JP6228310B2 - ピラゾール誘導体及びdlkの阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Description
本願は、2013年12月20日に出願された国際出願第PCT/CN2013/090153号の利益を主張するものであり、引用によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防のために有用な有機化合物、特に、神経変性疾患及び障害を処置するために有用なDLKの阻害剤に関する。
ニューロン又は軸索変性は、神経系の適切な発達に中心的な役割を担い、そして例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、緑内障、アルツハイマー病、及びパーキンソン病、ならびに脳及び脊髄に対する外傷性損傷を含む、多くの神経変性疾患の特徴である。引用により本明細書に組み入れられる、最近の特許公開公報WO2011/050192号は、神経細胞死を引き起こすための、MAP3K12とも称されるデュアルロイシンジッパーキナーゼ(DLK)の役割を記載している。神経変性疾患及び損傷は、患者及び介護者を打ちのめし、かつ大きな経済的な負担をももたらし、年間コストは現在、米国国内だけで数千億ドルを超える。これらの疾患及び状態に対する現在の大部分の処置は、不十分である。これらの疾患によって生み出される問題の緊急性に加えて、多くのそのような疾患は、年齢関連性であり、したがってそれらの発生率は、人口構成が変化するにつれて急速に増加しているという事実がある。例えば、DLKの阻害剤の開発を含む、神経変性疾患及び神経系損傷を処置することへの効果的なアプローチの開発に対して大きな必要性が存在する。
一態様において、本発明は、新規な化合物を提供するものである。そのような化合物の第一の実施態様において(実施態様0;「E0」と略される)、本発明は、式0:
で示される化合物及びその塩を提供し;ここで、式0中、
R1Aは、H、−F、−Cl、3〜12員ヘテロシクロアルキル、5又は6員ヘテロアリール、−(X1A)0−1−OR1A−1、−(X1A)0−1−SR1A−1、−(X1A)0−1−S(O)R1A−1、−(X1A)0−1−S(O)2R1A−1及び−(X1A)0−1−N(R1A−1)2からなる群より選択され、各X1Aは独立に、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、R1A−1は各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3〜7員シクロアルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロアリール−C1−4アルキル−、フェニル及びフェニル−C1−4アルキル−からなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR1A−1基は、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を場合により含む3〜6員複素環を形成し、そしてここで、R1A基は各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキソ、−S(=O)1−2−C1−6アルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されており;
R1Bは、H、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NH2、−N(CH3)C(O)CH3、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択されるか;
あるいは、R1A及びR1Bは一緒になって、オキソ基、又はN、O及びSより選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここで、前記3〜7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキソ、−S(=O)1−2−C1−6アルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されており;
R1Cは各々出現ごとに、水素、−F、−Cl、−Br、−I、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群より独立に選択され;
R1Dは各々出現ごとに、水素、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択されるか;
あるいは、R1A及びR1Dは一緒になって、各々場合によりC1−4アルキルによって置換されている、3〜7員シクロアルキル又は3〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R2は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CN、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選択され;
R3は、N(R3A)2であり、ここで、各R3Aは、水素、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群より独立に選択され;
R4は、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OSF5、−(X4)0−1−OR4A、−(X4)0−1−N(R4A)2、−(X4)0−1−SR4A、−(X4)0−1−CF3、3〜7員シクロアルキル−(X4)0−1−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−(X4)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X4)0−1−、フェニル−(X4)0−1−、−(X4)0−1−C(=O)N(R4A)(R4A)、−(X4)0−1−C(=O)OR4A、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)(R4A)、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)OR4A、−(X4)0−1−S(=O)1−2−R4A、−(X4)0−1−N(R4A)S(=O)1−2−R4A、−(X4)0−1−S(=O)1−2N(R4A)2、−(X4)0−1−C(=O)R4A、−(X4)0−1−C(=NOR4A)R4A、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)N(R4A)2、−(X4)0−1−OC(=O)R4A、−(X4)0−1−OP(=O)(OR4A)2、−(X4)−SC(=O)OR4A及び−(X4)−SC(=O)N(R4A)2からなる群より選択され、各X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より独立に選択され、R4Aは各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR4A基は、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を場合により含む3〜6員複素環を形成し、そしてここで、R4基は独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR4A−1置換基で場合によりさらに置換されているか;
あるいは、R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員ヘテロアリールを形成し、ここで、当該5又は6員ヘテロアリールは、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3/4)0−1−CN、−(X3/4)0−1−NO2、−(X3/4)0−1−SF5、−(X3/4)0−1−OSF5、−(X3/4)0−1−OR3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)2、−(X3/4)0−1−SR3/4A、−(X3/4)0−1−CF3、3〜12員シクロアルキル−(X3/4)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(X3/4)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X3/4)0−1−、フェニル−(X3/4)0−1−、−(X3/4)0−1−C(=O)N(R3/4A)(R3/4A)、−(X3/4)0−1−C(=O)OR3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)(R3/4A)、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)OR3/4A、−(X3/4)0−1−S(=O)1−2−R3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)S(=O)1−2−R3/4A、−(X3/4)0−1−S(=O)1−2N(R3/4A)2、−(X3/4)0−1−C(=O)R3/4A、−(X3/4)0−1−C(=NOR3/4A)R3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)N(R3/4A)2及び−(X3/4)0−1−OC(=O)R3/4A、−(X3/4)0−1−OP(=O)(OR3/4A)2、−(X3/4)−SC(=O)OR3/4A及び−(X3/4)−SC(=O)N(R3/4A)2からなる群より選択される1〜3個のR3/4cy置換基で場合により置換されており、各X3/4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より独立に選択され、R3/4Aは各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR3/4A基は、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を場合により含む3〜6員複素環を形成し、そしてここで、R3/4cy置換基は各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR3/4cy−1置換基で場合によりさらに置換されており;
R5は、水素、−F、−Cl、−Br又は−Iであり;そして
R6は、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C1−12ヘテロアルキル−(L)0−1−、C2−12アルケニル−(L)0−1−、C2−12アルキニル−(L)0−1−、3〜12員シクロアルキル−(L)0−1−及び3〜12員ヘテロシクロアルキル−(L)0−1−からなる群より選択され、ここで、Lは、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、ここで、R6基は、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−OSF5、−NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR6A置換基で場合によりさらに置換されている。
で示される化合物及びその塩を提供し;ここで、式I中、
R1Aは、3〜12員ヘテロシクロアルキル、5又は6員ヘテロアリール、−(X1A)0−1−OR1A−1、−(X1A)0−1−SR1A−1、−(X1A)0−1−S(O)R1A−1 、−(X1A)0−1−S(O)2R1A−1及び−(X1A)0−1−N(R1A−1)2からなる群より選択され、各X1Aは、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より独立に選択され、R1A−1は各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3〜7員シクロアルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロアリール−C1−4アルキル−、フェニル及びフェニル−C1−4アルキル−からなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR1A−1基は、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を場合により含む3〜6員複素環を形成し、そしてここで、R1A基は各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、オキソ、−S(=O)1−2−C1−6アルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されており;
R1Bは、水素、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、NH2、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択されるか;
あるいは、R1A及びR1Bは一緒になって、オキソ基、又はN、O及びSより選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここで、前記3〜7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、オキソ、−S(=O)1−2−C1−6アルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されており;
R1Cは各々出現ごとに、水素、−F、−Cl、−Br、−I、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群より独立に選択され;
R1Dは各々出現ごとに、水素、−F、−Cl、−Br、−I、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群より独立に選択され;
R2は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CN、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選択され;
R3は、N(R3A)2であり、ここで、各R3Aは、水素、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群より独立に選択され;
R4は、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OSF5、−(X4)0−1−OR4A、−(X4)0−1−N(R4A)2、−(X4)0−1−SR4A、−(X4)0−1−CF3、3〜7員シクロアルキル−(X4)0−1−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−(X4)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X4)0−1−、フェニル−(X4)0−1−、−(X4)0−1−C(=O)N(R4A)(R4A)、−(X4)0−1−C(=O)OR4A、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)(R4A)、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)OR4A、−(X4)0−1−S(=O)1−2−R4A、−(X4)0−1−N(R4A)S(=O)1−2−R4A、−(X4)0−1−S(=O)1−2N(R4A)2、−(X4)0−1−C(=O)R4A、−(X4)0−1−C(=NOR4A)R4A、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)N(R4A)2、−(X4)0−1−OC(=O)R4A、−(X4)0−1−OP(=O)(OR4A)2、−(X4)−SC(=O)OR4A及び−(X4)−SC(=O)N(R4A)2からなる群より選択され、各X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より独立に選択され、R4Aは各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR4A基は、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を場合により含む3〜6員複素環を形成し、そしてここで、R4基は独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR4A−1置換基で場合によりさらに置換されているか;
あるいは、R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員ヘテロアリールを形成し、ここで、当該5又は6員ヘテロアリールは、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3/4)0−1−CN、−(X3/4)0−1−NO2、−(X3/4)0−1−SF5、−(X3/4)0−1−OSF5、−(X3/4)0−1−OR3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)2、−(X3/4)0−1−SR3/4A、−(X3/4)0−1−CF3、3〜12員シクロアルキル−(X3/4)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(X3/4)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X3/4)0−1−、フェニル−(X3/4)0−1−、−(X3/4)0−1−C(=O)N(R3/4A)(R3/4A)、−(X3/4)0−1−C(=O)OR3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)(R3/4A)、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)OR3/4A、−(X3/4)0−1−S(=O)1−2−R3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)S(=O)1−2−R3/4A、−(X3/4)0−1−S(=O)1−2N(R3/4A)2、−(X3/4)0−1−C(=O)R3/4A、−(X3/4)0−1−C(=NOR3/4A)R3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)N(R3/4A)2及び−(X3/4)0−1−OC(=O)R3/4A、−(X3/4)0−1−OP(=O)(OR3/4A)2、−(X3/4)−SC(=O)OR3/4A及び−(X3/4)−SC(=O)N(R3/4A)2からなる群より選択される1〜3個のR3/4cy置換基で場合により置換されており、各X3/4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より独立に選択され、R3/4Aは各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR3/4A基は、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を場合により含む3〜6員複素環を形成し、そしてここで、R3/4cy置換基は各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR3/4cy−1置換基で場合によりさらに置換されており;
R5は、水素、−F、−Cl、−Br又は−Iであり;そして
R6は、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C1−12ヘテロアルキル−(L)0−1−、C2−12アルケニル−(L)0−1−、C2−12アルキニル−(L)0−1−、3〜12員シクロアルキル−(L)0−1−及び3〜12員ヘテロシクロアルキル−(L)0−1−からなる群より選択され、ここで、Lは、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、ここで、R6基は、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−OSF5、−NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR6A置換基で場合によりさらに置換されている。
[式中、Wは、CH又はNである]で示される化合物を形成する、E0〜E19のいずれか1つの化合物又はその塩。
[式中、Wは、CH又はNである]で示される化合物を形成する、E0〜E19のいずれか1つの化合物又はその塩。
[式中、Wは、CH又はNである]で示される化合物を形成する、E0〜E13のいずれか1つの化合物又はその塩。
A.定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、単独で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する(すなわち、C1−8は、1〜8個の炭素を意味する)。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等を含む。用語「アルケニル」は、1個以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、1個以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例は、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、3−ブチニル、及び高級同族体及び異性体を含む、直鎖及び分岐鎖基を含む。用語「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」は、特定された総数の環原子(例えば、3〜12員シクロアルキル又はC3−12シクロアルキルでは3〜12個の環原子)を有し、そして3〜5員シクロアルキルでは完全飽和しているか又は環頂点の間にわずか1個の二重結合しか有さず、そして6員以上のシクロアルキルでは飽和しているか又は環頂点の間にわずか2個の二重結合しか有しない、炭化水素環系を指す。単環式又は多環式環は、1個以上のオキソ基で場合により置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」はまた、多環式環系を含み、ここで、分子の残部に結合している環基は、先に定義されたとおりの飽和又は部分不飽和環であり、そしてそのような多環式環系はまた、多環式環系内部に本明細書で定義されたとおりの縮合アリール環及び縮合ヘテロアリール環を含むことができる。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」はまた、多環式(縮合及び架橋二環式、縮合及び架橋多環式ならびにスピロ環式を含む)炭化水素環系、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アダマンタン、ノルボレン(norborene)、スピロ環式C5−12アルカン等などを指すよう意味されている。本明細書で使用される場合、用語、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「炭素環式」は、そのモノ及びポリハロゲン化変形体を含むよう意味されている。
本発明の化合物(中間体を含む)は、実施例の部に記載されるように、そして以下及びスキーム1及び2に記載されるように、一般方法A〜Xのいずれかに従って合成され得る。
これらの化合物を調製する際に使用される出発材料及び試薬は、一般に、商業的供給業者、例えば、Aldrich Chemical Co.から入手可能であるか、あるいは文献手順、例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に記載されている手順などに従い、当業者に公知の方法により調製されるかのいずれかである。
X1は、ハロゲン(例えば、I、Br、Cl)、ボロナート(例えば、−B(OR)2試薬などの基であり、ここで、R、R2、R6、R1A、R1B、R1C、R1D、R3、R4及びR5は、それらが式Ii−4、Ii−5及び式0中に現れる場合、各々、スキーム2において概説される反応に対する非干渉基(式0に関して定義されたとおりの基を含む)である。
先に提供された1個以上の化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ)に加えて、本発明はまた、式0もしくはその任意の下位式の化合物、及び少なくとも1種の薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者(例えば、ヒト)体内のDLK活性を阻害するために使用され得る。
別の態様では、本発明は、インビトロ(例えば、神経移植の神経グラフト)又はインビボセッティング(例えば、患者内)内に存在するデュアルロイシンジッパーキナーゼ(DLK)を、式0の化合物又はその実施態様と接触させることによって、インビトロ又はインビボセッティングにおいてDLKを阻害する方法を提供する。本発明のこれらの方法において、式0の化合物又はその実施態様を用いたDLKシグナル伝達又は発現の阻害は、JNKリン酸化における下流減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3リン酸化における減少)、JNK活性における下流減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3活性における減少)、及び/又はJNK発現における下流減少(例えば、JNK2及び/又はJNK3発現における減少)をもたらす。したがって、本発明の方法に従って1種以上の式0の化合物又はその実施態様を投与することは、DLKシグナル伝達カスケードの下流でのキナーゼ標的の活性における減少、たとえば(i)JNKリン酸化、JNK活性及び/又はJNK発現における減少、(ii)cJunリン酸化、cJun活性及び/又はcJun発現における減少、ならびに/あるいは(iii)p38リン酸化、p38活性及び/又はp38発現における減少、をもたらすことができる。
本発明は、下記の実施例を参照することによりさらに十分に理解されるであろう。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。これら実施例は、本発明の範囲を限定することが意図されず、むしろ本発明の化合物、組成物及び方法を調製し使用するために、当業者に手引きを提供することが意図される。本発明の具体的な実施態様が記載されているが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正がなされ得ることを理解するであろう。
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンの合成。
N,N−ジメチルメタンアミド(20mL)及び水(15mL)中の2−ニトロピリジン−3−オール(5g、35.69mmol)及びナトリウム 2,2−ジクロロ−2−フルオロアセタート(8.16g、53.53mmol)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(9.86g、71.38mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を、105℃に20時間加熱した。冷却した後、反応混合物を、水(150mL)で希釈し、そして混合物を、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固して、3−(ジフルオロメトキシ)−2−ニトロピリジン(5g、74%)を得た。残留物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.48 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.45 (t, J = 72.0 Hz, 1H)。
エタノール(40mL)及び水(30mL)中の3−(ジフルオロメトキシ)−2−ニトロピリジン(5g、2.63mmol)及び塩化アンモニウム(4.22g、78.9mmol)の攪拌溶液に、鉄粉末(7.34g、131.51mmol)を加えた。反応混合物を、90℃に1時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過し、そして固体を、酢酸エチルで洗浄した。母液を、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(3×70mL)。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固して、3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(2.3g、55%)を得た。残留物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.90 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H)。
アセトニトリル(15mL)中の3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(2.3g、14.36mmol)の溶液に、0℃で3分間かけてN−ブロモスクシンイミド(2.61g、14.65mmol)を加えた。反応混合物を、同じ温度でさらに20分間攪拌し、そしてその後、減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性塊を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(3×60mL)。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中20% 酢酸エチル)によって精製して、5−ブロモ−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(3.2g、93%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H)。
1,4−ジオキサン(60mL)中の5−ブロモ−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(3.2g、13.39mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.74g、14.73mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(525mg、1.87mmol)、酢酸カリウム(3.28g、33.47mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(490mg、0.53mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で2分間パージし、そして110℃に16時間加熱し、そしてその後、減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性塊を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(3×75mL)。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中25% 酢酸エチル)によって精製して、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(1.3g、34%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 1.25 (s, 12H)。
N−メチルピロリジノン(20mL)中の水素化ナトリウム(856mg、21.41mmol)の攪拌溶液に、N−メチルピロリジノン(10mL)中の2−ニトロピリジン−3−オール(2g、14.28mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、20℃で30分間攪拌し、続いて、20℃に冷却する前に50℃でさらに30分間加熱した。CF2Br2(4.49g、21.41mmol)を滴下し、そして得られた混合物を、20℃で18時間攪拌した。次に、CF2Br2(8.99g、42.83mmol)を滴下し、そして混合物を、20℃でさらに18時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)中にゆっくりクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。合わせた有機層を、水(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中15% 酢酸エチル)によって精製して、生成物(890mg、23%)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.53 - 8.51 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H)。
ジクロロメタン(10mL)中の3−(ブロモジフルオロメトキシ)−2−ニトロピリジン(500mg、1.86mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、次にテトラフルオロホウ酸銀(796mg、4.09mmol)を加えた。得られた混合物を、20℃までゆっくりと温め、そして18時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を加え、そして混合物を濾過した。濾液を、ジクロロメタンで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固した。残留物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した(300mg、78%):LCMS (ESI) m/z 209.0 [M+H]+。
エタノール(5mL)中の2−ニトロ−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン(370mg、1.78mmol)の攪拌溶液に、塩化アンモニウム水溶液(951mg、17.78mmol、水 10mL中)及び鉄粉末(993mg、17.78mmol)を加えた。反応混合物を、70℃に2時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過し、そして固体を、酢酸エチルで洗浄した。母液を、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固した。残留物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した(250mg、79%):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 6.35 (brs, 2H)。
ジクロロメタン(8mL)中の3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(300mg、1.68mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(450mg、2.53mmol)を20℃で加えた。反応混合物を、同じ温度でさらに5分間攪拌し、そしてその後、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中15% 酢酸エチル)によって精製して、生成物(220mg、51%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.74 (m, 1H), 6.68 (brs, 2H)。
ジオキサン(5mL)中の5−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(220mg、0.856mmol)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(261mg、1.03mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(63mg、0.0856mmol)及び酢酸カリウム(252mg、2.57mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で2分間パージし、そして80℃に2時間加熱し、そしてその後、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中15% 酢酸エチル)によって精製して、生成物(220mg、84%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.45 (m, 1H), 6.86 (br s, 2H), 1.27 (s, 12H)。
4:1 エタノール/水(250mL)中の5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロピリジン(8.0g、37mmol)の溶液に、鉄(16.5g、295mmol)及び塩化アンモニウム(15.8g、295mmol)を加えた。混合物を、80℃で3時間攪拌した。混合物を濾過し、そして濾液を、減圧下で濃縮して、5−ブロモ−2−メチルピリジン−3−アミン(6.8g、99%粗収率)を得、それをさらに精製しなかった。
ジクロロメタン(100mL)中の5−ブロモ−2−メチルピリジン−3−アミン(3.2g、17.mmol)の溶液に、ピリジン(2.03g、25.7mmol)及び無水酢酸(2.63g、25.7mmol)を加えた。混合物を、80℃で16時間攪拌した。混合物を、水(80mL)に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した(3×150mL)。有機層を、減圧下で濃縮し、そして結果として生じる残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中15→30% 酢酸エチル)によって精製して、N−(5−ブロモ−2−メチルピリジン−3−イル)アセトアミドを得た(3.1g、80%収率)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.48 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.09 (br s. 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H)。
トルエン(50mL)中のN−(5−ブロモ−2−メチルピリジン−3−イル)アセトアミド(2.8g、12mmol)及び酢酸カリウム(3.59g、36.6mmol)の溶液を、窒素下、80℃で加熱した。30分後、2−メチル−2−ニトロプロパン(3.77g、36.6mmol)及び無水酢酸(3.73g、36.6mmol)を加え、そして得られた混合物を、80℃でさらに18時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、水(50mL)で希釈した。水性混合物を、酢酸エチルで抽出した(3×60mL)。回収した有機抽出物を、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5→10% 酢酸エチル)によって精製して、1−(6−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−イル)エタノン(1.4g、48%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.90 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 2.79 (s, 3 H)。
テトラヒドロフラン(20mL)及びメタノール(15mL)中の1−(6−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−イル)エタノン(1.4g、5.9mmol)の溶液に、水(5mL)中の水酸化ナトリウム(0.71g、18mmol)の溶液を27℃で加えた。5時間後、反応を、塩酸(2mol/L、10mL)で中和し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。回収した有機抽出物を、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中15→30% 酢酸エチル)によって精製して、6−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(1.0g、86%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 10.46 (brs, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の6−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(0.60g、3.0mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(60%、488mg、12.2mmol)を加えた。30分後、2−(1−クロロエチル)ピリジン(1.73g、12.2mmol)を、反応混合物に加え、そして得られた懸濁液を、27℃に温めた。17時間後、反応混合物を、水(50mL)に注ぎ、そして得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。有機抽出物を、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中6→15% 酢酸エチル)によって精製して、6−ブロモ−1−(1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジンを得た(450mg、49%収率)。LRMS (ESI): [MH]+ = 304.6。
無水ジオキサン(5mL)中の6−ブロモ−1−(1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(240mg、0.80mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(222mg、0.875mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(11mg、0.040mmol)、酢酸カリウム(156mg、1.59mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(37mg、0.040mmol)の溶液を、110℃で2時間加熱した。混合物を、酢酸エチル(10mL)で希釈し、そして濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、粗1−(1−(ピリジン−2−イル)エチル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(300mg)を得、それをさらに精製せずに使用した。LRMS (ESI): [MH]+ = 351.1。
メタノール(120mL)中の1−(ピリジン−2−イル)エタノン(11g、91mmol)の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(8.58g、227mmol)をゆっくりと加えた。添加が完了すると、混合物を、25℃に温めた。16時間後、反応物を、水(100mL)で希釈し、そして混合物を、減圧下で濃縮した。得られた水溶液を、酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。合わせた抽出有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(2×50mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10→30% 酢酸エチル)によって精製して、1−(ピリジン−2−イル)エタノールを得た(10.3g、92%収率)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.72 - 7.68 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 - 7.20 (m, 1 H), 4.93 - 4.88 (m, 1 H), 4.39 (br s, 1 H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)。
乾燥ジクロロメタン(100mL)中の1−(ピリジン−2−イル)エタノール(4.5g、36mmol)の氷冷溶液に、二塩化チオニル(20mL)をゆっくりと加えた。次に、混合物を、20℃に温めた。2時間後、反応物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、水(40mL)及びジクロロメタン(60mL)で希釈した。溶液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(3×30mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗2−(1−クロロエチル)ピリジンを得た(5.0g、97%収率)。生成物を、さらに精製することなく使用した。
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(7.0g、35mmol)の氷冷懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の水素化ナトリウム(2.12g、88.28mmol、鉱油中60%)の溶液をゆっくりと加えた。0℃で30分後、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−(1−クロロエチル)ピリジン(5.0g、35mmol)の溶液をゆっくりと加えた。次に、混合物を、室温まで温めた。16時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を、反応混合物にゆっくりと加え、そして得られた溶液を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の10→30% 酢酸エチル)によって精製して、6−ブロモ−1−(1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンを得た(6.0g、56%収率)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.62 - 7.57 (m, 2 H), 7.21 - 7.18 (m, 1 H), 6.81 - 6.76 (m, 2 H), 5.66 - 5.61 (m, 1 H), 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 3 H)。
無水ジオキサン(50mL)中の6−ブロモ−1−(1−(ピリジン−2−イル)エチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(5.5g、18mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(4.85g、19.1mmol)、酢酸カリウム(3.57g、36.4mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(255mg、0.91mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(333mg、0.36mmol)の溶液を、2時間加熱還流した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、そして濾液を、減圧下で濃縮して、粗1−(1−(ピリジン−2−イル)エチル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(4.6g、72%粗収率) LRMS (ESI): [MH+-82] 267.9を生成し、それをさらに精製せずに使用した。
一般方法A
5−(1−イソプロピル−5−((1R,3s,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン及び5−(1−イソプロピル−5−((1R,3r,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンの調製例。
N,N−ジメチルホルムアミド(300mL)中の4−ヒドロキシシクロペンテン(50.0g、0.594mol)及びイミダゾール(80.9g、1.19mol)の氷冷溶液に、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド(180g、0.65mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を、室温まで温めた。16時間後、反応混合物を、水(1L)及び酢酸エチル(500mL)で希釈した。水層を、酢酸エチルで抽出した(2×200mL)。合わせた有機物を、水(3×300mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(2×200mL)で順次洗浄した。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1 石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、tert−ブチル(シクロペンタ−3−エン−1−イルオキシ)ジフェニルシラン(188g、98%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7.69 - 7.66 (m, 4H), 7.43 - 7.38 (m, 6H), 5.63 - 5.60 (m, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 1.61 (s, 9H)。
室温の無水ジクロロメタン(1.2L)中のtert−ブチル(シクロペンタ−3−エン−1−イルオキシ)ジフェニルシラン(0.100kg、310mmol)及び酢酸ロジウムダイマー(1.37g、3.10mmol)の攪拌溶液に、ジクロロメタン(300mL)中のエチル 2−ジアゾアセタート(63.68mmol)の溶液を8時間かけて加えた。さらに12時間後、反応混合物を、Celiteに通して濾過した。濾液を濃縮して、粗エチル 3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート(140g)を得、それをさらに精製せずに使用した。
エタノール(400mL)中のエチル 3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート(70.0g、171mmol)の溶液に、水(100mL)中の水酸化ナトリウム(20.56g、513.94mmol)の溶液をゆっくりと加えた。20時間後、反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、水(200mL)で希釈した。その水溶液を、3M 塩酸水溶液の滴下によって、pH=3に調整した。水性混合物を、酢酸エチルで抽出した(2×200mL)。合わせた有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸を黄色の固体として生成した(53g)。ジクロロメタン(600mL)中の粗製の酸の氷冷懸濁液に、カルボニルジイミダゾール(25.5g、158mmol)を加えた。2時間後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(32g、0.33mmol)を加えた。3時間後、反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(6:1 石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−N−メトキシ−N−メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキサミド(37g、60%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7.63 - 7.61 (m, 4H), 7.42 - 7.33 (m, 6H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 6H), 1.06 - 1.01 (m, 9H)。
無水テトラヒドロフラン(500mL)中の3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−N−メトキシ−N−メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキサミド(37g、87mmol)の氷冷溶液に、メチルマグネシウムブロミド(87mL、262mmol、ジエチルエーテル中3.0M)を滴下した。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を、反応混合物に加えた。得られた水溶液を、酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。合わせた有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗1−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)エタノンを明褐色の固体として生成し(30.0g、91%)、それをさらに精製せずに使用した。
無水テトラヒドロフラン(300mL)中の1−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)エタノン(27g、71mmol)の溶液に、窒素下、−78℃でリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(106mL、106mmol、テトラヒドロフラン中1M)をゆっくりと加えた。0.5時間後、ジエチルオキサラート(15.63g、107.0mmol)を加え、そして反応混合物を、室温まで温めた。6時間後、反応混合物を、溶液が約pH3に達するまで、3M 塩酸水溶液でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出した(2×200mL)。合わせた有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、エチル 4−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2,4−ジオキソブタノアートを橙色の固体(40g)として得、それをさらに精製せずに使用した。LCMS: [M+H]+ 479.0 , [M+Na]+ 501.0, [M+Na+CH3CN]+ 542.0。
エタノール(500mL)中のエチル 4−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2,4−ジオキソブタノアート(0.40kg、84mmol)の溶液に、N−イソプロピルヒドラジン塩酸塩(9.7g、84mmol)を室温で加えた。16時間後、トリエチルアミンを加え、そして得られた混合物を、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中9% 酢酸エチル)によって残留物を精製して、エチル 5−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(19.5g、45%)を無色の油状物として得た。LRMS: [M+H]+ = 517.1。
エタノール(200mL)中のエチル 5−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(19.5g、37.7mmol)の攪拌溶液に、水(50mL)中の水酸化ナトリウム(6.30g、151mmol)の溶液を室温で加えた。6時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた水溶液を、水(10mL)で希釈した。2M 塩酸水溶液を、溶液が約pH3に達するまで、加えた。水性混合物を、酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗5−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(18g、92%)を黄褐色の固体として得た。
500mL容量の三口フラスコに、5−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(26g、53mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(14mL、0.080mol)、ベンジルアルコール(17.26g、159.6mmol)及び無水トルエン(300mL)を入れた。反応混合物を、窒素で2分間パージし、そして100℃に加熱した。アジドリン酸ジフェニル(17.2mL、79.85mmol)を反応混合物に滴下し、そして反応物を100℃で維持した。16時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(20:1 石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、ベンジル(5−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)カルバマート(28g、89%)を黄色の油状物として得た。LRMS: [M+H]+ 594.0。
メタノール(200mL)中のベンジル(5−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)カルバマート(28g、47mmol)の溶液に、10% パラジウム炭素(2.8g)を加えた。反応混合物を、1atmの水素下、室温で攪拌した。16時間後、反応混合物を、Celiteに通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、粗5−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−アミンを得、それをアセトニトリル(200mL)に溶解した。水(25mL)中の4−メチルベンゼンスルホン酸一水和物(22.34g、117.5mmol)の溶液を、室温で加えた。室温で30分後、反応混合物を、0℃に冷却した。水(25mL)中の亜硝酸ナトリウム(5.4g、78mmol)及びヨウ化ナトリウム(1174g、78.31mmol)の溶液を、反応混合物に滴下した。
無水テトラヒドロフラン(100mL)中の5−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール(11.2g、19.7mmol)及びトリエチルアミントリヒドロフルオリド(63g、391mmol)の溶液を、70℃で6時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、溶液がpH=7に達するまで加えた。得られた水性混合物を、酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、粗6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オールを淡黄色の油状物として得た(6.6g、100%)。LRMS: [M+H]+ 332.9。
ジクロロメタン(200mL)中の6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール(6.0g、18mmol)の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(11.5g、27.1mmol)を室温で加えた。2時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)及び飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)を、反応混合物に順次加えた。不均質な溶液を、0.5時間攪拌した。有機層を分離し、そして水層を、ジクロロメタンで抽出した(2×100mL)。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オンを白色の固体として得た(3.5g)。LRMS: [M+H]+ 330.7; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 6.03 (s, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.89 (t, J=3.6 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.33 (t, J=3.2 Hz, 1H)。
(1R,5S,6s)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(1.5g)も、白色の固体として単離した。
無水メタノール(50mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(1.5g、4.5mmol)、モルホリン(1.98g、22.7mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(857mg、13.6mmol)酢酸(25μL)の溶液を、窒素下、60℃で加熱した。16時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、酢酸エチル(50mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で希釈した。層を分離し、そして水層を、酢酸エチルで抽出した(50mL)。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50% 酢酸エチル)によって精製して、4−((1R,3r,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)モルホリン及び4−((1R,3s,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)モルホリンの混合物を白色の固体として得た(1.6g、88%収率)。
及び
5−(1−イソプロピル−5−((1R,3s,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンの合成
5:1 ジオキサン/水(30mL)中の4−((1R,3r,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)モルホリン及び4−((1R,3s,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)モルホリン(1.6g、3.99mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)−ピリジン−2−アミン(1.45g、3.99mmol)、炭酸セシウム(2.6g、8.0mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(146mg、0.20mmol)の混合物を、窒素でフラッシュした。反応混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして次にCeliteに通して濾過した。濾液を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50% 酢酸エチル→100% 酢酸エチル)によって精製して、5−(1−イソプロピル−5−((1R,3r,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンを白色の固体として得(340mg、19% 収率)、LRMS (ESI): [MH]+ = 452.15; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.71 (br s, 2 H), 4.64 (m, 1 H), 3.73 - 3.71 (m, 4 H), 2.92 (m, 1 H), 2.45 (m, 4 H), 2.28 (m, 2 H), 1.81 (m, 1 H), 1.69 - 1.65 (m, 4 H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
そして
5−(1−イソプロピル−5−((1R,3s,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンを白色の固体として得た(206mg、11%収率)。LRMS (ESI): [MH]+ = 452.20; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 4.70 (br s, 2 H), 4.59 (m, 1 H), 3.73 (m, 4 H), 2.45 (m, 4 H), 2.36 (m, 1 H), 2.22 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.55 - 1.50 (m, 7 H)。
及び5−(1−イソプロピル−5−((1R,3s,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン:
を調製した。
そして、5−(1−イソプロピル−5−((1R,3s,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]−ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(700mg)を白色の固体として、LRMS (ESI): [MH]+ = 435.9; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.53 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.92 (br s, 2 H), 4.64 - 4.57 (m, 1 H), 3.73 - 3.71 (m, 4 H), 2.45 (m, 4 H), 2.35 - 2.33 (m, 1 H), 2.24 - 2.19 (m, 2 H), 1.90 - 1.82 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.55 - 1.51 (m, 7 H)
得た。
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,2’−オキセタン]−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミンの調製例。
テトラヒドロフラン(10mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.62g、4.54mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(1.82mL、4.54mmol、ヘキサン中2.5M)を−78℃で滴下した。混合物を、0℃まで1時間温め、そしてテトラヒドロフラン(5mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(1.0g、3.0mmol)の溶液の添加前に、−78℃に冷却した。混合物を0℃まで温めた。4時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を、反応物に加え、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10→20% 酢酸エチル)による精製が、3−ヨード−1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−メチレンビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール(0.40g、40%粗収率)を黄色の固体として生成した。
ジクロロメタン(5mL)中の3−ヨード−1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−3−メチレンビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール(150mg、0.46mmol)の溶液に、m−クロロ過安息香酸(237mg、1.37mmol)を20℃で加えた。16時間後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を、反応物に加え、そして得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した(3×20mL)。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル中11% 酢酸エチル)によって精製して、3−ヨード−1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,2’−オキシラン]−6−イル)−1H−ピラゾールを得た(0.090g、57%収率)。
2−メチルプロパン−2−オール(3mL)中のトリメチルスルホキソニウムヨージド(86mg、0.40mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(44mg、0.39mmol)の溶液を、50℃まで温めた。1時間後、3−ヨード−1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,2’−オキシラン]−6−イル)−1H−ピラゾール(45mg、0.13mmol)を加え、そして反応混合物を、50℃で維持した。16時間後、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出した(3×30mL)。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル中25% 酢酸エチル)によって精製して、3−ヨード−1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,2’−オキセタン]−6−イル)−1H−ピラゾールを得た(55mg、59%収率)。
5:1 1,4−ジオキサン/水(2.5mL)中の3−ヨード−1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,2’−オキセタン]−6−イル)−1H−ピラゾール(55mg、0.15mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(83mg、0.38mmol)及び炭酸セシウム(48mg、0.31mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、窒素下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(11mg、0.015mmol)を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射によって100℃で30分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取HPLC(塩基)によって精製して、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,2’−オキセタン]−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミンを得た(34mg、56%収率)。LRMS (ESI): [MH]+ = 391.2; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.25 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 6.55 (t, JHF = 73.6 Hz, 1 H), 5.96 (s, 1H), 4.71 (br s, 2 H), 4.64 (m, 1H), 4.48 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.56 (d, J = 14.4 Hz, 2 H), 2.09 - 2.05 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H), 1.62 (m, 2 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
(1R,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オールの調製例。
5:1 1,4−ジオキサン/水(3mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ−[3.1.0]ヘキサン−3−オン(0.10g、0.30mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(95mg、0.33mmol)及び炭酸セシウム(197mg、0.606mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、窒素下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(22mg、0.030mmol)を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射によって120℃で20分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル中50% 酢酸エチル)によって精製して、(1R,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(120mg)を褐色の固体として得た。LRMS (ESI): [MH]+ = 363.0。
テトラヒドロフラン(3mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(0.060g、0.17mmol)の溶液に、窒素下、−78℃でメチルリチウム(1.0mL、1.6mmol、1.6M)を加えた。1.5時間後、水(15mL)を、反応物に加え、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取HPLC(塩基)によって精製して、(1R,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール(3mg、5%収率)を白色の固体として得た。LRMS (ESI): [MH]+ = 379.17. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.22 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 6.53 (t, JHF = 73.6 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.70 (br s, 2 H), 4.66 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.08 (m, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H), 1.63 (m, 2 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.38 (s, 3 H)。
5−(1−シクロブチル−5−((1R,3s,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン及び5−(1−シクロブチル−5−((1R,3r,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンの調製例
無水テトラヒドロフラン(2L)及びアセトニトリル(193mL、3.67mol)中のエチル 3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート(0.300kg、734mmol)を各々含有する3つの氷冷溶液に、各々、カリウム tert−ブトキシド(98.9g、881mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を、25℃まで温めた。12時間後、反応物を合わせ、そして氷水(3L)に注ぎ、そして得られた混合物を、12M 塩酸でpH=1に酸性化し、その間、溶液を0〜10℃の間に保った。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し(2×3L)、そして合わせた有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル→5:1 石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、黄色の油状物を得た(300g、34%収率)。1H NMR(1.3:1 C3異性体比、*はマイナー異性体ピーク示す、400 MHz, CDCl3, ): δ: 7.26-7.64 (m, 20 H), 4.35* (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.59* (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.72* (m, 1H), 1.91-2.08 (m, 15 H), 1.51 (m, 1 H), 1.09* (s, 9 H), 1.03 (s, 9 H)。
2−プロパノール(2L)中の3−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−3−オキソプロパンニトリル(0.250kg、619mmol)及びヒドラジン一水和物(60.2mL、1.24mol)を各々含有する4つの反応溶液を、80℃に2時間加熱した。4つの反応物を合わせ、そして濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン(8L)に溶解し、そして得られた溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液(1L)で洗浄した。回収した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色の固体を得た(833g、80%粗収率)。粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
アセトニトリル(3L)中の5−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン(0.300kg、718mmol)を各々含有する2つの氷冷溶液に、各々、水(1L)中の4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(542g、2.16mol)を加えた。30分後、水(600mL)中の亜硝酸ナトリウム(149g、2.16mol)を、添加漏斗を介して各反応物に0℃で滴下した。30分後、水(600mL)中のヨウ化ナトリウム(323g、2.16mol)を、各反応物に滴下した。得られた暗色の反応混合物を、25℃まで30分間温めた。2つの反応物を合わせ、そして濃縮した。その水溶液を、酢酸エチルで抽出し(2×4L)、そして回収した有機物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル→10:1 石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、褐色の油状物を得、それをメタノール(400mL)でトリチュレートした。濾過して、生成物をオフホワイトの固体として得た。濾液を、分取HPLCによって精製して、さらなる生成物を得た。合わせた生成物を、ジクロロメタンに溶解し、そして濃縮して、黄褐色の固体を得た(203g、27%収率)。1H NMR (1.3:1 C3異性体比、*はマイナー異性体ピークを示す、400 MHz, CDCl3, ): δ: 7.26-7.64 (m, 20 H), 6.04* (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.37* (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 2.42* (m, 1 H), 1.91-2.12 (m, 10 H), 1.57* (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.39* (m, 1H), 1.26 (m, 1 H), 1.06* (s, 9 H), 1.03 (s, 9 H); LCMS: [MH]+ = 529.1。
テトラヒドロフラン(40mL)中の5−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−3−ヨード−1H−ピラゾール(2.0g、3.8mmol)及びトリエチルアミントリヒドロフルオリド(6.17mL、37.8mmol)の溶液を、70℃で一晩加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH7〜8まで希釈した。その水溶液を、酢酸エチルで抽出した(2×40mL)。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン→ジクロロメタン中6% メタノール+0.6% 水酸化アンモニウム水溶液)によって精製して、標記化合物を得た(1.1g、100%収率)。LCMS: [MH]+ = 291.1。
ジクロロメタン(10mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール(0.97g、3.3mmol)の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(1.56g、3.68mmol)を室温で加えた。2時間後、反応混合物を、ジクロロメタン(10mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)、及び10% チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)で希釈した。不均質な溶液を、有機相が清澄になるまで、30分間激しく攪拌した。層を分離し、水層を、ジクロロメタンで抽出した(2×20mL)。合わせた有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン→ジクロロメタン中2.5% メタノール+0.25% 水酸化アンモニウム水溶液)によって精製して、標記生成物を得た(0.60g、62%収率)。LCMS: [MH]+ = 288.9。
トルエン(10mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(0.60g、2.1mmol)の溶液に、モルホリン(1.82mL、20.8mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(206mg、3.12mmol)、及び酢酸(1.4mL、25mmol)を順次加えた。溶液を、マイクロ波照射を用いて110℃で15分間加熱した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン→ジクロロメタン中5% メタノール+0.5% 水酸化アンモニウム水溶液)によって精製して、生成物を得た(0.30g、40%収率)。LCMS: [MH]+ = 360.0。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−((1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)モルホリン(0.50g、1.4mmol)、ブロモシクロブタン(0.39mL、4.2mmol)、及び炭酸セシウム(0.50g、1.5mmol)の懸濁液を、120℃で30分間加熱した。反応混合物を、水(10mL)で希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン→ジクロロメタン中5% メタノール+0.5% 水酸化アンモニウム水溶液)によって精製して、標記化合物を得た(210mg、37%収率)。LCMS: [MH]+ =414.1。
1,4−ジオキサン(3mL)及び水(0.3mL)中の4−((1R,5S,6r)−6−(1−シクロブチル−3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)モルホリン(88mg、0.30mmol)、(3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(76mg、0.35mmol)及び炭酸セシウム(77mg、0.32mmol)の溶液に、窒素下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(49mg、0.059mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波照射下、100℃で15分間加熱した。反応物を、水(10mL)で希釈し、そして得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取HPLCによって精製して、標記化合物を得た。
5−(5−((1R,3s,5S,6r)−3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及び5−(5−((1R,3r,5S,6r)−3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの調製例
トルエン/エタノール/水(5mL/1.5mL/0.5mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(350mg、1.22mmol)及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(398mg、1.46mmol)の溶液に、窒素下、三塩基性リン酸三カリウム(776mg、3.66mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(277mg、0.378mmol)を加えた。混合物を、95℃で16時間攪拌した。混合物を、Celiteに通して濾過し、そして濾液を、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%〜50% 酢酸エチル)によって精製して、黄色の固体を得た(346mg、88%収率)。LCMS: [MH]+ = 323.1。
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(0.100g、0.155mmol)、2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(66mg、0.31mmol)及び炭酸セシウム(151mg、0.465mmol)の混合物を、室温で5時間攪拌した。混合物を、水(10mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。合わせた有機物を濃縮して、粗残留物を得、それを、分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル中25% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として得た(80mg、66%収率)。LCMS: [MH]+ = 387.0。
メタノール(5mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(0.080mg、0.21mmol)の溶液に、1,4−オキサゼパン(42mg、0.41mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(39mg、0.62mmol)を加えた。混合物を、50℃で攪拌した。6時間後、反応物を、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
5−(1−イソプロピル−5−(2−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(exo−antiエナンチオマー)の合成
無水ジクロロメタン(100mL)中の(±)−exo−5−(ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール(6.0g、19mmol)の氷冷溶液に、m−クロロ過安息香酸(6.2g、28mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を、20℃まで温めた。16時間後、反応混合物を濾過し、そして濾液は、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び水酸化ナトリウム水溶液(15%、100mL)で順次洗浄した。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(300〜400メッシュ中性酸化アルミニウム、100%石油エーテル〜石油エーテル中10% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た(3.5g、56%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 330.8。
無水テトラヒドロフラン(5mL)中の3−ヨード−1−イソプロピル−5−(3−オキサトリシクロ[4.1.0.02,4]ヘプタン−7−イル)−1H−ピラゾール(0.500g、1.52mmol)の氷冷溶液に、リチウムトリエチルヒドロボラート(10mL、THF中1M)を滴下した。反応混合物を、20℃まで温めた。1時間後、反応混合物を、0℃に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。回収した有機物を、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中17% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を無色の油状物として得た(460mg、91%収率)。
無水ジクロロメタン(10mL)中の(±)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オール(470mg、1.4mmol)の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(1.19g、2.22mmol)を20℃で加えた。16時間後、反応混合物を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。炭酸ナトリウムを、溶液がpH>7に達するまで、加えた。混合物を、ジクロロメタンで抽出し(2×10mL)、そして回収した有機物を、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中17% 酢酸エチル)によって精製して、白色の固体を得た(230mg、49%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 330.8。
5:1 1,4−ジオキサン/水(0.6mL)中の(±)−exo−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(100mg、0.3mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(0.10g、0.36mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(20mg、0.03mol)及び炭酸セシウム(200mg、0.6mmol)の混合物を、窒素で1分間パージした。反応混合物を、マイクロ波バイアル内に密閉し、そしてマイクロ波照射によって110℃で15分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル中50% 酢酸エチル)によって精製して、無色の油状物を得た(84mg、76%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 365.0。
メタノール(5mL)中の(±)−exo−6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(0.070g、0.19mmol)、モルホリン(84mg、0.96mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(36mg、0.57mol)及び酢酸(50μL)の混合物を、70℃で1時間加熱した。反応物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、酢酸エチル(10mL)及び水(5mL)で希釈した。有機層を回収し、そして減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、ラセミ混合物を得(0.060g、63%収率)、それらをキラルSFCによって分離した。
エナンチオマー1:exo−anti−5−(1−イソプロピル−5−((2−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを白色の固体として(11mg、11%)。LCMS (ESI): [MH]+ = 436.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 3.74 (m, 4 H), 2.90 (s, 1 H), 2.63-2.55 (m, 4 H), 2.05-1.85 (m, 5 H), 1.70 (m, 2 H), 1.56-1.51 (m, 6 H)。
エナンチオマー2:exo−anti−5−(1−イソプロピル−5−(2−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを白色の固体として(14mg、14%)。LCMS (ESI): [MH]+ = 436.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.73 (m, 1 H), 3.75 (m, 4 H), 2.92 (s, 1 H), 2.63-2.55 (m, 4 H), 2.05-1.85 (m, 5 H), 1.72 (m, 2 H), 1.58-1.52 (m, 6 H)。
5−(1−イソプロピル−5−((1’R,2r,5’S,6’r)−1−(オキセタン−3−イル)スピロ[アゼチジン−2,3’−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンの調製例
テトラヒドロフラン(100mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(3.0g、9.1mmol)、(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.2g、18mmol)の溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(10g、36mmol)を滴下した。反応物を、70℃で20時間加熱した。水(100mL)を反応物に加え、そして得られた混合物を濾過した。フィルターケークを、酢酸エチルですすいだ(3×50mL)。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(100mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0→30% 酢酸エチル)による精製が、黄色の固体を生成した(2.75g、40%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.99 (s, 1 H), 4.52-4.56 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.14-3.15 (m, 1 H), 3.01-3.11 (m, 1 H), 2.73-2.80 (m, 1 H), 1.83-1.87 (m, 1 H), 1.74-1.80 (m, 1 H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.19-1.31 (m, 10 H)。
40〜50℃のテトラヒドロフラン(240mL)中の活性亜鉛(25g、38mmol)の懸濁液に、窒素雰囲気下、クロロトリメチルシラン(5.17g、47.6mmol)を滴下した。還流を維持した速度でエチル 2−ブロモアセタート(53g、320mmol)を添加する前に、反応混合物を、45℃で15分間攪拌した。添加が完了すると、反応混合物の色が明橙色になるまで、反応温度を60〜65℃の間に2時間維持した。テトラヒドロフラン(10mL)中の(S)−N−((1R,5S,6R)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.75g、6.35mmol)の滴下前に、反応物を−10℃に冷却した。24℃まで温める前に、反応物を、−10℃で3時間攪拌した。16時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)で希釈し、そして混合物を、酢酸エチルで抽出した(3×70mL)。回収した有機物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5:1 石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、黄色の固体を得た(2.15g、65%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.90 (s, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.51-4.57 (m, 1 H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.20 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.09-2.14 (m, 2 H), 2.00-2.14 (m, 1 H), 1.63-1.64 (m, 2 H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.23-1.28 (m, 12 H)。
テトラヒドロフラン(40mL)中のエチル 2−((1R,3r,5S,6S)−3−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)アセタート(2.15g、4.12mmol)の氷冷溶液に、水素化ホウ素リチウム(450mg、21mmol)を加えた。0℃で5時間撹拌した後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。回収した有機物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50% 酢酸エチル)によって精製して、黄色の固体を得た(1.75g、88%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 480.1。
ジクロロメタン(35mL)中の(S)−N−((1R,3r,5S,6S)−3−(2−ヒドロキシエチル)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.74g、3.63mmol)及びトリエチルアミン(3.67g、36.3mmol)の氷冷溶液に、塩化メタンスルホニル(2.10g、18.3mmol)を滴下した。30分後、反応物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50% 酢酸エチル)によって精製して、黄色の固体を得た(1.28g、63%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 557.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.92 (s, 1 H), 4.73-4.79 (m, 1 H), 4.51-4.54 (m, 1 H), 4.32-4.37 (m, 1 H), 3.84 (s, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 2.56 (m, 1 H), 2.37-2.41 (m, 1 H), 2.27-2.31 (m, 1 H), 1.96-2.13 (m, 4 H), 1.63-1.67 (m, 2 H), 1.44-1.47 (m, 6 H), 1.26 (s, 9 H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の2−((1R,3r,5S,6S)−3−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)エチルメタンスルホナート(1.28g、2.30mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(185mg、4.62mmol、鉱油中60% 分散液)を加えた。0℃で1時間後、過剰な水素化ナトリウムを、水(20mL)でクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(30mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30% 酢酸エチル)によって精製して、白色の固体を得た(750mg、71%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 462.0。
エタノール(10mL)中の(1’R,2r,5’S,6’S)−1−((S)−tert−ブチルスルフィニル)−6’−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)スピロ[アゼチジン−2,3’−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン](0.750g、1.63mmol)の氷冷溶液に、酢酸エチル中4M HCl(10mL)を加えた。0℃で1.5時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(50mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で分液した。不均質な溶液を濾過し、そして固体を、水(2×10mL)及び酢酸エチル(2×10mL)で順次すすいだ。回収した白色の固体を、減圧下で乾燥させた(460mg、79%収率)。LRMS (ESI): [MH]+ = 357.8。
メタノール(2mL)中の(1’R,2r,5’S,6’r)−6’−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)スピロ[アゼチジン−2,3’−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン](110mg、0.31mmol)、3−オキセタノン(133mg、1.85mmol)の溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(356mg、1.23mmol)を加えた。反応物を、25℃に冷やす前に、60℃で2時間加熱した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(116mg、1.85mmol)を加え、そして反応物を、60℃で加熱した。16時間後、反応物を、水(10mL)で希釈し、そして得られた懸濁液を濾過した。固体を、酢酸エチルですすいだ(3×10mL)。濾液を、酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(10mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、黄色の固体を得た(65mg、51%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 413.8。
5:1 1,4−ジオキサン/水(1.8mL)中の(1’R,2r,5’S,6’r)−6’−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(オキセタン−3−イル)スピロ[アゼチジン−2,3’−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン](0.060g、0.15mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(0.050g、0.17mmol)及び炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)の混合物に、窒素下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(11mg、0.015mmol)を加えた。得られた混合物を、マイクロ波照射によって105℃で30分間加熱した。反応混合物を濾過し、そして固体を、酢酸エチルですすいだ(3×15mL)。回収した濾液を、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル中1% メタノール)による精製、続く分取HPLCによって、黄色の固体を得た(33mg、50%収率)。LRMS (ESI): [MH]+ = 464.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ: 8.30 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.78-4.68 (m, 2 H), 4.67-4.59 (m, 5 H), 4.05-4.00 (m, 1 H), 3.44-3.40(m, 2 H), 2.27-2.19 (m, 4 H), 1.59 (m, 4 H), 1.54-1.52 (d, J = 8 Hz, 6 H), 1.39 (m, 1 H)。
5−(1−イソプロピル−5−((1’R,5’S,6’r)−1−(2−メトキシエチル)スピロ[アゼチジン−3,3’−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの調製例
ジクロロメタン(100mL)中の3−ヨード−1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,2’−オキシラン]−6−イル)−1H−ピラゾール(1.5g、4.4mmol)の氷冷溶液に、窒素下、ホウ素トリフルオリドジエチルエーテラート(9mL)を加えた。冷却浴を取り外した。16時間後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で希釈した。得られた混合物を、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5% 酢酸エチル)によって精製して、黄色の油状物を得た(510mg、34%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 344.9。
テトラヒドロフラン(3mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボアルデヒド(250mg、0.72mmol)の溶液に、50%wt/wt 水酸化カリウム溶液(2.6mL)及びパラホルムアルデヒド(950mg)を加えた。反応物を、窒素下、75℃で加熱した。7時間後、反応物を、0℃に冷却し、そして水(100mL)で希釈した。混合物のpHを、2M 塩酸水溶液で約7に調整した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した(4×25mL)。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50% 酢酸エチル)によって精製して、黄色の油状物を得た(150mg、55%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 377.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.90 (s, 1 H), 4.56-4.62 (m, 1 H), 3.62 (d, J = 5.2 Hz, 4 H), 1.98-2.03 (dd, J = 14.6 Hz, 5.0 Hz, 2 H), 1.64-1.67 (m, 4 H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.40-1.41 (m, 1 H)。
ジクロロメタン(8mL)中の((1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,3−ジイル)ジメタノール(75mg、0.20mmol)の溶液に、トリフラート無水物(450mg、1.6mmol)及びピリジン(0.090g、2.4mmol)を−78℃で加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を、室温に温まるにまかせた。16時間後、反応物を、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た(160mg)。LCMS (ESI): [MH]+ = 640.7。
テトラヒドロフラン(4mL)中の((1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,3−ジイル)ビス(メチレン)ビス(トリフルオロメタンスルホナート)(130mg、0.20mmol)、2−メトキシエタンアミン(46mg、0.61mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(105mg、0.81mmol)の溶液を、66℃で2時間加熱した。反応物を、水(10mL)で希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。回収した有機物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル中9% メタノール)によって精製して、標記化合物を黄色の固体として得た(25mg、30%)。LCMS (ESI): [MH]+ = 415.8。
1,4−ジオキサン(9mL)及び水(1.8mL)中の(1’R,5’S,6’r)−6’−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(2−メトキシエチル)スピロ[アゼチジン−3,3’−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン](35mg、0.084mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(27mg、0.093mmol)及び炭酸セシウム(0.060g、0.19mmol)の混合物に、窒素下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(6mg、0.008mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波照射で110℃に20分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル(10mL)で希釈し、そして濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル中12.5% メタノール)によって精製して、黄色の固体を得た(24.5mg、60%収率)。LRMS (ESI): [MH]+ = 450.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.51-4.57 (m, 1 H), 3.82 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.26 (t, J = 4.2 Hz, 2 H), 2.20-2.24 (m, 2 H), 1.71 (s, 2 H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.26-1.29 (m, 6 H), 0.98 (s, 1 H)。
6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オール(exo syn エナンチオマー)の調製例
1,4−ジオキサン(0.5mL)及び水(0.1mL)中の(±)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オール(30mg、90.3μmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(39mg、0.14mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(6mg、0.009mmol)及び炭酸セシウム(59mg、0.18mmol)の溶液を、窒素でパージした。反応混合物を、マイクロ波照射によって110℃に20分間加熱した。混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、酢酸エチル(2mL)で希釈し、そしてその溶液を濾過した。濾液を濃縮した。分取HPLCによる精製、続くキラルSFC分離によって、以下の標記化合物を得た:
エナンチオマー1(白色の固体、2.4mg、7%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.63-4.56 (m, 1 H), 4.47-4.46 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.20-2.11 (m, 1 H), 1.96-1.94 (m, 1 H), 1.80-1.74 (m, 4 H), 1.54-1.52 (m, 6 H), 1.43 (m, 1 H) LCMS: [MH]+ = 367.0。
エナンチオマー2(白色の固体、2.8mg、8%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.61-4.56 (m, 1 H), 4.47-4.46 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.20-2.11 (m, 1 H), 1.94-1.90 (m, 1 H), 1.80-1.74 (m, 4 H), 1.54-1.52 m, 6 H), 1.43 (m, 1 H) LCMS: [MH]+ = 367.0。
(±)−5−(1−イソプロピル−5−(4−メチルオクタヒドロ−2H−シクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの調製例
3−ヨード−1−イソプロピル−5−(3−オキサトリシクロ[4.1.0.02,4]ヘプタン−7−イル)−1H−ピラゾール(exo−syn エナンチオマー)(3.9g、12mmol)、メチルアミンメタノール溶液(10mL)、及びエタノール(10mL)を入れた反応容器を密閉し、そして80℃で加熱した。16時間後、反応混合物を、室温に冷やし、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン(30mL)で希釈し、そしてその溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラム(石油中25% 酢酸エチル→酢酸エチル中5% メタノール)によって精製して、粗標記化合物を橙色の油状物として得(2.2g、LCMSにより56%純度)、それをさらに精製せずに使用した。LCMS (ESI): [MH]+ = 362.0。
無水ジクロロメタン(200mL)中の(±)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(メチルアミノ)−exo−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オール(2.2g、3.4mmol、56%純度)、トリエチルアミン(690mg、6.8mmol)の溶液に、窒素下、−48℃でジクロロメタン(1mL)中の2−クロロアセチルクロリド(390mg、3.4mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を、水(50mL)で希釈した。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50% 酢酸エチル)によって精製して、無色の油状物を得た(660mg、44%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 437.8。
ジクロロメタン(10mL)中の(±)−2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−exo−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−N−メチルアセトアミド(0.10g、0.23mmol)の氷冷溶液に、カリウム tert−ブトキシド(39mg、0.35mmol)を加えた。1時間後、反応混合物を濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、無色の油状物(50mg)を得、それをさらに精製せずに使用した。LCMS (ESI): [MH]+ = 401.9
1.4−ジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)中の(±)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メチルヘキサヒドロ−2H−シクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−b][1,4]オキサジン−3(6bH)−オン(0.050g、0.12mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(54mg、0.19mmol)、炭酸セシウム(78mg、0.24mmol)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(9mg、0.01mmol)の混合物を、窒素でパージした。混合物を、マイクロ波照射によって110℃に30分間加熱した。反応物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、白色の固体を得た(40mg、77%収率)。
テトラヒドロフラン(5mL)中の(±)−6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メチルヘキサヒドロ−2H−シクロプロパ[4,5]シクロペンタ[1,2−b][1,4]オキサジン−3(6bH)−オン(0.040g、0.092mmol)の攪拌溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体(5mL、5mmol)を加えた。反応混合物を、窒素下、70℃で2時間加熱した。メタノールを加え、そして得られた溶液を、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって精製して、ジアステレオマーの1.5:1 混合物を得た(15mg、39%)。LCMS (ESI): [MH]+ = 401.9 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.31 (s, 0.6 H), 6.22 (s, 0.4 H), 4.85-4.82 (m, 1 H), 4.06-4.02 (m, 1 H), 3.85-3.70 (m, 1.6 H), 3.50-3.45 (m, 0.4 H), 3.40-3.30 (m, 0.6 H), 3.20-3.17 (m, 0.4 H), 2.90-2.85 (m, 0.6 H), 2.79-2.65 (m, 3.4 H), 2.60 (s, 1 H), 2.37-2.36 (m, 1 H), 2.05-1.95 (m, 2 H), 1.90-1.80 (m, 1 H), 1.55-1.52 (m, 6 H)。
(±)−3−(ジフルオロメトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−((3aS,3bR,4S,4aR,5aR)−2−メチルオクタヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピロール−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミンの調製例
メタノール(10mL)中のトリメチルアミン(10mL、メタノール溶液)の氷冷溶液に、30%過酸化水素(10mL)を加えた。反応混合物を、室温に16時間温めた。溶媒を、減圧下で除去して、粗トリメチルアミンオキシド(9.5g)を白色の固体として得た。
5:1 1,4−ジオキサン/水(6mL)中の(±)−(3aS,3bR,4S,4aR)−4−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−メチルオクタヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピロール(0.10g、0.27mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(92mg、0.32mmol)、炭酸セシウム(176mg、0.540mmol)及びビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(20mg、0.03mmol)の混合物を、窒素でパージした。反応混合物を、窒素下、80℃で加熱した。2時間後、反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、分取HPLCによって精製して、標記化合物を白色の固体として得た(15mg、13%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 404.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 6.85 (t, J=73.6 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.75-4.70 (m, 1 H), 3.50-3.74 (m, 2 H), 3.32-3.29 (m, 2 H), 3.18-3.16 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.90-2.80 (m, 1 H), 2.38-2.25 (m, 1 H), 1.86-1.75 (m, 3 H), 1.63 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 1.53 (m, 6 H)
5−(5−((1R,5S,6r)−3−フルオロ−3−(メトキシメチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの調製例
ジクロロメタン(2mL)中の3−ヨード−1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,2’−オキシラン]−6−イル)−1H−ピラゾール(172mg、0.500mmol)の氷冷溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(1mL)を加えた。2時間後、反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして得られた混合物を、10:1 ジクロロメタン/メタノールで抽出した(2×15mL)。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして濃縮して、粗((1R,5S,6r)−3−フルオロ−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メタノールを油状物として得(210mg)、それをさらに精製せずに使用した。LCMS (ESI): [MH]+ = 344.9。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の((1R,5S,6r)−3−フルオロ−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メタノール(210mg、0.58mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(46mg、1.2mmol、鉱油中60%)、続いてヨードメタン(830mg、5.8mmol)を加えた。混合物を、0℃で2時間攪拌した。水を反応混合物に加え、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中9% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を油状物として得た(200mg、92%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 379.1。
5:1 ジオキサン/水(5mL)中の5−((1R,5S,6r)−3−フルオロ−3−(メトキシメチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール(180mg、0.48mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(151mg、0.524mmol)及び炭酸セシウム(310mg、0.95mmol)の溶液に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(35mg、0.048mmol)を加えた。混合物を、窒素でパージし、そしてマイクロ波照射によって110℃に30分間加熱した。反応物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取HPLCによって精製して、生成物を黄色の固体として得た(54mg、27%収率)。LCMS(ESI):[MH]+=413.2. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.51 (br s, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.47-3.41 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 2.49-2.34 (m, 2 H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.83 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.39 (m, 1 H)。
1−(((1R,3r,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)オキシ)−2−メチルプロパン−2−オールの調製例
無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール(0.40g、1.5mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(0.180g、4.52mmol、鉱油中60%)を加えた。反応混合物を、室温まで温めた。1時間後、反応混合物を、0℃に冷却し、その後2,2−ジメチルオキシラン(180mg、15mmol)を加えた。反応混合物を、室温まで16時間温めた。反応混合物を、水で希釈し、そして得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(2×10mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として得(300mg)、それをさらに精製せずに使用した。LCMS (ESI): [MH]+ = 405.1。
5:1 ジオキサン/水(2mL)中の1−(((1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)オキシ)−2−メチルプロパン−2−オール(96mg、0.24mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(74.7mg、0.261mmol)及び炭酸セシウム(155mg、0.475mmol)の溶液に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(17mg、0.024mmol)を加えた。混合物を、窒素でパージし、そしてマイクロ波照射によって100℃に15分間加熱した。反応物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取HPLCによって精製して、生成物を白色の固体として得た(5mg、5%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 437.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 72 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.02 (t, J =5.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 5H), 1.69 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.20 (s, 6H)。
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,3’−オキセタン]−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミンの調製例
(Z)−ブタ−2−エン−1,4−ジオール(150g、1.7mol)の氷冷溶液に、チオニルクロリド(250mL)を40分間かけて加えた。得られた混合物を、20℃まで温めた。16時間後、反応混合物を、水(500mL)で希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した(2L)。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、生成物を褐色の油状物として得た(180g、84%収率)。
テトラヒドロフラン(1.5L)中のマロン酸ジエチル(75.01g、468.3mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(28.1g、1.17mmol)を少量ずつ加えた。1時間後、テトラヒドロフラン(500mL)中の(Z)−1,4−ジクロロブタ−2−エン(75.0g、468mmol)を、0℃で40分間かけて加えた。1時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)で希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した(2×2L)。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た(85g、86%収率)。
テトラヒドロフラン(2L)中の水素化アルミニウムリチウム(25.54g、672.8mmol)の氷冷懸濁液に、テトラヒドロフラン(100mL)中のジエチルシクロペンタ−3−エン−1,1−ジカルボキシラート(42.0g、198mmol)の溶液を30分間かけて加えた。反応混合物を、26℃まで温めた。2時間後、反応物を、水(26mL)、3M 水酸化ナトリウム水溶液(26mL)、及び水(78mL)で順次希釈した。混合物を、0℃で15分間攪拌し、そして濾過した。濾液を濃縮して、生成物を無色の油状物として得た(45g、89%収率)。
ジクロロメタン(2L)中のシクロペンタ−3−エン−1,1−ジイルジメタノール(44.0g、343mmol)、トリエチルアミン(34.7g、343mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(4.19g、34.3mmol)の氷冷溶液に、塩化トシル(58.9g、309mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を、26℃まで温めた。16時間後、混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30% 酢酸エチル))によって精製して、生成物を褐色の固体として得た(34g、35%収率)。
テトラヒドロフラン(1.5L)及び(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンタ−3−エン−1−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(34g、60.21mmol)中の水素化ナトリウム(8.66g、361mmol)の懸濁液を、60℃で16時間加熱した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出した(2×2L)。回収した有機物を濃縮し、そして得られた油状物を蒸留して、無色の油状物を得た(3g、20%収率)。
トルエン(5mL)中の2−オキサスピロ[3.4]オクタ−6−エン(1.0g、9.2mmol)及び硫酸銅(145mg、0.907mmol)の溶液に、トルエン(20mL)中のエチル 2−ジアゾアセタート(2.64g、22.7mmol)の溶液を100℃で16時間かけて加えた。反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を褐色の油状物として得た(1.5g、84%収率)。
エタノール(15mL)中のエチル スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,3’−オキセタン]−6−カルボキシラート(1.5g、7.6mmol)の溶液に、水(5mL)中の水酸化ナトリウム(917mg、22.9mmol)を加えた。16時間後、反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、水(20mL)で溶解した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した(15mL)。水層を、1M HCl水溶液でpH=3に酸性化し、そしてその水溶液を、ジクロロメタン(20mL)で抽出した。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、白色の固体を得た(0.80g、62%収率)。
ジクロロメタン(21mL)中のスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,3’−オキセタン]−6−カルボン酸(0.70g、4.2mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(1.35g、8.33mmol)を15℃で加えた。30分後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(487mg、4.99mmol)を、一度に加えた。16時間後、反応混合物を、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、そして得られた混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した(2×20mL)。回収した有機物を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として得た(0.30g、34%収率)。
テトラヒドロフラン(15mL)中のN−メトキシ−N−メチルスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,3’−オキセタン]−6−カルボキサミド(0.30g、1.4mmol)の氷冷溶液に、メチルマグネシウムブロミド(1mL、テトラヒドロフラン中3M)を滴下した。1時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で希釈し、そして得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。回収した有機物を濃縮して、生成物を褐色の油状物として得た(220mg、93%収率)。
テトラヒドロフラン(10mL)中の1−(スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,3’−オキセタン]−6−イル)エタノン(0.20g、1.2mmol)の氷冷溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.5mL、THF中1M)を加えた。30分後、二硫化炭素(91.6mg 1.20mmol)を滴下した。30分後、ヨードメタン(976mg 2.65mmol)を滴下した。混合物を、20℃まで1時間温めた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した(5×10mL)。回収した有機物を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30% 酢酸エチル)によって精製して、黄色の固体を得た(270mg、83%収率)。
6:1 テトラヒドロフラン/水(3.5mL)中の3,3−ビス(メチルチオ)−1−(スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,3’−オキセタン]−6−イル)プロパ−2−エン−1−オン(250mg、924mmol)の溶液に、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(317mg、1.11mmol)、銅(I)チオフェン−2−カルボキシラート(353mg、1.85mmol)、炭酸セシウム(602mg、1.85mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(65mg、92mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射で110℃で1.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として得た(0.080g、23%)。
エタノール(2mL)中の(E)−3−(6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−3−(メチルチオ)−1−(スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,3’−オキセタン]−6−イル)プロパ−2−エン−1−オン(0.080g、0.21mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(2mL)を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射で100℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮して、生成物を得(200mg)、それをさらに精製することなく使用した。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の粗3−(ジフルオロメトキシ)−5−(5−(スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,3’−オキセタン]−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(0.20g、0.21mmol)、2−ブロモプロパン(78mg、0.63mmol)、及び炭酸セシウム(561mg、1.72mmol)の溶液を、110℃で1.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、分取HPLCによって精製して、生成物を黄色の固体として得た(5mg、6%収率 2工程で)LCMS (ESI): [MH]+ =391。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.13 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.38-7.01 (t, 1 H) , 6.57 (brs, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 4.62-4.56 (m, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 2.76 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 2 H), 2.05-2.02 (m, 2 H), 1.60 (m, 2 H), 1.40-1.39 (m, 6 H)。
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(5−((1R,5S,6r)−3−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミンの調製例
エタノール(4mL)中の3−ヨード−1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,2’−オキシラン]−6−イル)−1H−ピラゾール(138mg、0.401mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(97mg、1.2mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(155mg、1.20mmol)の溶液を、80℃で攪拌した。2時間後、反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、ジクロロメタン(5mL)と水(5mL)で分液した。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、生成物を褐色の固体として得た(150mg、96%収率)。LCMS (ESI): [MH]+= 390.0。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(1R,5S,6r)−3−((ジメチルアミノ)メチル)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール(0.070g、0.18mmol)の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(87mg、0.54mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で希釈し、そして得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出した(3×10mL)。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を褐色の固体として得た(150mg、57%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 391.8。
5:1 1,4−ジオキサン/水(2.5mL)中の1−((1R,5S,6r)−3−フルオロ−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン(0.050g、0.13mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(40mg、0.14mmol)及び炭酸セシウム(104.32mg、0.32mmol)の混合物に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(9.4mg、0.013mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射によって100℃に30分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取HPLCによって精製して、生成物を得た(2.7mg、10%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 6.56 (t, JHF = 73.6 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.78-4.63 (m, 3 H), 2.73 - 2.71 (m, 2 H), 2.58 - 2.52 (m, 7 H), 2.10 - 2.02 (m, 3 H), 1.90 (s, 2 H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.26 (s, 1 H). LCMS (ESI): [MH]+ = 423.9。
N−((1R,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−N−メチルアセトアミドの調製法
メタノール(4mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(150mg、0.45mmol)の溶液に、メチルアミン塩酸塩(167mg、1.35mmol)、酢酸(135mg、2.25mmol)、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(142mg、2.25mmol)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、50℃で16時間攪拌した。反応混合物を、水(30mL)で希釈し、そして得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した(2×30mL)。回収した有機物を、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得(75mg)、それをさらに精製することなく使用した。
ジクロロメタン(10mL)中の粗(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−アミン(75mg、0.22mmol)及びトリエチルアミン(67mg、0.66mmol)の氷冷溶液に、塩化アセチル(34mg、0.44mmol)を加えた。30分後、反応混合物を、水(20mL)で希釈し、そして得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出した(2×30mL)。回収した有機物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た(0.060g、71%収率)。
5:1 1,4−ジオキサン/水(2.5mL)中のN−((1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−N−メチルアセトアミド(0.060g、0.15mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(52mg、0.18mmol)及び炭酸セシウム(98mg、0.30mmol)の溶液に、窒素下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14mg、0.02mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射によって110℃に30分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取HPLCによって精製して、生成物を白色の固体として得た(17mg、27%収率)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 5H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(1−イソプロピル−5−((1R,3s,5S,6r)−3−メトキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミンの調製例
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の水素化ナトリウム(11mg、0.15mmol)の氷冷溶液に、(1R,3s,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール(0.050g、0.15mmol)を加えた。10分後、ヨードメタン(64mg、0.45mmol)を加え、そして得られた混合物を、12℃まで温めた。16時間後、反応混合物を、酢酸エチル(30mL)で希釈し、そして得られた溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した(5×20mL)。回収した有機物を濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た(0.040g、77%収率)。
5:1 1,4−ジオキサン/水(2mL)中の3−ヨード−1−イソプロピル−5−((1R,3s,5S,6r)−3−メトキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール(52mg、0.15mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(52mg、0.18mmol)及び炭酸セシウム(98mg、0.30mmol)の溶液に、窒素下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(11mg、0.015mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射によって110℃に30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、分取HPLCによって精製して、生成物を黄色の固体として得た(13mg、25%収率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 379.2。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1 H), 6.87 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 1.84 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
(1R,3r,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニトリル及び(1R,3s,5S,6r)−6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニトリルの調製例
テトラヒドロフラン(15mL)中のトルエンスルホニルメチルイソシアニド(141mg、0.72mmol)の溶液に、カリウム tert−ブトキシド(1.5mL、1.5mmol)を−70℃で3分間かけて加えた。15分後、テトラヒドロフラン(3mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(150mg、0.45mmol)の溶液を、反応物に加えた。1.5時間後、メタノール(6mL)を加え、そして得られた混合物を、加熱還流した。30分後、反応溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)で希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中18% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を得た(115mg、75%収率)。LCMS (ESI) [MH]+ = 342.0。
5:1 1,4−ジオキサン/水(2.5mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニトリル(150mg、0.44mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(139mg、0.48mmol)及び炭酸セシウム(359mg、1.1mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、窒素下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(32mg、0.044mmol)を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射によって100℃に30分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取HPLCによって精製して、以下の生成物を得た:
ジアステレオマー1(16mg、14%収率) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 1 H), 8.11 - 8.10 (m, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.57 - 4.54 (m, 1 H), 2.57 - 2.46 (m, 3 H), 2.31-2.28 (m, 2 H), 1.81 - 1.80 (m, 2 H), 1.59 - 1.51 (m, 7 H).
ジアステレオマー2(32mg、28%収率) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.67 - 4.63 (m, 1 H), 3.13 - 3.10 (m, 1 H), 2.38 - 2.37 (m, 4 H), 2.12 - 2.10 (m, 1 H), 1.83 (m, 2 H), 1.58-1.55 (m, 6 H). LCMS: [MH]+ = 376.2。
5−(1−イソプロピル−5−((1R,5S,6r)−4’−メチルスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,2’−モルホリン]−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの調製例
ジクロロメタン(10mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−3((メチルアミノ)メチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール(360mg、0.96mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(248mg、1.92mmol)の氷冷溶液に、2−クロロアセチルクロリド(129mg、1.15mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を、水(8mL)で希釈し、そして得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出した(3×10mL)。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を得た(290mg、67%収率)。LCMS (ESI) [MH]+ = 451.8。
N,N−ジメチルホルムアミド(7mL)中の2−クロロ−N−(((1R,5S,6r)−3−ヒドロキシ−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド(290mg、0.64mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(77mg、1.9mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で希釈し、そして得られた溶液を、2−メトキシ−2−メチルプロパンで抽出した(3×15mL)。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中66% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を得た(150mg、57%収率)。LCMS (ESI) [MH]+ = 415.9。
テトラヒドロフラン(10mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−4’−メチルスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,2’−モルホリン]−5’−オン(124mg、0.3mmol)の溶液に、ボラン(3mL、テトラヒドロフラン中1M)を加えた。反応混合物を、窒素下、2時間還流した。反応混合物を、0℃に冷却し、そしてメタノール(3mL)、続いて2M HCl水溶液(2mL)を順次加えた。得られた混合物を、1時間還流した。室温まで冷やした後、反応混合物を、10% 水酸化ナトリウム水溶液に加えた。混合物を、酢酸エチルで抽出し(3×30mL)、そして回収した有機物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を得た(150mg、57%収率)。LCMS (ESI) [MH]+ = 401.8。
5:1 1,4−ジオキサン/水(2.5mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−4’−メチルスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,2’−モルホリン](0.110g、0.274mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(86.9mg、0.302mmol)、及び炭酸セシウム(223mg、0.685mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、窒素下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(0.020mg、0.027mmol)を加えた。バイアルに蓋をし、そして混合物を、マイクロ波照射によって100℃で30分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取HPLCによって精製して、生成物を得た(31mg、36%収率):LCMS (ESI): [MH]+ = 436.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.20 (s, 2 H), 8.45 (s, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.63 - 4.60 (m, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 2.81 - 2.75 (m, 4 H), 2.53 (s, 3 H), 2.33 - 2.29 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.67 (s, 2 H), 1.51 (d, J=6.0 Hz, 6 H)。
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(5−((1R,3r,5S,6r)−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン及び3−(ジフルオロメトキシ)−5−(5−((1R,3s,5S,6r)−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミンの調製例
9:1 テトラヒドロフラン/水(3L)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(25g、76mmol)の氷冷溶液に、窒素雰囲気下、L-selectride(115mL、115mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を、<10℃で維持した。6時間後、2M HCl水溶液(150mL)を、反応混合物に加え、そして得られた溶液を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水(400mL)に溶解し、そしてその水溶液を、酢酸エチルで抽出した(3×500mL)。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(2×100mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中16% 酢酸エチル)によって精製して、(1R,3r,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール(17g、67%収率)及び(1R,3s,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール(6g、23%収率)を得た。LCMS (ESI) [MH]+ =333.0。
ジクロロメタン(2mL)中の(1R,3r,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール(0.050g、0.15mmol)の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2mL)を15℃で加えた。16時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、反応混合物に加えた。混合物を、さらに水(15mL)で希釈し、そして得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出した(3×15mL)。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の固体として得(40mg)、それをさらに精製せずに使用した。LCMS (ESI) [MH]+ = 334.7。
5−((1R,3s,5S,6r)−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾールの調製のための手順に従う、(1R,3s,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール(0.050mg、0.15mmol)の反応によって、粗標記化合物を褐色の固体として得た(50mg、80%純度)。LCMS (ESI) [MH]+ = 334.7。
5:1 1,4−ジオキサン/水(2mL)中の5−((1R,3s,5S,6r)−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール(0.040g、0.12mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(41mg、0.14mmol)及び炭酸セシウム(120mg、0.36mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、窒素下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(9mg、0.01mmol)を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射によって120℃で30分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル(20mL)に溶解した。得られた溶液を、水(2×5mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL)で順次洗浄した。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取HPLCによって精製して、生成物を白色の固体として得た(8mg、18%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 367.0; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1H), 6.87 (t, JHF = 73.6 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.13-5.09 (m, 1 H), 4.74-4.68 (m, 1 H), 2.37-2.13 (m, 4 H), 1.78 (s, 2 H), 1.52-1.48 (m, 7 H)。
3−(ジフルオロメトキシ)−5−(5−((1R,3s,5S,6r)−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−アミンの調製のための手順に従う、5−((1R,3r,5S,6r)−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール(50mg、80%純度)の反応によって、標記化合物を白色の固体として得た(9mg、16%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 367.2; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.14 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 6.87 (t, JHF = 73.2 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.26-5.11 (m, 1 H), 4.73-4.68 (m, 1 H), 2.29-2.20 (m, 4 H), 1.81-1.76 (m, 3 H), 1.52-1.48 (m, 6 H)。
5−(5−((1R,5S,6r)−3,3−ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンの調製例
5−((1R,3r,5S,6r)−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾールの調製のための手順に従う、(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(45mg、0.12mmol)の反応によって、粗生成物を褐色の固体として得(45mg、68%)、それをさらに精製せずに使用した。LCMS (ESI): [MH]+ 352.8。
5:1 1,4−ジオキサン/水(2mL)中の5−((1R,5S,6r)−3,3−ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール(45mg、0.12mmol)、3−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(43mg、0.15mmol)、及び炭酸セシウム(97mg、0.3mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、窒素下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(13mg、0.018mmol)を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射によって120℃で30分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル(20mL)に溶解した。有機溶液を、水(2×5mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL)で順次洗浄した。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取HPLCによって精製して、生成物を白色の固体として得た(6mg、13%収率)。LCMS (ESI): [MH]+ = 385.4; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.14 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 6.87 (t, JHF = 73.6 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.72-4.66 (m, 1 H), 2.57-2.31 (m, 4 H), 1.83-1.77 (m, 3 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
5−(5−((1R,3s,5S,6r)−3−((2,2−ジフルオロエチル)アミノ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン及び5−(5−((1R,3r,5S,6r)−3−((2,2−ジフルオロエチル)アミノ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの調製例
テトラヒドロフラン(13mL)中の(1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(440mg、1.3mmol)、(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(322mg、2.66mmol)、及びチタン(IV)イソプロポキシド(1.51g、5.32mmol)の溶液を、70℃で加熱した。3時間後、反応混合物を、L-selectride(5mL)の滴下の前に、−60℃に冷却した。反応混合物を、20℃まで温めた。16時間後、反応混合物を、水で希釈し、そして得られた懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、そして酢酸エチル(60mL)で希釈した。得られた溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(3×8mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た(320mg、56%収率)。LCMS (ESI) [MH]+ = 435.8。
テトラヒドロフラン(10mL)中のN−((1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(230mg、0.53mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(106mg、2.65mmol)を加えた。1時間後、2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(340mg、1.6mmol)を滴下し、そして得られた混合物を、20℃に16時間温めた。メタノールを、反応混合物に加え、そして得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(20mL)に溶解し、そして溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した(2×8mL)。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を無色の油状物として得た(256mg、95%)。LCMS (ESI) [MH]+ = 367.1。
メタノール(2mL)中のN−(2,2−ジフルオロエチル)−N−((1R,5S,6r)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(350mg、0.7mmol)の溶液に、メタノール中4M 塩化水素を20℃で加えた。3時間後、溶液を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、酢酸エチル(30mL)に溶解した。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し(2×5mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の固体として得た(150mg、54%粗収率)。LCMS (ESI) [MH]+ = 395.9。
5:1 1,4−ジオキサン/水(2mL)中の(1R,5S,6r)−N−(2,2−ジフルオロエチル)−6−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−アミン(0.030g、0.075mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(23mg、0.08mmol)及び炭酸セシウム(0.050g、0.15mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、窒素下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(11mg、0.015mmol)を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射によって110℃で30分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機溶液を、水(2×5mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL)で順次洗浄した。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取HPLCによって精製して、生成物を白色の固体として得た。
ジアステレオマー1(6.5mg、12%): LCMS (ESI): [MH]+ = 430.2; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.49 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 6.05-5.74 (m, 1 H), 4.78-4.72 (m, 1 H), 3.06-2.88 (m, 3 H), 2.37-2.32 (m, 2 H), 1.72-1.66(m, 5 H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 6 H)
ジアステレオマー2(5.1mg、9.4%): LCMS (ESI): [MH]+ = 430.2; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.48 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.01-5.72 (m, 1 H), 4.78-4.73 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 2.94-2.86 (m, 2 H), 2.34-2.25 (m, 3 H), 1.78-1.67 (m, 4 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,3r,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,3s,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,3r,5S,6s)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
の調製例
テトラヒドロフラン(60mL)中の1−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)エタノン(10g、26mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(79.24mL、79.24mmol、テトラヒドロフラン中1.0)を−40℃で30分間かけて加えた。二硫化炭素(2.2g、29mmol)の滴下前に、混合物を、0℃に30分間温めた。10分後、冷却浴を取り外し、そして混合物を、20℃で30分間攪拌した。反応物を、−40℃に冷却し、そしてヨードメタン(15g、105mmol)を加えた。10分後、反応混合物を、20℃に18時間温めた。メタノール(5mL)を加え、そして得られた溶液を、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た(12g、80%収率)。LCMS (ESI) [MH]+ = 483.0。
10:1 テトラヒドロフラン/水(22mL)中の1−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−3,3−ビス(メチルチオ)プロパ−2−エン−1−オン(2.0g、4.1mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロ−メトキシ)−ピリジン−2−アミン(1.89g、6.23mmol)、((チオフェン−2−カルボニル)オキシ)銅(1.58g、8.29mmol)、炭酸セシウム(2.7g、8.3mmol)及びテトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(957mg、0.83mmol)を入れたマイクロ波バイアルを、窒素で3分間パージした。反応混合物を密閉し、そしてマイクロ波照射によって100℃で1.5時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中40% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た(0.70g、26%収率)。LCMS (ESI) [MH]+ = 613.1。
エタノール(5mL)中の(E)−3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−1−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−3−(メチルチオ)プロパ−2−エン−1−オン(0.70g、1.1mmol)及びヒドラジン水和物(5mL)の溶液を、マイクロ波容器内に密閉し、そしてマイクロ波照射によって100℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中60% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として生成した(0.50g、76%収率)。LCMS (ESI) [MH]+ = 579.1。
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の5−(5−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(0.40g、0.35mmol)及び炭酸セシウム(0.68g、2.1mmol)を入れた丸底フラスコに、ブロモメチルシクロプロパン(0.28mg、2.1mmol)を20℃で加えた。16時間後、反応混合物を、酢酸エチル(20mL)と水(10mL)で分液した。水層を、酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。合わせた有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(2×10mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を橙色の油状物として得た(0.30g、69%収率)。LCMS (ESI) [MH]+ = 633.1。
テトラヒドロフラン(2mL)及びトリエチルアミントリヒドロフルオリド(2mL)中の5−(5−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(0.30g、0.47mmol)の溶液を、60℃に16時間加熱した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中50% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を固体として得た(140mg、75%収率)。LCMS (ESI) [MH]+ = 394.9。
ジクロロメタン(20mL)中の6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール(140mg、0.35mmol)及びトリエチルアミン(72mg、0.71mmol)の氷冷溶液に、ジクロロメタン(1mL)中の塩化メタンスルホニル(45mg、110mmol)を加えた。0℃で1時間後、反応混合物を、水で希釈し、そして得られた溶液を、ジクロロメタン(20mL)で抽出した。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中80% 酢酸エチル)によって精製して、生成物を無色の油状物として得た(110mg、66%収率)。LCMS: [MH]+ = 472.8。
モルホリン(1mL)中の6−(3−(6−アミノ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルメタンスルホナート(110mg、0.23mmol)の溶液を、マイクロ波照射によって160℃で1.5時間加熱した。反応混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)で希釈し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして得られた残留物を、分取HPLCによって精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
立体異性体1:5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,3s,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(7mg、7%)。LCMS (ESI): [MH]+ = 463.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.04 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.72 (s, 4 H), 2.89-2.87 (m, 1 H), 2.46 (br s, 4 H), 2.25-2.20 (m, 2 H), 1.89 (s, 1 H), 1.73-1.66 (m, 4 H), 1.32 (m, 1 H), 0.61 (m, 2 H), 0.43 (m, 2 H)
立体異性体2:5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,3r,5S,6s)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(2.6mg、6%)。LCMS (ESI): [MH]+ = 463.9. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.00 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 3.88-3.77 (m, 6 H), 3.04 (br s, 1H), 2.56 (br s, 4 H), 2.31 (br s, 2 H), 1.90 (s, 1 H), 1.67 (br s, 4 H), 1.14 (br s, 1 H), 0.48 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.16 (d, J = 4.4 Hz, 2 H)
立体異性体3:5−(1−(シクロプロピルメチル)−5−((1R,3r,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(6.2mg、6%)。LCMS (ESI): [MH]+ = 464.0. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.32 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.81 (br s, 2 H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.76 (s, 4 H), 2.51 (br s, 4 H), 2.41-2.39 (m, 1 H), 2.25-2.20 (m, 2 H), 1.92-1.90 (m, 2 H), 1.72-1.68 (m, 2 H), 1.57 (s, 1 H), 1.32 (br s, 1 H), 0.61 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 0.43 (d, J = 4.4 Hz, 2 H)。
5−(1−イソプロピル−5−((1’R,2r,5’S,6’r)−1−(2−メトキシエチル)スピロ[アゼチジン−2,3’−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンの調製例
N,N−ジメチルアセトアミド(1mL)中の(1’R,2r,5’S,6’r)−6’−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)スピロ[アゼチジン−2,3’−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン](0.070g、0.20mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(54mg、0.39mmol)、炭酸カリウム(54mg、0.39mmol)の懸濁液を、60℃で2時間加熱した。反応物を、水(12mL)で希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル中11% メタノール)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た(65mg、80%)。LCMS: [M+H]+ 415.8。
5:1 1,4−ジオキサン/水(1.8mL)中の(1’R,2r,5’S,6’r)−6’−(3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(2−メトキシエチル)スピロ[アゼチジン−2,3’−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン](0.060g、0.14mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(53mg、0.17mmol)及び炭酸セシウム(113mg、0.347mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、窒素下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(11mg、0.015mmol)を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射によって110℃で30分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル(15mL)で希釈し、そして濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル中17% メタノール)、続いて分取HPLCによって精製して、生成物を固体として得た(21mg、32%)。LCMS: [M+H]+ 466.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.61-4.68 (m, 1 H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.21 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 2.16-2.21 (m, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.40 (t, J = 3.0 Hz, 1 H)。
表A中に開示された化合物を、先の実施例2において記載したとおりの一般方法A〜Xに従って調製し、表A中の化合物に達するために必要に応じて、当業者に公知であるような、それらの方法での出発反応物を変更した。
Claims (64)
- 式0:
で示される化合物及びその塩;ここで、式0中、
R1Aは、H、−F、−Cl、3〜12員ヘテロシクロアルキル、5又は6員ヘテロアリール、−(X1A)0−1−OR1A−1、−(X1A)0−1−SR1A−1、−(X1A)0−1−S(O)R1A−1、−(X1A)0−1−S(O) 2 R1A−1及び−(X1A)0−1−N(R1A−1) 2 からなる群より選択され、各X1Aは独立に、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、R1A−1は各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3〜7員シクロアルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロアリール−C1−4アルキル−、フェニル及びフェニル−C1−4アルキル−からなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR1A−1基は、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を場合により含む3〜6員複素環を形成し、そしてここで、R1A基は各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキソ、−S(=O)1−2−C1−6アルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されており;
R1Bは、H、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NH2、−N(CH3)C(O)CH3、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択されるか;
あるいは、R1A及びR1Bは一緒になって、オキソ基、又はN、O及びSより選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここで、前記3〜7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキソ、−S(=O)1−2−C1−6アルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されており;
R1Cは各々出現ごとに、水素、−F、−Cl、−Br、−I、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群より独立に選択され;
R1Dは各々出現ごとに、水素、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択されるか;
あるいは、R1A及びR1Dは一緒になって、各々場合によりC1−4アルキルによって置換されている、3〜7員シクロアルキル又は3〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R2は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CN、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選択され;
R3は、N(R3A) 2 であり、ここで、各R3Aは、水素、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群より独立に選択され;
R4は、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4) 0−1 −CN、−(X4) 0−1 −NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OSF5、−(X4)0−1−OR4A、−(X4)0−1−N(R4A)2、−(X4)0−1−SR4A、−(X4)0−1−CF3、3〜7員シクロアルキル−(X4)0−1−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−(X4)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X4)0−1−、フェニル−(X4)0−1−、−(X4)0−1−C(=O)N(R4A)(R4A)、−(X4)0−1−C(=O)OR4A、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)(R4A)、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)OR4A、−(X4)0−1−S(=O)1−2−R4A、−(X4)0−1−N(R4A)S(=O)1−2−R4A、−(X4)0−1−S(=O)1−2N(R4A)2、−(X4)0−1−C(=O)R4A、−(X4)0−1−C(=NOR4A)R4A、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)N(R4A)2、−(X4)0−1−OC(=O)R4A、−(X4)0−1−OP(=O)(OR4A)2、−(X4)−SC(=O)OR4A及び−(X4)−SC(=O)N(R4A)2からなる群より選択され、各X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より独立に選択され、R4Aは各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR4A基は、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を場合により含む3〜6員複素環を形成し、そしてここで、R4基は独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR4A−1置換基で場合によりさらに置換されているか;
あるいは、R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員ヘテロアリールを形成し、ここで、当該5又は6員ヘテロアリールは、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3/4)0−1−CN、−(X3/4)0−1−NO2、−(X3/4)0−1−SF5、−(X3/4)0−1−OSF5、−(X3/4)0−1−OR3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)2、−(X3/4)0−1−SR3/4A、−(X3/4)0−1−CF3、3〜12員シクロアルキル−(X3/4)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(X3/4)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X3/4)0−1−、フェニル−(X3/4)0−1−、−(X3/4)0−1−C(=O)N(R3/4A)(R3/4A)、−(X3/4)0−1−C(=O)OR3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)(R3/4A)、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)OR3/4A、−(X3/4)0−1−S(=O)1−2−R3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)S(=O)1−2−R3/4A、−(X3/4)0−1−S(=O)1−2N(R3/4A)2、−(X3/4)0−1−C(=O)R3/4A、−(X3/4)0−1−C(=NOR3/4A)R3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)N(R3/4A)2及び−(X3/4)0−1−OC(=O)R3/4A、−(X3/4)0−1−OP(=O)(OR3/4A)2、−(X3/4)−SC(=O)OR3/4A及び−(X3/4)−SC(=O)N(R3/4A)2からなる群より選択される1〜3個のR3/4cy置換基で場合により置換されており、各X3/4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より独立に選択され、R3/4Aは各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR3/4A基は、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を場合により含む3〜6員複素環を形成し、そしてここで、R3/4cy置換基は各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR3/4cy−1置換基で場合によりさらに置換されており;
R5は、水素、−F、−Cl、−Br又は−Iであり;そして
R6は、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C1−12ヘテロアルキル−(L)0−1−、C2−12アルケニル−(L)0−1−、C2−12アルキニル−(L)0−1−、3〜12員シクロアルキル−(L)0−1−及び3〜12員ヘテロシクロアルキル−(L)0−1−からなる群より選択され、ここで、Lは、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、ここで、R6基は、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−OSF5、−NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR6A置換基で場合によりさらに置換されている。 - 式I:
で示される化合物である、請求項1記載の化合物及びその塩;ここで、式I中、
R1Aは、3〜12員ヘテロシクロアルキル、5又は6員ヘテロアリール、−(X1A)0−1−OR1A−1、−(X1A)0−1−SR1A−1、−(X1A)0−1−S(O)R1A−1 、−(X1A)0−1−S(O)2R1A−1及び−(X1A)0−1−N(R1A−1)2からなる群より選択され、各X1Aは、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より独立に選択され、R1A−1は各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3〜7員シクロアルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル−、3〜7員ヘテロシクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロアリール−C1−4アルキル−、フェニル及びフェニル−C1−4アルキル−からなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR1A−1基は、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を場合により含む3〜6員複素環を形成し、そしてここで、R1A基は各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、オキソ、−S(=O)1−2−C1−6アルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されており;
R1Bは、H、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、NH2、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択されるか;
あるいは、R1A及びR1Bは一緒になって、オキソ基、又はN、O及びSより選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここで、前記3〜7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、オキソ、−S(=O)1−2−C1−6アルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されており;
R1Cは各々出現ごとに、水素、−F、−Cl、−Br、−I、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群より独立に選択され;
R1Dは各々出現ごとに、水素、−F、−Cl、−Br、−I、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルからなる群より独立に選択され;
R2は、水素、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CN、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選択され;
R3は、N(R3A)2であり、ここで、各R3Aは、水素、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルからなる群より独立に選択され;
R4は、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OSF5、−(X4)0−1−OR4A、−(X4)0−1−N(R4A)2、−(X4)0−1−SR4A、−(X4)0−1−CF3、3〜7員シクロアルキル−(X4)0−1−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−(X4)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X4)0−1−、フェニル−(X4)0−1−、−(X4)0−1−C(=O)N(R4A)(R4A)、−(X4)0−1−C(=O)OR4A、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)(R4A)、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)OR4A、−(X4)0−1−S(=O)1−2−R4A、−(X4)0−1−N(R4A)S(=O)1−2−R4A、−(X4)0−1−S(=O)1−2N(R4A)2、−(X4)0−1−C(=O)R4A、−(X4)0−1−C(=NOR4A)R4A、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)N(R4A)2、−(X4)0−1−OC(=O)R4A、−(X4)0−1−OP(=O)(OR4A) 2 、−(X4)−SC(=O)OR4A及び−(X4)−SC(=O)N(R4A)2からなる群より選択され、各X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より独立に選択され、R4Aは各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR4A基は、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を場合により含む3〜6員複素環を形成し、そしてここで、R4基は独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR4A−1置換基で場合によりさらに置換されているか;
あるいは、R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって、5又は6員ヘテロアリールを形成し、ここで、当該5又は6員ヘテロアリールは、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3/4)0−1−CN、−(X3/4)0−1−NO2、−(X3/4)0−1−SF5、−(X3/4)0−1−OSF5、−(X3/4)0−1−OR3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)2、−(X3/4)0−1−SR3/4A、−(X3/4)0−1−CF3、3〜12員シクロアルキル−(X3/4)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(X3/4)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X3/4)0−1−、フェニル−(X3/4)0−1−、−(X3/4)0−1−C(=O)N(R3/4A)(R3/4A)、−(X3/4)0−1−C(=O)OR3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)(R3/4A)、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)OR3/4A、−(X3/4)0−1−S(=O)1−2−R3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)S(=O)1−2−R3/4A、−(X3/4)0−1−S(=O)1−2N(R3/4A)2、−(X3/4)0−1−C(=O)R3/4A、−(X3/4) 0−1 −C(=NOR3/4A)R3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)N(R3/4A)2及び−(X3/4)0−1−OC(=O)R3/4A、−(X3/4)0−1−OP(=O)(OR3/4A)2、−(X3/4)−SC(=O)OR3/4A及び−(X3/4)−SC(=O)N(R3/4A)2からなる群より選択される1〜3個のR3/4cy置換基で場合により置換されており、各X3/4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より独立に選択され、R3/4Aは各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR3/4A基は、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を場合により含む3〜6員複素環を形成し、そしてここで、R3/4cy置換基は各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR3/4cy−1置換基で場合によりさらに置換されており;
R5は、水素、−F、−Cl、−Br又は−Iであり;そして
R6は、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C1−12ヘテロアルキル−(L)0−1−、C2−12アルケニル−(L)0−1−、C2−12アルキニル−(L)0−1−、3〜12員シクロアルキル−(L)0−1−及び3〜12員ヘテロシクロアルキル−(L)0−1−からなる群より選択され、ここで、Lは、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、ここで、R 6 基は、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−OSF5、−NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜5員シクロアルキル、3〜5員ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR6A置換基で場合によりさらに置換されている。 - R2が水素である、請求項1又は請求項2の化合物。
- R5が水素又は−Fである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R1C及びR1Dが各々出現ごとに、各々水素である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、C1−12アルキル又は3〜7員シクロアルキル−(L)0−1であり、ここで、LがC1−4アルキレンであり、そしてここで、前記C1−12アルキル基及び3〜7員シクロアルキル−(L)0−1が各々独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−OSF5、−NH2、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR6A置換基で場合により置換されている、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R6がC1−6アルキルであり、ここで、当該C1−6アルキルが、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−OSF5、−NH2、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR6A置換基で場合により置換されている、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、−CH(CH3)2又は−CH2CHF2である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R6が3〜7員シクロアルキル−(L)0−1であり、ここで、LがC1−4アルキレンであり;そしてここで、R6が、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−OSF5、−NH2、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR6A置換基で場合により置換されている、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R3がN(R3A)2であり、そしてR4が、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OSF5、−(X4)0−1−OR4A、−(X4)0−1−N(R4A)2、−(X4)0−1−SR4A、−(X4)0−1−CF3、3〜7員シクロアルキル−(X4)0−1−、3〜7員ヘテロシクロアルキル−(X4)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X4)0−1−、フェニル−(X4)0−1、−(X4)0−1−C(=O)N(R4A)(R4A)、−(X4)0−1−C(=O)OR4A、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)(R4A)、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)OR4A、−(X4)0−1−S(=O)1−2−R4A、−(X4)0−1−N(R4A)S(=O)1−2−R4A、−(X4)0−1−S(=O)1−2N(R4A)2、−(X4)0−1−C(=O)R4A、−(X4)0−1−C(=NOR4A)R4A、−(X4)0−1−N(R4A)C(=O)N(R4A)2、−(X4)0−1−OC(=O)R4A、−(X4)0−1−OP(=O)(OR4A)2、−(X4)−SC(=O)OR4A及び−(X4)−SC(=O)N(R4A)2からなる群より選択され、各X4が、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より独立に選択され、R4Aが各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR4A基が、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し;そしてここで、R4基が独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR4A−1置換基で場合によりさらに置換されている、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- 各R3Aが、水素及びメチルからなる群より独立に選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R3が−NH2である、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−(X4)0−1−OR4A、−(X4)0−1−SR4A及び−(X4)0−1−C(=O)N(R4A)(R4A)からなる群より選択され;各X4が、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より独立に選択され、R4Aが各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR4A基が、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し、そしてここで、R4基が独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR4A−1置換基で場合によりさらに置換されている、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−OR4A、−SR4A及び−C(=O)N(R4A)(R4A)からなる群より選択され、R4Aが各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR4A基が、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し、そしてここで、R4基が独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR4A−1置換基で場合によりさらに置換されている、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、C1−6ハロアルキル、−O C1−6ハロアルキル、−SC1−6ハロアルキル及び−C(=O)N(R4A)(R4A)からなる群より選択され、そして同じ窒素原子に結合している2個のR4A基が組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成する、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、C1−3ハロアルキル、−O(C1−3ハロアルキル)及び−S(C1−3ハロアルキル)からなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、CF 3 、−OCF3、−OCHF2、−OCH2CF3、−SCF3及び−C(=O)−(ピロリジン−1−イル)からなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、CF3、−OCF3、−OCHF2、−OCH2CF3及び−SCF3からなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- R3及びR4が、それらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロアリールを形成し、ここで、当該5員ヘテロアリールが、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3/4)0−1−CN、−(X3/4)0−1−NO2、−(X3/4)0−1−SF5、−(X3/4)0−1−OSF5、−(X3/4)0−1−OR3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)2、−(X3/4)0−1−SR3/4A、−(X3/4)0−1−CF3、3〜12員シクロアルキル−(X3/4) 0−1 −、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(X3/4)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X3/4)0−1−、フェニル−(X3/4)0−1−、−(X3/4)0−1−C(=O)N(R3/4A)(R3/4A)、−(X3/4)0−1−C(=O)OR3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)(R3/4A)、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)OR3/4A、−(X3/4)0−1−S(=O)1−2−R3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)S(=O)1−2−R3/4A、−(X3/4)0−1−S(=O)1−2N(R3/4A)2、−(X3/4)0−1−C(=O)R3/4A、−(X3/4)0−1−C(=NOR3/4A)R3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)N(R3/4A)2及び−(X3/4)0−1−OC(=O)R3/4A、−(X3/4)0−1−OP(=O)(OR3/4A)2、−(X3/4)−SC(=O)OR3/4A及び−(X3/4)−SC(=O)N(R3/4A)2からなる群より選択される1〜3個のR3/4cy置換基で場合により置換されており、各X3/4が、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より独立に選択され、R3/4Aが各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR3/4A基が、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し、そしてここで、R3/4cy置換基が各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR3/4cy−1置換基で場合によりさらに置換されている、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R3及びR4が、それらが結合している原子と一緒になって、ピロリル又はピラゾリルを形成し、ここで、当該ピロリル又はピラゾリルが、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3/4)0−1−CN、−(X3/4)0−1−NO2、−(X3/4)0−1−SF5、−(X3/4)0−1−OSF5、−(X3/4)0−1−OR3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)2、−(X3/4)0−1−SR3/4A、−(X3/4)0−1−CF3、3〜12員シクロアルキル−(X3/4)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(X3/4)0−1−、5〜6員ヘテロアリール−(X3/4) 0−1 −、フェニル−(X3/4)0−1−、−(X3/4)0−1−C(=O)N(R3/4A)(R3/4A)、−(X3/4)0−1−C(=O)OR3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)(R3/4A)、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)OR3/4A、−(X3/4)0−1−S(=O)1−2−R3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)S(=O)1−2−R3/4A、−(X3/4)0−1−S(=O)1−2N(R3/4A)2、−(X3/4)0−1−C(=O)R3/4A、−(X3/4)0−1−C(=NOR3/4A)R3/4A、−(X3/4)0−1−N(R3/4A)C(=O)N(R3/4A)2及び−(X3/4)0−1−OC(=O)R3/4A、−(X3/4)0−1−OP(=O)(OR3/4A)2、−(X3/4)−SC(=O)OR3/4A及び−(X3/4)−SC(=O)N(R3/4A)2からなる群より選択される1〜3個のR3/4cy置換基で場合により置換されており、各X3/4が、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、R3/4Aが各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の2個のR3/4A基が、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し;そしてここで、R3/4cy置換基が各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR3/4cy−1置換基で場合によりさらに置換されている、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- 各R3/4cy置換基が、3〜12員シクロアルキル−(X3/4)0−1−、3〜12員ヘテロシクロアルキル−(X3/4)0−1、5〜6員ヘテロアリール−(X3/4)0−1−及びフェニル−(X3/4)0−1−からなる群より選択され、各X3/4が、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より独立に選択され、そしてここで、R3/4cy置換基が各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR3/4cy−1置換基で場合によりさらに置換されている、請求項1〜12又は23〜26のいずれか一項記載の化合物。
- 各R3/4cy置換基が、5〜6員ヘテロアリール−(X3/4)0−1−及びフェニル−(X3/4)0−1−からなる群より選択され、各X3/4がC1−4アルキレンであり、そしてここで、R3/4cy置換基が各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR3/4cy−1置換基で場合によりさらに置換されている、請求項1〜12又は23〜26のいずれか一項記載の化合物。
- 各R3/4cy置換基が6員ヘテロアリール−(X3/4)0−1−であり、X3/4がC1−4アルキレンであり、そしてここで、R3/4cy置換基が各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ及びC1−6ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される1〜5個のR3/4cy−1置換基で場合によりさらに置換されている、請求項1〜12又は23〜26のいずれか一項記載の化合物。
- 各R3/4cyがピリジニル−(X3/4)1−であり、ここで、X3/4がC1−4アルキレンである、請求項1〜12又は23〜26のいずれか一項記載の化合物。
- R1Aが、3〜12員ヘテロシクロアルキル、5又は6員ヘテロアリール、−(X1A)0−1−OR1A−1及び−(X1A)0−1−N(R1A−1)2からなる群より選択され、ここで、各X1Aが、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン、及びC2−4アルキニレンからなる群より独立に選択され、R1A−1が各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3〜7員シクロアルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、フェニル及びフェニル−C1−4アルキルからなる群より各々独立に選択されるか、又は同じ窒素原子に結合している任意の2個のR1A−1基が、場合により組み合わされて、N、O及びSより選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を含む3〜6員複素環を形成し、そしてここで、R1A基が各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、オキソ、−S(=O)1−2−C1−6アルキルからなる群より独立に選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されており、そしてR 1B がHである、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
- R1Aが、3〜12員ヘテロシクロアルキル及び5又は6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、当該3〜12員ヘテロシクロアルキル及び5又は6員ヘテロアリールが各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、オキソ、−S(=O)1−2−C1−6アルキルからなる群より独立に選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されており、そしてR 1B がHである、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
- R1Aが、3〜12員ヘテロシクロアルキル、5又は6員ヘテロアリール、−(X1A)0−1−OR1A−1及び−(X1A)0−1−N(R1A−1)2からなる群より選択され、ここで、各X1Aが、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より独立に選択され、R1A−1が各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−からなる群より各々独立に選択され、そしてここで、R1A基が各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、オキソ及び−S(=O)1−2−C1−6アルキルからなる群より独立に選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されており、そしてR 1B がHである、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
- R1Aが、3〜12員ヘテロシクロアルキル、5又は6員ヘテロアリール、−OR1A−1及び−N(R1A−1)2からなる群より選択され、ここで、R1A−1が各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−からなる群より各々独立に選択され、そしてここで、R1A基が各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、オキソ及び−S(=O)1−2−C1−6アルキルからなる群より独立に選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されており、そしてR 1B がHである、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
- R1Aが、3〜12員ヘテロシクロアルキル、5又は6員ヘテロアリール、−OR1A−1及び−N(R1A−1)2からなる群より選択され、ここで、R1A−1が各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−からなる群より各々独立に選択され、そしてここで、R1A基が各々出現ごとに独立に、−F、−CN、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、オキソ及び−S(=O)1−2−C1−6アルキルからなる群より独立に選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されており、そしてR 1B がHである、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
- R1Aが、3〜12員ヘテロシクロアルキル、5又は6員ヘテロアリール、−OH、及び−N(R1A−1)2からなる群より選択され、ここで、R1A−1が各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−からなる群より各々独立に選択され、そしてここで、R1A基が各々出現ごとに独立に、−F、−CN、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、オキソ及び−S(=O)1−2−C1−6アルキルからなる群より独立に選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されており、そしてR 1B がHである、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
- R1Aが、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−1,1−ジオキシド、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジン−2−オニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オキサゾリジン−2−オニル(oxazolidin-2-only)、ピペラジニル、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ピロリジニル、1,4−オキサゼパニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピラゾリル、−OH及び−N(R1A−1)2からなる群より選択され、ここで、R1A−1が各々出現ごとに、水素、C1−6アルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル−からなる群より各々独立に選択され、そしてここで、R1A基が各々出現ごとに独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、オキソ及び−S(=O)1−2−C1−6アルキルからなる群より選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されており、そしてR 1B がHである、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
- R1Aが、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−1,1−ジオキシド、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジン−2−オニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オキサゾリジン−2−オニル、ピペラジニル、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ピロリジニル、1,4−オキサゼパニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル及びピラゾリルであり、ここで、R1A基が各々出現ごとに独立に、−F、−CN、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、オキソ及び−S(=O)1−2−C1−6アルキルからなる群より選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されており、そしてR 1B がHである、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
- R1A及びR1Bが一緒になって、オキソ基を形成する、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
- R1A及びR1Bが一緒になって、N、O及びSより選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここで、前記3〜7員ヘテロシクロアルキルが、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF5、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、オキソ、−S(=O)1−2−C1−6アルキルからなる群より独立に選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されている、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
- R1A及びR1Bが一緒になって、オキセタニルを形成し、ここで、当該オキセタニルが、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、−CN、−NO2、−SF 5 、−NH2、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、オキソ、−S(=O)1−2−C1−6アルキルからなる群より独立に選択される1〜5個のR1A−2置換基で場合によりさらに置換されている、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜46のいずれか一項に記載されているとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 中枢神経系(CNS)ニューロン又はその一部の変性を阻害するか又は防ぐための、請求項47記載の医薬組成物。
- CNSニューロンにインビトロで投与される、請求項48記載の医薬組成物。
- CNSニューロンが、ヒト患者内に存在し、そして塩が、薬学的に許容し得る塩である、請求項48記載の医薬組成物。
- CNSニューロンに投与することが、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内、間質内注入及び埋め込まれた送達装置からなる群より選択される投与経路によって行われる、請求項48又は50記載の医薬組成物。
- JNKリン酸化、JNK活性及び/又はJNK発現における減少をもたらすための、請求項48〜51のいずれか一項記載の医薬組成物。
- cJunリン酸化、cJun活性、及び/又はcJun発現の減少をもたらすための、請求項48〜51のいずれか一項記載の医薬組成物。
- p38リン酸化、p38活性、及び/又はp38発現における減少をもたらすための、請求項48〜51のいずれか一項記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される神経変性疾患又は状態を有するか又はそれを発症するリスクがある患者において中枢神経系(CNS)ニューロンの変性を阻害するか又は防ぐための、請求項47記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される神経変性疾患又は状態の1個以上の症状を、それを患っている患者において減少するか又は防ぐための、請求項47記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される神経変性疾患又は状態の進行を、それを患っている患者において遅らせるための、請求項47記載の医薬組成物。
- 1種以上の追加の医薬品と組み合せて投与される、請求項55〜57のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 医学療法での使用のための、請求項1〜46のいずれか一項に記載されたとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される神経変性疾患もしくは状態を有するか又はそれを発症するリスクのある患者において中枢神経系(CNS)ニューロンの変性を阻害するか又は防ぐための医薬の調製のための、請求項1〜46のいずれか一項に記載されたとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される神経変性疾患又は状態の1個以上の症状をそれを患っている患者において、減少するか又は防ぐための医薬の調製のための、請求項1〜46のいずれか一項に記載されたとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 患っている患者においてアルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される神経変性疾患又は状態の進行を遅らせるための医薬の調製のための、請求項1〜46のいずれか一項に記載されたとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 中枢神経系(CNS)ニューロン変性の治療的又は予防的処置での使用のための、請求項1〜46のいずれか一項に記載されたとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される神経変性疾患又は状態の治療的又は予防的処置での使用のための、請求項1〜46のいずれか一項に記載されたとおりの化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
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