JP6199991B2 - 3置換ピラゾール及びdlk阻害剤としての使用 - Google Patents
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Description
ニューロン又は軸索変性は、神経系の適切な発達に中心的役割を担い、そして例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、緑内障、アルツハイマー病及びパーキンソン病ならびに脳及び脊髄に対する外傷性損傷を含む多くの神経変性疾患の大きな特徴でもある。参照により本明細書に組み込まれる、最近の特許公報WO2011/050192は、神経細胞死を引き起こすためのMAP3K12とも称されるデュアルロイシンジッパーキナーゼ(DLK)の役割を記載している。神経変性疾患及び損傷は、患者及び介護者を打ちのめしており、かつ大きな経済的負担ももたらし、年間コストは現在、米国国内だけでも数千億ドルを超える。これらの疾患及び状態に対する現在のほとんどの処置法は、不十分である。これらの疾患によって引き起こされる問題の緊急性に加えることは、かかる疾患の多くは加齢性であり、したがって人口動態が変化するにつれて、それらの発生率は急速に増加しているという事実である。例えば、ニューロンにおけるDLKの阻害剤を介することを含む、神経変性疾患及び神経系損傷を処置するための効果的なアプローチの発展が非常に必要とされている。
一つの態様において、本発明は、新規な化合物を提供する。かかる化合物の第一の実施態様(実施態様1;「E1」と略される)において、本発明は、式I:
で示される化合物及びその塩を提供し;ここで、式(I)中、
R1は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CN、C1−12アルキル及びC1−12ハロアルキルからなる群より選択され;
R2は、3〜12員シクロアルキル、C結合した3〜12員ヘテロシクロアルキル及び−C(RA2)(C1−6(ハロ)アルキル)2からなる群より選択され、ここで、RA2は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OH、−NH2、−SF5、−OSF5、C1−12アルキルチオ、C1−12アルコキシ、C1−12アルキルアミノ及びC1−12ジアルキルアミノであり;そしてここで、R2は、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C1−12ヘテロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X2)0−1−CN、−(X2)0−1−NO2、−(X2)0−1−SF5、−(X2)0−1−OSF5、−(X2)0−1−OR2A、−(X2)0−1−N(R2A)2、−(X2)0−1−SR2A、−(X2)0−1−CF3、3〜12員シクロアルキル−(X2)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(X2)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X2)0−1−、フェニル−(X2)0−1−、−(X2)0−1−C(=O)N(R2A)(R2A)、−(X2)0−1−C(=O)OR2A、−(X2)0−1−N(R2A)C(=O)(R2A)、−(X2)0−1−N(R2A)C(=O)OR2A、−(X2)0−1−S(=O)1−2−R2A、−(X2)0−1−N(R2A)S(=O)1−2−R2A、−(X2)0−1−S(=O)1−2N(R2A)2、−(X2)0−1−C(=O)R2A、−(X2)0−1−C(=NOR2A)R2A、−(X2)0−1−N(R2A)C(=O)N(R2A)2及び−(X2)0−1−OC(=O)R2A、−(X2)0−1−OP(=O)(OR2A)2、−(X2)−SC(=O)OR2A及び−(X2)−SC(=O)N(R2A)2からなる群より選択される1〜5個のR2−A置換基によって場合により置換されており;ここで、X2は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、R2Aは、各出現ごとに各々独立に、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3〜7員シクロアルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、フェニル及びフェニル−C1−4アルキルからなる群より選択されるか、あるいは同一の窒素原子に結合している任意の2個のR2A基は、場合により、組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し;そしてここで、R2−A置換基は各出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノからなる群より選択される1〜5個のR2A−1置換基で場合によりさらに置換されており;
R3は、C1−12アルキル−、C1−12ハロアルキル−、C1−12ヘテロアルキル−(L)0−1−、C2−12アルケニル−(L)0−1−、C2−12アルキニル−(L)0−1−、3〜12員シクロアルキル−(L)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(L)0−1−からなる群より選択され、ここで、Lは、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、C2−4アルキニレン、−C(=O)−、−C(=O)−N(H)−、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)O−、−S(O)1−2−及び−S(O)1−2−N(H)−からなる群より選択され;ここで、R3基は、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−OSF5、−NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より選択される1〜5個のR3A置換基で場合によりさらに置換されており;
R4は、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OSF5、−(X4)0−1−OR4A、−(X4)0−1−N(R4A)2、−(X4)0−1−SR4A、−(X4)0−1−CF3、3〜7員シクロアルキル−(X4)0−1−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−(X4)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X4)0−1−、フェニル−(X4)0−1−、−(X4)0−1−C(=O)N(R4A)(R4A)、−(X4)0−1−C(=O)OR4A、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)(R4A)、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)OR4A、−(X4)0−1−S(=O)1−2−R4A、−(X4)0−1−N(R4A)S(=O)1−2−R4A、−(X4)0−1−S(=O)1−2N(R4A)2、−(X4)0−1−C(=O)R4A、−(X4)0−1−C(=NOR4A)R4A、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)N(R4A)2、−(X4)0−1−OC(=O)R4A、−(X4)0−1−OP(=O)(OR4A)2、−(X4)−SC(=O)OR4A及び−(X4)−SC(=O)N(R4A)2からなる群より選択され、X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、R4Aは、各出現ごとに各々独立に、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択されるか、あるいは同一の窒素原子に結合している任意の2個のR4A基は、場合により、組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し;そしてここで、R4基は、独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より選択される1〜5個のR4A−1置換基で場合によりさらに置換されており;
R5及びR6は、各々独立に、水素、C1−12アルキル及びC1−12ハロアルキルからなる群より選択され;そして
代替的に、R4及びR5は組み合わされて、N、O及びSより選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含む、5〜7員ヘテロアリール又は5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてここで、該5〜7員ヘテロアリール又は5〜7員ヘテロシクロアルキル環は、さらに、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4/5)0−1−CN、−(X4/5)0−1−NO2、−(X4/5)0−1−SF5、−(X4/5)0−1−OSF5、−(X4/5)0−1−OR45A、−(X4/5)0−1−N(R45A)2、−(X4/5)0−1−SR45A、−(X4/5)0−1−CF3、3〜12員シクロアルキル−(X4/5)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(X4/5)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X4/5)0−1−、フェニル−(X4/5)0−1−、−(X4/5)0−1−C(=O)N(R45A)(R45A)、−(X4/5)0−1−C(=O)OR45A、−(X4/5)0−1−N(R45A)C(=O)(R45A)、−(X4/5)0−1−N(R45A)C(=O)OR45A、−(X4/5)0−1−S(=O)1−2−R45A、−(X4/5)0−1−N(R45A)S(=O)1−2−R45A、−(X4/5)0−1−S(=O)1−2N(R45A)2、−(X4/5)0−1−C(=O)R45A、−(X4/5)0−1−C(=NOR45A)R45A、−(X4/5)0−1−N(R45A)C(=O)N(R45A)2及び−(X4/5)0−1−OC(=O)R45A、−(X4/5)0−1−OP(=O)(OR45A)2、−(X4/5)−SC(=O)OR45A及び−(X4/5)−SC(=O)N(R45A)2からなる群より選択される1〜3個のR4/5cy置換基で場合により置換されており、X4/5は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、R45Aは、各出現ごとに各々独立に、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択されるか;あるいは、同一の窒素原子に結合している任意の2個のR45A基は、場合により、組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し;そしてここで、R4/5cy置換基は各出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より選択される1〜5個のR4/5cy−1置換基で場合によりさらに置換されており;そして
R7は、水素であるか、あるいは代替的に、R4及びR7は、場合により、組み合わされて、N、O及びSより選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含む、5〜7員ヘテロアリール又は5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
R5及びR6が各々Hである、E1の化合物。
R4が、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、−F、−Cl、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−OR4A、−(X4)0−1−SR4A、3〜7員シクロアルキル−(X4)0−1−、−(X4)0−1−S(=O)1−2−R4Aからなる群より選択され、そしてさらに場合により置換されている、E1又はE2の化合物。
R4が、−F、−Cl、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−(C1−4アルキレン)0−1−CN、C1−4アルキルオキシ、C1−4ハロアルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキルチオ、3〜5員シクロアルキル−(C1−4アルキルオキシ)−、3〜6員シクロアルキル及び(C1−4アルキル)−S(O)2−からなる群より選択され、ここで、R4が、さらに場合により置換されている、E1〜E3のいずれか一つの化合物。
R4が、−F、Cl、−CN、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−フルオロエタ−1−イル、1−フルオロエタ−1−イル、2,2−ジフルオロエタ−1−イル、1,2−ジフルオロエタ−1−イル、1,1−ジフルオロエタ−1−イル、2,2,2−トリフルオロエタ−1−イル、1,2,2−トリフルオロエタ−1−イル、1,1,2−トリフルオロエタ−1−イル、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエタン−1−オキシ、2,2−ジフルオロエタン−1オキシ、1,2−ジフルオロエタン−1−オキシ、1,1−ジフルオロエタン−1−オキシ、2,2,2−トリフルオロエタン−1−オキシ、1,2,2−トリフルオロエタン−1−オキシ、1,1,2−トリフルオロエタン−1−オキシ、イソプロポキシ、1−フルオロ−プロパン−2−オキシ、1,1−ジフルオロ−プロパン−2−オキシ、1,3−ジフルオロ−プロパン−2−オキシ、1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オキシ、1,1,3−トリフルオロ−プロパン−2−オキシ、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オキシ、モノフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ(trifluroromethylthio)、シクロプロピルメトキシ及びシクロプロピルからなる群より選択される、E1〜E4のいずれか一つの化合物。
R6がHであり;そして、R4及びR5が組み合わされて、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピロリドン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン(piperdine)及びピペラジンからなる群より選択される5〜7員環を形成し、ここで、組み合されたR4及びR5が、1〜3個のR4/5cy置換基で場合により置換されている、E1の化合物。
R4/5cyが、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、−F、−Cl、−(X4/5)0−1−CN、−(X4/5)0−1−OR45A、3〜7員シクロアルキル−(X4/5)0−1−、−(X4/5)0−1−S(=O)1−2−R45Aからなる群より選択され、ここで、R4/5cyが、1〜3個のR4/5cy−1置換基で場合により置換されている、E1又はE6の化合物。
R4/5cyが、−F、−Cl、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−(C1−4アルキレン)0−1−CN、C1−4アルキルオキシ、C1−4ハロアルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキルチオ、3〜6員シクロアルキル−(C1−4アルキルオキシ)−、3〜6員シクロアルキル及び(C1−4アルキル)−S(O)2−からなる群より選択され、ここで、R4/5cyが、1〜5個のR4/5cy−1置換基で場合により置換されている、E1、E6又はE7の化合物。
R4/5cyが、−F、Cl、−CN、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−フルオロエタ−1−イル、1−フルオロエタ−1−イル、2,2−ジフルオロエタ−1−イル、1,2−ジフルオロエタ−1−イル、1,1−ジフルオロエタ−1−イル、2,2,2−トリフルオロエタ−1−イル、1,2,2−トリフルオロエタ−1−イル、1,1,2−トリフルオロエタ−1−イル、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエタン−1−オキシ、2,2−ジフルオロエタン−1オキシ、1,2−ジフルオロエタン−1−オキシ、1,1−ジフルオロエタン−1−オキシ、2,2,2−トリフルオロエタン−1−オキシ、1,2,2−トリフルオロエタン−1−オキシ、1,1,2−トリフルオロエタン−1−オキシ、イソプロポキシ、1−フルオロ−プロパン−2−オキシ、1,1−ジフルオロ−プロパン−2−オキシ、1,3−ジフルオロ−プロパン−2−オキシ、1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オキシ、1,1,3−トリフルオロ−プロパン−2−オキシ、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オキシ、モノフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、シクロプロピルメトキシ及びシクロプロピルからなる群より選択される、E1、E6、E7又はE8の化合物。
R1が、水素、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群より選択される、E1〜E9のいずれか一つの化合物。
R1が、水素、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル(trifluormethyl)及びメチルである、E1〜E10のいずれか一つの化合物。
R1が水素である、E1〜E11のいずれか一つの化合物。
R2が、縮合もしくは架橋3〜12員シクロアルキル又は縮合もしくは架橋の二環式もしくは三環式のC結合した3〜12員ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、R2が、1〜5個のR2−A置換基で場合により置換されている、E1〜E12のいずれか一つの化合物。
R2が、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、1,1a,5,5a−テトラヒドロ−4a−アザ−シクロプロパ[a]ペンタレン、1,1a,5,5a−テトラヒドロ−2,4a−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン、1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3,4a−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン、1,1a,5,5a−テトラヒドロ−2,3,4a−トリアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン、1,1a,5,5a−テトラヒドロ−4,4a−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン、オクタヒドロ−4a−アザ−シクロプロパ[a]ペンタレン、3−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン、3−オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタン及び3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサンからなる群より選択され、そしてここで、R2が、1〜5個のR2−A置換基で場合により置換されている、E1〜E13のいずれか一つの化合物。
R2が、単環式環であり、ここで、R2が、1〜5個のR2−A置換基で場合により置換されている、E1〜E12のいずれか一つの化合物。
R2が、アゼチジン、ピロリジン、ピロリドン、ピペリジン、ピペリドン、アゼパン、アゼパノン(azepanone)、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、テトラヒドロピラン(tetrahydropyan)、テトラヒドロピラノン(tetrahydropyanone)、オキセタン、オキセタノン、オキセパン及びオキセパノンからなる群より選択される単環式環であり、ここで、R2が、1〜5個のR2−A置換基で場合により置換されており、そしてここで、R2−Aが、さらに場合により置換されている、E1〜E12又はE17のいずれか一つの化合物。
R2−Aが、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C1−12ヘテロアルキル、−(X2)0−1−CN、−(X2)0−1−OR2A、3〜12員シクロアルキル−(X2)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(X2)0−1−、−(X2)0−1−S(=O)1−2−R2A及び−(X2)0−1−C(=O)R2Aからなる群より選択され、ここで、R2−Aが、場合により置換されている、E1〜E19のいずれか一つの化合物。
R2−Aが、OH、(C1−6アルキル)−C(=O)−、(C1−6アルキル)−S(=O)2−、オキセパン、アゼチジン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル及び−(C1−6アルキル)−CNからなる群より選択され、ここで、R2−Aが、場合により置換されている、E1〜E20のいずれか一つの化合物。
R2−Aが、CH3−C(=O)−、オキセタニル、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−フルオロエタ−1−イル、1−フルオロエタ−1−イル、1,2−ジフルオロエタ−1−イル、2,2−ジフルオロエタ−1−イル、1,1,2−トリフルオロエタ−1−イル 2,2,2−トリフルオロエタ−1−イル、1,2,2−トリフルオロエタ−1−イル、シアノメチル、シアノエチル、メトキシエチル、ヒドロキシ、(CH3)2(OH)CC(H)2−、CH3OCH2C(H)(CH3)−、CH3OC(CH3)2CH2−、NCC(H)(CH3)CH2−、NCC(H)(CH3)2CH2−、CH3OC(H)(CH3)CH2−、NCCH2C(H)(CH3)−、NCCCH2C(CH3)2−、CH3−S(O)2−及びイソプロピル−OC(=O)−からなる群より選択される、E1〜E21のいずれか一つの化合物。
R2が、−C(RA2)(C1−6アルキル)2であり、ここで、RA2が、水素、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OH、−NH2、−SF5、−OSF5、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノであり、そしてここで、R2が、1〜5個のR2−A置換基で場合により置換されている、E1〜E12のいずれか一つの化合物。
R3が、C1−6アルキル、3〜6員シクロアルキル−C1−4アルキル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル及び3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、R3が、R3Aで場合により置換されている、E1〜E23のいずれか一つの化合物。
R3が、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、1,1,1−トリフルオロエタ−2−イル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、1,1−ジフルオロシクロブタ−3−イル、1,1−ジフルオロシクロペンタ−3−イル、オキセタン−2−イル、オキセタン−2−イル−メチル、オキセタン−3−イル、オキセタン−3−イル−メチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル−メチル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル−メチル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロピラン−4−イル−メチル、アゼチンジン−3−イル(azetindin-3-yl)、アゼチンジン−3−イル−メチル(azetindin-3-yl-methyl)、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−3−イル−メチル、ピペリジン−4イル、ピペリジン−4−イル−メチル、ピペリジン−3−イル及びピペリジン−3−イル−メチルからなる群より選択される、E1〜E24のいずれか一つの化合物。
化合物が、以下:
[ここで、式III−a、III−b、III−c、III−d、III−e、III−f及びIII−g中、XH1及びXH2は、各出現ごとに独立に、N、NH、N(R4/5cy)、CH又はC(R4/5cy)からなる群より選択される]
からなる群より選択される式を有する、E1、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E20、E21、E22、E23、E24又はE25の化合物。
XH1及びXH2が、独立に、CH又はC(R4/5cy)である、E27の化合物。
本明細書において提示されている表1に記載されている化合物からなる群より選択される、請求項E1の化合物。
R1が水素であり;
R2が、C結合した3〜12員ヘテロシクロアルキル及び−C(RA2)(C1−6(ハロ)アルキル)2からなる群より選択され、ここで、RA2が、水素、−CN又は−OHであり;そしてここで、R2が、C1−12アルキル、−(X2)0−1−CN、−(X2)0−1−OR2A、3〜12員シクロアルキル−(X2)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(X2)0−1−、−(X2)0−1−S(=O)1−2−R2A及び−(X2)0−1−C(=O)R2Aからなる群より選択される1〜5個のR2−A置換基によって場合により置換されており、ここで、X2が、C1−4アルキレンであり、そしてここで、R2Aが各出現ごとに各々独立に、水素、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選択され;
R3が、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(L)0−1−であり、ここで、Lが、C1−4アルキレンであり;ここで、R3基が、3〜5員ヘテロシクロアルキルで場合によりさらに置換されており;
R4が、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、−F、−Cl、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−OR4A、3〜7員シクロアルキル−(X4)0−1−及び−(X4)0−1−S(=O)1−2−R4Aからなる群より選択され、ここで、X4は、C1−4ヘテロアルキレンであり、R4Aが、各出現ごとに各々独立に、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選択され;
R5及びR6が、各々独立に、水素であり;
代替的に、R4及びR5が、組み合わされて、N及びOより選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含む、5〜7員ヘテロアリール又は5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、そして該5〜7員ヘテロアリール又は5〜7員ヘテロシクロアルキル環は、さらに場合により、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、−F、−Cl及び−(X4/5)0−1−CNからなる群より選択される1〜3個のR4/5cy置換基で置換されており;そして
R7が、水素であるか、
あるいは代替的に、R4及びR7が、場合により、組み合わされて、1個の追加のヘテロ原子Nを場合により含む5〜7員ヘテロアリールを形成する、請求項E1の化合物。
A.定義
本明細書で使用される際、用語「アルキル」は、単独で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、指定された数の炭素原子(すなわち、C1−8は、1〜8個の炭素を意味する)を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等を含む。用語「アルケニル」は、1個以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、1個以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例は、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、3−ブチニルを含む直鎖及び分岐鎖基、ならびに高級同族体及び異性体を含む。用語「シクロアルキル」、「炭素環式の」又は「炭素環」は、特定された総数の環原子(例えば、3〜12員シクロアルキル又はC3−12シクロアルキルでは3〜12個の環原子)を有し、かつ完全飽和しているか、あるいは3〜5員シクロアルキルについては環頂点の間に1個を超えない二重結合を有し、かつ飽和しているか、あるいは6員以上のシクロアルキルについては環頂点の間に2個を超えない二重結合を有する、炭化水素環系を指す。単環式又は多環式環は、場合により、1個以上のオキソ基で置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」、「炭素環式の」又は「炭素環」は、多環式環系も含み、ここで、分子の残部に結合した環基は、上記で定義したとおりの飽和又は部分的に不飽和の環であり、そしてそのような多環式環系は、多環式環系内に、本明細書で定義されたとおりの縮合アリール環及び縮合ヘテロアリール環を含むことができる。本明細書で使用される際、「シクロアルキル」、「炭素環式の」又は「炭素環」はまた、多環式(縮合及び架橋二環式、縮合及び架橋多環式(polyclic)、及びスピロ環式を含む)炭化水素環系、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アダマンタン、ノルボルネン(norborene)、スピロ環式C5−12アルカン等などを指すよう意図される。本明細書で使用される際、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「炭素環式の」は、そのモノ及びポリハロゲン化変形体を含むよう意図される。
一つの態様において、本発明は、式(I):
で示される化合物及びその塩を提供し;ここで、式(I)中、
R1は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CN、C1−12アルキル及びC1−12ハロアルキルからなる群より選択され;
R2は、3〜12員シクロアルキル、C結合した3〜12員ヘテロシクロアルキル及び−C(RA2)(C1−6(ハロ)アルキル)2からなる群より選択され、ここで、RA2は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OH、−NH2、−SF5、−OSF5、C1−12アルキルチオ、C1−12アルコキシ、C1−12アルキルアミノ及びC1−12ジアルキルアミノであり;そしてここで、R2は、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C1−12ヘテロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X2)0−1−CN、−(X2)0−1−NO2、−(X2)0−1−SF5、−(X2)0−1−OSF5、−(X2)0−1−OR2A、−(X2)0−1−N(R2A)2、−(X2)0−1−SR2A、−(X2)0−1−CF3、3〜12員シクロアルキル−(X2)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(X2)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X2)0−1−、フェニル−(X2)0−1−、−(X2)0−1−C(=O)N(R2A)(R2A)、−(X2)0−1−C(=O)OR2A、−(X2)0−1−N(R2A)C(=O)(R2A)、−(X2)0−1−N(R2A)C(=O)OR2A、−(X2)0−1−S(=O)1−2−R2A、−(X2)0−1−N(R2A)S(=O)1−2−R2A、−(X2)0−1−S(=O)1−2N(R2A)2、−(X2)0−1−C(=O)R2A、−(X2)0−1−C(=NOR2A)R2A、−(X2)0−1−N(R2A)C(=O)N(R2A)2及び−(X2)0−1−OC(=O)R2A、−(X2)0−1−OP(=O)(OR2A)2、−(X2)−SC(=O)OR2A及び−(X2)−SC(=O)N(R2A)2からなる群より選択される1〜5個のR2−A置換基によって場合により置換されており;ここで、X2は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、R2Aは各出現ごとに各々独立に、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3〜7員シクロアルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、フェニル及びフェニル−C1−4アルキルからなる群より選択されるか、あるいは同一の窒素原子に結合している任意の2個のR2A基は、場合により、組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し;そしてここで、R2−A置換基は各出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノからなる群より選択される1〜5個のR2A−1置換基で場合によりさらに置換されており;
R3は、C1−12アルキル−、C1−12ハロアルキル−、C1−12ヘテロアルキル−(L)0−1−、C2−12アルケニル−(L)0−1−、C2−12アルキニル−(L)0−1−、3〜12員シクロアルキル−(L)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(L)0−1−からなる群より選択され、ここで、Lは、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、C2−4アルキニレン、−C(=O)−、−C(=O)−N(H)−、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)O−、−S(O)1−2−及び−S(O)1−2−N(H)−からなる群より選択され;ここで、R3基は、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−OSF5、−NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より選択される1〜5個のR3A置換基で場合によりさらに置換されており;
R4は、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OSF5、−(X4)0−1−OR4A、−(X4)0−1−N(R4A)2、−(X4)0−1−SR4A、−(X4)0−1−CF3、3〜7員シクロアルキル−(X4)0−1−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−(X4)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X4)0−1−、フェニル−(X4)0−1−、−(X4)0−1−C(=O)N(R4A)(R4A)、−(X4)0−1−C(=O)OR4A、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)(R4A)、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)OR4A、−(X4)0−1−S(=O)1−2−R4A、−(X4)0−1−N(R4A)S(=O)1−2−R4A、−(X4)0−1−S(=O)1−2N(R4A)2、−(X4)0−1−C(=O)R4A、−(X4)0−1−C(=NOR4A)R4A、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)N(R4A)2、−(X4)0−1−OC(=O)R4A、−(X4)0−1−OP(=O)(OR4A)2、−(X4)−SC(=O)OR4A及び−(X4)−SC(=O)N(R4A)2からなる群より選択され、X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、R4Aは各出現ごとに各々独立に、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択されるか、あるいは同一の窒素原子に結合している任意の2個のR4A基は、場合により、組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し;そしてここで、R4基は、独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より選択される1〜5個のR4A−1置換基で場合によりさらに置換されており;
R5及びR6は、各々独立に、水素、C1−12アルキル及びC1−12ハロアルキルからなる群より選択され;そして
代替的に、R4及びR5は組み合わされて、N、O及びSより選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含む、5〜7員ヘテロアリール又は5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてここで、該5〜7員ヘテロアリール又は5〜7員ヘテロシクロアルキル環は、さらに、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4/5)0−1−CN、−(X4/5)0−1−NO2、−(X4/5)0−1−SF5、−(X4/5)0−1−OSF5、−(X4/5)0−1−OR45A、−(X4/5)0−1−N(R45A)2、−(X4/5)0−1−SR45A、−(X4/5)0−1−CF3、3〜12員シクロアルキル−(X4/5)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(X4/5)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X4/5)0−1−、フェニル−(X4/5)0−1−、−(X4/5)0−1−C(=O)N(R45A)(R45A)、−(X4/5)0−1−C(=O)OR45A、−(X4/5)0−1−N(R45A)C(=O)(R45A)、−(X4/5)0−1−N(R45A)C(=O)OR45A、−(X4/5)0−1−S(=O)1−2−R45A、−(X4/5)0−1−N(R45A)S(=O)1−2−R45A、−(X4/5)0−1−S(=O)1−2N(R45A)2、−(X4/5)0−1−C(=O)R45A、−(X4/5)0−1−C(=NOR45A)R45A、−(X4/5)0−1−N(R45A)C(=O)N(R45A)2及び−(X4/5)0−1−OC(=O)R45A、−(X4/5)0−1−OP(=O)(OR45A)2、−(X4/5)−SC(=O)OR45A及び−(X4/5)−SC(=O)N(R45A)2からなる群より選択される1〜3個のR4/5cy置換基で場合により置換されており、X4/5は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、R45Aは各出現ごとに各々独立に、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択されるか;あるいは、同一の窒素原子に結合している任意の2個のR45A基は、場合により、組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し;そしてここで、R4/5cy置換基は各出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より選択される1〜5個のR4/5cy−1置換基で場合によりさらに置換されており;そして、
R7は、水素であるか、あるいは代替的に、R4及びR7は、場合により、組み合わされて、N、O及びSより選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含む、5〜7員ヘテロアリール又は5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
からなる群より選択される式を有し、
ここで、式III−a、III−b、III−c、III−d、III−e、III−f及びIII−g中、XH1及びXH2は、各出現ごとに独立に、N、NH、N(R4/5cy)、CH又はC(R4/5cy)からなる群より選択される。
5−(5−イソプロピル−1−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパン−2−オール、
2−(3−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパン−2−オール、
2−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチルプロパンニトリル、
2−(3−(6−アミノ−5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチルプロパンニトリル、
2−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチルプロパンニトリル、
5−(1−イソプロピル−5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
1−(3−(1−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン、
1−(3−(1−(シクロプロピルメチル)−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン、
1−(3−(1−イソプロピル−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン、
1−(3−(1−メチル−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン、
1−(3−(1−イソプロピル−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン、
ラセミ−5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1,5−ビス(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(R)−5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(S)−5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1,5−ビス(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−クロロピリジン−2−アミン、
5−(1,5−ビス(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−フルオロピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−フルオロピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−5−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(5−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1,5−ビス((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1,5−ビス((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−((S)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−((S)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
1−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)シクロペンタノール、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−フルオロピリジン−2−アミン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
3−クロロ−5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
4−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1−メチルピペリジン−2−オン、
4−(3−(6−アミノ−5−クロロピリジン−3−イル)−1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1−メチルピペリジン−2−オン、
4−(3−(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1−メチルピペリジン−2−オン、
4−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1−メチルピペリジン−2−オン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル、
1−(4−(1−メチル−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
1−(4−(1−メチル−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
1−(4−(1−イソプロピル−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
1−(4−(1−イソプロピル−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
2−(4−(1−イソプロピル−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)アセトニトリル、
2−(4−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)アセトニトリル、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
3−クロロ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
3−フルオロ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン、
6−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−メチル−5−(1−メチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
3−クロロ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
3−フルオロ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−メチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
3−クロロ−5−(1−シクロペンチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン、
3−クロロ−5−(5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−フルオロ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル、
3−クロロ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
6−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン、
5−(1−シクロペンチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチルピリジン−2−アミン、
3−エトキシ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−イソプロポキシ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−エトキシピリジン−2−アミン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−イソプロポキシピリジン−2−アミン、
3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−イソプロポキシピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
2−アミノ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ニコチノニトリル、
2−アミノ−5−(1−シクロペンチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ニコチノニトリル、
7−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
6−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン、
5−(5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−シクロプロピル−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン、
5−(5−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(5−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−(4−メトキシ−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−クロロピリジン−2−アミン、
5−(5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(5−((1R,5S,6r)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(メチルスルホニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
5−(5−((1R,5S,6r)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−(オキセタン−3−イル)−5−((1R,5S,6r)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
2−アミノ−5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ニコチノニトリル、
7−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン、
1−((1R,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)エタノン、
3−クロロ−5−(5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−イソブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(シクロブチルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン、
5−(5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−((1R,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)プロパンニトリル、
1−((1R,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(1−メトキシプロパン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
(1R,5S,6r)−イソプロピル−6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート、
3−((1R,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ブタンニトリル、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン、
2−アミノ−5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ニコチノニトリル、
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−シクロプロピルピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−シクロプロピル−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−アミノ−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ニコチノニトリル、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン、
3−イソプロポキシ−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−シクロブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−イソプロポキシピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−シクロプロピルピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(メチルスルホニル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−イソプロポキシピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン、
3−(ジフルオロメチル)−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン、
5−(1−(シクロブチルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−シクロプロピル−5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(シクロブチルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−シクロプロピルピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(シクロブチルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(tert−ブチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
7−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン、
5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン、
5−(5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−(1,1−ジフルオロエトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(5−((1R,5S,6r)−3−シクロブチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(メチルスルホニル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−(3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−イソプロピル−5−(3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−(3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン及び
5−(1−イソプロピル−5−(3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
ならびにそれらの塩
からなる群より選択される。
本発明の化合物は、実施例の部において記載される一般方法A〜AHに従って合成され得る。
上記で提供された1個以上の化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグ)に加えて、本発明はまた、式I又はその任意の下位式の化合物及び少なくとも1種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者(例えば、ヒト)におけるDLK活性を阻害するために使用され得る。
別の態様において、本発明は、インビトロ(例えば、神経移植の神経移植片)又はインビボセッティング(例えば、患者内)内に存在するデュアルロイシンジッパーキナーゼ(DLK)を式Iの化合物又はその実施態様と接触させることによって、インビトロ又はインビボセッティングにおいてDLKを阻害する方法を提供する。本発明のこれらの方法において、式Iの化合物又はその実施態様を用いたDLKシグナル伝達又は発現の阻害は、JNKリン酸化における下流減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3リン酸化における減少)、JNK活性における下流減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3活性における減少)、及び/又はJNK発現における下流減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3発現における減少)をもたらす。したがって、本発明の方法による1種以上の式Iの化合物又はその実施態様を投与することは、DLKシグナル伝達カスケードの下流でのキナーゼ標的の活性における減少、たとえば(i)JNKリン酸化、JNK活性及び/又はJNK発現における減少、(ii)cJunリン酸化、cJun活性及び/又はcJun発現における減少、及び/又は(iii)p38リン酸化、p38活性及び/又はp38発現における減少、をもたらすことができる。
本発明は、下記の実施例を参照することによりさらに完全に理解されよう。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。これら実施例は、本発明の範囲を限定するものと意図されず、むしろ本発明の化合物、組成物及び方法を調製し、そして使用するために、熟練した職人に手引きを提供するものと意図される。本発明の具体的な実施態様が記載されているが、当業者は、本発明の本質及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正がなされ得ることを理解するであろう。
3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンの調製
工程1: 5−ブロモ−3−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−アミン
ジクロロメタン(150mL)中の2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−オール(25g、132.9mmol)の撹拌した溶液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(35.88g、265.8mmol)、アリコート(7.5g)及び40%水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を室温で加え、続いて16時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の25%酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−3−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−アミンをオフホワイトの固体として与えた(15g、47%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4 - 3.8 (m, 2H), 1.35 - 1.1 (m, 1H), 0.65 - 0.55 (m, 2H), 0.2 - 0.4 (m, 2H)。
工程2: 3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(120mL)中の5−ブロモ−3−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−アミン(10g、41.32mmol)の撹拌した溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(11.54g、45.45mmol)及び酢酸カリウム(8.09g、82.64mmol)を加えた。混合物をアルゴンガス15分間でパージし、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(756mg、0.82mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(579mg、0.206mmol)を加えた。混合物をアルゴンガスで15分間パージし、反応混合物を110℃で14時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチル(500mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固し、粗物質を結晶化した(1:3、エタノール:水)。得られた固体を濾過し、ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンを淡黄色の固体として与えた(6.5g、54%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 6 (s, 2H), 3.9 - 3.7 (m, 2H), 1.4 - 1.2 (m, 13H), 0.6 - 0.5 (m, 2H), 0.4 - 0.3 (m, 2H)。
工程1: 5−ブロモ−3−エトキシピリジン−2−アミン
ジクロロメタン(150mL)中の2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−オール(25g、132.9mmol)の撹拌した溶液に、ヨードエタン(41.43g、265mmol)、アリコート(7.5g)及び40%水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を室温で加え、続いて16時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の20%酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−3−エトキシピリジン−2−アミンをオフホワイトの固体として与えた(17g、59%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.2 - 3.8 (m, 2H), 1.20 - 1.40 (m, 1H), 0.65 - 0.55 (m, 2H)。
工程2: 3−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(120mL)中の5−ブロモ−3−エトキシピリジン−2−アミン(12g、55.29mmol)の撹拌した溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(15.44g、60.08mmol)及び酢酸カリウム(10.83g、110.58mmol)を加えた。混合物をアルゴンガスで15分間パージし、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.0g、1.1mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(775mg、2.76mmol)を加えた。混合物をアルゴンガスで15分間パージし、反応混合物を110℃で14時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチル(500mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固し、粗物質を結晶化した(1:3、エタノール:水)。得られた固体を濾過し、ヘキサンでトリチュレート、濾過し、乾燥させて、3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンをオフホワイトの固体として与えた(7.5g、51%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.1 - 3.9 (m, 2H), 1.4 - 1.2 (m, 15H)。
工程1: 5−ブロモ−3−イソプロポキシピリジン−2−アミン
ジクロロメタン(150mL)中の2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−オール(25g、132.9mmol)の撹拌した溶液に、2−ヨード−プロパン(45.15g、265.8mmol)、アリコート(7.5g)及び40%水酸化ナトリウム水溶液(500mL)を室温で加え、続いて16時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の20%酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−3−イソプロポキシピリジン−2−アミンを淡黄色の固体として与えた(15g、49%):1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ 7.7 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.80 - 4.60 (s, 2H), 4.58 - 4.4 (m, 1H), 1.35 (s, 1H)。
工程2: 3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(120mL)中の5−ブロモ−3−イソプロポキシピリジン−2−アミン(10g、43.29mmol)の撹拌した溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(12.09g、47.61mmol)及び酢酸カリウム(8.48g、86.58mmol)を加えた。混合物をアルゴンガスで15分間パージし、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(792mg、0.865mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(605 mg、2.16mmol,)を加えた。混合物をアルゴンガスで15分間パージし、反応混合物を密閉し、そして110℃で14時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、酢酸エチル(500mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固し、粗物質を結晶化した(1:3、エタノール:水)。得られた固体を濾過し、ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、3−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンを淡黄色の固体として与えた(6g、50%):1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.0 (s, 2H), 4.6 - 4.4 (m, 1H), 1.4 - 1.2 (m, 18H)。
工程1: 5−ブロモ−3−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
テトラヒドロフラン(800mL)中の水素化ナトリウム(14.4g、0.36mol)の撹拌した溶液に、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(60g、0.186mol)を0℃で加えた。反応混合物を0.5時間撹拌し、4−トルエンスルホニルクロリドを0℃で加え、室温に温め、そして1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を濾過し、水、アセトンで洗浄し、乾燥させて、5−ブロモ−3−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを明黄色の固体として与えた(79g、88.8%):1H NMR (DMSO-d6、400 MHz): δ 8.642-8.647 (d, J = 2Hz, 1H), 8.375 (s, 1H), 8.158 (s, 1H), 8.119-8.124 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.559-7.579 (d, J = 8Hz, 2H), 2.654 (s, 3H)。
工程2: 5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボアルデヒド
テトラヒドロフラン(600mL)中の5−ブロモ−3−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 3(45g、0.094mol)の撹拌した溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド(103.75mL、0.103mol)を0℃で滴下し、混合物を0.5時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミドを加え、室温で2時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、 (3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中の9%〜50%酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボアルデヒドを白色の固体として与えた(48g、67.1%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): δ 10.010 (s, 1H), 8.665 (s, 1H), 8.518 (s, 1H), 8.379 (s, 1H), 8.114-8.135 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.330-7.351 (d, J = 8.4Hz, 2H), 2.170 (s, 3H)。
工程3: (5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メタノール
メタノール(600mL)中の5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボアルデヒド(45g、0.12mol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを0℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メタノールを白色の固体として与えた(45g、99.5%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): δ 8.443-8.449 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.096 (s, 1H), 8.018-8.040 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.687 (s, 1H), 7.258-7.282 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.776-4.789 (d, J = 5.2Hz, 2H), 2.373 (s, 3H)。
工程4: 5−ブロモ−3−(クロロメチル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
ジクロロメタン(500mL)中の(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メタノール(45g、0.12mol)の溶液に、塩化チオニル(28.1g、0.24mol)を0℃で加え、混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、炭酸ナトリウム水溶液でpH8に調整した。得られた混合物をジクロロメタン(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、5−ブロモ−3−(クロロメチル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを白色の固体として与えた(47g、100%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d), δ 8.471-8.477 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.101 (s, 1H), 8.044-8.065 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.765 (s, 1H), 7.283-7.303 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.680 (s, 2 H), 2.383 (s, 3H)。
工程5: 5−ブロモ−3−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
ジメチルスルホキシド(400mL)中の5−ブロモ−3−(クロロメチル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(47g、0.12mol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(8.97g、0.24mol)を加え、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×800mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄して、5−ブロモ−3−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(35g、81.4%)を白色の固体として与えた:1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d), δ 8.424-8.429 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.995-8.016 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.889 (s, 1H), 7.477 (s, 1H), 7.248-7.260 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 2.366 (s, 3H), 2.217 (s, 3H)。
工程6: 5−ブロモ−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
メタノール(200mL)中の5−ブロモ−3−メチル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(35g、96.2mmol)の溶液に、6N水酸化ナトリウム(200mL)の溶液を加え、混合物を還流で2時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮してメタノールを除去し、そしてクエン酸でpH7に調整した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、5−ブロモ−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを黄色の固体として与えた(20g、98.5%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 11.462 (s, 1H), 8.134 (s, 1H), 8.045 (s, 1 H), 7.210 (s, 1H), 2.135 (s, 3H)。
工程7: 3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中の5−ブロモ−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(20g、94.8mmol)の溶液に、酢酸カリウム(27.9g、284.4mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(28.8g、113.74mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で5分間脱気し、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(6.65g、9.48mmol)を加え、そして混合物を再度窒素で5分間脱気した。反応混合物を80〜90℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、 (3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の9%〜50%酢酸エチル)により精製して、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを白色の固体として与えた(10.5g、43%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 11.360 (s, 1H), 8.371-8.375 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.097-8.100 (s, J= 1.2 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.296 (s, 3 H), 1.245 (s, 12H)。
工程1: 1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン
ジクロロメタン(2000mL)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(30g、0.15mol)及び塩化アルミニウム(100g、0.75mol)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃で1時間かけてアセチルクロリド(102mL、1.44mol)を滴下した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。メタノール(150mL)を0℃で滴下し、得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。得られた粗物質を氷水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムでpH4〜5に塩基性化し、そして酢酸エチル(3×3000mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗 1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノンを黄色の固体として与え(330g、93% 10バッチの反復後)、さらにいかなる精製することもなく次の工程に使用した:1H NMR (DMSO、400 MHz): δ 12.675 (s, 1H), 8.537-8.543 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.506 (s, 1H), 8.371-8.377 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.445 (s, 3H)。
工程2: 1−(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン
テトラヒドロフラン(1400mL)中の1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン(50g、0.21mol)の溶液に、水素化ナトリウム(8.8g、0.22mol、60%)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した後、テトラヒドロフラン(300mL)中の4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(48.3g、0.25mol)の溶液を、0℃で滴下した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗 1−(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノンを黄色の固体として与え(75g、収率:90%)、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.884 (s, 1H), 8.532-8.573 (m, 2H), 8.054-8.075 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.442-7.463 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.578 (s, 3H), 2.347 (s, 3H)。
工程3: 2−(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)プロパン−2−オール
テトラヒドロフラン(1700mL)中の1−(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)エタノン(50g、0.13mol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(213mL、0.64mol、エーテル中3M)を0℃で滴下した。添加後、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の5%〜17%酢酸エチル)により精製して、2−(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)プロパン−2−オールを黄色の固体として与えた(36g、69%)。黄色の固体を、次の工程においてそのまま使用した。
工程4: 5−ブロモ−3−イソプロピル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
乾燥ジクロロメタン(1000mL)中の2−(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)プロパン−2−オール(50g、0.122mol)の溶液に、トリエチルシラン(42.6g、0.366mol)及びトリフルオロ酢酸(71g、0.623mol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムでpH4〜5に塩基性化し、そしてジクロロメタン(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の3%〜10%酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−3−イソプロピル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(33.3g、69%)を与えた:1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d), δ 8.409-8.415 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.010-8.041 (m, 2H), 7.945-7.950 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.454-7.456 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.257-7.280 (m, 2H), 2.994-3.031 (m, 1H), 2.371 (s, 3H), 1.298-1.321 (dd, J = 6.8 Hz, 6H)。
工程5: 5−ブロモ−3−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
メタノール(1000mL)中の5−ブロモ−3−イソプロピル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(30g、76.3mmol)の溶液に、6N水酸化ナトリウム(600mL)の溶液を室温で加えた。得られた混合物を加熱還流し、2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮してメタノールを除去し、残留物を氷水に注いだ。混合物を、飽和クエン酸の溶液の添加によりpH5調整し、そして濾過した。濾過したケークを酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、5−ブロモ−3−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(16.6g、91%)を与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程6: 3−イソプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
アセトニトリル(350mL)中の5−ブロモ−3−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(15g、62.7mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、周囲温度で4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(20.6g、81.5mmol)、酢酸カリウム(30.7g、0.313mol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(3.75g、5.12mmol)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で加熱還流し、一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の5%〜17%酢酸エチル)により精製して、3−イソプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを与えた(12.2g、収率:33%、2バッチ反復後):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d), δ: 10.500-11.100 (s, 1H), 8.702-8.709 (m, 1H), 8.401(s, 1H), 7.097 (s, 1H), 3.211-3.212 (m, 1H), 1.359-1.391 (m, 18H)。
工程1: 1,1,1−トリフルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−3−ニトロプロパン−2−オール
−75℃で、新たに調製したテトラヒドロフラン(1200mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(42.5g、0.55mol)の溶液に、2−フルオロピリジン(45g、0.46mol)を加え、混合物をこの温度で4時間撹拌した。得られた撹拌懸濁液に、温度が−45℃を超えないようにしながら、トリフルオロ酢酸エチル(91.4g、0.64mol)を加えた。反応混合物を室温に温め、ニトロメタン(56.1g、0.92mol)を加え、そして反応物を一晩撹拌した。溶液を2N塩酸水溶液(6L)に注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を石油エーテルでトリチュレートし、生成物を吸引濾過により集めて、1,1,1−トリフルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−3−ニトロプロパン−2−オールを与えた(100g、85%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22-8.35 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 1H), 5.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。
工程2: 3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−オール
1,1,1−トリフルオロ−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−3−ニトロプロパン−2−オール(25g、98.4mmol)を、エタノール(600mL)に溶解し、水素(1atm)下、ニッケル触媒(20g)により撹拌した。水素の理論的な消費の後、溶液を濾過し、濾液を48時間還流し、トリエチルアミン(11.5g、0.11mol)を加え、そして還流を一晩続けた。反応混合物を放冷し、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタン(3×500mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタンでトリチュレートし、結晶質の生成物を吸引濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄して、3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−オールを与えた(15.4g、77%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d): δ 7.98 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H)。
工程3: 3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
ジクロロメタン(1500mL)中の3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−オール(84g、0.411mol)の溶液に、ピリジン(32.4g、0.82mmol)、塩化チオニル(97.5g、0.82mmol)を加え、反応物を2時間撹拌した。氷を加え、反応物を水酸化ナトリウム水溶液でpH5.7に中和した。混合物をジクロロメタン(2×500mL)で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、黄褐色の結晶を生成した。粗生成物を石油エーテルで15分間トリチュレートし、結晶を吸引濾過により集めて、3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを与えた(65g、80%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d), δ 12.52 (s, 1H), 8.43 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H)。
工程4: 5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
−5℃に冷却した乾燥ジクロロメタン(200mL)に、臭素(36.2g、0.2mol)を1時間かけて滴下した。ジクロロメタン(500mL)中の3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(25g、0.13mol)及びピリジン(17mL)の溶液を滴下した後、反応混合物を0℃で45分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチル(3×1000mL)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を再結晶化して(8:1、酢酸エチル:石油エーテル)、5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを与えた(7.55g、21%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 12.76 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (m, 2H)。
工程5: 5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
1,4−ジオキサン(400mL)中の5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(19g、72.3mmol)の溶液に、酢酸カリウム(21.27g、220mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(21.9g、86.7mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で5回脱気し、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(5.3g、7.23mmol)を加え、そして混合物を再び脱気した。反応混合物を80〜90℃で、そして一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の10%〜20%酢酸エチル)により精製して、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを与えた(11.1g、49%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 12.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (s,1H), 8.18 (s, 1H), 1.31 (s, 12H)。
1,4−ジオキサン(20mL)中の5−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−イルアミン(2.0g、9.64mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.94g、11.57mmol)、酢酸カリウム(2.84g、28.92mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(705mg、0.96mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、100℃に4時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の30%酢酸エチル)により精製して、3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンを与えた(2.0g、84%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.32 (s, 12H)。
1,4−ジオキサン(20mL)中の5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(1.9g、9.95mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.03g、11.94mmol)、酢酸カリウム(2.93g、29.84mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(728mg、0.99mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、100℃に4時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の30%酢酸エチル)により精製して、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンを与えた(2.0g、84%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.20 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 11.2 Hz 1.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 1.32 (s, 12H)。
工程1: 3−(ジフルオロメトキシ)−2−ニトロピリジン
N,N−ジメチルメタンアミド(20mL)及び水(15mL)中の2−ニトロピリジン−3−オール(5g、35.69mmol)及びナトリウム 2,2−ジクロロ−2−フルオロアセタート(8.16g、53.53mmol)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(9.86g、71.38mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を105℃に20時間加熱した。冷却後、反応混合物を水(150mL)で希釈し、そして混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、3−(ジフルオロメトキシ)−2−ニトロピリジンを与えた(5g、74%)。残留物を、さらに精製することなく次の工程において直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.45 (t, J = 72.0 Hz, 1H)。
工程2: 3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
エタノール(40mL)及び水(30mL)中の3−(ジフルオロメトキシ)−2−ニトロピリジン(5g、2.63mmol)及び塩化アンモニウム(4.22g、78.9mmol)の撹拌した溶液に、鉄粉末(7.34g、131.51mmol)を加えた。反応混合物を90℃に1時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。母液を真空下で濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンを与えた(2.3g、55%)。残留物を、さらに精製することなく次の工程において直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J1= 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H)。
工程3: 5−ブロモ−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
アセトニトリル(15mL)中の3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(2.3g、14.36mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(2.61g、14.65mmol)を0℃で3分間かけて加えた。反応混合物を同じ温度でさらに20分間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の20%酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンを与えた(3.2g、93%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H)。
工程4: 3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(60mL)中の5−ブロモ−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(3.2g、13.39mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.74g、14.73mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(525mg、1.87mmol)、酢酸カリウム(3.28g、33.47mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(490mg、0.53mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、110℃に16時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の25%酢酸エチル)により精製して、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンを与えた(1.3g、34%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 1.25 (s, 12H)。
工程1: 3−シクロプロピルピリジン−2−アミン
トルエン(100mL)及び水(10mL)中の3−ブロモピリジン−2−アミン(10.0g、58.13mmol)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(6.49g、75.57mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(1.63g、5.81mmol)、リン三酸カリウム・三水和物(54g、0.2mol)及びパラジウム(II)アセタート(652mg、2.91mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、90℃に16時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の10%〜30%酢酸エチル)により精製して、3−シクロプロピルピリジン−2−アミンを与えた(7.0g、90%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.59 - 0.57 (m, 2H)。
工程2: 5−ブロモ−3−シクロプロピルピリジン−2−アミン
アセトニトリル(100mL)中の3−シクロプロピルピリジン−2−アミン(7.0g、52.17mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(9.75g、54.78mmol)を加えた。反応混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の10%酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−3−シクロプロピルピリジン−2−アミンを与えた(9.5g、86%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.60 - 0.56 (m, 2H)。
工程3: 3−シクロプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
1,4−ジオキサン(60mL)中の5−ブロモ−3−シクロプロピルピリジン−2−アミン(2.13g、10mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.8g、11mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(140mg、0.5mmol)、酢酸カリウム(1.96g、20mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(183mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、110℃に16時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、酢酸エチル)により精製して、3−シクロプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンを与えた(1.5g、57%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.27 (s, 12H), 0.89 - 0.87 (m, 2H), 0.59 - 0.57 (m, 2H)。
工程1: 3,3,5−トリブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン
tert−ブタノール(1000mL)及び水(1000mL)中の7−アザインドール(20g、169.3mmol)の溶液に、臭素(86mL、1.69mol)を25℃で滴下した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、水性の懸濁液を重炭酸ナトリウム水溶液でpH8に処理した。混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。フィルターケーキを真空下で乾燥させて、3,3,5−トリブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オンを与えた(51g、81%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 9.67 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2 Hz, 1H)。
工程2: 5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン
酢酸(150mL)中の3,3,5−トリブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(20g、53.93mmol)の溶液に、亜鉛末(17.64g、269.67mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オンを与えた(4.6g、40%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.58 (s, 2H)。
工程3: 5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン
1,4−ジオキサン(60mL)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(3g、14.08mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(4.29g、16.9mmol)、酢酸カリウム(2.07g、21.12mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(1.02g、1.41mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、110℃に1時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。母液をメタノールで希釈し、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オンを与えた(1.1g、30%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 1.29 (s, 12H)。
工程1: 5−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン
テトラヒドロフラン(100mL)及びN,N−ジメチルメタンアミド(100mL)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(8.52g、40mmol)の撹拌した溶液に、窒素下、0℃で水素化ナトリウム(1.6g、40mmol、鉱油中60%)を加え、反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(8.67g、52mmol)を、反応混合物に滴下した。得られた溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を氷水(1000mL)に注ぎ、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の40%酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オンを与えた(6.5g、47%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 0.86 - 0.82 (m, 2H), -0.08 (s, 9H)。
工程2: 5−ブロモ−3,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン
N,N−ジメチルメタンアミド(50mL)中の5−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(6.4g、18.64mmol)の撹拌した溶液に、炭酸セシウム(18.22g、56mmol)を加え、ヨードメタン(2.84mL、56mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の15%酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−3,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オンを与えた(5.0g、72%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.55 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 0.82 (t, J =8.0 Hz, 2H), -0.10 (s, 9H)。
工程3: 3,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン
1,4−ジオキサン(20mL)中の5−ブロモ−3,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(1.4g、3.77mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.05g、4.15mmol)、酢酸カリウム(1.11g、11.31mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(138mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、90℃に4時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の10%酢酸エチル)により精製して、3,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オンを与えた(1.1g、70%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.56 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.30 (s, 12H), 0.82 (t, J =8.0 Hz, 2H), -0.09 (s, 9H)。
工程1: 5−ブロモ−3,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン
ジクロロメタン(20mL)中の5−ブロモ−3,3−ジメチル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(1.11g、3mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を、メタノール(10mL)及び水酸化アンモニウム(10mL)で希釈した。混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固して、粗 5−ブロモ−3,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オンを与えた。粗残留物を、さらに精製することなく使用した。
工程2: 5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
テトラヒドロフラン(5mL)中の5−ブロモ−3,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(2g、8.3mmol)の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(83mL、83mmol、1M溶液)を加えた。反応混合物を80℃に16時間加熱し、メタノールで注意深くクエンチした。混合物を真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の30%酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを与えた(1.1g、59%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.86 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.31 (s, 6H)。
工程3: tert−ブチル−5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(10mL)中の5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(500mg、2.2mmol)の溶液に、リチウム ビス(トリメチルシリル)アザニド(テトラヒドロフラン中2M、1.32mL、2.64mmol)を−10℃で加えた。反応混合物を同じ温度で30分間撹拌し、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート(576mg、2.64mmol)を滴下した。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の10%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル 5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラートを与えた(400mg、56%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.26 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.31 (s, 6H)。
工程4: tert−ブチル 3,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート
1,4−ジオキサン(10mL)中のtert−ブチル 5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート(400mg、1.22mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(403mg、1.59mmol)、酢酸カリウム(359mg、3.66mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(88mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、100℃に10時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の10%酢酸エチル)により精製して与えた:tert−ブチル 3,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシラート(200mg、44%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.29 (s, 12H), 1.16 (s, 6H)。
1,4−ジオキサン(20mL)中の5−ブロモ−3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.0g、4.32mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.32g、5.18mmol)、酢酸カリウム(1.27g、12.96mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(315mg、0.43mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、100℃に2時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の30%酢酸エチル)により精製して、3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを与えた(770mg、64%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 11.61 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 1.40 (s, 12H)。
1,4−ジオキサン(20mL)中の5−ブロモ−3−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.0g、4.65mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.77g、6.98mmol)、酢酸カリウム(1.37g、13.95mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(340mg、0.46mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、100℃に2時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の30%酢酸エチル)により精製して、3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを与えた(240mg、20%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 11.44 (m, 1H), 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 1.39 (s, 12H)。
工程1: 1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリクロロエタノン
ジクロロメタン(200mL)中の三塩化アルミニウム(4.06g、30.45mmol)の懸濁液に、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2g、10.15mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を同じ温度で3時間撹拌した。この時間の後、2,2,2−トリクロロアセチルクロリド(1.13mL、10.15mmol)を滴下した。添加後、混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、得られた固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリクロロエタノンを与えた(2.5g、72%)。固体をさらに精製することなく使用した:MS(ESI+)m/z:343 [M+3]+。
工程2: 5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
テトラヒドロフラン中の4Mアンモニア溶液(80mL)中の1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリクロロエタノン(2.5g、7.3mmol)の混合物を、密閉容器中で100℃で16時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、固体を乾燥させて、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドを与えた(1.6g、91%)。固体をさらに精製することなく使用した。
工程3: 5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル
アセトニトリル(60mL)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(1.5g、6.3mmol)とトリエチルアミン(8.7mL、63mmol)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物(2.6mL、19mmol)を0℃で滴下した。添加後、混合物をさらに20分間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の10%酢酸エチル)により精製して、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリルを与えた(1g、72%)。残留物を次の工程においてそのまま使用した。
工程4: 5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル
1,4−ジオキサン(40mL)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル(700mg、3.15mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.2g、4.73mmol)、酢酸カリウム(930mg、9.46mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(100mg、0.14mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、80℃に10時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、濾過し、そして濾液をブライン(60mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、酢酸エチル)により精製して、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリルを与えた(400mg、47%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 1.30 (s, 12H)。
工程1: 3−(ブロモジフルオロメトキシ)−2−ニトロピリジン
N−メチルピロリジノン(20mL)中の水素化ナトリウム(856mg、21.41mmol)の撹拌した溶液に、N−メチルピロリジノン(10mL)中の2−ニトロピリジン−3−オール(2g、14.28mmol)の溶液を加えた。反応混合物を20℃で30分間撹拌し、続いて50℃でさらに30分間加熱し、その後20℃まで冷却した。CF2Br2(4.49g、21.41mmol)を滴下し、得られた混合物を20℃で18時間撹拌した。次に、CF2Br2(8.99g、42.83mmol)を滴下し、混合物を20℃でさらに18時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)にゆっくりクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の15%酢酸エチル)により精製して、生成物を与えた(890mg、23%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.53 - 8.51 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H)。
工程2: 2−ニトロ−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン
ジクロロメタン(10mL)中の3−(ブロモジフルオロメトキシ)−2−ニトロピリジン(500mg、1.86mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、次にテトラフルオロホウ酸銀(796mg、4.09mmol)を加えた。得られた混合物を20℃にゆっくり温め、18時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を加え、混合物を濾過した。濾液をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した(300mg、78%):LCMS(ESI)m/z 209.0 [M+H]+.
工程3: 3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
エタノール(5mL)中の2−ニトロ−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン(370mg、1.78mmol)の撹拌した溶液に、塩化アンモニウム水溶液(951mg、17.78mmol、水10mL中の)及び鉄粉末(993mg、17.78mmol)を加えた。反応混合物を70℃に2時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。母液を真空下で濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した(250mg、79%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 6.35 (brs, 2H)。
工程4: 5−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
ジクロロメタン(8mL)中の3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(300mg、1.68mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(450mg、2.53mmol)を20℃で加えた。反応混合物を同じ温度でさらに5分間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の15%酢酸エチル)により精製して、生成物を与えた(220mg、51%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.74 (m, 1H), 6.68 (brs, 2H)。
工程5: 5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
ジオキサン(5mL)中の5−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(220mg、0.856mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(261mg、1.03mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(63mg、0.0856mmol)及び酢酸カリウム(252mg、2.57mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、80℃に2時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の15%酢酸エチル)により精製して、生成物を与えた(220mg、84%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.45 (m, 1H), 6.86 (brs, 2H), 1.27 (s, 12H)。
工程1: 2−クロロ−3−(ジフルオロメチル)ピリジン
ジクロロメタン(30mL)中の2−クロロニコチンアルデヒド(5g、35mmol)の溶液に、DAST(13mL、100mmol)を加え、25℃で4時間撹拌した。出発物質が消費されたら、反応物を重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で0℃でクエンチした。混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、有機層をブライン(2×20mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の5%酢酸エチル)により精製して、生成物を与えた(3.12g、55%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.50 - 8.48 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.04 - 6.76 (t, J = 54.8 Hz, 1H)。
工程2: 3−(ジフルオロメチル)−N−(ジフェニルメチレン)ピリジン−2−アミン
トルエン(30mL)中の2−クロロ−3−(ジフルオロメチル)ピリジン(2.36g、14.4mmol)の溶液に、ベンゾフェノンイミン(3.4g、18.7mmol)、カリウム tert−ブトキシド(3.2g、28.8mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(650mg、1.44mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(833mg、0.72mmol)を加え、そして窒素で2分間パージした。次に、混合物を90℃で3時間撹拌した。出発物質が消費されたら、混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の10%酢酸エチル)により精製して、生成物を与え(3.7g、84%)、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
工程3: 3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
テトラヒドロフラン(20mL)中の3−(ジフルオロメチル)−N−(ジフェニルメチレン)ピリジン−2−アミン(3.7g、12.7mmol)の溶液に、塩酸塩(1M、50mL)を加え、次に混合物を20℃で16時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液により塩基性化し、次に得られた混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の20%〜50%酢酸エチル)により精製して、生成物を与えた(1.3g、72%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.14 - 6.86 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 1H), 6.19 (s, 2H)。
工程4: 5−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
アセトニトリル(15mL)中の3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(1.3g、9mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(2.0g、11.2mmol)を0℃で3分間かけて加えた。反応混合物を同じ温度でさらに20分間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の20%酢酸エチル)により精製して、生成物を与えた(1.29g、64%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 8.15 (m, 1H), 7.75 - 7.74 (m, 1H), 7.11 - 6.83 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H)。
工程5: 3−(ジフルオロメチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
ジオキサン(15mL)中の5−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(1.0g、4.5mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.48g、5.8mmol)、酢酸カリウム(882mg、9mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(330mg、0.45mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、80℃に5時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の30%酢酸エチル)により精製して、生成物を与えた(814mg、67%):1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.86 - 7.85 (m, 1H), 6.68 - 6.39 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 1.31 (s, 12H)。
工程1: 3−(メチルスルホニル)ピリジン−2−アミン
ジメチルスルホキシド(10mL)中の3−ブロモピリジン−2−アミン(1.0g、5.78mmol)の溶液に、ナトリウムメタンスルフィナート(766mg、7.52mmol)、L−プロリン(132mg、1.12mmol)、ヨウ化銅(I)(110mg、0.58mmol)及び水酸化ナトリウム(44mg、1.12mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、マイクロ波中、160℃で40分間照射し、そしてその後、水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の10%〜25%酢酸エチル)により精製して、生成物を与えた(1g、50%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.24 (m, 1H), 7.89 - 7.87 (m, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.16 (s, 3H)。
工程2: 5−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ピリジン−2−アミン
アセトニトリル(15mL)中の3−(メチルスルホニル)ピリジン−2−アミン(1.0g、5.81mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.09g、6.1mmol)を25℃で加えた。反応混合物を25℃で30分間撹拌し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の10%酢酸エチル)により精製して、生成物を与えた(750mg、51%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.23 (s, 3H)。
工程3: 3−(メチルスルホニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
ジオキサン(10mL)中の5−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ピリジン−2−アミン(600mg、2.39mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(668mg、2.63mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(175mg、0.24mmol)及び酢酸カリウム(468mg、4.78mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間パージし、90℃に16時間加熱し、その後、真空下で濃縮乾固した。得られた粘性の塊を水で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の10%〜25%酢酸エチル)により精製して、生成物を与えた(350mg、49%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)。
方法A
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(134)の調製
工程1 − (1R,5S,6r)−3−tert−ブチル 6−エチル 3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,6−ジカルボキシラートの合成
無水ジクロロメタン(1.5L)中のtert−ブチル 2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラート(0.100kg、0.592mol)及び酢酸ロジウム(II)二量体(3g、0.007mol)の溶液に、ジクロロメタン(500mL)中のジアゾ酢酸エチル(101g、0.888mol)の溶液を10時間かけて加えた。反応物をCelite(登録商標)で濾過し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:石油エーテル→石油エーテル中の50%酢酸エチル)により得られた残留物の精製が、(1R,5S,6r)−3−tert−ブチル 6−エチル 3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,6−ジカルボキシラート(71g、収率47%)を清澄な黄色の油状物として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.58 - 3.69 (m, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.46 (t, J = 3.2 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
テトラヒドロフラン(500mL)中の(1R,5S,6r)−3−tert−ブチル 6−エチル 3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,6−ジカルボキシラート(27.0g、0.106mol)及びアセトニトリル(21.7g、0.529mol)の氷冷溶液に、カリウム tert−ブトキシド(21.1g、0.188mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温に温めた。1時間後、反応混合物を塩酸水溶液(0.5M、200mL)に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した(25g、粗)。
2−プロパノール(500mL)中の(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(2−シアノアセチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(25g、粗)の溶液に、ヒドラジン一水和物(20mL)を加えた。混合物を80℃に加熱した。16時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(300mL)に溶解し、有機溶液を水(300mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒グラジエント:酢酸エチル中の1→3%メタノール)による精製が、(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートを与えた(21g、2工程で収率75%)。LRMS(ESI):[MH]+=265.1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.03 (s, 1 H), 4.50 (br s, 2 H), 3.47-3.50 (m, 2 H), 3.27-3.33 (m, 2 H), 1.71 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H)。
アセトニトリル/水(5:1、120mL)中の(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(10.5g、39.77mmol)の氷冷溶液に、p−トルエンスルホン酸(20.3g、119.4mmol)及び亜硝酸ナトリウム(8.2g、119.4mmol)を加えた。30分後、ヨウ化ナトリウム(17.9g、119.4mmol)を加え、反応混合物を室温に温めた。1時間後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製が、黄色の固体を生成した(3.8g、収率26%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.05 (s, 1 H), 3.80-3.66 (m, 2 H), 3.49-3.41 (m, 2 H), 1.96-1.94 (m, 1 H), 1.82-1.80 (m, 1 H), 1.78-1.70 (m, 1 H), 1.46-1.44 (m, 9 H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(80mL)中の(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(7g、18.7mmol)の溶液に、2−ブロモプロパン(4.6g、37.3mmol)及び炭酸セシウム(12.2g、37.3mmol)を加えた。混合物を室温で10時間撹拌した。酢酸エチル(60mL)を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製が、(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(1.8g、収率23%、5:1 石油エーテル/酢酸エチルでRf=0.4)1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.95 (s, 1 H), 4.60-4.53 (m, 1 H), 3.77-3.74 (m, 1 H), 3.67-3.64 (m, 1 H), 3.47-3.44 (m, 2 H), 1.80-1.75 (m, 2 H), 1.59-1.55 (m, 1 H), 1.48-1.46 (m, 15 H) 及び位置異性体(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(5−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(2.8g、5:1 石油エーテル/酢酸エチルでRf=0.6)を与えた。
ジクロロメタン(20mL)中の(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(1.0g、2.4mmol)の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。混合物を室温に温めた。3時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく使用した(0.78g、粗)。
メタノール(10mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.78g、2.46mmol)の溶液に、オキセタン−3−オン(0.88g、12.3mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、その後シアノ水素化ホウ素ナトリウム(30mg、0.47mmol)を窒素下で加えた。3時間後、混合物を水(15mL)で希釈し、そして得られた溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の80%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(0.62g、収率67.5%)。LRMS(ESI)[MH]+=373.8;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.94 (s, 1 H), 4.71 - 4.59 (m, 5 H), 3.81 - 3.75 (m, 1 H), 3.14 - 3.12 (m, 2 H), 2.47 - 2.45 (m, 2 H), 2.21 - 2.20 (m, 1 H), 1.70 - 1.67 (m, 2 H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 6 H)。
1,4−ジオキサン/水(10:1、5mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(500mg、1.34mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(463mg、1.61mmol)及び炭酸セシウム(655mg、2.01mmol)の溶液に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(196mg、0.27mmol)を窒素下で加えた。混合物をマイクロ波中、100℃で20分間照射した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の6%酢酸エチル)により精製して、生成物与えた(297mg、収率54%)。LRMS(ESI):[MH]+=408.0;1H NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.50 (br s, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 4.56 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 2.42 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.81 (m, 2 H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6 H)。
5−(1−シクロブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(148)の調製
工程1 − (1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ヨード−1−シクロブチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートの合成
ブロモシクロブタンを使用し、(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(350mg、収率16%、12:1 石油エーテル/酢酸エチルでRf=0.3)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.97 (s, 1 H), 4.81 - 4.76 (m, 1 H), 3.79 - 3.65 (m, 2 H), 3.47 - 3.44(m, 2 H), 2.74 - 2.70 (m, 2 H), 2.42 - 2.34 (m, 2 H), 1.90 - 1.54 (m, 5 H), 1.47 (s, 9 H)。
(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ヨード−1−シクロブチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートを使用し、(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製した(270mg、粗収率100%)。LCMS(ESI):[MH]+=330.1。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−シクロブチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを使用し、(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(250mg、2工程で収率80%)。LCMS(ESI)[MH]+=385.9。
(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−シクロブチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6R)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(5.4mg、収率13%)。LCMS(ESI)[MH]+=420.2。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.03 - 4.99 (m, 1 H), 4.76 - 4.73 (m, 2 H), 4.66 - 4.63 (m, 2 H), 3.91 - 3.87 (m, 1 H), 3.32 - 3.30 (m, 2 H), 2.78 - 2.62 (m, 4 H), 2.50 - 2.43 (m, 2 H), 2.28 - 2.26 (m, 1 H), 1.95 - 1.90 (m, 4 H)。
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(135)の調製
工程1 − (1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(1−シクロペンチル−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートの合成
ブロモシクロペンタンを使用し、(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(0.81g、収率30%、6:1 石油エーテル/酢酸エチルでRf=0.4)1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.95 (s, 1 H), 4.60 - 4.53 (m, 1 H), 3.77 - 3.74 (m, 1 H), 3.67 - 3.64 (m, 1 H), 3.47 - 3.44 (m, 2 H), 1.80 - 1.75 (m, 2 H), 1.59 - 1.55 (m, 1 H), 1.48 - 1.46 (m, 15 H)。
(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(1−シクロペンチル−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートを使用し、(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製した(120mg、粗、収率100%)。LCMS(ESI):[MH]+=343.8。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
(1R,5S,6r)−6−(1−シクロペンチル−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを使用し、(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(138mg、収率97%)。LCMS(ESI)[MH]+=400.0。
(1R,5S,6r)−6−(1−シクロペンチル−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6R)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した(52mg、収率44%)。LCMS(ESI):[MH]+=433.9;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.52 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.94 - 4.90 (m, 1 H), 4.76 - 4.73 (m, 2 H), 4.67 - 4.64 (m, 2 H), 3.88-3.82 (m, 1 H), 3.26 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 2.59 - 2.56(m, 2 H), 2.34 - 2.32 (m, 1 H), 2.18 - 2.09(m, 4 H), 2.04 - 1.98 (m, 2 H), 1.90 (s, 2 H), 1.89 - 1.74 (m, 2 H)。
5−(1−イソプロピル−5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(7)の調製
工程1 − 1−tert−ブチル 3−メチル アゼチジン−1,3−ジカルボキシラートの合成
無水N,N−ジメチルアセトアミド(1.5L)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸(0.30kg、1.5mol)及び炭酸セシウム(978g、3.0mol)の溶液に、ヨードメタン(537g、3.8mol)を10時間かけて加えた。反応物をCelite(登録商標)で濾過し、濾液を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、清澄な黄色の油状物を与えた(303g、粗、収率94%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.09 - 4.07 (m, 4 H), 3.73 (s, 3 H), 3.35 - 3.31 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H)。
テトラヒドロフラン(250mL)中の1−tert−ブチル 3−メチル アゼチジン−1,3−ジカルボキシラート(10.0g、46.5mmol)及びアセトニトリル(2.9g、69.8mmol)の氷冷溶液に、カリウムtert−ブトキシド(70mL、69.8mmol)を窒素雰囲気下で滴下した。得られた混合物を室温に温めた。1時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した(10g、粗収率96%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.16 - 4.09 (m, 4 H), 3.72 - 3.64 (m, 1 H), 3.50 - 3.48 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H)。
2−プロパノール(200mL)中のtert−ブチル 3−(2−シアノアセチル)アゼチジン−1−カルボキシラート(10g、粗、44.6mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(40mL)を加えた。混合物を80℃に加熱した。16時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(500mL)に溶解し、有機溶液を水(500mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を与えた(10g、粗、粗収率94%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.30 (br s, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 4.70 (br s, 2 H), 4.12 - 4.08 (m, 2 H), 3.90 - 3.79 (m, 2 H), 3.63 - 3.56 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H)。
アセトニトリル/水(5:1、120mL)中のtert−ブチル 3−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(4.0g、16.8mmol)の氷冷溶液に、p−トルエンスルホン酸(7.8g、50.4mmol)及び亜硝酸ナトリウム(2.32g、33.6mmol)を加えた。30分後、ヨウ化ナトリウム(5.04g、33.6mmol)を加え、反応混合物を室温に温めた。1時間後、反応混合物を水(100mL)に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル→石油エーテル中の30%酢酸エチル)による精製が、黄色の固体を生成した(2.0g、収率36%)。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のtert−ブチル 3−(3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(2g、5.7mmol)の溶液に、2−ブロモプロパン(2.1g、17.2mmol)及び炭酸セシウム(3.7g、11.5mmol)を加えた。混合物を50〜60℃で10時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル→石油エーテル中の30%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(0.6g、収率26%、3:1 石油エーテル/酢酸エチルでRf=0.5)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.45 (s, 1 H), 4.37 - 4.31 (m, 3 H), 4.00 - 3.96 (m, 1 H), 3.96 - 3.89 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
ジクロロメタン(20mL)中のtert−ブチル 3−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(650mg、1.66mmol)の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。混合物を室温に温めた。1時間後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を与えた(300mg)。LCMS(ESI):[MH]+=291.9。得られた残留物を、さらに精製することなく使用した。
メタノール(20mL)中の5−(アゼチジン−3−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール(300mg、1.03mmol)の溶液に、パラホルムアルデヒド(305mg、10.3mmol)を室温で加えた。60℃で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(324mg、5.15mmol)を窒素下で加えた。さらに2時間後、混合物を水(15mL)で希釈し、得られた溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の80%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(150mg、収率48%)。LCMS(ESI):[MH]+=305.8。
1,4−ジオキサン/水(5:1、4mL)中の3−ヨード−1−イソプロピル−5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール(150mg、0.492mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(566mg、1.97mmol)及び炭酸セシウム(321mg、0.984mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(36mg、0.0492mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、110℃で30分間マイクロ波照射により加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をHPLCにより精製して、生成物を与えた(27mg、収率16%)。LCMS(ESI):[MH]+=339.9;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.29 - 4.22 (m, 1 H), 3.81 - 3.78 (m, 2 H), 3.73 - 3.65(m, 1 H), 3.17 - 3.14 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(60)の調製
工程1 − 3−ヨード−1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾールの合成
メタノール(10mL)中の5−(アゼチジン−3−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール(110mg、粗、0.38mmol)の溶液に、オキセタン−3−オン(136mg、1.9mmol)及び酢酸(3滴)を室温で加えた。1時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(119mg、1.9mmol)を窒素下で加えた。さらに3時間後、混合物を水(15mL)で希釈し、得られた溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の80%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(70mg、収率53%)。LCMS(ESI):[MH]+=347.8。
3−ヨード−1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾールを使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した(17mg、収率22%)。LCMS(ESI):[MH]+=381.9;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.58 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 4.87 - 4.85 (m, 2 H), 4.59 - 4.56 (m, 2 H), 4.41 - 4.37 (m, 1 H), 4.32 - 4.27 (m, 3 H), 4.19 - 4.15 (m, 1 H), 3.93 - 3.89 (m, 2 H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
1−(3−(1−イソプロピル−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン(12)の調製
工程1 − 1−(3−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノンの合成
ジクロロメタン(15mL)中の5−(アゼチジン−3−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール(112mg、0.38mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(130mg、1mmol)の氷冷溶液に、アセチルクロリド(59mg、0.76mmol)を滴下した。反応混合物を室温に温めた。30分後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。集めた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。得られた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を与えた(70mg、粗収率55%)。LCMS(ESI):[MH]+=333.8。
1−(3−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン及び3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した(19mg、収率27%)。LCMS(ESI):[MH]+=337.9;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.48 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.58 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.30 - 4.23 (m, 2 H), 4.19 - 4.15 (m, 1 H), 3.97 - 3.91 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 1.94 (s, 3 H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
5−(5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(55)の調製
工程1 − tert−ブチル 3−(3−ヨード−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートの合成
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のtert−ブチル 3−(3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(2g、5.7mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(276mg、11.5mmol、鉱油中60%)を加えた。15分後、テトラヒドロフラン−3−イルメタンスルホナート(1.9g、11.5mmol)を滴下し、混合物を室温で10時間温めた。酢酸エチル(50mL)を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル→石油エーテル中の30%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(400mg、収率17%、3:1 石油エーテル/酢酸エチルでRf=0.3)。
tert−ブチル 3−(3−ヨード−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートを使用し、5−(アゼチジン−3−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾールの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した(153mg、粗収率100%)。LCMS(ESI):[MH]+=319.7。
メタノール(10mL)中の5−(アゼチジン−3−イル)−3−ヨード−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール(153mg、0.48mmol)及びオキセタン−3−オン(104mg、1.44mmol)の溶液を、60℃で加熱した。1時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(89mg、1.44mmol)を窒素下で加えた。3時間後、混合物を水(15mL)で希釈し、得られた溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の80%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(90mg、収率50%)。LCMS(ESI):[MH]+=375.8.
3−ヨード−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール及び3−トリフルオロメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した(6mg、収率6%)。LCMS(ESI):[MH]+=433.8;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.99 - 4.95 (m, 1 H), 4.77 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 4.56 - 4.55 (m, 2 H), 4.28 - 4.22 (m, 1 H), 4.14 - 4.10 (m, 1 H), 4.05 - 3.88 (m, 6 H), 3.46 - 3.41 (m, 2 H), 2.44 - 2.39 (m, 2 H)。
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(56)の調製
工程1 − tert−ブチル 3−(3−ヨード−1−(3−オキソシクロペンチル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート及びtert−ブチル 3−(5−ヨード−1−(3−オキソシクロペンチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートの合成
ジクロロメタン(20mL)中のtert−ブチル 3−(3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(2g、5.73mmol)の溶液に、ハフニウム(IV)クロリド(183mg、0.6mmol)及びシクロペンタ−2−エノン(1.4g、17.2mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS(ESI):[MH−100]+=331.8。
ジクロロメタン(20mL)中の前の反応からの粗tert−ブチル 3−(3−ヨード−1−(3−オキソシクロペンチル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート及びtert−ブチル 3−(5−ヨード−1−(3−オキソシクロペンチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートの氷冷溶液に、DAST(15mL)を加えた。反応混合物を室温に温めた。4時間後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を滴下した。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で抽出した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル→石油エーテル中の20%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(400mg、収率15%、5:1 石油エーテル/酢酸エチルでRf=0.3)。LCMS(ESI):[MH−56]+=397.8。
tert−ブチル 3−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートを使用し、5−(アゼチジン−3−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾールの合成について記載した方法に従って調製して、粗生成物を与えた(155mg)。LCMS(ESI):[MH−56]+=353.8。
3−ヨード−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾールの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(100mg、収率56%)。LCMS(ESI):[MH−56]+=409.8。
1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−3−ヨード−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール及び3−トリフルオロメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した(5mg、収率4%)。LCMS(ESI):[MH]+=468.0;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.87 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.59 - 4.56 (m, 3 H), 3.89 - 3.80 (m, 4 H), 3.36 - 3.35 (m, 2 H), 2.94 - 2.82 (m, 1 H), 2.61 - 2.40 (m, 3 H), 2.27 - 2.18 (m, 2 H)。
1−(3−(1−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン(8)の調製
工程1 − tert−ブチル 3−(1−(シクロプロピルメチル)−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートの合成
ブロモメチルシクロプロパンを使用し、tert−ブチル 3−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(0.5g、収率21%、5:1 石油エーテル/酢酸エチルでRf=0.5)。
tert−ブチル 3−(1−(シクロプロピルメチル)−3−ヨード− 1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートを使用し、5−(アゼチジン−3−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾールの合成について記載した方法に従って調製して、粗生成物を与えた(112mg、粗収率99%)。LCMS(ESI):[MH]+=303.8。
5−(アゼチジン−3−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−ヨード−1H−ピラゾールを使用し、1−(3−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(70mg、収率54%)。LCMS(ESI):[MH]+=345.9。
1−(3−(1−(シクロプロピルメチル)−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン及び3−トリフルオロメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した(10mg、収率12%)。LCMS(ESI):[MH]+=404.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.53 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 4.55 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.30 - 4.19 (m, 2 H), 4.06 - 4.01 (m, 1 H), 3.95 - 3.90 (m, 3 H), 1.81 (s, 3 H), 1.22 - 1.19 (m, 1 H), 0.52 - 0.50 (m, 2 H), 0.37 - 0.36 (m, 2 H)。
1−(3−(1−メチル−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン(11)の調製
工程1 − tert−ブチル 3−(3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート及びtert−ブチル 3−(5−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートの合成
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のtert−ブチル 3−(3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(2g、5.7mmol)の溶液に、ヨードメタン(2.4g、17.2mmol)及び炭酸セシウム(3.7g、11.5mmol)を加えた。混合物を室温で10時間撹拌した。酢酸エチル(60mL)を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル→石油エーテル中の30%酢酸エチル)による精製が、生成物の混合物を与えた(1.4g、収率67%、3:1 石油エーテル/酢酸エチルでRf=0.3)。
tert−ブチル 3−(3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート及びtert−ブチル 3−(5−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートを使用し、5−(アゼチジン−3−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾールの合成について記載した方法に従って調製して、粗生成物を与えた(0.71g、粗収率98%)。LCMS(ESI):[MH]+=263.7。
5−(アゼチジン−3−イル)−3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール及び3−(アゼチジン−3−イル)−5−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールを使用し、1−(3−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物の混合物を与えた(310mg、収率36%)。LCMS(ESI):[MH]+=305.7。
1−(3−(3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン及び1−(3−(5−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン及び3−トリフルオロメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの混合物を使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した(16mg、収率4%)。LCMS(ESI):[MH]+=363.9;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.79 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.70 - 4.66 (m, 1 H), 4.49 - 4.43 (m, 1 H), 4.38 - 4.34 (m, 1 H), 4.11 - 4.06 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H)。
5−(5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの調製
工程1 − (1R,5S,6r)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸の合成
90℃で、トルエン(1.2L)中の2,5−ジヒドロフラン(40.0g、571mmol)と銅(II)アセチルアセトナート(3.0g、11mmol)の撹拌した懸濁液に、エチル 2−ジアゾアセタート(78.0g、686mmol)を1時間かけて加えた(溶液の色は青色から褐色に変化した)。添加完了後、反応物を室温に冷やし、16時間撹拌した。反応物をCeliteで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(1L)に溶解し、溶液を水(3×1L)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。エタノール(500mL)中の粗生成物の撹拌した溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(34.3g、水100mL中857mmol)を加えた。室温で2時間後、有機溶媒を真空下で除去し、得られた水溶液を水(200mL)で希釈し、そして2M塩酸でpH=2に酸性化した。混合物を酢酸エチル(2×400mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗(1R,5S,6r)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸(15g、粗収率20%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1 H), 3.83 - 3.56 (m, 4 H), 2.08 (s, 2 H), 1.29 (s, 1 H)。
ジクロロメタン(150mL)中の(1R,5S,6r)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸(14.2g、111mmol)、トリエチルアミン(44.9g、443mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(25.4g、133mmol)の氷冷溶液を、30分間撹拌した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(16.2g、166mmol)を、混合物にゆっくり加え、反応物を室温に温めた。16時間後、水(150mL)を反応物に加え、得られた溶液をジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10→50%酢酸エチル)による精製が、(1R,5S,6r)−N−メトキシ−N−メチル−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキサミド(9.6g、収率51%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 3.91 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.76 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 2.13 - 2.11 (m, 2 H), 2.10 - 2.08 (m, 1 H)。
テトラヒドロフラン(150mL)中の(1R,5S,6r)−N−メトキシ−N−メチル−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキサミド(9.6g、56mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(94mL、280mmol、3M)を−78℃でゆっくり加えた。混合物を室温に16時間温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を反応物に加え、テトラヒドロフランを真空下で除去した。得られた水溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−((1R,5S,6r)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−エタノン(6.6g、粗収率93%)を黄色の油状物として与えた。粗生成物を次の工程にそのまま使用した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 3.91 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.74 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.17 - 2.16 (m, 2 H), 1.94-1.93 (m, 1 H)。
無水テトラヒドロフラン(500mL)中の1−((1R,5S,6r)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)エタノン(6.5g、51mmol)及びジエチルオキサラート(11.3g、77.3mmol)の氷冷溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(25.9g、154mmol、テトラヒドロフラン中1M)を加えた。6時間後、混合物を2M塩酸でpHを1〜2に酸性化した。溶液を真空下で濃縮し、得られた水溶液を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル 4−((1R,5S,6r)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2,4−ジオキソブタノアート(7.84g、粗収率67%)を黄色の固体として与えた。LRMS(ESI):[MH]+=225.9。粗生成物を次の工程においてそのまま使用した。
エタノール(150mL)中のエチル 4−((1R,5S,6r)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2,4−ジオキソブタノアート(7.84g、34.6mmol)の溶液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(4.22g、38.1mmol)を加えた。反応混合物を50℃で加熱した。2時間後、溶液を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の30→50%酢酸エチル)により精製して、エチル 5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(7.2g、収率78%)を白色の固体として与えた。LRMS(ESI):[MH]+=265.4。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ6.39 (s, 1 H), 4.70 - 4.64 (m, 1 H), 4.39 - 4.34 (m, 2 H), 4.09 - 4.02 (m, 2 H), 3.80 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.93 - 1.92 (m, 2 H), 1.78 - 1.76 (m, 1 H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
エタノール(150mL)中のエチル 5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(7.2g、27mmol)の溶液に、水(50mL)中の水酸化ナトリウム(4.22g、105mmol)の溶液を加えた。2時間後、混合物を真空下で濃縮し、得られた水溶液を、2M塩酸水溶液でpH=1〜2に酸性化した。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(5.3g、粗収率82%)を黄色の固体として与えた。粗生成物を次の工程においてそのまま使用した。
トルエン(130mL)中の5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(5.3g、22mmol)、2−メチルプロパン−2−オール(13.5g、182mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(3.5g、27mmol)の溶液を、窒素でパージし、そして90℃に加熱した。トルエン(30mL)中のジフェニルホスホリルアジド(7.51g、27.3mmol)の溶液を、加熱した反応物に加えた。4時間後、混合物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の3→60%酢酸エチル)により得られた残留物の精製が、tert−ブチル(5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)カルバマート(3.7g、収率54%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ6.97 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 4.54 - 4.44 (m, 1 H), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.77 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.92 - 1.91 (m, 2 H), 1.81 - 1.80 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
ジクロロメタン(60mL)中のtert−ブチル(5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)カルバマート(3.7g、12mmol)の溶液に、ジオキサン(60mL)中の4M塩化水素を室温で加えた。2時間後、反応混合物を真空下で濃縮して、5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(2.9g、粗収率98%)を褐色の固体として生成した。
アセトニトリル(100mL)中の粗 5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(2.5g、12mmol)の撹拌した溶液に、水(20mL)中の4−メチルベンゼンスルホン酸(6.23g、36.2mmol)の溶液を室温で加えた。30分後、水(20mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.08g、30.2mmol)及びヨウ化ナトリウム(4.52g、30.2mmol)の溶液を、反応混合物に加えた。3時間後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の2→10%酢酸エチル)による精製が、5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール(3.4g、収率90%)を褐色の油状物として与えた。LRMS(ESI):[MH]+=318.7。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 5.97 (s, 1 H), 4.61 - 4.51 (m, 1 H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.78 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.88 - 1.87 (m, 2 H), 1.73 - 1.71 (m, 1 H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)。
5:1の1,4−ジオキサン/水(6mL)中の5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(86mg、0.30mmol)、5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]−ヘキサン−6−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール(64mg、0.20mmol)及び炭酸セシウム(98mg、0.30mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(15mg、0.020mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により110℃で40分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取HPLC(塩基)により精製して、5−(5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(23mg、収率32%)を白色の固体として与えた。LRMS(ESI):[MH]+=352.8。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.56 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.99 (br.s, 2 H), 4.70 - 4.60 (m, 2 H), 4.06 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.79 - 1.75 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)。
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(76)の調製
工程1 − tert−ブチル 4−(2−シアノアセチル)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
テトラヒドロフラン(1L)及びアセトニトリル(53mL、1027mmol)中の1−tert−ブチル 4−メチル ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(50g、206mmol)の氷冷溶液に、カリウムtert−ブトキシド(69g、616mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温に温めた。1時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(2L)に加えた。溶液を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を与えた(40g、77%)。TLC(2:1 石油エーテル/酢酸エチルでRf=0.5)。
2−プロパノール(500mL)中のtert−ブチル 4−(2−シアノアセチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(40g、158mmol)及びヒドラジン一水和物(39.6mL、792mmol)の溶液を加え、80℃に一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン(1L)に溶解した。溶液を水(500mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で順次洗浄した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を与えた(35g、83%)。LCMS(ESI):[MH]+=267.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (br s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 4.41 (br s, 2 H), 3.93 - 3.90 (m, 2 H), 2.76 - 2.74 (m, 2 H), 2.65 - 2.55 (m, 1 H), 1.78 - 1.74 (m, 2 H), 1.39 - 1.36 (m, 11 H)。
ジオキサン(700mL)中のtert−ブチル 4−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(35g、131.4mmol)の撹拌した溶液に、無水フタル酸(19.4g、131.4mmol)を加えた。得られた反応混合物を90℃に一晩加熱した。反応混合物を水(2L)に注ぎ、酢酸エチル(3×1L)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた淡黄色の粘性油状物をエーテルでトリチュレートして、白色の固体を与えた(40g、76.8%)。LCMS(ESI):[M−1]−=395.3。
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中のtert−ブチル 4−(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(10g、25.25mmol)、炭酸セシウム(24.6g、75.75mmol)及びヨウ化イソプロピル(12.6mL、126.5mmol)を入れた密閉した管を、60℃に3時間加熱した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル(230〜400)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製が、所望の生成物を与えた(2.2g、20%)。LCMS(ESI):[MH]+=439.5。
メタノール(1L)中のtert−ブチル 4−(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(28g、63.9mmol)の氷冷溶液に、ヒドラジン水和物(9.5mL、191.7mmol)を加えた。30分後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルでトリチュレートし、そして固体を濾過した。濾液を水で洗浄し、そして濃縮した。得られた油状物をエーテルでトリチュレートして、白色の固体を与えた(10.5g 53.3%)。LCMS(ESI):[MH]+=309.3;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.15 (s, 1 H), 4.40 (br s, 2 H), 4.31 (m, 1 H), 4.00 (m, 2 H), 2.70 - 2.89 (m, 3 H), 1.74 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.32 (m, 2 H), 1.27 (d, 6 H)。
アセトニトリル/水(8:1、15mL)中のtert−ブチル 4−(3−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(600mg、2mmol)の氷冷溶液に、p−トルエンスルホン酸(1140mg、6mmol)及び亜硝酸ナトリウム(280mg、4mmol)を加えた。30分後、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム(600mg、4mmol)を加え、そして反応混合物を室温に温めた。3時間後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル→石油エーテル中の15%酢酸エチル)により得られた残留物の精製が、生成物を与えた(500mg、収率60%)。LCMS(ESI):[MH]+=420.1。
ジクロロメタン(20mL)中のtert−ブチル 4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(150mg、0.36mmol)の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。混合物を室温に温めた。3時間後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を与えた(115mg、粗、粗収率100%)。LCMS(ESI):[MH]+=319.9。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
メタノール(10mL)中の4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン(115mg、粗、0.36mmol)の溶液に、オキセタン−3−オン(135mg、1.88mmol)及び酢酸(5滴)を室温で加えた。1時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(71mg、1.13mmol)を、反応混合物に窒素下で加えた。3時間後、混合物を水(15mL)で希釈し、得られた溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の60%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(110mg、収率79%)。LCMS(ESI):[MH]+=376.0。
1,4−ジオキサン/水(10:1、5mL)中の4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン(110mg、0.293mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(101mg、0.352mmol)及び炭酸セシウム(143mg、0.44mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(21mg、0.029mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により100℃で20分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取HPLCにより精製して、生成物を与えた(24.5mg、収率20%)。LCMS(ESI):[MH]+=410.0;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.79 - 4.76 (m, 2 H), 4.72 - 4.69 (m, 2 H), 4.62 - 4.55 (m, 1 H), 3.92 - 3.86 (m, 1 H), 3.18 - 3.15 (m, 2 H), 2.97 - 2.87 (m, 1 H), 2.46 - 2.39 (m, 2 H), 2.06 - 2.03 (m, 2 H), 1.92 - 1.82 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
5−(1−イソプロピル−5−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(53)の調製
工程1 − 4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(2−メトキシエチル)ピペリジンの合成
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン(115mg、036mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(149mg、1.08mmol)及び炭酸セシウム(235mg、0.72mmol)の溶液を、60℃に5時間加熱した。酢酸エチル(15mL)を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中の30%メタノール)による精製が、生成物を与えた(110mg、収率81%)。LCMS(ESI):[MH]+=377.9。
4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(2−メトキシエチル)ピペリジンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した(4.8mg、収率15%)。LCMS(ESI):[MH]+=412.0;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.56 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.67 - 4.60 (m, 1 H), 3.73 - 3.70 (m, 2 H), 3.52 - 3.49 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.17 - 3.14 (m, 2 H), 3.07 - 3.02 (m, 1 H), 3.02 - 3.87 (m, 2 H), 2.13 - 2.10 (m, 2 H), 2.02 - 1.91 (m, 2 H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
5−(5−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(102)の調製
工程1 − 1−シクロブチル−4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジンの合成
シクロブタノンを使用し、4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した(30mg、収率19%)。LCMS(ESI)[MH]+=374.1。
1−シクロブチル−4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した(29.6mg、収率90%)。LCMS(ESI)[MH]+=408.0;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.63 - 4.60 (m, 1 H), 3.66 - 3.62 (m, 1 H), 3.54 - 3.50 (m, 2 H), 3.15 - 3.07 (m, 1 H), 2.92 - 2.85 (m, 2 H), 2.38 - 2.32 (m, 2 H), 2.27 - 2.17 (m, 4 H), 1.97 - 1.86 (m, 4 H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)。
5−(1−イソプロピル−5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(41)の調製
工程1 − 4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−メチルピペリジンの合成
メタノール(5mL)中の4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン(130mg、0.41mmol)の溶液に、パラホルムアルデヒド(358mg、4.3mmol)を室温で加えた。1時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(81mg、1.29mmol)を加えた。さらに1時間後、混合物を水(5mL)で希釈し、得られた溶液を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の80%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(30mg、収率21%)。LCMS(ESI)[MH]+=334.0。
4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−メチルピペリジンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成した(33mg、収率90%)。LCMS(ESI)[MH]+=367.9;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.55 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.66 - 4.59 (m, 1 H), 3.55 - 3.52 (m, 2 H), 3.32 - 3.31 (m, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 2.17 - 2.14 (m, 2 H), 2.01 - 1.98 (m, 2 H), 1.51 (d, J = 7.6 Hz, 6 H)。
2−(4−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)アセトニトリル(52)の調製
工程1 − 2−(4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)アセトニトリルの合成
N,N−ジメチルホルムアミド中の4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン(130mg、粗、0.41mmol)の溶液に、炭酸セシウム(280mg、0.86mmol)を加えた。15分間撹拌した後、2−ブロモアセトニトリル(154mg、1.29mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の80%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(30mg、収率25%)。LCMS(ESI)[MH]+=359.1。
2−(4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)アセトニトリルを使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した(9.8mg、収率30%)。LCMS(ESI)[MH]+=393.1;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.61 - 4.58 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.00 - 2.97 (m, 2 H), 2.80 - 2.74 (m, 1 H), 2.52 - 2.46 (m, 2 H), 2.03 - 1.96 (m, 2 H), 1.84 - 1.81 (m, 2 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
5−(1−イソプロピル−5−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル(46)の調製
工程1 − tert−ブチル 4−(3−(3−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
tert−ブチル 4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリルを使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した(120mg、収率59%)。LCMS(ESI):[MH]+=435.2。
tert−ブチル 4−(3−(3−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを使用し、4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(80mg、粗収率87%)。LCMS(ESI):[MH]+=335.2。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
テトラヒドロフラン(5mL)中の5−(1−イソプロピル−5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル(80mg、粗、0.24mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(93mg、0.72mmol)の溶液に、2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(166mg、0.72mmol)を室温で加えた。20時間後、混合物を真空下で濃縮した。分取HPLCによる精製が、生成物を与えた(6mg、収率6%)。LCMS(ESI):[MH]+=416.9;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.82 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.65 - 4.61 (m,1 H), 3.16 - 3.08 (m, 4 H), 2.80 - 2.76 (m, 1 H), 2.59 - 2.54 (m, 2 H), 1.94 - 1.84 (m, 4 H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)。
1−(4−(1−イソプロピル−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン(49)の調製
工程1 − 1−(4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)エタノンの合成
ジクロロメタン(15mL)中の4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン(150mg、0.47mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(130mg、1mmol)の氷冷溶液に、アセチルクロリド(80mg、1mmol)を加えた。反応混合物を室温に30分間温めた。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解した。有機溶液を水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を与えた(160mg、収率95%)。LCMS(ESI):[MH]+=362.1。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
1−(4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン及び3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を生成した(17.8mg、収率11%)。LCMS(ESI)[MH]+=366.0;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.59 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.72 - 4.68 (m, 2 H), 4.10 - 4.01 (m, 1 H), 3.50 - 3.47 (m, 1 H), 3.10 - 3.02 (m, 1 H), 2.85 - 2.75 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.03 - 1.95 (m, 2 H), 1.80 - 1.60 (m, 2 H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, 6 H)。
5−(1−シクロペンチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(81)の調製
工程1 − tert−ブチル 4−(3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
アセトニトリル/水(5:1、500mL)中のtert−ブチル 4−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(35.5g、133mmol)の氷冷溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(70.3g、414mmol)及び亜硝酸ナトリウム(17.2g、250mmol)を加えた。30分後、水(85mL)中のヨウ化ナトリウム(60.0g、400mmol)を加えた。30分後、反応混合物を室温に温めた。さらに1時間後、反応混合物を水(1500mL)に注ぎ、そして得られた溶液を酢酸エチル(3×1500mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の25%酢酸エチル)による精製が、生成物(11.4g、収率22.7%)を黄色の固体として生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.21 (s, 1 H), 4.14 - 4.12 (m, 2 H), 2.90 - 2.80 (m, 3 H), 1.92 - 1.89 (m, 2 H), 1.62 - 1.52 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のtert−ブチル 4−(3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(2.0g、5.3mmol)の溶液に、ブロモシクロペンタン(1.18g、7.95mmol)及び炭酸セシウム(2.6g、7.95mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。酢酸エチル(80mL)を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル→石油エーテル中の10%酢酸エチル)による精製が、所望の生成物を与えた(511.9mg、収率25%、8:1 石油エーテル/酢酸エチルでRf=0.4)。LCMS(ESI):[MH]+=445.9;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.11 (s, 1 H), 4.54 - 4.46 (m, 1 H), 4.30 - 4.12 (m, 2 H), 2.80 - 2.71 (m, 3 H), 2.13 - 1.93 (m, 6 H), 1.85 - 1.81 (m, 2 H), 1.75 - 1.60 (m, 2 H), 1.59 - 1.52 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H)。
tert−ブチル 4−(1−シクロペンチル−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを使用し、4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(310mg、粗収率100%))。LCMS(ESI):[MH]+=346.1。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
4−(1−シクロペンチル−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジンを使用し、4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(200mg、収率58%)。LCMS(ESI):[MH]+=401.9。
4−(1−シクロペンチル−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(5.1mg、収率4.5%)。LCMS(ESI):[MH]+=436.0;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.78 - 4.74 (m, 3 H), 4.69 - 4.66 (m, 2 H), 3.77 - 3.70 (m, 1 H), 3.06 - 3.03 (m, 2 H), 2.94 - 2.86 (m, 1 H), 2.28 - 2.23 (m, 2 H), 2.16 - 1.97 (m, 8 H), 1.88 - 1.81 (m, 4 H)。
3−クロロ−5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(91)の調製
工程1 − tert−ブチル 4−(3−ヨード−1−(3−オキソシクロペンチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート及びtert−ブチル 4−(5−ヨード−1−(3−オキソシクロペンチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
ジクロロメタン(20mL)中のtert−ブチル 4−(3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(2g、5.3mmol)の溶液に、ハフニウム(IV)クロリド(170mg、0.5mmol)及びシクロペンタ−2−エノン(1.3g、15.9mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS(ESI):[MH−100]+=359.8;[MH−56+39]+=441.9。
ジクロロメタン(20mL)中のtert−ブチル 4−(3−ヨード−1−(3−オキソシクロペンチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート及びtert−ブチル 4−(5−ヨード−1−(3−オキソシクロペンチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(粗)の氷冷溶液に、DAST(15mL)を加えた。反応混合物を20℃で12時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を滴下し、そして得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル→石油エーテル中の20%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(400mg、収率15.6%、5:1 石油エーテル/酢酸エチルでRf=0.3)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.14 (s, 1 H), 4.69 - 4.65 (m, 1 H), 4.23 - 4.20 (m, 2 H), 2.85 - 2.67 (m, 4 H), 2.55 - 2.46 (m, 2 H), 2.40 - 2.35 (m, 1 H), 2.26 - 2.14 (m, 2 H), 2.81 - 2.78 (m, 2 H), 1.63 - 1.53 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H)。
tert−ブチル 4−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを使用し、4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(160mg、粗、収率100%)。LCMS(ESI):[MH]+=381.8。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
4−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジンを使用し、4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(70mg、収率38.3%)。LCMS(ESI):[MH]+=437.9。
4−(1−シクロペンチル−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−クロロピリジン−2−アミンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(15.6mg、収率22.3%)。MS(ESI):[MH]+=438.2;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.28 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.97 - 4.93 (m, 1 H), 4.71 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.58 - 3.53 (m, 1 H), 2.92 - 2.89 (m, 2 H), 2.84 - 2.71 (m, 2 H), 2.63 - 2.51 (m, 2 H), 2.34 - 2.14 (m, 3 H), 2.08 - 2.01 (m, 2 H), 1.95 - 1.92 (m, 2 H), 1.83 - 1.73 (m, 2 H)。
5−(5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(97)の調製
工程1 − tert−ブチル 4−(3−ヨード−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中のtert−ブチル 4−(3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(2.0g、5.3mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(637mg、26.5mmol、鉱油中60%)を加えた。15分後、テトラヒドロフラン−3−イルメタンスルホナート(2.03g、12.2mmol)を滴下し、そして反応混合物を室温に温めた。1時間後、混合物を90℃に2時間温めた。過剰な水素化ナトリウムをメタノール(20mL)の添加により室温でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル→石油エーテル中の30%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(730mg、収率31.2%、2:1 石油エーテル/酢酸エチルでRf=0.3)。
tert−ブチル 4−(3−ヨード−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを使用し、4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(202mg、粗収率100%)。LCMS(ESI):[MH]+=347.8。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
4−(3−ヨード−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジンを使用し、4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(100mg、収率86%)。LCMS(ESI)[MH]+=404.0。
4−(1−シクロペンチル−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(34.5mg、収率32%)。MS(ESI)[MH]+=438.2;1H NMR (400 MHz、メタノール-d4): δ 8.58 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 5.16 - 5.10 (m, 1 H), 4.81 - 4.77 (m, 2 H), 4.72 - 4.68 (m, 2 H), 4.29 - 4.27 (m, 1 H), 4.25 - 4.23 (m, 1 H), 4.17 - 3.96 (m, 2 H), 3.81 - 3.77 (m, 1 H), 3.11 - 3.08 (m, 2 H), 2.98 - 2.92 (m, 1 H), 2.45 - 2.39 (m, 2 H), 2.38 - 2.28 (m, 2 H), 2.09 - 2.01 (m, 2 H), 1.91 - 1.80 (m, 2 H)。
5−(1−メチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(68)の調製
工程1 − tert−ブチル 4−(3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成
tert−ブチル 4−(3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート及びヨードメタンを使用し、tert−ブチル 4−(1−シクロペンチル−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(300mg、収率16%、3:1 石油エーテル/酢酸エチルでRf=0.3)LCMS(ESI):[MH]+=391.8。
tert−ブチル 4−(3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを使用し、4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(220mg、粗収率99%)。LCMS(ESI):[MH]+=291.9。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
4−(3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジンを使用し、4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(160mg、収率61.0%)。LCMS(ESI):[MH]+=347.9。
4−(3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン及び3−トリフルオロメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(10mg、収率13.1%)。LCMS(ESI):[MH]+=405.9。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 4.77 - 4.74 (m, 2 H), 4.69 - 4.66 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.71 - 3.68 (m, 1 H), 3.04 - 3.01 (m, 2 H), 2.88 - 2.82 (m, 1 H), 2.24 - 2.17 (m, 2 H), 2.07 - 2.04 (m, 2 H), 1.89 - 1.82 (m, 2 H)。
1−(4−(1−メチル−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン(48)の調製
工程1 − 1−(4−(3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)エタノンの合成
テトラヒドロフラン(5mL)中の4−(3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン(50mg、0.153mmol)の溶液に、ピリジン(0.5mL)、続いてアセチルクロリド(36mg、0.459mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(15mL)に溶解した。有機溶液を水(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を与えた(50mg、粗収率88%)。LCMS(ESI):[MH]+=333.8。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
1−(4−(3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン及び3−トリフルオロメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた(20mg、収率40%)。LCMS(ESI):[MH]+=392.2;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.71 - 4.68 (m, 1 H), 4.10 - 4.05 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.33 - 3.29 (m, 1 H), 3.12 - 3.05 (m, 1 H), 2.85 - 2.79 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.10 - 2.03 (m, 2 H), 1.80 - 1.64 (m, 2 H)。
5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H− ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(13)の調製
工程1 − メチル テトラヒドロフラン−3−カルボキシラートの合成
N,N−ジメチルホルムアミド(500mL)中のテトラヒドロフラン−3−カルボン酸(50g、0.431mol)及び炭酸カリウム(89.2g、0.647mol)の溶液に、ヨードメタン(73.4g、0.517mol)を32℃で加え、そして5時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を与えた(53g、収率95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.98 - 3.76 (m, 4 H), 3.69 (s, 3 H), 3.11 - 3.04 (m, 1 H), 2.23 - 2.09 (m, 2 H)。
テトラヒドロフラン(500mL)中のメチル テトラヒドロフラン−3−カルボキシラート(50g、0.385mol)及びアセトニトリル(47g、1.154mol)の氷冷溶液に、カリウムtert−ブトキシド(129g、1.15mol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温に温め、そして1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(1L)に注ぎ、酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。集めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物を与えた(41g、粗、収率76.6%)。
2−プロパノール(400mL)中の3−オキソ−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロパンニトリル(41g、0.295mol)の撹拌した溶液に、ヒドラジン一水和物(44.2g、0.885mol)を加えた。反応混合物を80℃に10時間加熱した。溶媒の除去後、残留物をジクロロメタン(500mL)に溶解し、水(3×150mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を与えた(38.5g、粗、収率85.4%)。
アセトニトリル/水(5:1、240mL)中の5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン(18g、0.118mmol)の氷冷溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(30g、0.176mmol)及び亜硝酸ナトリウム(12.2g、0.176mmol)を加えた。30分後、ヨウ化ナトリウム(26.5g、0.176mmol)をゆっくり加え、そして反応混合物を室温に1時間温めた。反応混合物を水(600mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル→石油エーテル中の30%酢酸エチル)により得られた残留物の精製が、黄色の固体を与えた(11g、35%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.73 (s, 1 H), 3.99 - 3.92 (m, 2 H), 3.86 - 3.80 (m, 1 H), 3.78 - 3.72 (m, 1 H), 3.50 - 3.38 (m, 1 H), 2.40 - 2.26 (m, 1 H), 1.98 - 1.95 (m, 1 H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−ヨード−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール(0.4g、1.52mmol)の溶液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.61g、4.55mmol)及び炭酸カリウム(0.63g、4.55mmol)を加えた。反応混合物を、N2下、80℃で3時間撹拌した。酢酸エチル(60mL)を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の12%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(0.14g、収率29%、8:1 石油エーテル/酢酸エチルでRf=0.4):1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.11 (br s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.19 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.09 - 3.99 (m, 2 H), 3.94 - 3.88 (m, 1 H), 3.47 - 3.43 (m, 1 H), 2.42 - 2.35 (m, 1 H), 2.00 - 1.93 (m, 1 H), 1.25 - 1.23 (m, 1 H), 0.63 - 0.61 (m, 2 H), 0.53 - 0.49 (m, 2 H)。
1,4−ジオキサン/水(10:1、3mL)中の1−(シクロプロピルメチル)−3−ヨード−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール(50mg、0.157mmol)、及び3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(48mg、0.189mmol)及び炭酸セシウム(154mg、0.472mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(23mg、0.031mmol)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により100℃で20分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取HPLCにより精製して、ラセミ生成物を与えた(45mg、収率88%)。LCMS(ESI):[MH]+=323.0;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.60 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 4.16 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 4.10 - 4.05 (m, 3 H), 3.97 - 3.92 (m, 1 H), 3.82 - 3.79 (m, 1 H), 3.64 - 3.60 (m, 1 H), 2.49 - 2.35 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.12 - 2.03 (m, 1 H), 1.35 - 1.29 (m, 1 H), 0.65 - 0.58 (m 2 H), 0.49 - 0.38 (m, 2 H)。ラセミ生成物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィーによりさらに精製した(Berger MG II、21.1×150mm、5uM、70mL/分、0.1%水酸化アンモニウム中35%メタノール、カラム:Chiralpak AD)エナンチオマー1 保持時間=0.61分;エナンチオマー2 保持時間=0.90分。
3−クロロ−5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(154)の調製
工程1 − (1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(1−(シクロプロピルメチル)−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートの合成
(ブロモメチル)シクロプロパンを使用し、(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた。LCMS(ESI):[MH]+=430.2。
(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(1−(シクロプロピルメチル)−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−(クロロ)ピリジン−2−アミンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6R)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた。LCMS(ESI):[MH]+=431.2;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.30 - 1.25 (m, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H)
(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−(6−アミノ−5−クロロピリジン−3−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートを使用し、(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた。LCMS(ESI):[MH]+=330.2;
5−(5−((1R,5S,6r)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−クロロピリジン−2−アミンを使用し、(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた。LCMS(ESI):[MH]+=386;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.44 - 1.23 (m, 1H), 0.65 - 0.53 (m, 2H), 0.47 - 0.38 (m, 2H)。
3−クロロ−5−(5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(116)の調製
工程1 − (1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ヨード−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートの合成
1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタンを使用し、(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた。LCMS(ESI):[MH]+=458.4;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.06 (s, 1H), 4.72 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ヨード−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−3−(クロロ)ピリジン−2−アミンを使用し、5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6R)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた。LCMS(ESI):[MH]+=458.1。
(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−(6−アミノ−5−クロロピリジン−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートを使用し、(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた。LCMS(ESI):[MH]+=358.1。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の5−(5−((1R,5S,6r)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−クロロピリジン−2−アミン(156mg)及びジイソプロピルエチルアミン(2.33mL)の氷冷溶液に、2−ブロモエチルメチルエーテル(0.432mL)を加えた。反応混合物を室温に温めた。10時間後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1%(v/v)水酸化アンモニウム水溶液を有するジクロロメタン中、10%メタノール)による精製が、黄色の固体を与えた(100mg)。LCMS(ESI):[MH]+=416;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.81 - 4.66 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H)。
3−クロロ−5−(5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(150)の調製
5−(5−((1R,5S,6r)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−クロロピリジン−2−アミンを使用し、(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を与えた。LCMS(ESI):[MH]+=414;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.07 (d,J= 0.62 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.77 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 (tt, J = 6.8, 5.8 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.50 (ddt, J = 8.8, 2.0, 0.9 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 3.3, 2.0, 1.1 Hz, 2H)。
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(19)の調製
工程1 − 3−(3−ヨード−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタノンの合成
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の3−ヨード−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール(2g、7.5mmol)の溶液に、3−ブロモシクロブタノン(2.24g、15.1mmol)及び炭酸カリウム(2g、15.1mmol)を加えた。混合物を25℃で10時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を反応混合物に加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製が、生成物を与えた(800mg、収率32%、ヘキサン中の30%酢酸エチルでRf=0.3)LCMS(EI):[MH]+=332.8。
ジクロロメタン(50mL)中の3−(3−ヨード−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタノン(800mg、2.4mmol)の氷冷溶液に、DAST(15mL)を加えた。反応混合物を室温に温めた。4時間後、反応混合物を0℃に冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を滴下した。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、集めた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル→石油エーテル中の20%酢酸エチル)による精製が、生成物を与えた(320mg、収率37.5%)。LCMS(ESI):[MH]+=354.9;1H NMR (400 MHz、アセトン-d6): δ 6.36 (s, 1 H), 5.03 - 4.98 (m, 1 H), 4.07 - 4.04 (m, 1 H), 3.92 - 3.87 (m, 1 H), 3.84 - 3.78 (m, 1 H), 3.68 - 3.59 (m, 2 H), 3.10 - 3.26 (m, 4 H), 2.41 - 2.34 (m, 1 H), 1.96 - 1.80 (m, 1 H)。
1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−ヨード−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾールを使用し、5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成について記載した方法に従って調製した。LCMS(ESI):[MH]+=358.9;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.02 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 5.10 - 4.90 (m, 1 H), 4.18 - 4.14 (m, 1 H), 4.05 - 4.03 (m, 1 H), 3.97 - 3.94 (m, 1 H), 3.80 - 3.79 (m, 1 H), 3.77 - 3.68 (m, 1 H), 3.50 - 3.30 (m, 2 H), 3.17 - 3.14 (m, 2 H), 2.60 - 2.40 (m, 4 H), 2.07 - 2.03 (m, 1 H)。
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(16)の調製
工程1 − 1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−3−ヨード−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾールの合成
ジクロロメタン(20mL)中の3−ヨード−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール(1g、3.8mmol)の溶液に、シクロペンタ−2−エノン(0.93g、11.36mmol)、ハフニウム(IV)クロリド(0.12g、0.38mmol)を加えた。混合物を、N2下、25℃で10時間撹拌した。LCMS(ESI)[MH]+=346.8。
1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−3−ヨード−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール及び3−トリフルオロメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを使用し、5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を4つの立体異性体の混合物として与えた。混合物を、方法ADに記載のように同様の条件に従って、キラル超臨界流体クロマトグラフィーによりさらに精製した。LCMS(ESI):[MH]+=427.0;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.09 - 5.05 (m, 1 H), 4.21 - 4.17 (m, 1 H), 4.10 - 4.04 (m, 1 H), 3.99 - 3.93 (m, 1 H), 3.85 - 3.80 (m, 1 H), 3.71 - 3.67 (m, 1 H), 2.88 - 2.81 (m, 1 H), 2.79 - 2.66 (m, 1 H), 2.60 - 2.45 (m, 2 H), 2.43 - 2.22 (m, 3 H), 2.11 - 2.06 (m, 1 H)。
5−(1,5−ビス(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(15)の調製
工程1 − 3−ヨード−1,5−ビス(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール及び5−ヨード−1,3−ビス(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾールの合成
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−ヨード−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール(500mg、1.89mol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(68mg、2.83mmol、鉱油中60%)を加えた。5分後、3−ヨード−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール(470mg、2.83mmol)を加えた。反応混合物を90℃に3時間温めた。反応混合物を氷水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル→石油エーテル中の25%酢酸エチル)により得られた残留物の精製が、生成物の混合物を与えた(300mg、収率47.4%)。LCMS(ESI):[MH]+=334.8。
3−ヨード−1,5−ビス(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール及び5−ヨード−1,3−ビス(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール及び3−トリフルオロメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの混合物を使用し、5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成について記載した方法に従って調製して、生成物を4つの立体異性体の混合物として与えた。LCMS(ESI):[MH]+=392.8;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.78 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.18 - 5.16 (m, 1 H), 4.29 - 4.24 (m, 1 H), 4.20 - 4.13 (m, 2 H), 4.08 - 3.90 (m, 4 H), 3.80 - 3.77 (m, 1 H), 3.69 - 3.65 (m, 1 H), 2.45 - 2.40 (m, 3 H), 2.07 - 2.04 (m, 1 H)。混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー:(Berger MG II、21.1×150mm、5uM、70mL/分、0.1%水酸化アンモニウム中、25%メタノール;Chiralpak AD)によりさらに精製して、立体異性体1(RT=0.4分)、立体異性体2(RT=0.45分)、立体異性体3(RT=0.52分)、及び立体異性体4(RT=0.56分)を別々に与えた。
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(117)の調製
工程1 − (1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートの合成
(1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートを使用し、5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6R)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの合成について記載した方法に従って調製した。LCMS(ESI):[MH]+=452.4。
((1R,5S,6r)−tert−ブチル 6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートを使用し、(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの合成について記載した方法に従って調製した。LCMS(ESI):[MH]+=352.2。
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の5−(5−((1R,5S,6r)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(19mg、0.055mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(295μL、1.66mmol)の氷冷溶液に、2−ブロモエチルメチルエーテル(55μL、0.55mmol)を加えた。反応混合物を室温に温めた。10時間後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1%(v/v)水酸化アンモニウム水溶液を含むジクロロメタン中、10%メタノール))による精製が、生成物を与えた(15mg、収率66%)。LCMS(ESI):[MH]+=410.3;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.69 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.33 - 3.17 (m, 2H), 2.82 - 2.62 (m, 3H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
2−アミノ−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ニコチノニトリル(144)の調製
撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中で、無水アセトニトリル(4mL)に2−アミノ−5−ブロモニコチノニトリル(0.087g、0.44mmol)を溶解した。この溶液に、酢酸カリウム(0.086g、0.86mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン(0.223g、0.86mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(0.016g、0.022mmol)を加えた。得られた混合物を、150℃で15分間マイクロ波照射した。混合物に、(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.100g、0.26mmol)、1M炭酸カリウム(4mL)、そしてさらに1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(0.008g、0.011mmol)を加え、得られた混合物を、110℃で15分間マイクロ波照射した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。この粗物質を、RP−HPLCにより精製して、2−アミノ−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ニコチノニトリルを与えた(20.1mg、21%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.57 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 4H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(95)の調製
撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中で、無水テトラヒドロフラン(4mL)に5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン(0.055g、0.13mmol)を溶解した。この溶液に、水素化アルミニウムリチウムを加え、得られた混合物を、150℃で20分間マイクロ波照射した。混合物をセライトで濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。この粗物質を、RP−HPLCにより精製して、5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを与えた(18.7mg、36%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.09 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H)。
5−(5−イソプロピル−1−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1)の調製
工程1 − 3−ヨード−5−イソプロピル−1H−ピラゾールの合成
アセトニトリル(50mL)中の5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(1g、7.9mmol)の冷却した溶液に、4−メチルベンゼンスルホン酸(2.8g、20mmol)を加え、そして水(10mL)中の亜硝酸ナトリウムの溶液を0℃で滴下した。完了したらすぐに、反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。水(10mL)中のヨウ化ナトリウム(6g、40mmol)の溶液を、反応混合物に0℃でゆっくり滴下し、室温で3時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、酢酸エチル(150mL)に溶解し、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の20%酢酸エチル)により精製して、3−ヨード−5−イソプロピル−1H−ピラゾールを与えた(1.2g、64%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.20 (s, 1H), 3.10 - 2.75 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した3−ヨード−5−イソプロピル−1H−ピラゾール(0.500g、2.1mmols)の溶液に、tert−ブチル 3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシラート(0.900g、3.2mmol)を加え、混合物を50℃で一晩振とうした。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、酢酸エチル(200mL)に再溶解し、水(2×100mL)、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の20〜35%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル 3−(5−ヨード−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートを有する化合物、tert−ブチル 3−(3−ヨード−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(1:1)(0.405g)を与え、さらに精製することなく次の工程において使用した。
撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中で、アセトニトリル:1M炭酸カリウム(5mL)の1:1 混合物中にtert−ブチル 3−(5−ヨード−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(0.405mg、1mmol)を有する化合物、tert−ブチル 3−(3−ヨード−5−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラートを溶解し、そして撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに移した。この溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.387g、1.2mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(0.037g、0.05mmol)を加え、そして混合物を110℃で5分間マイクロ波照射した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をメタノール(10mL)に溶解し、1,4−ジオキサン中の4M塩化水素(3.75mL、15mmol)の溶液を加え、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物を無水ジクロロメタンに再溶解し、トリエチルアミンを加え(0.300mL)、そして混合物を室温で10分間撹拌した。混合物に、オキセタン−3−オン(0.223g、3mmols)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.1g、5.19mmol)を加え、そして40℃で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、1M水酸化ナトリウム(2×50mL)、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をRP−HPLCにより精製して、5−(5−イソプロピル−1−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを与えた(3.6mg、2%):LCMS RT=4.63分、m/z=406.2[M+H]+。
Claims (56)
- 式(I):
で示される化合物又はその塩[ここで、式(I)中、
R1は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CN、C1−12アルキル及びC1−12ハロアルキルからなる群より選択され;
R2は、3〜12員シクロアルキル、C結合した3〜12員ヘテロシクロアルキル及び−C(RA2)(C1−6(ハロ)アルキル)2からなる群より選択され、ここで、RA2は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OH、−NH2、−SF5、−OSF5、C1−12アルキルチオ、C1−12アルコキシ、C1−12アルキルアミノ及びC1−12ジアルキルアミノであり;そしてここで、R2は、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C1−12ヘテロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X2)0−1−CN、−(X2)0−1−NO2、−(X2)0−1−SF5、−(X2)0−1−OSF5、−(X2)0−1−OR2A、−(X2)0−1−N(R2A)2、−(X2)0−1−SR2A、−(X2)0−1−CF3、3〜12員シクロアルキル−(X2)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(X2)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X2)0−1−、フェニル−(X2)0−1−、−(X2)0−1−C(=O)N(R2A)(R2A)、−(X2)0−1−C(=O)OR2A、−(X2)0−1−N(R2A)C(=O)(R2A)、−(X2)0−1−N(R2A)C(=O)OR2A、−(X2)0−1−S(=O)1−2−R2A、−(X2)0−1−N(R2A)S(=O)1−2−R2A、−(X2)0−1−S(=O)1−2N(R2A)2、−(X2)0−1−C(=O)R2A、−(X2)0−1−C(=NOR2A)R2A、−(X2)0−1−N(R2A)C(=O)N(R2A)2及び−(X2)0−1−OC(=O)R2A、−(X2)0−1−OP(=O)(OR2A)2、−(X2)−SC(=O)OR2A及び−(X2)−SC(=O)N(R2A)2からなる群より選択される1〜5個のR2−A置換基によって場合により置換されており;ここで、X2は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、R2Aは、各出現ごとに各々独立に、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3〜7員シクロアルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、フェニル及びフェニル−C1−4アルキルからなる群より選択されるか、あるいは同一の窒素原子に結合している任意の2個のR2A基は、場合により、組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し;そしてここで、R2−A置換基は各出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノからなる群より選択される1〜5個のR2A−1置換基で場合によりさらに置換されており;
R3は、C1−12アルキル−、C1−12ハロアルキル−、C1−12ヘテロアルキル−(L)0−1−、C2−12アルケニル−(L)0−1−、C2−12アルキニル−(L)0−1−、3〜12員シクロアルキル−(L)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(L)0−1−からなる群より選択され、ここで、Lは、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、C2−4アルキニレン、−C(=O)−、−C(=O)−N(H)−、−C(=O)N(C1−6アルキル)−、−C(=O)O−、−S(O)1−2−及び−S(O)1−2−N(H)−からなる群より選択され;ここで、R3基は、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−OSF5、−NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より選択される1〜5個のR3A置換基で場合によりさらに置換されており;
R4は、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OSF5、−(X4)0−1−OR4A、−(X4)0−1−N(R4A)2、−(X4)0−1−SR4A、−(X4)0−1−CF3、3〜7員シクロアルキル−(X4)0−1−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−(X4)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X4)0−1−、フェニル−(X4)0−1−、−(X4)0−1−C(=O)N(R4A)(R4A)、−(X4)0−1−C(=O)OR4A、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)(R4A)、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)OR4A、−(X4)0−1−S(=O)1−2−R4A、−(X4)0−1−N(R4A)S(=O)1−2−R4A、−(X4)0−1−S(=O)1−2N(R4A)2、−(X4)0−1−C(=O)R4A、−(X4)0−1−C(=NOR4A)R4A、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)N(R4A)2、−(X4)0−1−OC(=O)R4A、−(X4)0−1−OP(=O)(OR4A)2、−(X4)−SC(=O)OR4A及び−(X4)−SC(=O)N(R4A)2からなる群より選択され、X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、R4Aは、各出現ごとに各々独立に、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択されるか、あるいは同一の窒素原子に結合している任意の2個のR4A基は、場合により、組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し;そしてここで、R4基は、独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より選択される1〜5個のR4A−1置換基で場合によりさらに置換されており;
R5及びR6は、各々独立に、水素、C1−12アルキル及びC1−12ハロアルキルからなる群より選択され;そして
代替的に、R4及びR5は組み合わされて、N、O及びSより選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含む、5〜7員ヘテロアリール又は5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてここで、該5〜7員ヘテロアリール又は5〜7員ヘテロシクロアルキル環は、さらに、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4/5)0−1−CN、−(X4/5)0−1−NO2、−(X4/5)0−1−SF5、−(X4/5)0−1−OSF5、−(X4/5)0−1−OR45A、−(X4/5)0−1−N(R45A)2、−(X4/5)0−1−SR45A、−(X4/5)0−1−CF3、3〜12員シクロアルキル−(X4/5)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(X4/5)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X4/5)0−1−、フェニル−(X4/5)0−1−、−(X4/5)0−1−C(=O)N(R45A)(R45A)、−(X4/5)0−1−C(=O)OR45A、−(X4/5)0−1−N(R45A)C(=O)(R45A)、−(X4/5)0−1−N(R45A)C(=O)OR45A、−(X4/5)0−1−S(=O)1−2−R45A、−(X4/5)0−1−N(R45A)S(=O)1−2−R45A、−(X4/5)0−1−S(=O)1−2N(R45A)2、−(X4/5)0−1−C(=O)R45A、−(X4/5)0−1−C(=NOR45A)R45A、−(X4/5)0−1−N(R45A)C(=O)N(R45A)2及び−(X4/5)0−1−OC(=O)R45A、−(X4/5)0−1−OP(=O)(OR45A)2、−(X4/5)−SC(=O)OR45A及び−(X4/5)−SC(=O)N(R45A)2からなる群より選択される1〜3個のR4/5cy置換基で場合により置換されており、X4/5は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、R45Aは、各出現ごとに各々独立に、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択されるか;あるいは、同一の窒素原子に結合している任意の2個のR45A基は、場合により、組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し;そしてここで、R4/5cy置換基は各出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より選択される1〜5個のR4/5cy−1置換基で場合によりさらに置換されており;そして
R7は、水素であるか、あるいは代替的に、R4及びR7は、場合により、組み合わされて、N、O及びSより選択される1個の追加のヘテロ原子を場合により含む、5〜7員ヘテロアリール又は5〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する]。 - R5及びR6が各々Hである、請求項1記載の化合物。
- R4が、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、−F、−Cl、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−OR4A、−(X4)0−1−SR4A、3〜7員シクロアルキル−(X4)0−1−、−(X4)0−1−S(=O)1−2−R4Aからなる群より選択され、そしてここで、R4が、1〜5個のR4A−1置換基でさらに場合により置換されている、請求項1又は2記載の化合物。
- R4が、−F、−Cl、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−(C1−4アルキレン)0−1−CN、C1−4アルキルオキシ、C1−4ハロアルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキルチオ、3〜5員シクロアルキル−(C1−4アルキルオキシ)−、3〜6員シクロアルキル及び(C1−4アルキル)−S(O)2−からなる群より選択され、そしてここで、R4が、1〜5個のR4A−1置換基でさらに場合により置換されている、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、−F、−Cl、−CN、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−フルオロエタ−1−イル、1−フルオロエタ−1−イル、2,2−ジフルオロエタ−1−イル、1,2−ジフルオロエタ−1−イル、1,1−ジフルオロエタ−1−イル、2,2,2−トリフルオロエタ−1−イル、1,2,2−トリフルオロエタ−1−イル、1,1,2−トリフルオロエタ−1−イル、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエタン−1−オキシ、2,2−ジフルオロエタン−1オキシ、1,2−ジフルオロエタン−1−オキシ、1,1−ジフルオロエタン−1−オキシ、2,2,2−トリフルオロエタン−1−オキシ、1,2,2−トリフルオロエタン−1−オキシ、1,1,2−トリフルオロエタン−1−オキシ、イソプロポキシ、1−フルオロ−プロパン−2−オキシ、1,1−ジフルオロ−プロパン−2−オキシ、1,3−ジフルオロ−プロパン−2−オキシ、1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オキシ、1,1,3−トリフルオロ−プロパン−2−オキシ、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オキシ、モノフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ(trifluroromethylthio)、シクロプロピルメトキシ及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R6がHであり;そして、R4及びR5が組み合わされて、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピロリドン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン(piperdine)及びピペラジンからなる群より選択される5〜7員環を形成し、ここで、組み合されたR4及びR5が、1〜3個のR4/5cy置換基で場合により置換されている、請求項1記載の化合物。
- R4/5cy置換基が、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、−F、−Cl、−(X4/5)0−1−CN、−(X4/5)0−1−OR45A、3〜7員シクロアルキル−(X4/5)0−1−、−(X4/5)0−1−S(=O)1−2−R45Aからなる群より選択され、ここで、R4/5cy置換基が、1〜3個のR4/5cy−1置換基で場合により置換されている、請求項1又は6記載の化合物。
- R4/5cy置換基が、−F、−Cl、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−(C1−4アルキレン)0−1−CN、C1−4アルキルオキシ、C1−4ハロアルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキルチオ、3〜6員シクロアルキル−(C1−4アルキルオキシ)−、3〜6員シクロアルキル及び(C1−4アルキル)−S(O)2−からなる群より選択され、ここで、R4/5cy置換基が、1〜5個のR4/5cy−1置換基で場合により置換されている、請求項1、6又は7記載の化合物。
- R4/5cy置換基が、−F、Cl、−CN、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−フルオロエタ−1−イル、1−フルオロエタ−1−イル、2,2−ジフルオロエタ−1−イル、1,2−ジフルオロエタ−1−イル、1,1−ジフルオロエタ−1−イル、2,2,2−トリフルオロエタ−1−イル、1,2,2−トリフルオロエタ−1−イル、1,1,2−トリフルオロエタ−1−イル、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエタン−1−オキシ、2,2−ジフルオロエタン−1オキシ、1,2−ジフルオロエタン−1−オキシ、1,1−ジフルオロエタン−1−オキシ、2,2,2−トリフルオロエタン−1−オキシ、1,2,2−トリフルオロエタン−1−オキシ、1,1,2−トリフルオロエタン−1−オキシ、イソプロポキシ、1−フルオロ−プロパン−2−オキシ、1,1−ジフルオロ−プロパン−2−オキシ、1,3−ジフルオロ−プロパン−2−オキシ、1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オキシ、1,1,3−トリフルオロ−プロパン−2−オキシ、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オキシ、モノフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、シクロプロピルメトキシ及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項1、6、7又は8記載の化合物。
- R1が、水素、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、水素、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル(trifluormethyl)及びメチルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、縮合もしくは架橋3〜12員シクロアルキル又は縮合もしくは架橋の二環式もしくは三環式のC結合した3〜12員ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、R2が、1〜5個のR2−A置換基で場合により置換されている、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、1,1a,5,5a−テトラヒドロ−4a−アザ−シクロプロパ[a]ペンタレン、1,1a,5,5a−テトラヒドロ−2,4a−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン、1,1a,5,5a−テトラヒドロ−3,4a−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン、1,1a,5,5a−テトラヒドロ−2,3,4a−トリアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン、1,1a,5,5a−テトラヒドロ−4,4a−ジアザ−シクロプロパ[a]ペンタレン、オクタヒドロ−4a−アザ−シクロプロパ[a]ペンタレン、3−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン、3−オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタン及び3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサンからなる群より選択され、そしてここで、R2が、1〜5個のR2−A置換基で場合により置換されている、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、単環式環である3〜12員シクロアルキル又は単環式環であるC結合した3〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R2が、1〜5個のR2−A置換基で場合により置換されている、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、アゼチジン、ピロリジン、ピロリドン、ピペリジン、ピペリドン、アゼパン、アゼパノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、テトラヒドロピラン(tetrahydropyan)、テトラヒドロピラノン(tetrahydropyanone)、オキセタン、オキセタノン、オキセパン及びオキセパノンからなる群より選択される単環式環であり、ここで、R2が、1〜5個のR2−A置換基で場合により置換されており、そしてここで、R2−A置換基が、1〜5個のR 2A−1 置換基でさらに場合により置換されている、請求項1〜12又は17のいずれか一項記載の化合物。
- R2−A置換基が、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C1−12ヘテロアルキル、−(X2)0−1−CN、−(X2)0−1−OR2A、3〜12員シクロアルキル−(X2)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(X2)0−1−、−(X2)0−1−S(=O)1−2−R2A及び−(X2)0−1−C(=O)R2Aからなる群より選択され、ここで、R2−A置換基が、1〜5個のR 2A−1 置換基で場合により置換されている、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- R2−A置換基が、OH、(C1−6アルキル)−C(=O)−、(C1−6アルキル)−S(=O)2−、オキセパン、アゼチジン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル及び−(C1−6アルキル)−CNからなる群より選択され、ここで、R2−A置換基が、1〜5個のR 2A−1 置換基で場合により置換されている、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
- R2−A置換基が、CH3−C(=O)−、オキセタニル、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−フルオロエタ−1−イル、1−フルオロエタ−1−イル、1,2−ジフルオロエタ−1−イル、2,2−ジフルオロエタ−1−イル、1,1,2−トリフルオロエタ−1−イル 2,2,2−トリフルオロエタ−1−イル、1,2,2−トリフルオロエタ−1−イル、シアノメチル、シアノエチル、メトキシエチル、ヒドロキシ、(CH3)2(OH)CC(H)2−、CH3OCH2C(H)(CH3)−、CH3OC(CH3)2CH2−、NCC(H)(CH3)CH2−、NCC(H)(CH3)2CH2−、CH3OC(H)(CH3)CH2−、NCCH2C(H)(CH3)−、NCCCH2C(CH3)2−、CH3−S(O)2−及びイソプロピル−OC(=O)−からなる群より選択される、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、−C(RA2)(C1−6アルキル)2であり、ここで、RA2が、水素、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OH、−NH2、−SF5、−OSF5、C1−4アルキルチオ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ又はC1−4ジアルキルアミノであり、そしてここで、R2が、1〜5個のR2−A置換基で場合により置換されている、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、C1−6アルキル、3〜6員シクロアルキル−C1−4アルキル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル及び3〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、R3が、R3A置換基で場合により置換されている、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、1,1,1−トリフルオロエタ−2−イル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、1,1−ジフルオロシクロブタ−3−イル、1,1−ジフルオロシクロペンタ−3−イル、オキセタン−2−イル、オキセタン−2−イル−メチル、オキセタン−3−イル、オキセタン−3−イル−メチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル−メチル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−3−イル−メチル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロピラン−4−イル−メチル、アゼチンジン−3−イル(azetindin-3-yl)、アゼチンジン−3−イル−メチル(azetindin-3-yl-methyl)、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−3−イル−メチル、ピペリジン−4イル、ピペリジン−4−イル−メチル、ピペリジン−3−イル及びピペリジン−3−イル−メチルからなる群より選択される、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物。
- XH1及びXH2が、独立に、CH又はC(R4/5cy)である、請求項27記載の化合物。
- 化合物が、以下:
5−(5−イソプロピル−1−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパン−2−オール、
2−(3−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパン−2−オール、
2−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチルプロパンニトリル、
2−(3−(6−アミノ−5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチルプロパンニトリル、
2−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチルプロパンニトリル、
5−(1−イソプロピル−5−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
1−(3−(1−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン、
1−(3−(1−(シクロプロピルメチル)−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン、
1−(3−(1−イソプロピル−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン、
1−(3−(1−メチル−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン、
1−(3−(1−イソプロピル−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)エタノン、
ラセミ−5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1,5−ビス(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
(R)−5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン,
(S)−5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1,5−ビス(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−クロロピリジン−2−アミン、
5−(1,5−ビス(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−フルオロピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−フルオロピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−5−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(5−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1,5−ビス((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1,5−ビス((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−((S)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−((S)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
1−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)シクロペンタノール、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−フルオロピリジン−2−アミン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
3−クロロ−5−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
4−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1−メチルピペリジン−2−オン、
4−(3−(6−アミノ−5−クロロピリジン−3−イル)−1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1−メチルピペリジン−2−オン、
4−(3−(6−アミノ−5−フルオロピリジン−3−イル)−1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1−メチルピペリジン−2−オン、
4−(1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1−メチルピペリジン−2−オン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル、
1−(4−(1−メチル−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
1−(4−(1−メチル−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
1−(4−(1−イソプロピル−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
1−(4−(1−イソプロピル−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン、
2−(4−(1−イソプロピル−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)アセトニトリル、
2−(4−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)アセトニトリル、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
3−クロロ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
3−フルオロ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン、
6−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−メチル−5−(1−メチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
3−クロロ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
3−フルオロ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−メチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
3−クロロ−5−(1−シクロペンチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン、
3−クロロ−5−(5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−フルオロ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン 、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル、
3−クロロ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
6−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン、
5−(1−シクロペンチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチルピリジン−2−アミン、
3−エトキシ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−イソプロポキシ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−エトキシピリジン−2−アミン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−イソプロポキシピリジン−2−アミン、
3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−イソプロポキシピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
2−アミノ−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ニコチノニトリル、
2−アミノ−5−(1−シクロペンチル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ニコチノニトリル、
7−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン、
5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
6−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン、
5−(5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−シクロプロピル−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン、
5−(5−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(5−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−(4−メトキシ−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−クロロピリジン−2−アミン、
5−(5−((1R,5S,6s)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(5−((1R,5S,6r)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(メチルスルホニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
5−(5−((1R,5S,6r)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−(オキセタン−3−イル)−5−((1R,5S,6r)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
2−アミノ−5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ニコチノニトリル、
7−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン、
1−((1R,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)エタノン、
3−クロロ−5−(5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−イソブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(シクロブチルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン、
5−(5−((1R,5S,6r)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−((1R,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)プロパンニトリル、
1−((1R,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(1−メトキシプロパン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
(1R,5S,6r)−イソプロピル 6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート、
3−((1R,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ブタンニトリル、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニトリル、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン、
2−アミノ−5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ニコチノニトリル、
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−シクロプロピルピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−シクロプロピル−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−アミノ−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ニコチノニトリル、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン、
3−イソプロポキシ−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−シクロブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−イソプロポキシピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−シクロプロピルピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(メチルスルホニル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−イソプロポキシピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン、
3−(ジフルオロメチル)−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メトキシピリジン−2−アミン、
5−(1−(シクロブチルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−シクロプロピル−5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(シクロブチルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−シクロプロピルピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロブチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(シクロブチルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(tert−ブチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−シクロペンチル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
7−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−アミン、
5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン、
5−(5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−(1,1−ジフルオロエトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−5−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
5−(5−((1R,5S,6r)−3−シクロブチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(メチルスルホニル)ピリジン−2−アミン、
5−(1−イソプロピル−5−(3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン、
3−クロロ−5−(1−イソプロピル−5−(3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン、
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−(3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン及び
5−(1−イソプロピル−5−(3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物又はその塩。 - 請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 中枢神経系(CNS)ニューロン又はその一部分の変性を阻害する又は予防するための方法であって、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物を該CNSニューロンに投与することを含む方法における使用のための、請求項30記載の医薬組成物。
- CNSニューロンに投与することが、インビトロで実施される、請求項31記載の医薬組成物。
- 薬剤の投与後にCNSニューロンをヒト患者に移植するか又は植えつけることをさらに含む、請求項32記載の医薬組成物。
- CNSニューロンが、ヒト患者内に存在する、請求項31記載の医薬組成物。
- CNSニューロンに投与することが、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤中の請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む、請求項31〜34のいずれか一項記載の医薬組成物。
- CNSニューロンに投与することは、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内、組織注入、及び埋め込まれた送達装置からなる群より選択される投与経路によって行われる、請求項31、34又は35記載の医薬組成物。
- 1以上の追加の医薬品を投与することをさらに含む、請求項31〜36のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物の投与が、JNKリン酸化、JNK活性及び/又はJNK発現における減少をもたらす、請求項31〜37のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物の投与が、cJunリン酸化、cJun活性及び/又はcJun発現の減少をもたらす、請求項31〜37のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物の投与が、p38リン酸化、p38活性及び/又はp38発現における減少をもたらす、請求項31〜37のいずれか一項の請求項記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患もしくは状態を有するか又はその疾患もしくは状態を発生するリスクがある患者において中枢神経系(CNS)ニューロンの変性を阻害する又は予防するための、請求項30記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患又は状態を患っている患者においてその神経変性疾患又は状態の1つ以上の症状を減少する又は予防するための、請求項30記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患又は状態を患っている患者においてその神経変性疾患又は状態の進行を遅らせるための、請求項30記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群(invertebrate disk syndromes)、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症(prophyria)、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、レヴィ小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)、ウシ海綿状脳症、ピック病、てんかん、エイズ認知症複合(AIDS demential complex)、「重金属、工業用溶剤、薬物及び化学療法剤」からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷、身体的、器質的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、色素性網膜炎、加齢黄斑変性症(AMD)、ウェット型又はドライ型AMDに関連する光受容体変性、網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症(optic neuropthy)及び視神経炎からなる群より選択される、請求項41〜43のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される、請求項41〜43のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物が、1種以上の追加の医薬品と組み合わせて投与される、請求項41〜45のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 医学的治療における使用のための、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- 神経変性疾患もしくは状態を有するか又はその神経変性疾患もしくは状態を発生するリスクがある患者において中枢神経系(CNS)ニューロンの変性を阻害する又は予防するための医薬の調製のための、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 神経変性疾患又は状態を患っている患者においてその神経変性疾患又は状態の1つ以上の症状を減少する又は予防するための医薬の調製のための、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 患っている患者において神経変性疾患又は状態の進行を遅らせるための医薬の調製のための、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群(invertebrate disk syndromes)、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症(prophyria)、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、レヴィ小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)、ウシ海綿状脳症、ピック病、てんかん、エイズ認知症複合(AIDS demential complex)、「重金属、工業用溶剤、薬物及び化学療法剤」からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷、身体的、器質的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、色素性網膜炎、加齢黄斑変性症(AMD)、ウェット型又はドライ型AMDに関連する光受容体変性、網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症(optic neuropthy)及び視神経炎からなる群より選択される、請求項48〜50のいずれか一項記載の使用。
- 神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される、請求項48〜50のいずれか一項記載の使用。
- 中枢神経系(CNS)ニューロン変性の治療的又は予防的処置のための、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- 神経変性疾患又は状態の治療的又は予防的処置のための、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- 神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群(invertebrate disk syndromes)、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症(prophyria)、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、レヴィ小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)、ウシ海綿状脳症、ピック病、てんかん、エイズ認知症複合(AIDS demential complex)、「重金属、工業用溶剤、薬物及び化学療法剤」からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷、身体的、器質的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、色素性網膜炎、加齢黄斑変性症(AMD)、ウェット型又はドライ型AMDに関連する光受容体変性、網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症(optic neuropthy)及び視神経炎からなる群より選択される、請求項53又は54記載の化合物。
- 神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される、請求項53又は54記載の化合物。
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