JP2019142954A - C−結合ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン類及びそれらの用途 - Google Patents
C−結合ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン類及びそれらの用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019142954A JP2019142954A JP2019087671A JP2019087671A JP2019142954A JP 2019142954 A JP2019142954 A JP 2019142954A JP 2019087671 A JP2019087671 A JP 2019087671A JP 2019087671 A JP2019087671 A JP 2019087671A JP 2019142954 A JP2019142954 A JP 2019142954A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- membered
- group
- haloalkyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*(CCCC1)CCCC1(*)c1c(*)c(N(*)c2ncccc2)nc(*)n1 Chemical compound C*(CCCC1)CCCC1(*)c1c(*)c(N(*)c2ncccc2)nc(*)n1 0.000 description 2
- MVGPOELERXELSZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1(c1cc(Cl)nc(Cl)n1)C#N)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1(c1cc(Cl)nc(Cl)n1)C#N)=O MVGPOELERXELSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKLVAXVFSRKUQS-CQSZACIVSA-N C[C@H](CCC1)N1c1nc(C(CC2)CCN2C(C)=O)cc(Nc2cc(C(F)(F)F)ccn2)n1 Chemical compound C[C@H](CCC1)N1c1nc(C(CC2)CCN2C(C)=O)cc(Nc2cc(C(F)(F)F)ccn2)n1 LKLVAXVFSRKUQS-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- NQJQOOFZCWWKPD-UHFFFAOYSA-N FC(c1cc(Nc2cc(C3CN(Cc4ncc[nH]4)CC3)nc(N(CC3)CC3(F)F)n2)ncc1)(F)F Chemical compound FC(c1cc(Nc2cc(C3CN(Cc4ncc[nH]4)CC3)nc(N(CC3)CC3(F)F)n2)ncc1)(F)F NQJQOOFZCWWKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/30—Nerves; Brain; Eyes; Corneal cells; Cerebrospinal fluid; Neuronal stem cells; Neuronal precursor cells; Glial cells; Oligodendrocytes; Schwann cells; Astroglia; Astrocytes; Choroid plexus; Spinal cord tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Obesity (AREA)
Abstract
Description
神経細胞又は軸索の変性は、神経系の適正な発達において中心的な役割を果たしており、例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、緑内障、アルツハイマー病、及びパーキンソン病、更には脳及び脊髄への外傷性傷害を含む多くの神経変性疾患の特徴である。参照により本明細書に組み入れられる最近の特許刊行物である国際公開公報第2011/050192号は、MAP3K12とも称される二重ロイシンジッパーキナーゼ(DLK)が神経細胞死を惹起する役割について記載している。神経変性疾患と傷害は、患者及び介護者にとって破滅的であり、また大きい経済的な負担をもたらし、合衆国だけでも1年当たりの費用は、現在、数千億ドルを超える。これらの疾患及び状態のために現在行われている処置の多くは、不十分なものである。これらの疾患により惹起されている問題の緊急性に加え、このような疾患の多くが年齢と関連しているため、人口構成が変化するにつれてその発生率が速やかに上昇するという事実がある。神経変性疾患及び神経系傷害を、例えば神経細胞におけるDLKの阻害剤を介して処置するための有効な手段の開発が強く求められている。
ある局面では、本発明は、式I及び式I−Iの化合物、ならびにその態様を提供する。式I−I
の化合物では、
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、3−10員シクロアルキル、3−10員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール、5−10員ヘテロアリール、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)、及び−N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−10員シクロアルキル、及び3−10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3−6員シクロアルキル、フェニル、5−6員ヘテロアリール、及び3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0〜5のRA1置換基で更に置換されており、ここでR1cは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3−6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルからなる群から選択され、ここでRA1置換基の該5−6員ヘテロアリール、フェニル、3−6員シクロアルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0−4の置換基で置換されており;R2は、水素、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群から選択され;R3は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NO2、−(X3)0−1−SF5、−(X3)0−1−OH、−(X3)0−1−NH2、−(X3)0−1−N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X3)0−1−3−7員シクロアルキル、−(X3)0−1−3−7員ヘテロシクロアルキル、−(X3)0−1−5−6員ヘテロアリール、−(X3)0−1−C6アリール、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、−(X3)0−1−C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−C(=Y3)OH、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(H)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(R3b)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−S(O)0−1N(H)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR3b)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)H、−(X3)0−1−C(=NOH)R3a、−(X3)0−1−C(=NOR3b)R3a、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−NHC(=Y3)NH2、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−OC(=Y3)R3a、−(X3)0−1−OC(=Y3)H、−(X3)0−1−OC(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−OP(=Y3)(OR3a)(OR3b)、−(X3)−SC(=Y3)OR3a、及び−(X3)−SC(=Y3)N(R3a)(R3b)からなる群から選択され、ここでX3は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、R3a及びR3bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−7員シクロアルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5−6員ヘテロアリール、5−6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル、及びベンジルからなる群から選択され;Y3は、O、NR3d、又はSであり、ここでR3dは、水素又はC1−6アルキルであり;ここでR3の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4のRA3置換基で更に置換されており;或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1−2のヘテロ原子を含み、更に0〜4のR3a置換基を含む5−6員ヘテロアリール環を形成し;mは、0〜4の整数であり;構造:
で示される環は、N、O、及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、ここで該4〜7員の複素環は、場合により1〜3のR4基で置換されており;R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3−10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5−10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3−7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−S(O)0−1N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR4b)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a、及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここでR4a及びR4bは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6−10員アリール、3−7員シクロアルキル、5−10員ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール−C1−4アルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5−10員ヘテロアリール−C1−4アルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1−6アルキルであり;ここでR4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4のRA4置換基で更に置換されており;
nは、0〜5の整数であり;R5は、存在しないか、又は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OH、OR5a、−CN、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでR5aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;或いはR4及びR5は、場合により結合して、5−7員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、独立して、0−4のRA4置換基で更に置換されており;R6は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、C1−3アルキル、又はC1−3ハロアルキルである。式I:
の化合物においては、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、及び構造:
で示される環は、すべて式I−Iの化合物について述べたのと同じであるが、ただし、式Iの化合物は、1−(3−(2−メチル−6−((4−メチルピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フェニルエタノンではない。
A.定義
本明細書で使用される語「アルキル」は、それ自体、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定した炭素原子数(すなわち、C1−8は、1〜8の炭素を意味する)を有する直鎖若しくは分岐鎖状の炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどが含まれる。語「アルケニル」は、1又はそれ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、語「アルキニル」は、1又はそれ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。このような不飽和アルキル基の例には、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、3−ブチニル、並びにより大きい同族体及び異性体が含まれる。語「シクロアルキル」、「炭素環式」、又は「炭素環」は、総数3〜10の環原子を有する炭化水素環系(すなわち、3−10員シクロアルキル)で、3−5員シクロアルキルの場合は完全に飽和しているか、あるいは環頂点の間に1を超える二重結合を有さず、6若しくはそれ以上の員数のシクロアルキルの場合は、飽和しているか、あるいは環頂点の間に2を超える二重結合を有しない炭化水素環系を指す。本明細書で使用される「シクロアルキル」、「炭素環式」、又は「炭素環」はまた、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アダマンタン、ノルボルネン(norborene)、スピロ環式C5−12アルカンなどの二環、多環、及びスピロ環炭化水素環系をも指すことが意味される。本明細書で使用される語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」、「炭素環式」は、そのモノ及びポリハロゲン化変種も含むことが意味される。
ある側面では、本発明は、式(I)
の化合物を提供する。
式Iにおいて、R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、3−10員シクロアルキル、3−10員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール、5−10員ヘテロアリール、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)、及び−N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−10員シクロアルキル、及び3−10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3−6員シクロアルキル、フェニル、5−6員ヘテロアリール、及び3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0〜5のRA1置換基で更に置換されており、ここでR1cは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3−6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルからなる群から選択され、ここでRA1置換基の該5−6員ヘテロアリール、フェニル、3−6員シクロアルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0−4の置換基で置換されている。式Iにおいて、R2は、水素、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群から選択される。R3は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NO2、−(X3)0−1−SF5、−(X3)0−1−OH、−(X3)0−1−NH2、−(X3)0−1−N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X3)0−1−3−7員シクロアルキル、−(X3)0−1−3−7員ヘテロシクロアルキル、−(X3)0−1−5−6員ヘテロアリール、−(X3)0−1−C6アリール、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、−(X3)0−1−C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−C(=Y3)OH、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(H)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(R3b)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−S(O)0−1N(H)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR3b)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)H、−(X3)0−1−C(=NOH)R3a、−(X3)0−1−C(=NOR3b)R3a、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−NHC(=Y3)NH2、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−OC(=Y3)R3a、−(X3)0−1−OC(=Y3)H、−(X3)0−1−OC(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−OP(=Y3)(OR3a)(OR3b)、−(X3)−SC(=Y3)OR3a、及び−(X3)−SC(=Y3)N(R3a)(R3b)からなる群から選択され、ここでX3は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、R3a及びR3bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−7員シクロアルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5−6員ヘテロアリール、5−6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル、及びベンジルからなる群から選択され;Y3は、O、NR3d、又はSであり、ここでR3dは、水素又はC1−6アルキルであり;ここでR3の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4のRA3置換基で更に置換されており;或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1−2のヘテロ原子を含み、更に0〜4のR3a置換基を含む5−6員ヘテロアリール環を形成し;
mは、0〜4の整数である。
で示される環は、N、O、及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、ここで該4〜7員の複素環は、場合により1〜3のR4基で置換されており;
R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3−10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5−10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3−7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−S(O)0−1N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR4b)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a、及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここでR4a及びR4bは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6−10員アリール、3−7員シクロアルキル、5−10員ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール−C1−4アルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5−10員ヘテロアリール−C1−4アルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1−6アルキルであり;ここでR4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4のRA4置換基で更に置換されている。式Iにおいて、nは、0〜5の整数である。式Iにおいて、R5は、存在しないか、又は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OH、OR5a、−CN、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでR5aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;或いはR4及びR5は、場合により結合して、5−7員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、独立して、0−4のRA4置換基で更に置換されている。R6は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、C1−3アルキル、又はC1−3ハロアルキルであり;ただし、式Iの化合物は:
1−(3−(2−メチル−6−((4−メチルピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フェニルエタノン
ではない。
の化合物を提供する。
式I−Iにおいては、R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ 3−10員シクロアルキル、3−10員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール、5−10員ヘテロアリール、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)、及び−N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−10員シクロアルキル、及び3−10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3−6員シクロアルキル、フェニル、5−6員ヘテロアリール、及び3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0〜5のRA1置換基で更に置換されており、ここでR1cは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3−6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルからなる群から選択され、ここでRA1置換基の該5−6員ヘテロアリール、フェニル、3−6員シクロアルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0−4の置換基で置換されている。式Iにおいては、R2は、水素、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群から選択される。R3は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NO2、−(X3)0−1−SF5、−(X3)0−1−OH、−(X3)0−1−NH2、−(X3)0−1−N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X3)0−1−3−7員シクロアルキル、−(X3)0−1−3−7員ヘテロシクロアルキル、−(X3)0−1−5−6員ヘテロアリール、−(X3)0−1−C6アリール、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、−(X3)0−1−C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−C(=Y3)OH、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(H)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(R3b)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−S(O)0−1N(H)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR3b)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)H、−(X3)0−1−C(=NOH)R3a、−(X3)0−1−C(=NOR3b)R3a、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−NHC(=Y3)NH2、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−OC(=Y3)R3a、−(X3)0−1−OC(=Y3)H、−(X3)0−1−OC(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−OP(=Y3)(OR3a)(OR3b)、−(X3)−SC(=Y3)OR3a、及び−(X3)−SC(=Y3)N(R3a)(R3b)からなる群から選択され、ここでX3は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、R3a及びR3bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−7員シクロアルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5−6員ヘテロアリール、5−6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル、及びベンジルからなる群から選択され;Y3は、O、NR3d、又はSであり、ここでR3dは、水素又はC1−6アルキルであり;ここでR3の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4のRA3置換基で更に置換されており;或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1−2のヘテロ原子を含み、更に0〜4のR3a置換基を含む5−6員ヘテロアリール環を形成し;
mは、0〜4の整数である。式Iにおいては、構造:
で示される環は、N、O、及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、ここで該4〜7員の複素環は、場合により1〜3のR4基で置換されており;
で示される4〜10員複素環は、式Iで示される化合物の残りの部分に結合している、モルホリン、モルホリノン、ピペラジン、ピペラジノン、チオモルホリン、チオモルホリノン、ホモピペリジン、ホモピペリジノン、ピペリジン、バレロラクタム、ピロリジン、ブチロラクタム、アゼチジン、アゼチジノン、チアゼパン−1,1−ジオキシド、チアジナン−1,1−ジオキシド、イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド、ピリジノン、テトラヒドロピラン、オキセタン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、場合により置換されている環を含む。
で示される4〜10員複素環は、下記:
からなる群から選択され、式中、R4置換基は、存在する場合には、炭素環原子に結合している水素原子、又は該4−10員複素環の窒素環原子に結合している水素原子を置換している。
で示される4〜10員複素環は、下記:
からなる群から選択され、
式中、該4〜10員複素環の窒素原子に結合しているR4は、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3−10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5−10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3−7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−S(O)0−1N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR4b)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a、及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここで、R4a及びR4bは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6−10員アリール、3−7員シクロアルキル、5−10員ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール−C1−4アルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5−10員ヘテロアリール−C1−4アルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1−6アルキルであり;ここで、R4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4のRA4置換基で更に置換されており;残りのR4は、該4−10員複素環上に存在する場合には、それぞれ独立して、−F、−Cl、−Br、I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、及びC1−6アルキルチオからなる群から選択され、ここでX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、そしてR4a、及びR4bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択される。
で示される4〜10員複素環は、下記:
からなる群から選択され、式中、R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、及びC1−6アルキルチオからなる群から選択され、ここでX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、そしてR4a、及びR4bは、互いに独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択される。
からなる群から選択される下位式を有し、ここでR3は、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、及びメトキシからなる群から選択される。
説明の目的のために、スキーム1−3に、本発明の化合物を調製するための一般的方法、更には主要中間体を示す。それぞれの反応工程のより詳細な説明は、以降の実施例の部において見出だされる。当業者であれば、本発明化合物を合成するために、他の合成経路も使用し得ることを理解できよう。スキームにおいては、特定の出発物質及び試薬を記載し、下記に論じているが、他の出発物資及び試薬に容易に置き換えて、各種誘導体及び/又は反応条件を提供することができる。例えば、化合物S1−i、S2−i、及びS3−iにおいてXを含むヘテロシクロアルキル環は、1を超えるヘテロ原子を含むことができ、また更なる置換基で更に置換されていることもできる。更に、以降に記載する方法で調製される化合物の多くは、当業者には周知の通常の化学を用いて、本開示に基づいて更に修飾することができる。
上記で提供された1又はそれ以上の化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグ)に加えて、本発明は、式I又はI−Iの化合物(又はその任意の態様)、及び少なくとも1の薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含む組成物及び医薬もまた提供する。本発明の組成物は、患者(例えば、ヒト)におけるDLK活性を阻害するために用いることができる。
別の側面では、本発明は、エクスビボ(例えば、神経移植の神経■ラフト)又はインビボ環境(例えば、患者において)において、エクスビボ又はインビボ環境に存在するDLKを、式I又はI−Iの化合物(又はその態様)と接触させることによって、二重ロイシンジッパーキナーゼ(DLK)を阻害する方法を提供する。本発明のこれらの方法では、DLKシグナル伝達又は発現の、式I又はI−Iの化合物(又はその態様)による阻害によって、JNKリン酸化(例えば、JNK2及び/又はJNK3リン酸化の低下)、JNK活性(例えば、JNK2及び/又はJNK3活性の低下)、及び/又はJNK発現(例えば、JNK2及び/又はJNK3発現の低下)の下流側での低下がもたらされる。したがって、本発明の方法による1又はそれ以上の式I又はI−Iの化合物(又はその態様)の投与は、DLKシグナル伝達カスケードの下流のキナーゼ標的の活性の低下、例えば(i)JNKリン酸化、JNK活性、及び/又はJNK発現の低下、(ii)cJunリン酸化、cJun活性、及び/又はcJun発現の低下、及び/又は(iii)p38リン酸化,p38活性、及び/又はp38発現の低下をもたらす。
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より十分に理解されよう。しかし、これらは、本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、当業者が、本発明の化合物、組成物及び方法を、調製及び使用するための指針を提供するためのものである。本発明の特定の態様が記載されているが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、各種変更及び修飾を行うことができることを、当業者は理解するであろう。
Tert−ブチル 3−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボシキラートの調製:
(R)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−6−(ピペリジン−4−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−アミンの調製:
(R)−1−(4−(2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−6−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)エタノンの調製
(R)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−アミンの合成
(R)−N−(4−シクロプロピルピリジン−2−イル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミンの調製
以下の表5に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。
6−(1−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)ピロリジン−3−イル)−2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−アミンの調製
以下の表6に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。
1−(3−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)エタノンの合成
以下の表7に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。
Tert−ブチル 3−(6−クロロ−2−シクロペンチルピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−カルボシキラートの合成
以下の表8に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。
1−アセチル−4−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボニトリルの調製
N−エチルジイソプロピルアミン(0.035mL、3.0当量)及びジクロロメタン(1mL)に4−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6−[[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−カルボニトリル(30mg;0.06617mmol)及びDMAP(1.0mg、0.007mmol、0.10当量)を含む溶液に、無水酢酸(0.0095mL、0.09925mmol、1.5当量)を加え、反応物を、室温で2時間撹拌した。HPLCによる精製後、表題化合物23mg(70%収率)が、白色の粉末として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.81 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 3.95 (t, J = 12.9 Hz, 3 H), 3.85 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.53 (t, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.99 (t, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.57 - 2.41 (m, 2 H), 2.29 - 1.95 (m, 7 H); MS (M+H+) m/z = 496.
以下の表10に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。
2−イソプロピル−6−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−アミンの合成
DLK TR−FRETアッセイ:キナーゼ反応緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、0.01%Triton X-100、0.01%ウシγ−グロブリン、2mM DTT、10mM MgCl2及び1mM EGTA)に5nM N−末端GST−タグ付きDLK(触媒ドメインアミノ酸1−520)(Carna Bioscience)、40nM N−末端HIS−タグ付きMKK4 K131M基質、及び30μM ATPを含むDLKキナーゼ反応液(20μL)、並びに20uMから出発して1:3に連続希釈した試験化合物を、384ウエルのOptiPlate(Perkin Elmer)中、周囲温度で60分間インキュベートした。キナーゼ反応をクエンチし、リン酸化MKK4を検出するために、2nM 抗リン酸化MKK4(ユウロピウムクリプテート(Cisbio)で標識)及び23nM 抗−HIS(D2(Cisbio)で標識)を含む検出緩衝液(25mM Tris pH7.5、100mM NaCl、100mM EDTA、0.01%Tween-20、及び200mM KF)中のTR−FRET抗体混合物15μLを、反応混合物に加えた。検出混合物を周囲温度で3時間インキュベートし、Perkin-ElmerからのLANCE/DELFIA Dual Enh ラベルを用いて、EnVision マルチラベルプレートリーダー(Perkin-Elmer)により、TR−FRETを検出した(励起フィルター:UV2(TRF)320、及び放射フィルター:APC665、及びユウロピウム615)。表Aに記載した式Iの化合物は、以下の表Bに示すように、KiでDLKキナーゼを阻害した。
pJNK細胞に基づくアッセイ:ドキシサイクリン誘導性のN−末端がFLAGタグされた全長DKLにより安定にトランスフェクトされたHEK293細胞を、ポリ−D−リシンで被覆され384ウエルのGreiner bio-one μclear plate に、7500細胞/ウエル(40μL)の密度でプレートした。細胞を、37℃で、10%FBS及び2mM L−グルタミンを含有するDMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)培地で20〜24時間、インキュベートした。60μM ドキシサイクリン5μL を細胞に加え、37℃で20時間、DLK発現を開始させた。陰性対照のウエルには、ドキシサイクリンは加えなかった。DMEM中各種濃度の式Iの化合物5μLを細胞に加え、化合物で処理された細胞培養物を37℃で5.5時間インキュベートした後に、4%パラホルムアルデヒド50μLを加えて固定した。ウエルをPBS洗浄液40μLで2回洗浄し、続いて0.1%Triton X-100により透過処理を行った。細胞を再度、PBS洗浄液40μLで2回洗浄してから、SuperBlock(Thermo Scientific)20μL中、周囲温度で1時間インキュベートした。一次抗体(SuperBlock中、1:3000マウス抗Flag、及び1:1000ウサギ抗−pJNK)を、固定した細胞と4℃で一夜インキュベートした。細胞を、PBS40μLで2回洗浄してから、二次抗体(SuperBlock中1:2000希釈、AlexaFluor555標識抗−マウス、及びAlexaFluor488標識抗−ウサギ)を加えた。二次抗体を、周囲温度で2時間インキュベートし、光から保護をした。細胞を、PBS40μLで洗浄してから、Hoechst 33342(PBS中、1:5000)20μLを加えた。プレートを密閉し、Opera High Content Screening System(Evotec)による画像分析まで、暗所中、4℃で保存した。3点のデータ点が報告された:pJNK(サーチステンシル内の平均強度)、DLK(サーチステンシル内の1%最明画素の平均強度)、及び核領域。
式Iの化合物は、以下の表Bに示すKiで、JNKのリン酸化を阻害した。
Claims (32)
- 式(I)
[式中、
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、3−10員シクロアルキル、3−10員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール、5−10員ヘテロアリール、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)、及び−N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−10員シクロアルキル、及び3−10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3−6員シクロアルキル、フェニル、5−6員ヘテロアリール、及び3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0〜5個のRA1置換基で更に置換されており、ここでR1cは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3−6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルからなる群から選択され、ここでRA1置換基の該5−6員ヘテロアリール、フェニル、3−6員シクロアルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0−4個の置換基で置換されており;
R2は、水素、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群から選択され;
R3は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NO2、−(X3)0−1−SF5、−(X3)0−1−OH、−(X3)0−1−NH2、−(X3)0−1−N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X3)0−1−3−7員シクロアルキル、−(X3)0−1−3−7員ヘテロシクロアルキル、−(X3)0−1−5−6員ヘテロアリール、−(X3)0−1−C6アリール、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、−(X3)0−1−C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−C(=Y3)OH、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(H)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(R3b)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−S(O)0−1N(H)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR3b)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)H、−(X3)0−1−C(=NOH)R3a、−(X3)0−1−C(=NOR3b)R3a、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−NHC(=Y3)NH2、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−OC(=Y3)R3a、−(X3)0−1−OC(=Y3)H、−(X3)0−1−OC(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−OP(=Y3)(OR3a)(OR3b)、−(X3)−SC(=Y3)OR3a、及び−(X3)−SC(=Y3)N(R3a)(R3b)からなる群から選択され、ここでX3は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、R3a及びR3bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−7員シクロアルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5−6員ヘテロアリール、5−6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル、及びベンジルからなる群から選択され;Y3は、O、NR3d、又はSであり、ここでR3dは、水素又はC1−6アルキルであり;ここでR3の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4個のRA3置換基で更に置換されており;或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1−2個のヘテロ原子を含み、更に0〜4個のR3a置換基を含む5−6員ヘテロアリール環を形成し;
mは、0〜4の整数であり;
構造:
で示される環は、N、O、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、ここで該4〜7員の複素環は、場合により1〜3個のR4基で置換されており;
R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3−10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5−10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3−7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−S(O)0−1N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR4b)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a、及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここでR4a及びR4bは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6−10員アリール、3−7員シクロアルキル、5−10員ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール−C1−4アルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5−10員ヘテロアリール−C1−4アルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1−6アルキルであり;ここでR4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4個のRA4置換基で更に置換されており;
nは、0〜5の整数であり;
R5は、存在しないか、又は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OH、OR5a、−CN、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでR5aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;或いはR4及びR5は、場合により結合して、5−7員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、独立して、0−4個のRA4置換基で更に置換されており;
R6は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、C1−3アルキル、又はC1−3ハロアルキルである]
の化合物(ただし、式(I)の化合物は、1−(3−(2−メチル−6−((4−メチルピリジン−2−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フェニルエタノンではない)。 - 構造:
で示される4〜10員複素環が、下記:
からなる群から選択され、
式中、該4〜10員複素環の窒素原子に結合しているR4は、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3−10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5−10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3−7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−S(O)0−1N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR4b)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a、及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここで、R4a及びR4bは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6−10員アリール、3−7員シクロアルキル、5−10員ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール−C1−4アルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5−10員ヘテロアリール−C1−4アルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1−6アルキルであり;ここで、R4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4個のRA4置換基で更に置換されており;残りのR4は、該4−10員複素環上に存在する場合には、それぞれ独立して、−F、−Cl、−Br、I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、及びC1−6アルキルチオからなる群から選択され、ここでX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、そしてR4a、及びR4bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択される、請求項1、2、又は3の化合物。 - R4が、4−10員複素環における窒素原子(存在する場合)、又は該4−10員複素環の炭素原子に結合しており、ここでR4は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3−10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5−10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3−7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、及び−(X4)0−1−C(=Y4)R4aからなる群から選択され、ここでY4は、Oである、請求項1、2、3、又は4の化合物。
- 構造:
で示される4〜10員複素環が、下記:
からなる群から選択され、式中、R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、及びC1−6アルキルチオからなる群から選択され、ここでX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、そしてR4a、及びR4bは、互いに独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択される、請求項1、2、又は3の化合物。 - R5が、水素、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシ、OR5a、−CN、−F、−Cl、−Br、及び−Iからなる群から選択される、請求項1、2、3、4、5、又は6の化合物。
- R1が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)、及び−N(R1a)(R1b)、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、モルホリン、ホモモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ノルボルナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、2−オキサビシクロ[2.2.2]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、及び2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンからなる群から選択され、ここでR1a、及びR1bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−10員シクロアルキル、及び3−10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、そしてここで、R1の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3−6員シクロアルキル、フェニル、5−6員ヘテロアリール、及び3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0〜5個のRA1置換基により更に置換されており、ここでR1cは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3−6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルからなる群から選択され、そしてここで、RA1置換基の該5−6員ヘテロアリール、フェニル、3−6員ヘテロアリール、3−6員シクロアルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0−4個の置換基で置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、又は7の化合物。
- R1が、ピロリジン−1−イル、フェニル、ピペリジン−1−イル、ピロール−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ホモモルホリン−4−イル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル、−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、ピラゾール−1−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル、3,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル、−N(H)R1a)、及び−N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、及びヒドロキシプロピルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び/又は芳香族部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、2−メチルピリミジン−4−イル、4−メチルトリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、モルホリノカルボニル、モルホリノ、2−メチル−ピリミジン−6−イル、6−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル、メチルアミノメチルカルボニル、及びヒドロキシからなる群から選択される0〜4個の置換基で置換されている、請求項8の化合物。
- R3が、−F、−Cl、−Br、I、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NO2、−(X3)0−1−SF5、−(X3)0−1−OH、−(X3)0−1−NH2、−(X3)0−1−N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X3)0−1−3−7員シクロアルキル、−(X3)0−1−3−7員ヘテロシクロアルキル、−(X3)0−1−5−6員ヘテロアリール、−(X3)0−1−C6アリール、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、−(X3)0−1−C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−C(=Y3)OH、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(H)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(R3b)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−S(O)0−1N(H)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)H、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−NHC(=Y3)NH2、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)NH2からなる群から選択され、ここでYはOであるか、或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1−2個のヘテロ原子を含み、更に0〜4個のR3a置換基を含む5−6員ヘテロアリール環を形成し;そしてmは、1〜4の整数である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、又は9の化合物。
- R3が、−F、−Cl、−Br、I、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、チオフェンからなる群から選択され、ここでR3がチオフェンであるか、或いはR3a及びR3bが、独立して、3−7員シクロアルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5−6員ヘテロアリール、5−6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル、又はベンジルである場合、該チオフェン、3−7員シクロアルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5−6員ヘテロアリール、5−6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル、又はベンジルは、0〜4個のRA3置換基で置換されているか、或いは隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合して0〜4個のR3a置換基を更に含むチアゾール環を形成し、そしてmは、1〜4の整数である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の化合物。
- R3が、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、チエニル、及び−C(=O)NH2からなる群から選択される、請求項11の化合物。
- 表1の化合物の群から選択される式Iの化合物。
- 式I−Iの化合物、及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物であって、該式I−I:
の化合物においては、
R1が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、3−10員シクロアルキル、3−10員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール、5−10員ヘテロアリール、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)、及び−N(R1a)(R1b)からなる群から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−10員シクロアルキル、及び3−10員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでR1の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3−6員シクロアルキル、フェニル、5−6員ヘテロアリール、及び3−7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される0〜5個のRA1置換基で更に置換されており、ここでR1cは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び3−6員シクロアルキルからなる群から選択され、R1dは、水素、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルからなる群から選択され、ここでRA1置換基の5−6員ヘテロアリール、フェニル、3−6員シクロアルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0−4個の置換基で置換されており;
R2が、水素、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群から選択され;
R3が、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NO2、−(X3)0−1−SF5、−(X3)0−1−OH、−(X3)0−1−NH2、−(X3)0−1−N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X3)0−1−3−7員シクロアルキル、−(X3)0−1−3−7員ヘテロシクロアルキル、−(X3)0−1−5−6員ヘテロアリール、−(X3)0−1−C6アリール、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、−(X3)0−1−C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−C(=Y3)OH、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(H)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−N(R3b)S(O)1−2R3a、−(X3)0−1−S(O)0−1N(H)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR3b)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)H、−(X3)0−1−C(=NOH)R3a、−(X3)0−1−C(=NOR3b)R3a、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−NHC(=Y3)NH2、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−OC(=Y3)R3a、−(X3)0−1−OC(=Y3)H、−(X3)0−1−OC(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−OP(=Y3)(OR3a)(OR3b)、−(X3)−SC(=Y3)OR3a、及び−(X3)−SC(=Y3)N(R3a)(R3b)からなる群から選択され、ここでX3は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され、R3a及びR3bは、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3−7員シクロアルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル、3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5−6員ヘテロアリール、5−6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル、及びベンジルからなる群から選択され;Y3は、O、NR3d、又はSであり、ここでR3dは、水素又はC1−6アルキルであり;ここでR3の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4個のRA3置換基で更に置換されており;或いはまた、隣接する原子に位置するR3置換基のうち任意の二つは、場合により結合してN、O、及びSから選択される1−2個のヘテロ原子を含み、更に0〜4個のR3a置換基を含む5−6員ヘテロアリール環を形成し;
mが、0〜4の整数であり;
構造:
で示される環が、N、O、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜10員の複素環であり、ここで該4〜7員の複素環は、場合により1〜3個のR4基で置換されており;
R4が、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3−10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5−10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3−7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−S(O)0−1N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR4b)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a、及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群から選択され、ここでR4a及びR4bは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6−10員アリール、3−7員シクロアルキル、5−10員ヘテロアリール、3−7員ヘテロシクロアルキル、6−10員アリール−C1−4アルキル、3−7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5−10員ヘテロアリール−C1−4アルキル、及び3−7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群から選択され、そしてX4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群から選択され;Y4は、O、NR4c、又はSであり、ここでR4cは、水素、又はC1−6アルキルであり;ここでR4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3−6員シクロアルキル、3−6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル、及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群から選択される0〜4個のRA4置換基で更に置換されており;
nが、0〜5の整数であり;
R5が、存在しないか、又は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OH、OR5a、−CN、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでR5aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びC1−6ヘテロアルキルからなる群から選択されるか;或いはR4及びR5は、場合により結合して、5−7員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、独立して、0−4個のRA4置換基で更に置換されており;
R6が、水素、−F、−Cl、−Br、−I、C1−3アルキル、又はC1−3ハロアルキルである、医薬組成物。 - 中枢神経系(CNS)神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法であって、CNS神経細胞に式I−Iの化合物を投与することを含む方法。
- CNS神経細胞への投与をエクスビボで行う、請求項18の方法。
- 薬物の投与後に、CNS神経細胞をヒトの患者へ移植又は埋め込むことを更に含む、請求項18又は19の方法。
- CNS神経細胞が、ヒトの患者に存在する、請求項18、19、又は20の方法。
- CNS神経細胞への投与が、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤中の式I−Iの化合物の投与を含む、請求項20の方法。
- CNS神経細胞への投与が、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内、間質内注入、及び埋め込まれた送達装置からなる群から選択される投与経路により行われる、請求項22の方法。
- 1又はそれ以上の更なる医薬を投与することを更に含む、請求項18、19、20、21、22、又は23の方法。
- 式I−Iの化合物の投与が、JNKリン酸化、JNK活性、及び/又はJNK発現の低下をもたらす、請求項18、19、20、21、22、23、又は24の方法。
- 式I−Iの化合物の投与が、cJunリン酸化、cJun活性、及び/又はcJun発現の低下をもたらす、請求項18、19、20、21、22、23、24、又は25の方法。
- 式I−Iの化合物の投与が、p38リン酸化,p38活性、及び/又はp38発現の低下をもたらす、請求項18、19、20、21、22、23、24、25、又は26の方法。
- 神経変性疾患若しくは状態を有する、又は神経変性疾患若しくは状態を発症するリスクを有する患者における中枢神経系(CNS)神経細胞の変性を阻害又は予防する方法であって、式I−Iの化合物又はその薬学的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投与することを含む方法。
- 神経変性疾患又は状態に罹患する患者において、1又はそれ以上のその症状を縮小又は予防する方法であって、式I−Iの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投与することを含む方法。
- 神経変性疾患又は状態に罹患する患者において、その進行を低下させる方法であって、式I−Iの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投与することを含む方法。
- 神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋委縮性側索硬化症(ALS)、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頚椎症、叢障害、胸郭下口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性、レビー小体型痴呆、前頭側頭型認知症、脱髄疾患、ギランバレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)、ウシ海綿状脳症、ピック病、癲癇、AIDS認知症複合症、重金属、工業溶媒、薬物及び化学療法剤からなる群から選択される有毒な化合物に曝されることにより惹起される神経損傷;物理的、機械的、又は化学的外傷により惹起される神経系に対する傷害、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性、加齢黄斑変性(AMD)、湿潤又は乾燥AMDと関連する光受容体変性、その他の網膜変性、視神経ドルーゼン、視神経症、及び視神経炎からなる群から選択される、請求項28、29、又は30の方法。
- 式I−Iの化合物が、1又はそれ以上の更なる医薬と組み合わせて投与される、請求項30又は31の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361818046P | 2013-05-01 | 2013-05-01 | |
US61/818,046 | 2013-05-01 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016511034A Division JP6523251B2 (ja) | 2013-05-01 | 2014-04-29 | C−結合ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン類及びそれらの用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019142954A true JP2019142954A (ja) | 2019-08-29 |
Family
ID=50630792
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016511034A Expired - Fee Related JP6523251B2 (ja) | 2013-05-01 | 2014-04-29 | C−結合ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン類及びそれらの用途 |
JP2019087671A Pending JP2019142954A (ja) | 2013-05-01 | 2019-05-07 | C−結合ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン類及びそれらの用途 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016511034A Expired - Fee Related JP6523251B2 (ja) | 2013-05-01 | 2014-04-29 | C−結合ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン類及びそれらの用途 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9868720B2 (ja) |
EP (1) | EP2991977B1 (ja) |
JP (2) | JP6523251B2 (ja) |
KR (1) | KR20160002850A (ja) |
CN (1) | CN105164114B (ja) |
BR (1) | BR112015027381A8 (ja) |
CA (1) | CA2907912A1 (ja) |
HK (1) | HK1213560A1 (ja) |
MX (1) | MX2015014861A (ja) |
RU (1) | RU2015147601A (ja) |
WO (1) | WO2014177524A1 (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2871695A1 (en) * | 2012-05-22 | 2013-11-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted dipyridylamines and uses thereof |
WO2014111496A1 (en) * | 2013-01-18 | 2014-07-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-substituted pyrazoles and use as dlk inhibitors |
CA2907912A1 (en) | 2013-05-01 | 2014-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses |
WO2016142310A1 (en) * | 2015-03-09 | 2016-09-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic dlk inhibitors and uses thereof |
JP2018536017A (ja) | 2015-09-22 | 2018-12-06 | グレイバグ ビジョン インコーポレイテッド | 眼障害の治療のための化合物及び組成物 |
JP2019513804A (ja) * | 2016-04-18 | 2019-05-30 | セルジーン クオンティセル リサーチ,インク. | 治療用化合物 |
CN110191878B (zh) | 2016-12-08 | 2023-05-26 | 德州大学系统董事会 | 疾病治疗用双亮氨酸拉链(dlk)激酶的二环[1.1.1]戊烷抑制剂 |
AU2018240462C1 (en) | 2017-03-23 | 2022-12-08 | Graybug Vision, Inc. | Drugs and compositions for the treatment of ocular disorders |
JP2020516672A (ja) | 2017-04-18 | 2020-06-11 | セルジーン クオンティセル リサーチ,インク. | 治療用化合物 |
IT201700047189A1 (it) * | 2017-05-02 | 2018-11-02 | Fondazione St Italiano Tecnologia | Composti e composizioni per il trattamento di cancro, disordini della retina e cardiomiopatie |
US11160870B2 (en) | 2017-05-10 | 2021-11-02 | Graybug Vision, Inc. | Extended release microparticles and suspensions thereof for medical therapy |
CN110914271A (zh) | 2017-07-14 | 2020-03-24 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 二环酮化合物及其使用方法 |
AU2018348930A1 (en) | 2017-10-11 | 2020-03-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds for use as RIP 1 kinase inhibitors |
EP3704097B1 (en) | 2017-10-31 | 2023-10-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bicyclic sulfones and sulfoxides and methods of use thereof |
CN112074519A (zh) | 2018-04-20 | 2020-12-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为rip1激酶抑制剂用于治疗e.g.肠易激综合征(ibs)的n-[4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂-3-基]-5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酰胺衍生物和有关化合物 |
KR102328682B1 (ko) * | 2018-08-27 | 2021-11-18 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
EP3908586B1 (en) | 2019-01-11 | 2022-12-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bicyclic pyrrolotriazolr ketone compounds and methods of use thereof |
US11560366B2 (en) | 2019-10-21 | 2023-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (DLK) kinase for the treatment of disease |
GB201918587D0 (en) * | 2019-12-17 | 2020-01-29 | Artios Pharma Ltd | Novel compounds |
CN115151534B (zh) * | 2020-02-14 | 2024-02-06 | 南京药石科技股份有限公司 | 白细胞介素-1受体相关激酶(irak)/fms样受体酪氨酸激酶(flt3)的抑制剂、其药物产品及其方法 |
EP4337665A1 (en) * | 2021-05-11 | 2024-03-20 | Theseus Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and uses thereof |
TW202328096A (zh) * | 2021-08-27 | 2023-07-16 | 南韓商柳韓洋行 | 作為egfr抑制劑之含五員雜芳基之胺基吡啶化合物 |
TW202317106A (zh) | 2021-08-27 | 2023-05-01 | 南韓商柳韓洋行 | 作為egfr抑制劑之取代胺基吡啶化合物 |
CA3229861A1 (en) * | 2021-09-01 | 2023-03-09 | John F. BROGNARD | Mixed lineage kinase inhibitors and methods of use |
WO2024035925A2 (en) * | 2022-08-12 | 2024-02-15 | Emory University | N-cyclopropyl-1-(4-(4-(fluoro-18f)phenyl)pyrimidin-5-yl)-n-methylpiperidine-4-carboxamide and uses in pet imaging |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
EP0102324A3 (de) | 1982-07-29 | 1984-11-07 | Ciba-Geigy Ag | Lipide und Tenside in wässriger Phase |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
US5004697A (en) | 1987-08-17 | 1991-04-02 | Univ. Of Ca | Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier |
US5112596A (en) | 1990-04-23 | 1992-05-12 | Alkermes, Inc. | Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability |
US5268164A (en) | 1990-04-23 | 1993-12-07 | Alkermes, Inc. | Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides |
WO1994002178A1 (en) | 1992-07-27 | 1994-02-03 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Targeting of liposomes to the blood-brain barrier |
US6514221B2 (en) | 2000-07-27 | 2003-02-04 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Blood-brain barrier opening |
AU2001286930A1 (en) | 2000-08-30 | 2002-03-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability |
US7034036B2 (en) | 2000-10-30 | 2006-04-25 | Pain Therapeutics, Inc. | Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier |
GB2373245A (en) | 2001-03-12 | 2002-09-18 | Bayer Ag | Pyridinyl pyrazoles and their use for the treatment of COPD |
DE10121982B4 (de) | 2001-05-05 | 2008-01-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung |
CA2450073C (en) | 2001-07-25 | 2017-08-29 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
US20030162695A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-08-28 | Schatzberg Alan F. | Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability |
KR101111477B1 (ko) | 2002-12-03 | 2012-02-23 | 블랜체트 록펠러 뉴로사이언시즈 인스티튜트 | 치료제와 연결된 콜레스테롤을 포함하는 접합체 |
WO2005025511A2 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Cedars-Sinai Medical Center | Potassium channel mediated delivery of agents through the blood-brain barrier |
AR046324A1 (es) * | 2003-11-10 | 2005-11-30 | Merck Sharp & Dohme | Heterociclos nitrogenados de seis miembros aminosustituidos que contienen sustituyentes de quinolina o isoquinolina |
US7560464B2 (en) * | 2004-04-13 | 2009-07-14 | Icagen, Inc. | Polycyclic pyrimidines as potassium ion channel modulators |
NZ561000A (en) | 2005-02-28 | 2010-01-29 | Japan Tobacco Inc | Novel aminopyridine compound with Syk inhibitory activity |
WO2006124874A2 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of b-raf kinase |
JO2660B1 (en) * | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
PE20110218A1 (es) | 2006-08-02 | 2011-04-01 | Novartis Ag | DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS |
EP2121662A1 (en) * | 2006-12-04 | 2009-11-25 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists |
PL2134689T3 (pl) * | 2007-03-16 | 2014-10-31 | Scripps Research Inst | Inhibitory kinazy ognisk adhezyjnych |
WO2010068806A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer |
EP2430013B1 (en) * | 2009-05-13 | 2014-10-15 | Amgen Inc. | Heteroaryl compounds as pikk inhibitors |
TW201103904A (en) | 2009-06-11 | 2011-02-01 | Hoffmann La Roche | Janus kinase inhibitor compounds and methods |
TW201105669A (en) | 2009-07-30 | 2011-02-16 | Irm Llc | Compounds and compositions as Syk kinase inhibitors |
UA108363C2 (uk) | 2009-10-08 | 2015-04-27 | Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування | |
US20120328609A1 (en) * | 2009-10-22 | 2012-12-27 | Genentech, Inc. | Modulation of Axon Degeneration |
EP2441755A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-18 | Almirall, S.A. | Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors |
EP2634176A4 (en) | 2010-10-28 | 2014-04-16 | Nippon Shinyaku Co Ltd | PYRIDINE DERIVATIVE AND MEDICINAL AGENT |
JP5934782B2 (ja) | 2011-05-04 | 2016-06-15 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | アミノ−ピリジン含有脾臓チロシンキナーゼ(Syk)阻害薬 |
EP2706852B1 (en) | 2011-05-10 | 2018-08-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors |
AU2012253886A1 (en) | 2011-05-10 | 2013-10-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors |
DE102011112978A1 (de) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Merck Patent Gmbh | Benzonitrilderivate |
CA2871695A1 (en) * | 2012-05-22 | 2013-11-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted dipyridylamines and uses thereof |
WO2014111496A1 (en) | 2013-01-18 | 2014-07-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-substituted pyrazoles and use as dlk inhibitors |
CA2907912A1 (en) | 2013-05-01 | 2014-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses |
MY182082A (en) * | 2013-05-01 | 2021-01-18 | Hoffmann La Roche | Biheteroaryl compounds and uses thereof |
MX2016008110A (es) | 2013-12-20 | 2016-08-19 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirazol como inhibidores de la cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) y usos de los mismos. |
-
2014
- 2014-04-29 CA CA2907912A patent/CA2907912A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-29 RU RU2015147601A patent/RU2015147601A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-04-29 BR BR112015027381A patent/BR112015027381A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-04-29 MX MX2015014861A patent/MX2015014861A/es unknown
- 2014-04-29 WO PCT/EP2014/058635 patent/WO2014177524A1/en active Application Filing
- 2014-04-29 KR KR1020157030870A patent/KR20160002850A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-04-29 CN CN201480024493.0A patent/CN105164114B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-04-29 EP EP14720956.3A patent/EP2991977B1/en active Active
- 2014-04-29 JP JP2016511034A patent/JP6523251B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-10-30 US US14/928,034 patent/US9868720B2/en active Active
-
2016
- 2016-02-11 HK HK16101494.1A patent/HK1213560A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2019
- 2019-05-07 JP JP2019087671A patent/JP2019142954A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2991977B1 (en) | 2020-07-22 |
MX2015014861A (es) | 2016-03-09 |
RU2015147601A (ru) | 2017-06-05 |
BR112015027381A2 (pt) | 2017-07-25 |
WO2014177524A1 (en) | 2014-11-06 |
HK1213560A1 (zh) | 2016-07-08 |
BR112015027381A8 (pt) | 2018-01-30 |
EP2991977A1 (en) | 2016-03-09 |
JP6523251B2 (ja) | 2019-05-29 |
US20160046608A1 (en) | 2016-02-18 |
US9868720B2 (en) | 2018-01-16 |
CN105164114A (zh) | 2015-12-16 |
CN105164114B (zh) | 2018-03-23 |
JP2016517873A (ja) | 2016-06-20 |
KR20160002850A (ko) | 2016-01-08 |
CA2907912A1 (en) | 2014-11-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019142954A (ja) | C−結合ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン類及びそれらの用途 | |
JP6655052B2 (ja) | ビヘテロアリール化合物及びその使用 | |
JP6267193B2 (ja) | 置換ジピリジルアミン類及びそれらの使用 | |
JP6199991B2 (ja) | 3置換ピラゾール及びdlk阻害剤としての使用 | |
CN105939997B (zh) | 作为dlk抑制剂的吡唑衍生物及其用途 | |
CN110922408B (zh) | 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺衍生物及其用途 | |
NZ750661B2 (en) | Biheteroaryl compounds and uses thereof | |
NZ712934B2 (en) | Biheteroaryl compounds and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190605 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190605 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200414 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200706 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20201104 |