，其中R3可独立任选地被1-3个R4取代；和
各R4分别独立地为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(＝O)NH-、或C1-6烷氨基甲酰基，其中C1-6烷基独立地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
R1为C1-4烷基、或C1-4卤代烷基；
R2为C1-4烷基。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
R1为甲基、或卤代甲基；
R2为甲基、乙基或异丙基。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
各R4分别独立地为H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)NH-、或C1-4烷氨基甲酰基，其中C1-4烷基独立地被一个或多个选自氟、氯、溴、碘的取代基取代。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
R3为苯基、吡啶基、或喹唑啉基，其中R3可独立任选地被1-3个R4取代；和
各R4分别独立地为H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、CH3C(＝O)NH-、甲基、或乙基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
R1为CH3、CH2F、CHF2、或CF3；和
R2为甲基、或异丙基。
7.如下所示的化合物：
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-甲基喹唑啉-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-硝基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-苯基乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(4-氟-2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-甲基喹唑啉-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(4-氟-2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-硝基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(4-氟-2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-苯基乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(4-氟-2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(吡啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-甲基吡啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(1-喹啉-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(3-氰基吡啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(1,5-萘啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(喹唑啉-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-氟苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-三氟甲基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[1-(1H-吡唑-4-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮；
3-[1-(8-((3R)-3-氨基-1-哌啶基)-7-(2-丁炔-1-基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤基)乙基]-N,N-二甲基苯甲酰胺；
N-[3-(1-(8-((3R)-3-氨基-1-哌啶基)-7-(2-丁炔-1-基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤基)乙基)苯基]乙酰胺；
8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-异丙基-1-[1-(4-甲基喹唑啉-2-基)乙基]-1H-嘌呤-2,6-酮。
8.一种药物组合物，包含如权利要求1-7任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
9.权利要求1-7任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗代谢紊乱疾病的药品中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述代谢紊乱疾病为糖尿病。
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