TW201609692A - 取代吡唑及其用途 - Google Patents

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喬瑟夫Ｐ 萊多斯
文 劉
麥克 休
安東尼 艾斯達
史納黑爾 派托爾
梁貴柏
瑪科倫 哈斯堤司
凱文 陳
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Abstract

本發明提供式0化合物及其各種實施例及包含式0化合物及其各種實施例之組合物。 □在式0化合物中，基團R1A、R1B、R1C、R1D、R2、R3、R4、R5及R6具有如本文中所述之意義。本發明亦提供使用式0化合物及包含式0化合物之組合物作為DLK抑制劑及治療神經退化疾病及病症之方法。

Description

取代吡唑及其用途 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2013年12月20日申請之國際申請案第PCT/CN2013/090153號之權益，該文獻以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於適用於在哺乳動物中治療及/或預防之有機化合物且尤其係關於適用於治療神經退化疾病及病症之DLK的抑制劑。
神經元或軸突退化對神經系統之適當發展發揮重要作用，且為許多包括例如肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、青光眼、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)及帕金森氏症(Parkinson's disease)之神經退化性疾病以及大腦及脊髓之創傷性損傷的標誌。當前以引用之方式併入本文中之專利公開案WO 2011/050192，描述雙白胺酸拉鏈激酶(DLK)(亦稱作MAP3K12)對於造成神經元細胞死亡之作用。神經退化性疾病及損傷對於患者及照顧者具有破壞性且目前僅在美國每年費用就超過數千億美元，亦造成極大財務負擔。用於此等疾病及病狀之大多數現行治療不適當。由此等疾病產生之問題的緊急程度增加，事實為許多此類疾病為年齡相關的，且因此其發病率隨著人口統計變化而快速增加。極其需要研發治療神經退化性疾病及神經系統損傷之有效方法，包括例如研發DLK之抑制劑。
在一個態樣中，本發明提供新穎化合物。在此類化合物之第一實施例(實施例0；縮寫為「E0」)中，本發明提供式0化合物：
及其鹽；其中在式0中R1A係選自由以下組成之群：H、-F、-Cl、3至12員雜環烷基、5或6員雜芳基、-(X1A)0-1-OR1A-1、-(X1A)0-1-SR1A-1、-(X1A)0-1-S(O)R1A-1、-(X1A)0-1-S(O)2R1A-1及-(X1A)0-1-N(R1A-1)2，各X1A係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R1A-1在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、3-7員環烷基、3-7員環烷基-C1-4烷基-、3-7員雜環烷基、3-7員雜環烷基-C1-4烷基-、5-6員雜芳基、5-6員雜芳基-C1-4烷基-、苯基及苯基-C1-4烷基-，或任何兩個連接至同一氮原子之R1A-1基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環視情況包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R1A基團在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6鹵烷基、側氧基(oxo)、-S(=O)1-2-C1-6烷基及3至7員雜環烷基；R1B係選自由以下組成之群H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-N(CH3)C(O)CH3、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷氧 基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基；或R1A及R1B一起形成側氧基或3至7員雜環烷基，該雜環烷基包含1至2個選自N、O及S之雜原子，且其中該3至7員雜環烷基視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6鹵烷基、側氧基、-S(=O)1-2-C1-6烷基及3至7員雜環烷基；R1C在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R1D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、3至7員雜環烷基；或R1A及R1D一起形成3至7員環烷基或3至7員雜環烷基，各者視情況經C1-4烷基取代；R2係選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；R3為N(R3A)2，其中各R3A係獨立地選自由氫、C1-6烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R4係選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4)0-1-CN、-(X4)0-1-NO2、-(X4)0-1-SF5、-(X4)0-1-OSF5、-(X4)0-1-OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)2、-(X4)0-1-SR4A、-(X4)0-1-CF3、3至7員環烷基-(X4)0-1-、3至7員雜環烷基-(X4)0-1-、5至6員雜芳基-(X4)0-1-、苯基-(X4)0-1-、-(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A)、-(X4)0-1-C(=O)OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)(R4A)、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)OR4A、-(X4)0-1-S(=O)1-2-R4A、-(X4)0-1-N(R4A)S(=O)1-2-R4A、-(X4)0-1-S(=O)1-2N(R4A)2、-(X4)0-1-C(=O)R4A、-(X4)0-1-C(=NOR4A)R4A、-(X4)0-1- N(R4A)C(=O)N(R4A)2、-(X4)0-1-OC(=O)R4A、-(X4)0-1-OP(=O)(OR4A)2、-(X4)-SC(=O)OR4A及-(X4)-SC(=O)N(R4A)2，各X4係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R4A在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基，或任何兩個連接至同一氮原子之R4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環視情況包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R4基團獨立地視情況進一步經1至5個R4A-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷基及C1-6二烷胺基；或R3及R4與其所連接之原子一起形成5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基視情況經1至3個R3/4cy取代基取代，該等取代基選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X3/4)0-1-CN、-(X3/4)0-1-NO2、-(X3/4)0-1-SF5、-(X3/4)0-1-OSF5、-(X3/4)0-1-OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-SR3/4A、-(X3/4)0-1-CF3、3至12員環烷基-(X3/4)0-1-、3至12員雜環烷基-(X3/4)0-1-、5至6員雜芳基-(X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)0-1-、-(X3/4)0-1-C(=O)N(R3/4A)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-C(=O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(=O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(=O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-S(=O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(=O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(=NOR3/4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)N(R3/4A)2及-(X3/4)0-1-OC(=O)R3/4A、-(X3/4)0-1-OP(=O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(=O)OR3/4A及-(X3/4)-SC(=O)N(R3/4A)2，各X3/4係獨立地選自由C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基組成之群，R3/4A在每次出現時係各獨立地選自由氫、C1-6烷基、 C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基組成之群，或任何兩個連接至同一氮原子之R3/4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環視情況包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R3/4cy取代基在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R3/4cy-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷基及C1-6二烷胺基；R5為氫、-F、-Cl、-Br或-I；及R6係選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12雜烷基-(L)0-1-、C2-12烯基-(L)0-1-、C2-12炔基-(L)0-1-、3至12員環烷基-(L)0-1-及3至12員雜環烷基-(L)0-1-，其中L係選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，其中R6基團視情況進一步經1至5個R6A取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3至5員環烷基、3至5員雜環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
在此類化合物之另一實施例(實施例1；縮寫為「E1」)中，本發明提供式I化合物：
及其鹽；其中在式I中R1A係選自由以下組成之群：3至12員雜環烷基、5或6員雜芳基、-(X1A)0-1-OR1A-1、-(X1A)0-1-SR1A-1、-(X1A)0-1-S(O)R1A- 1、-(X1A)0-1-S(O)2R1A-1及-(X1A)0-1-N(R1A-1)2，各X1A係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R1A-1在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、3-7員環烷基、3-7員環烷基-C1-4烷基-、3-7員雜環烷基、3-7員雜環烷基-C1-4烷基-、5-6員雜芳基、5-6員雜芳基-C1-4烷基-、苯基及苯基-C1-4烷基-，或任何兩個連接至同一氮原子之R1A-1基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環視情況包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R1A基團在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、側氧基、-S(=O)1-2-C1-6烷基及3至7員雜環烷基，R1B係選自由以下組成之群：氫、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、NH2、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基；或R1A及R1B一起形成側氧基或3至7員雜環烷基，該雜環烷基包含1至2個選自N、O及S之雜原子，且其中該3至7員雜環烷基視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、側氧基、-S(=O)1-2-C1-6烷基及3至7員雜環烷基；R1C在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R1D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、C1-4烷基及C1-4鹵烷基； R2係選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；R3為N(R3A)2，其中各R3A係獨立地選自由氫、C1-6烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R4係選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4)0-1-CN、-(X4)0-1-NO2、-(X4)0-1-SF5、-(X4)0-1-OSF5、-(X4)0-1-OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)2、-(X4)0-1-SR4A、-(X4)0-1-CF3、3至7員環烷基-(X4)0-1-、3至7員雜環烷基-(X4)0-1-、5至6員雜芳基-(X4)0-1-、苯基-(X4)0-1-、-(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A)、-(X4)0-1-C(=O)OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)(R4A)、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)OR4A、-(X4)0-1-S(=O)1-2-R4A、-(X4)0-1-N(R4A)S(=O)1-2-R4A、-(X4)0-1-S(=O)1-2N(R4A)2、-(X4)0-1-C(=O)R4A、-(X4)0-1-C(=NOR4A)R4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)N(R4A)2、-(X4)0-1-OC(=O)R4A、-(X4)0-1-OP(=O)(OR4A)2、-(X4)-SC(=O)OR4A及-(X4)-SC(=O)N(R4A)2，各X4係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R4A在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基，或任何兩個連接至同一氮原子之R4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環視情況包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R4基團獨立地視情況進一步經1至5個R4A-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷基及C1-6二烷胺基；或R3及R4與其所連接之該等原子一起形成5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基視情況經1至3個R3/4cy取代基取代，該等取代基選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C2-12烯基、C2-12炔 基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X3/4)0-1-CN、-(X3/4)0-1-NO2、-(X3/4)0-1-SF5、-(X3/4)0-1-OSF5、-(X3/4)0-1-OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-SR3/4A、-(X3/4)0-1-CF3、3至12員環烷基-(X3/4)0-1-、3至12員雜環烷基-(X3/4)0-1-、5至6員雜芳基-(X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)0-1-、-(X3/4)0-1-C(=O)N(R3/4A)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-C(=O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(=O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(=O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-S(=O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(=O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(=NOR3/4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)N(R3/4A)2及-(X3/4)0-1-OC(=O)R3/4A、-(X3/4)0-1-OP(=O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(=O)OR3/4A及-(X3/4)-SC(=O)N(R3/4A)2，各X3/4係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R3/4A在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基，或任何兩個連接至同一氮原子之R3/4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環視情況包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R3/4cy取代基在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R3/4cy-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷基及C1-6二烷胺基；R5為氫、-F、-Cl、-Br或-I；及R6係選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12雜烷基-(L)0-1-、C2-12烯基-(L)0-1-、C2-12炔基-(L)0-1-、3至12員環烷基-(L)0-1-及3至12員雜環烷基-(L)0-1-，其中L係選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，其中R6基團視情況進一步經1至5個R6A取代基取代，該等取 代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3至5員環烷基、3至5員雜環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
下文描述本發明化合物之第一實施例之其他實施例(E)。
E2 E0之化合物，其為式Ia、Ib或Ic之化合物：
或其鹽。
E3 E0、E1或E2之化合物，其中R2為氫。
E4 E0至E3中任一者之化合物，其中R5為氫或-F。
E5 E0至E3中任一者之化合物，其中R5為氫。
E6 E0至E5中任一者之化合物，其中R1C及R1D在每次出現時各為氫。
E7 E0之化合物，其為式Id或Ie之化合物：
或其鹽。
E8 E0之化合物，其為式If或Ig之化合物：
或其鹽。
E9 E0至E8中任一者之化合物，其中R6為C1-12烷基或3至7員環烷基-(L)0-1，其中L為C1-4伸烷基，且其中該C1-12烷基及3至7員環烷基-(L)0-1各自獨立地視情況經1至5個R6A取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
E10 E0至E8中任一者之化合物，其中R6為C1-6烷基，其中該C1-6烷基視情況經1至5個R6A取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
E11 E0至E8中任一者之化合物，其中R6為-CH(CH3)2或-CH2CHF2。
E12 E0至E8中任一者之化合物，其中R6為3至7員環烷基-(L)0-1，其中L為C1-4伸烷基；且其中R6視情況經1至5個R6A取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
E13 E0至E8中任一者之化合物，其中R6係選自由以下組成之群：
E14 E0至E8中任一者之化合物，其中R6為C1-6烷基，其中C1-6烷基視情況經1至5個R6A取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2及-NH2。
E15 E0至E8中任一者之化合物，其中R6為C1-12烷基。
E16 E0至E8中任一者之化合物，其中R6為C1-6烷基。
E17 E0至E8中任一者之化合物，其中R6為-CH(CH3)2。
E18 E0至E8中任一者之化合物，其中R6為3至7員環烷基，其中3至7員環烷基視情況經1至5個R6A取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
E19 E0至E8中任一者之化合物，其中R6為3至7員環烷基，其中3至7員環烷基視情況經1至5個R6A取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷胺基及C1-3二烷胺基。
E20 E0至E19中任一者之化合物，其中R3為N(R3A)2，且R4係選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4)0-1-CN、-(X4)0-1-NO2、-(X4)0-1-SF5、-(X4)0-1-OSF5、-(X4)0-1-OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)2、-(X4)0-1-SR4A、-(X4)0-1-CF3、3至7員環烷基-(X4)0-1-、3至7員雜環烷基-(X4)0-1-、5至6員雜芳基-(X4)0-1-、苯基-(X4)0-1、-(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A)、-(X4)0-1-C(=O)OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)(R4A)、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)OR4A、-(X4)0-1-S(=O)1- 2-R4A、-(X4)0-1-N(R4A)S(=O)1-2-R4A、-(X4)0-1-S(=O)1-2N(R4A)2、-(X4)0-1-C(=O)R4A、-(X4)0-1-C(=NOR4A)R4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)N(R4A)2、-(X4)0-1-OC(=O)R4A、-(X4)0-1-OP(=O)(OR4A)2、-(X4)-SC(=O)OR4A及-(X4)-SC(=O)N(R4A)2，各X4係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R4A在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基，或任何兩個連接至同一氮原子之R4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環視情況包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子；且其中R4基團獨立地視情況進一步經1至5個R4A-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基及C1-6烷胺基。
E21 E0至E20中任一者之化合物，其中各R3A係獨立地選自由氫及甲基組成之群。
E22 E0至E20中任一者之化合物，其中R3為-NH2。
E23 E0之化合物，其為式Ii化合物：
或其鹽。
E24 E0之化合物，其為Ih、Ii、Ij或Ik之式化合物：
或其鹽。
E25 E0至E24中任一者之化合物，其中R4係選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-(X4)0-1-OR4A、-(X4)0-1-SR4A及-(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A)，各X4係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R4A在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基，或任何兩個連接至同一氮原子之R4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R4基團獨立地視情況進一步經1至5個R4A-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷基及C1-6二烷胺基。
E26 E0至E24中任一者之化合物，其中R4係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR4A、-SR4A及-C(=O)N(R4A)(R4A)，R4A在每次出現時係各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基，或任何兩個連接至同一氮原子之R4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R4基團獨立地視情況進一步經1至5個R4A-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷基及C1-6二烷胺基。
E27 E0至E24中任一者之化合物，其中R4係選自由以下組成之群：C1-6鹵烷基、-OC1-6鹵烷基、-SC1-6鹵烷基及-C(=O)N(R4A)(R4A)，且該兩個連接至同一氮原子之R4A基團組合以形成3至6員雜環，該雜環包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子。
E28 E0至E24中任一者之化合物，其中R4係選自由C1-3鹵烷基、-O(C1-3鹵烷基)及-S(C1-3鹵烷基)組成之群。
E29 E0至E24中任一者之化合物，其中R4係選自由以下組成之群：CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-SCF3及-C(=O)-(吡咯啶-1-基)。
E30 E0至E24中任一者之化合物，其中R4係選自由以下組成之群：CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3及-SCF3。
E31 E0至E24中任一者之化合物，其中R4係選自由以下組成之群：C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C2-3烯基、C2-3炔基及-OR4A，其中R4A係選自由C1-3烷基、C1-3鹵烷基及C1-3雜烷基組成之群。
E32 E0至E24中任一者之化合物，其中R4係選自由C1-12烷基、C1-12鹵烷基及-OR4A組成之群，其中R4A係選自由C1-6烷基及C1-6鹵烷基組成之群。
E33 E0至E24中任一者之化合物，其中R4係選自由C1-3烷基、C1-3鹵烷基及-OR4A組成之群，其中R4A係選自由C1-3烷基及C1-3鹵烷基組成之群。
E34 E0至E24中任一者之化合物，其中R4係選自由C1-6鹵烷基及-O(C1-6鹵烷基)組成之群。
E35 E0至E24中任一者之化合物，其中R4係選自由C1-3鹵烷基及-O(C1-3鹵烷基)組成之群。
E36 E0至E24中任一者之化合物，其中R4係選自由CF3、-OCF3、-OCHF2及-OCH2CF3組成之群。
E37 E0至E24中任一者之化合物，其中R4係選自由CF3、-OCF3及-OCHF2組成之群。
E38 E0至E19中任一者之化合物，其中R3及R4與其所連接之原子一起形成5員雜芳基，其中該5員雜芳基視情況經1至3個R3/4cy取代基取代，該等取代基選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X3/4)0-1-CN、-(X3/4)0-1-NO2、-(X3/4)0-1-SF5、-(X3/4)0-1-OSF5、-(X3/4)0-1-OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-SR3/4A、-(X3/4)0-1-CF3、3至12員環烷基-(X3/4)0-1-、3至12員雜環烷基-(X3/4)0-1-、5至6員雜芳基-(X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)0-1-、-(X3/4)0-1-C(=O)N(R3/4A)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-C(=O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(=O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(=O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-S(=O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(=O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(=NOR3/4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)N(R3/4A)2及-(X3/4)0-1-OC(=O)R3/4A、-(X3/4)0-1-OP(=O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(=O)OR3/4A及-(X3/4)-SC(=O)N(R3/4A)2，各X3/4係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R3/4A在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基組成之群，或任何兩個連接至同一氮原子之R3/4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R3/4cy取代基在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R3/4cy-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
E39 E0至E19中任一者之化合物，其中R3及R4與其所連接之原子 一起形成吡咯基或吡唑基，其中該吡咯基或吡唑基視情況經1至3個R3/4cy取代基取代，該等取代基選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X3/4)0-1-CN、-(X3/4)0-1-NO2、-(X3/4)0-1-SF5、-(X3/4)0-1-OSF5、-(X3/4)0-1-OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-SR3/4A、-(X3/4)0-1-CF3、3至12員環烷基-(X3/4)0-1-、3至12員雜環烷基-(X3/4)0-1-、5至6員雜芳基-(X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)0-1-、-(X3/4)0-1-C(=O)N(R3/4A)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-C(=O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(=O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(=O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-S(=O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(=O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(=NOR3/4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)N(R3/4A)2及-(X3/4)0-1-OC(=O)R3/4A、-(X3/4)0-1-OP(=O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(=O)OR3/4A及-(X3/4)-SC(=O)N(R3/4A)2，各X3/4係選自由C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基組成之群，R3/4A在每次出現時係各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基組成之群，或任何兩個連接至同一氮原子之R3/4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子；且其中R3/4cy取代基在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R3/4cy-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
E40 E0至E19中任一者之化合物，其中R3及R4與其所連接之原子及式0化合物之其餘部分一起形成式II化合物：
其中W為CH或N；或其鹽。
E41 E0至E19中任一者之化合物，其中R3及R4與其所連接之原子及式0化合物之其餘部分一起形成式IIa、IIb或IIc之化合物：
其中W為CH或N；或其鹽。
E42 E0至E13中任一者之化合物，其中R3及R4與其所連接之原子及式0化合物之其餘部分一起形成式IId、IIe、IIf或IIg之化合物：
其中W為CH或N；或其鹽。
E43 E0至E13或E38至E42中任一者之化合物，其中各R3/4cy取代基係選自由以下組成之群：3至12員環烷基-(X3/4)0-1-、3至12員雜環烷基-(X3/4)0-1、5至6員雜芳基-(X3/4)0-1-及苯基-(X3/4)0-1-，各X3/4係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸 雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，且其中R3/4cy取代基在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R3/4cy-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
E44 E0至E13或E38至E42中任一者之化合物，其中各R3/4cy取代基係選自由5至6員雜芳基-(X3/4)0-1-及苯基-(X3/4)0-1-組成之群，各X3/4為C1-4伸烷基，且其中R3/4cy取代基在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R3/4cy-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
E45 E0至E13或E38至E42中任一者之化合物，其中各R3/4cy取代基為6員雜芳基-(X3/4)0-1-，X3/4為C1-4伸烷基，且其中R3/4cy取代基在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R3/4cy-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
E46 E0至E13或E38至E42中任一者之化合物，其中各R3/4cy為吡啶基-(X3/4)1-，其中X3/4為C1-4伸烷基。
E47 E0至E13或E38至E42中任一者之化合物，其中R3/4cy為：
E48 E0至E13或E38至E42中任一者之化合物，其中各R3/4cy取代基係選自由吡啶基-(X3/4)1組成之群，X3/4為C1-4伸烷基，且其中R3/4cy取代基在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R3/4cy-1取代基取代，該等取代基選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、- OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
E49 E0至E48中任一者之化合物，其中R1A係選自由以下組成之群：嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-1,1-二氧化物、哌嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶-2-酮基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、噁唑啶-2-酮基、哌嗪基、(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、1,4-氧氮雜環庚烷基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡唑基、-OH及-N(R1A-1)2，其中R1A-1在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、3-7員雜環烷基及3-7員雜環烷基-C1-4烷基-，且其中R1A基團在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、側氧基及-S(=O)1-2-C1-6烷基，且R1b為H。
E50 E0至E48中任一者之化合物，其中R1A為嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-1,1-二氧化物、哌嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶-2-酮基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、噁唑啶-2-酮基、哌嗪基、(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、1,4-氧氮雜環庚烷基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基及吡唑基，其中R1A基團在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基選自由以下組成之群：-F、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、側氧基及-S(=O)1-2-C1-6烷基，且R1b為H。
E51 E0至E48中任一者之化合物，其中R1B為H，且R1A為：
E52 E0至E48中任一者之化合物，其中R1B為H，且R1A為：
E53 E0至E48中任一者之化合物，其中R1A為嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-1,1-二氧化物、哌嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶基。
E1至E48中任一者之化合物，其中R1B為H，且R1A為：
E54 E0至E48中任一者之化合物，其中或者R1A與R1B一起形成側氧基。
E55 E0至E48中任一者之化合物，其中或者R1A與R1B一起形成3至7員雜環烷基，該雜環烷基包含1至2個選自N、O及S之雜原子，且其中該3至7員雜環烷基視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、側氧基、-S(=O)1-2-C1-6烷基，且R1b為H。
E56 E0至E48中任一者之化合物，其中或者R1A與R1B一起形成氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丁烷基視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、側氧基、-S(=O)1-2-C1-6烷基，且R1b為H。
E57 E0至E48中任一者之化合物，其中R1A為嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-1,1-二氧化物、哌嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶-2-酮基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、噁唑啶-2-酮基、哌嗪基、(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、1,4-氧氮雜環庚烷基及八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基，其中R1A基團在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、側氧基及-S(=O)1-2-C1-6烷基，且R1b為H。
E58 E0之化合物，其選自： 及其鹽。
E59 E0之化合物，其選自由本文中呈現之表A中所闡述的化合物組成之群。
在另一態樣中，在活體外及活體內代謝概況中，具有雙環[3.1.0]己烷環之式0化合物(包括表A中之化合物)與不具有雙環[3.1.0]己烷基團之相關化合物相比顯示出人意料的優越。
在另一態樣中，本發明提供包含式0化合物或其任何實施例及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供用於抑制或預防中樞神經系統(CNS)神經元或其一部分退化之方法，該方法包含向CNS神經元投與式0化合物或其任何實施例。
在另一態樣中，本發明提供用於抑制或預防患有或有顯現神經退化性疾病或病狀風險之患者之中樞神經系統(CNS)神經元退化的方法，其包含向該患者投與治療有效量之式0化合物或其任何實施例或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供用於降低或預防罹患神經退化性疾病或病狀之患者之該疾病或病狀之一或多種症狀的方法，其包含向該患者投與治療有效量之式0化合物或其任何實施例或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供用於減退罹患神經退化性疾病或病狀之患者之該疾病或病狀之進程的方法，其包含向該患者投與治療有 效量之式0化合物或其任何實施例或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供式0化合物或其任何實施例或其醫藥學上可接受之鹽，其用於醫學治療。
在另一態樣中，本發明提供式0化合物或其任何實施例或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供抑制或預防患有或有患神經退化性疾病或病狀風險之患者之中樞神經系統(CNS)神經元退化用的藥物。
在另一態樣中，本發明提供式0化合物或其任何實施例或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供降低或預防罹患神經退化性疾病或病狀之患者之該疾病或病狀之一或多種症狀用的藥物。
在另一態樣中，本發明提供式0化合物或其任何實施例或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供減退罹患神經退化性疾病或病狀之患者之該疾病或病狀之進程用的藥物。
在另一態樣中，本發明提供式0化合物或其任何實施例或其醫藥學上可接受之鹽，其用於對中樞神經系統(CNS)神經元退化之治療性或防治性治療。
在另一態樣中，本發明提供式0化合物或其任何實施例或其醫藥學上可接受之鹽，其用於對神經退化性疾病或病狀之治療性或防治性治療。
A.定義
除非另外說明，否則如本文中所用之術語「烷基」本身或作為另一取代基之一部分意謂具有指定數目之碳原子(亦即C1-8意謂一至八個碳)之直鏈或分支鏈烴基。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似基團。術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之不飽和烷基。類似地，術語「炔基」係指具有一或多個參鍵之不飽和烷基。此類不飽和烷基之實例包括直鏈及分支鏈基團，其包括乙烯基、2-丙烯基、丁烯基(crotyl)、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基及3-丙炔基、3-丁炔基及高碳同源物及異構體。術語「環烷基」、「碳環(carbocyclic/carbocycle)」係指烴環系統，其具有特定環原子總數(例如3至12員環烷基或C3至12環烷基中之3至12個環原子)，且對於3至5員環烷基為完全飽和的或環頂點之間具有不超過一個雙鍵，且對於6員或6員以上之環烷基為飽和的或環頂點之間具有不超過兩個雙鍵。單環或多環可視情況經一個或多個側氧基取代。術語「環烷基」、「碳環」亦包括多環系統，其中連接至分子之其餘部分之環基團為如上所定義之飽和或部分不飽和環，且其中此類多環系統亦可在多環系統內包括如本文中所定義之稠合芳基環及稠合雜芳基環。如本文中所用，「環烷基」、「碳環」亦意欲指多環(包括稠合及橋連雙環、稠合及橋連多環及螺環)烴環系統，諸如雙環[2.2.1]庚烷、蒎烷、雙環[2.2.2]辛烷、金剛烷、降冰片烯(norborene)、螺環C5-12烷烴等。如本文中所用，術語「烯基」、「炔基」、「環烷基」、「碳環」意欲包括其單鹵化及多鹵化變體。
除非另外說明，否則術語「雜烷基」本身或與另一術語組合意謂穩定的直鏈或分支鏈烴基，其由規定數目之碳原子及一至三個選自由O、N、Si及S組成之群的雜原子組成，且其中氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N及S可位於雜烷基之任何內部位置。雜原子Si可位於雜烷基之任何位置，包括烷基連接至分子之其餘部分之位置。「雜烷基」可含有至多三個不飽和單 元，且亦包括單鹵化及多鹵化變體或其組合。實例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3及-CH=CH=N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可為連續的，諸如-CH2-NH-OCH3及-CH2-O-Si(CH3)3。
術語「雜環烷基」、「雜環(heterocyclic/heterocycle)係指飽和或部分不飽和環系統基團，其具有指定總數目之規定環原子且含有一至五個選自N、O及S之雜原子作為環原子，其中氮及硫原子視情況經氧化，氮原子視情況經四級銨化(例如3至12員雜環烷基，其將具有3至12個環原子且包括至少一個雜原子，其亦可稱作C2-11雜環烷基)。除非另外說明，否則「雜環烷基」、「雜環」系統可為單環或稠合、橋連或螺環多環(包括稠合雙環、橋連雙環或螺環)系統。單環或多環可視情況經一個或多個側氧基取代。術語「雜環烷基」、「雜環」亦包括多環系統，其中連接至分子之其餘部分之環基團為如上所定義之飽和或部分不飽和環，其含有一至五個選自N、O及S之雜原子；且其中此類多環系統亦可在多環系統內包括如本文中所定義之稠合芳基環及稠合雜芳基環。「雜環烷基」、「雜環(heterocyclic/heterocycle)」基團可經由一或多個環碳或雜原子連接至分子之其餘部分。「雜環烷基」、「雜環」之非限制性實例包括吡咯啶、哌啶、N-甲基哌啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜環戊烷、鄰苯二甲醯亞胺、哌啶、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1,4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S,S-氧化物、哌嗪、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代哌喃、吡喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、啶、莨菪烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛 烷、氮雜環丁烷、吡咯啶-2-酮、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、噁唑啶-2-酮、(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷及其類似物。「雜環烷基」、「雜環」可包括其單鹵化及多鹵化變體。
術語「伸烷基」本身或作為另一取代基之一部分意謂來源於烷烴之二價基團，如由-CH2CH2CH2CH2-所例示，且可為分支鏈。通常，烷基(或伸烷基)將具有1至24個碳原子，其中在本發明中具有10個或10以下碳原子之基團較佳。「伸烯基」及「伸炔基」分別係指具有雙鍵或參鍵之不飽和形式之「伸烷基」。「伸烷基」、「伸烯基」及「伸炔基」亦意欲包括單鹵化及多鹵化變體。
術語「伸雜烷基」本身或作為另一取代基之一部分意謂來源於雜烷基之飽和或不飽和或多元不飽和的二價基團，如由-CH2-CH2-S-CH2CH2-及-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2-及-S-CH2-C≡C-所例示。對於伸雜烷基，雜原子亦可佔據兩個或任一鏈末端(例如伸烷氧基、伸烷二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及其類似基團)。術語「伸雜烷基」亦意欲包括單鹵化及多鹵化變體。
術語「烷氧基」、「烷胺基」及「烷硫基」(或硫代烷氧基)以其習知意義使用，且係指彼等分別經由氧原子、胺基或硫原子連接至分子之其餘部分之烷基，且進一步包括其單鹵化及多鹵化變體。另外，對於二烷胺基，烷基部分可為相同或不同的。
術語「烷氧基」、「烷胺基」及「烷硫基」以其習知意義使用，且係指彼等經由氧原子(「氧基」)、胺基(「胺基」)或硫基連接至分子之其餘部分之烷基，且進一步包括其單鹵化及多鹵化變體。另外，對於二烷胺基，烷基部分可相同或不同。
除非另外說明，否則術語「鹵基」或「鹵素」本身或作為另一 取代基之一部分意謂氟、氯、溴或碘原子。另外，諸如「鹵烷基」之術語意欲包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C1-4鹵烷基」意謂包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基及其類似基團。如本文中所用，術語「(鹵)烷基」視情況包括鹵化烷基。因此，術語「(鹵)烷基」包括烷基與鹵烷基(例如單鹵烷基及多鹵烷基)。
除非另外說明，否則術語「芳基」意謂多元不飽和的、通常為芳族烴環，其可為單環或稠合在一起之多環(至多三個環)。在一個實施例中，芳基環可具有6至12個碳原子(亦即C6-12芳基)。術語「雜芳基」係指多元不飽和的、通常為芳環，除碳原子以外其含有一至五個選自N、O及S之雜原子，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。在一個實施例中，雜芳基可具有5至12環原子(亦即5至12員雜芳基)，包括碳原子及一至五個選自N、O及S之雜原子，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可經由碳原子或雜原子連接至分子之其餘部分。芳基之非限制性實例包括苯基及萘基，而雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及其類似基團。
如本文中所用，術語「雜原子」意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。
如本文中所用，術語「對掌性」係指其鏡像搭配物具有不重疊性之分子，而術語「非對掌性」係指其鏡像搭配物可重疊之分子。
如本文中所用，術語「立體異構體」係指具有相同化學構成但原子或基團之空間排列方面不同的化合物。
如本文中所用，與化學結構片段中之一鍵相交之波浪線「」指明在化學結構片段中與波浪鍵相交之鍵與分子或結構式之其餘部分的連接點。
如本文中所用，於括弧中繼之以下標整數範圍之基團(例如Xd)之表述(例如(Xd)0-2)意謂基團可具有如整數範圍所指定之出現次數。舉例而言，(Xd)0-1意謂基團Xd可不存在或可出現一次。
「非對映異構體」係指具有兩個或兩個以上對掌性中心且其分子彼此不為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非對映異構體之混合物可在諸如電泳及層析之高解析度分析程序下分離。
「對映異構體」係指化合物之兩個立體異構體，其彼此為不可重疊鏡像。
本文所用之立體化學定義及約定一般遵循S.P.Parker編，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.及Wilen,S.，「Stereochemistry of Organic Compounds」，John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。本發明化合物之所有立體異構形式，包括(但不限於)非對映異構體、對映異構體及滯轉異構體以及其混合物(諸如外消旋混合物)，意欲形成本發明之一部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其能夠旋轉平面偏光之平面。在對光學活性化合物之描述中，使用前綴D及L或R及S表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。採用前綴d及 l或(+)及(-)指示平面偏光由化合物引起旋轉之跡象，其中(-)或l意謂化合物為左旋的。具有前綴(+)或d之化合物為右旋的。對於既定化學結構，此等立體異構體為一致的，但其中其互為鏡像。特定立體異構體亦可稱作對映異構體，且此類異構體之混合物通常稱為對映異構混合物。對映異構體之50：50混合物稱作外消旋混合物或外消旋體，其可在化學反應或方法中還不具有立體選擇或立體特異性的情況下出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指兩種對映異構物質之等莫耳混合物，其缺少光學活性。
如本文中所用，術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指具有不同能量之結構異構體，其可經由低能量障壁相互轉化。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構體包括藉由一些鍵結電子之重組相互轉化。
如本文中所用，術語「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑的實例包括(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之複合物。
如本文中所用，術語「保護基」係指通常用以封阻或保護化合物上之特定官能基的取代基。舉例而言，「胺基保護基」為連接至胺基之取代基，其封阻或保護化合物中之胺基官能基。合適的胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧羰基(BOC)、苯甲氧羰基(CBZ)及9-茀基亞甲氧羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基」係指封阻或保護羥基官能基之羥基之取代基。合適的保護基包括乙醯基及矽烷基。「羧基保護基」係指封阻或保護羧基官能基之羧基之取代基。常見羧基保護基包括苯基磺醯基乙基、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝 基苯基次磺醯基)乙基、2-(二苯膦基)-乙基、硝基乙基及其類似基團。關於保護基及其用途之一般描述，參見P.G.M.Wuts及T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版，Wiley-Interscience,New York,2006。
如本文中所用，術語「哺乳動物」包括(但不限於)人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、猴、狗、貓、馬、牛、豬及綿羊。
如本文中所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括視在本文中所述之化合物上所存在之特定取代基而定用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物的鹽。當本發明化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所要鹼在無溶劑下或在合適的惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。來源於醫藥學上可接受之無機鹼之鹽的實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。來源於醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級、二級及三級胺之鹽，其包括經取代之胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當本發明化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所要酸在無溶劑下或在合適的惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括來源於無機酸之鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似無機酸；以及來源於相對無毒之有機酸之鹽，該等有機酸如 乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似有機酸。亦包括諸如精胺酸及其類似酸之胺基酸之鹽，及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸之有機酸之鹽(參見例如Berge,S.M.，等人，「Pharmaceutical Salts」，Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本發明之某些特定化合物含有使化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性與酸性官能基。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理性質，諸如在極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的，在其他方面鹽等效於化合物之母體形式。
除鹽形式之外，本發明提供呈前藥形式之化合物。如本文中所用，術語「前藥」係指容易在生理學條件下經歷化學改變以提供本發明化合物的彼等化合物。此外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明化合物。舉例而言，當前藥與合適的酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，其可緩慢轉化成本發明化合物。
本發明之前藥包括化合物，其中一胺基酸殘基或兩個或兩個以上(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價接合至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基團。胺基酸殘基包括(但不限於)通常由三個字母符號指示之20種天然存在之胺基酸，且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈離胺酸、異鎖鏈離胺酸、γ-羧基麩胺酸、馬尿酸、八羥吲哚-2-羧酸、他汀(statine)、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸、青黴胺、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基-丙胺酸、對苯甲醯基苯基丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三丁基甘胺酸。
亦包涵額外類型之前藥。舉例而言，本發明化合物之游離羧基可衍生為醯胺或烷基酯。作為另一實例，包含游離羥基之本發明化合物可藉由將羥基轉化成諸如(但不限於)磷酸酯、半丁二酸酯、二甲基胺基乙酸酯或磷醯基氧甲基氧羰基之基團而衍生為前藥，如Fleisher,D.等人，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19：115中所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，同樣包括羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦包涵將羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚，其中醯基可為烷基酯，其視情況經包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團取代；或其中醯基為如上文所述之胺基酸酯。此類型之前藥描述於J.Med.Chem.,(1996)39：10中。更特定的實例包括用諸如(C1-6)烷醯氧基甲基、1-((C1-6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷醯氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-6)烷氧羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-6)烷醯基、α-胺基(C1-4)烷醯基、芳醯基及α胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基之基團置換醇基團之氫原子，其中各α-胺基醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由移除半縮醛形式之碳水化合物之羥基所產生之基團)。
關於前藥衍生物之額外實例，參見例如a)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard所編，(Elsevier,1985)及Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，由K.Widder等人所編(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard所編，第5章「Design and Application of Prodrugs」，由H.Bundgaard所編第113-191(1991)頁；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77：285(1988)；及e)N.Kakeya等 人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)，其各者確切地以引用之方式併入本文中。
此外，本發明提供本發明化合物之代謝物。如本文中所用，「代謝物」係指特定化合物或其鹽在體內經由代謝產生之產物。此類產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯化、酵素裂解及其類似反應產生。
代謝物產物通常藉由以下來鑑別：製備本發明化合物之經放射性標記(例如14C或3H)之同位素，以可偵測劑量(例如大於約0.5mg/kg)向諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴之動物或向人非經腸投與該同位素，允許充足的時間進行代謝(通常約30秒至30小時)，且將其轉化產物與尿液、血液或其他生物樣品分離。此等產物因為其經標記而容易分離(其他藉由使用能夠結合代謝物中存活之抗原決定基的抗體來分離)。代謝物結構以習知方式測定，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析測定。一般而言，以與熟習此項技術者熟知之習知藥物代謝研究相同的方式進行代謝物分析。代謝物產物只要未以其他方式存在於活體內，則適用於本發明化合物之治療劑量的診斷分析。
某些本發明化合物可以未溶劑化形式及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於未溶劑化形式，且意欲包涵於本發明範疇內。某些本發明化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般來說，所有物理形式對於本發明涵蓋之用途皆為等效的且意欲在本發明範疇內。
某些本發明化合物擁有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如獨立對映異構體)皆意欲包涵於本發明範疇內。
本發明化合物亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，本發明亦包涵經同位素標記之本 發明之變體，除了一或多個原子經原子質量或質量數與自然界中一般存在之原子的主要原子質量或質量數不同的原子置換以外，其與本文中所述者相同。如所指明之任何特定原子或元素之所有同位素皆涵蓋於本發明化合物之範疇及其用途內。可併入本發明化合物中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如2H(「D」)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I及125I。某些經同位素標記之本發明化合物(例如經3H或14C標記之化合物)適用於化合物及/或基質組織分佈分析。氚化(3H)及碳-14(14C)同位素由於其容易製備及具有可偵測性而適用。其他經較重同位素(諸如氘(亦即2H))取代由於較大的代謝穩定性可提供某些治療性優勢(例如活體內半衰期延長或劑量需求減少)，且因此在某些情況下可為較佳的。諸如15O、13N、11C及18F之發射正電子之同位素適用於正電子發射斷層攝影法(PET)研究以檢查基質受體佔有率。經同位素標記之本發明化合物一般可藉由遵循與下文流程及/或實例中所揭示類似之程序，藉由用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
術語「治療(treat)」及「治療(treatment)」係指治療性治療及/或防治性治療或防治性量測兩者，其中目標為預防或減緩(減輕)不當的生理變化或病症，諸如癌症之發展或擴散。出於本發明之目的，有益的或所要臨床結果包括(但不限於)無論可偵測或不可偵測的症狀減輕、疾病或病症之程度減弱、疾病或病症之狀態穩定(亦即未惡化)、疾病進程延緩或減緩、疾病病況或病症改善或緩和及緩解(無論局部或整體)。「治療」亦可意謂與在未接受治療之情況下的預期存活期相比延長存活期。彼等需要治療者包括已患有疾病或病症者以及易患疾病或病症者或體內疾病或病症待預防者。
短語「治療有效量」意謂本發明化合物之量，其(i)治療或預防 特定疾病、病狀或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一個或多種症狀，或(iii)預防或延緩本文中所述之特定疾病、病狀或病症之一個或多種症狀發作。在一些實施例中，治療有效量為足以顯著減少或延緩神經元細胞死亡的本文所述化學實體之量。
如本文中所用，術語「投與」係指使神經元或其一部分與本文中所述之化合物接觸。此舉包括向存在神經元或其一部分之個體投與化合物，以及將抑制劑引入培養神經元或其一部分之培養基中。
如本文中所用，術語「患者」係指任何哺乳動物，包括人類、高級非人類靈長類動物、嚙齒動物、家畜及農畜(諸如牛、馬、狗及貓)。在一個實施例中，患者為人類患者。
術語「生物可用性」係指向患者投與之既定量之藥物的全身可用性(亦即血液/血漿含量)。生物可用性為指明所投與之劑型達到整體循環之藥物的時間(速率)及總量(範圍)的量度之絕對術語。
如本文中所用，短語「預防軸突退化」、「預防神經元退化」、「預防CNS神經元退化」、「抑制軸突退化」、「抑制神經元退化」、「抑制CNS神經元退化」包括(i)抑制或預防經診斷為患有神經退化性疾病或有患神經退化性疾病風險之患者之軸突或神經元退化之能力，及(ii)抑制或預防已罹患神經退化性疾病或具有神經退化性疾病之症狀的患者體內其他軸突或神經元退化之能力。預防軸突或神經元退化包括減少或抑制軸突或神經元退化，其特徵可在於完全或局部抑制或神經元或軸突退化。此舉可例如藉由神經功能分析來評估。以上所列之術語亦包括活體外及離體方法。此外，短語「預防神經元退化」及「抑制神經元退化」包括此類對整個神經元或其一部分(諸如神經元細胞體、軸突及樹突)之抑制。與不接受一或多種本文中所述之藥劑之對照個體或群體相比，在個體或群體中投與一或多種如本文中所述之藥劑可使得一或多種症狀減少至少10%(例如減少至少15%、20%、 25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或甚至100%)，該一或多種症狀源於神經系統之病症、繼發於對神經系統外部具有原發性影響之疾病、病狀或治療的神經系統之病狀；由物理、機械或化學創傷造成之神經系統損傷、疼痛；及眼部相關神經退化；記憶喪失；或精神病症(例如震顫、運動緩慢、運動失調、平衡喪失、抑鬱症、認知功能降低、短期記憶喪失、長期記憶喪失、意識錯亂、人格改變、語言障礙、感官知覺缺失、對觸碰敏感、四肢麻木、肌肉無力、肌肉麻痹、肌肉絞痛、肌肉痙攣、飲食習慣顯著改變、過度恐懼或憂慮、失眠、妄想、幻覺、疲乏、背痛、胸痛、消化問題、頭痛、心跳速率較快、眩暈、視覺模糊、視覺區陰影或缺失、視物變形症、色覺障礙、在曝露於亮光後視覺功能恢復率降低及視覺對比敏感性喪失)。與未投與一或多種本文中所述之藥劑之神經元群體或個體中退化的神經元(或其神經元體、軸突或樹突)數目相比，投與一或多種如本文中所述之藥物可使得神經元群體或個體中退化的神經元(或其神經元體、軸突或樹突)數目減少至少10%(例如減少至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或甚至100%)。與未用一或多種本文中所述之化合物治療之對照個體或群體相比，在個體或個體群體中投與一或多種如本文中所述之藥劑可使得顯現神經系統之病症；繼發於對神經系統外部具有原發性影響之疾病、病狀或治療的神經系統之病狀；由物理、機械或化學創傷造成之神經系統損傷、疼痛；眼部相關神經退化；記憶喪失；或精神病症的可能性減少至少10%(例如減少至少15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或甚至100%)。
如本文中所用，術語「神經元」表示神經系統細胞，其包括中 央細胞體(body/soma)及兩種類型之延伸或突出：樹突，一般而言大部分神經元信號藉由其傳送至細胞體；及軸突，一般而言大部分神經元信號藉由其自細胞體傳送至效應細胞，諸如標靶神經元或肌肉。神經元可將資訊自組織及器官傳送入中樞神經系統(傳入神經元或感覺神經元)中且將信號自中樞神經系統傳輸至效應細胞(傳出或運動神經元)。其他神經元，特指中間神經元，連接中樞神經系統(大腦及脊柱)內之神經元。可經歷本發明治療之神經元類型之某些具體實例包括小腦顆粒神經元、背側根神經節神經元及皮層神經元。
B.化合物之合成
本發明化合物(包括中間物)可根據如實例部分中所述及如以下及流程1及流程2中所述的通用方法A-X中之任一者合成。
式0化合物之通用製備
用於製備此等化合物之起始材料及試劑一般可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.；或藉由熟習此項技術者已知之方法遵循文獻程序來製備，例如遵循諸如以下參考文獻中所闡述之程序：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York,1991，第1-15卷；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1989，第1-5卷及增刊；及Organic Reactions,Wiley & Sons：New York,1991，第1-40卷。
以下合成反應流程僅說明可合成本發明化合物及中間物之一些方法，且可對此等合成反應流程進行各種修改且推薦給已參考本申請案中所含有之揭示內容的熟習此項技術者。
視需要，可使用習知技術分離且純化合成反應流程之起始材料及中間物，該等習知技術包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術。可使用習知方式來表徵此類材料，包括使用物理常數及光譜資料。
除非相反地指明，否則本文中所述之反應較佳在惰性氛圍下、在大氣壓下、在約-78℃至約150℃之反應溫度範圍下實施，更佳在約0℃至約125℃下及最佳且適宜在約室溫(或環境溫度)(例如約20℃)下實施。
本發明化合物(包括中間物)可藉由許多習知方式製造。僅出於說明之目的，例如本發明之中間物可根據以下流程1中所概述之方法來製備。僅出於說明之目的，舉例而言，如本文中所述之式0化合物可根據以下流程2中所概述之方法來製備。
式Ii-3之中間物可藉由使式Ii-1之酮中間物與式Ii-2之化合物反應來製備(如下所定義)，其中：R1C、R2、R6及X1各為流程1I中所概述之反應之不相互干擾的基團(包括如對於式0所定義之彼等基團)；Ii-2為親核性試劑，諸如(但不限於)胺、氫化物、維蒂希試劑(Wittig reagent)以及其他試劑。
此等轉換在化學文獻中詳細記載且為熟習此項技術者所熟悉，且在各種反應條件下進行。舉例而言，酮中間物Ii-1及式Ii-2之胺中間物可在溶劑中組合，諸如包括醇溶劑(例如甲醇或乙醇)之非質子性溶劑，且經諸如氰基硼氫化鈉之還原劑處理。在一個實施例中，在式Ii-1及Ii-3中，X1為鹵素(例如-I、-Br、-Cl)；且在一些實施例中，X1為-I。
流程2
式0化合物可藉由偶合式Ii-4之中間物(包括式Ii-3之中間物)與式Ii-5之中間物來製備，其中X1為諸如鹵素(例如I、Br、Cl)、 酸酯基(例如-B(OR)2)試劑之基團，其中呈現於Ii-4、Ii-5及式0中之R、R2、R6、R1A、R1B、R1C、R1D、R3、R4及R5，其各為流程2中所概述之反應之不相互干擾的基團(包括如對於式0所定義之彼等基團)。
此轉換在化學文獻中詳細記載且為熟習此項技術者所熟悉，且在各種反應條件下進行。舉例而言，中間物Ii-4(或Ii-3)及中間物Ii-5可在諸如胺鹼或無機鹼(例如碳酸銫)之鹼存在下在諸如有機溶劑(例如二噁烷)之溶劑中組合，且經諸如催化劑之偶合劑處理，催化劑包括鈀催化劑(例如1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II))。在一個實施例中，在式Ii-4中，X1為鹵素(例如-I、-Br、-Cl)。在一個實施例中，X1為-I。在一個實施例中，在式Ii-5中，X2為 酸酯基(例如-B(OR)2)且有時X2為4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基。
C.醫藥組合物及投與
除以上所提供之一或多種化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)以外，本發明亦提供包含式0或其任何子式之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的組合物及藥物。本發明之組合物可用於抑制患者(例如人類)之DLK活性。
如本文中所用，術語「組合物」意欲包涵包含特定量之特定成分的產物以及任何直接或間接由組合特定量之特定成分所產生的產物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物(或藥物)，其包含式0化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在另一實施例中，本發明使得製備包含本發明化合物之組合物(或藥物)。在另一實施例中，本發明使得向有需要之患者(例如人類患者)投與式0化合物及包含式0化合物或其任何實施例之組合物。
以符合良好醫學實踐之方式調配、給藥及投與組合物。在此情形下，考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症起因、藥劑傳遞位點、投與方法、投與時程及醫學從業者已知之其他因素。待投與之化合物之有效量將由此類考慮因素調節，且為視需要抑制DLK活性以預防或治療諸如神經退化、澱粉樣變性、神經原纖維纏結形成或不當的細胞生長之不當疾病或病症所必需的最小量。舉例而言，此類量可低於對正常細胞或哺乳動物有毒的整體量。
在一個實例中，每劑量非經腸投與之本發明化合物之治療有效量將在每日每公斤患者體重約0.01-100mg或者約例如0.1mg至20mg之範圍內，而所用化合物之典型初始範圍為每日每公斤0.3至15mg。在某些實施例中，日劑量以單次日劑量或一日分兩至六次分次給藥形式或以持續釋放形式給予。就70kg成年人類而言，總日劑量一般將為約7mg至約1,400mg。此給藥方案可經調節以提供最佳治療反應。化合物可按每日1至4次、較佳每日一次或兩次之方案投與。
本發明化合物可以任何習知投與形式投與，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿劑、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳劑、貼片等。該等組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH改質劑、甜味劑、膨化劑及其他非活性劑。
本發明化合物可藉由任何合適的方式投與，包括經口、表面(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內，且視局部治療所需病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內、腦內、眼內、病灶內或皮下投與。
通常根據標準醫藥實踐將包含式0化合物、其任何實施例之組合物調配為醫藥組合物。典型調配物藉由混合本發明化合物與稀釋劑、載劑或賦形劑來製備。合適的稀釋劑、載劑及賦形劑已為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及使得藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥物)之其他已知添加劑。
合適的載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知，且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或膨脹性聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水及其類似物之材料。所用之特定載劑、 稀釋劑或賦形劑將視施用本發明化合物之方式及目的而定。溶劑一般基於待向哺乳動物投與之熟習此項技術者公認安全(GRAS)的溶劑來選擇。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及可溶於水或可與水混溶的其他無毒溶劑。合適的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及使得藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥物)的其他已知添加劑。
可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六羥季銨；氯化苯甲烴銨、苯甲索氯銨；酚醇、丁基醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽相對離子，諸如鈉離子；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。亦可將本發明之有效醫藥成分(例如式(0)化合物或其任何實施例)包覆於微膠囊中，其例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合，例如分別在膠狀藥物傳遞系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或在巨乳液中之羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微 膠囊製備。此類技術揭示於Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA中。
可製備本發明化合物(例如式0化合物或其任何實施例)之延釋製劑。延釋製劑之合適的實例包括含有式0化合物或其實施例之固體疏水性聚合物的半透性基質，該等基質呈例如膜或微膠囊之成形製品形式。延釋基質之實例包括聚酯；水凝膠(例如聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸脂)或聚(乙烯醇))；聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)；L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸之共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547,1983)；不可降解乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167,1981)；可降解乳酸-乙醇酸共聚物，諸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林酯構成之可注射微球)；及聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP 133,988A)。延釋組合物亦包括經脂質體包覆之化合物，其可藉由本身已知之方法製備(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688,1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030,1980；美國專利第4,485,045號及第4,544,545號；及EP 102,324A)。通常，脂質體屬於較小(約200-800埃)單層型，其中脂質含量大於約30mol%膽固醇，所選比例經調節適用於最佳療法。
調配物包括適用於本文中詳述之投與途徑之調配物。調配物宜可以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。技術及調配物一般見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA中。此類方法包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之載劑締合的步驟。
一般而言，藉由使活性成分與液體載劑、稀釋劑或賦形劑或細粉狀固體載劑、稀釋劑或賦形劑或兩者均勻且緊密締合，且隨後視需 要使產物成型來製備調配物。典型調配物藉由混合本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑來製備。調配物可使用習知溶解及混合程序製備。舉例而言，在一或多種上文所述之賦形劑存在下，將主體原料藥(亦即本發明化合物或化合物之穩定化形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物))溶解於合適溶劑中。本發明化合物通常調配成醫藥劑型以提供可易於控制之劑量的藥物且使患者能夠順應處方方案。
在一個實例中，式0化合物或其任何實施例可藉由環境溫度下、在適當的pH值下且在所要純度下與生理學上可接受之載劑(亦即在蓋倫投藥劑型中所採用之劑量及濃度下對接受者不具有毒性之載劑)混合來調配。調配物之pH值主要視化合物之特定用途及濃度而定，但其較佳範圍大概為約3至約8。在一個實例中，在pH 5下在乙酸鹽緩衝劑中調配式0化合物或其實施例。在另一實施例中，式0化合物或其實施例為無菌的。化合物可例如以固體或非晶組合物形式、以凍乾調配物或水溶液形式儲存。
適用於經口投與之本發明化合物(例如式0化合物或其實施例)之調配物可製備成諸如丸劑、膠囊、扁囊劑或錠劑之個別單元，各含有預定量之本發明化合物。
壓製錠劑可藉由在合適的機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合之自由流動形式(諸如散劑或顆粒劑)的活性成分來製備。模製錠劑可藉由在合適的機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分的混合物來製造。可將錠劑視情況包覆包衣或刻痕且視情況調配，以便提供活性成分自其緩慢地或受控制地釋放。
可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、分散性散劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿劑或酏劑 用於口服用途。欲用於口服用途之本發明化合物(例如式0化合物或其實施例)之調配物可根據本領域已知之任何方法製備，以便製造醫藥組合物，且為了提供可口的製劑，此類組合物可含有一或多種包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑之試劑。含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合之活性成分的錠劑為可接受的，其中該賦形劑適用於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可不包覆包衣或可藉由已知技術(包括微囊封裝)包覆包衣以延緩在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此提供較長時間段的持久作用。舉例而言，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之延時材料可單獨或與蠟一起採用。
合適的經口投與形式之實例為錠劑，其含有約1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg及500mg之本發明化合物複合約90-30mg無水乳糖、約5-40mg鈉交聯羧甲纖維素、約5-30mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K30及約1-10mg硬脂酸鎂。首先將粉末狀成分混合在一起，且隨後與PVP溶液混合。可將所得組合物乾燥、粒化、與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓縮成錠劑形式。可藉由將例如5-400mg本發明化合物溶解於合適的緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中，視需要添加張力調節劑(例如鹽，諸如氯化鈉)，來製備氣霧調配物之實例。溶液可例如使用0.2微米過濾器過濾以移除雜質及污染物。
對於治療眼睛或其他外部組織(例如口及皮膚)，調配物較佳以含有量為例如0.075重量%至20重量%之活性成分之表面軟膏或乳膏形式施用。當調配成軟膏時，活性成分可與石蠟或水可混溶性軟膏基劑一起採用。或者，活性成分可與水包油乳膏基劑一起調配成乳膏。
視需要水相乳膏基劑可包括多元醇，亦即具有兩個或兩個以上羥基之醇，諸如丙二醇、丁1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。表面調配物宜可包括增強活性成分通過皮膚或其他受影響區域進行吸收或穿透的化合物。此類經皮穿透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
本發明之油相乳劑可由已知成分以已知方式構成。儘管該相可僅包含乳化劑，但其需要包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者之混合物。較佳地，親水性乳化劑與充當穩定劑之親脂性乳化劑一起包括在內。亦較佳包括油與脂肪。乳化劑與穩定劑一起或不與穩定劑一起構成所謂乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂乳化軟膏基劑，其形成乳膏調配物之油性分散相。適用於本發明之調配物的乳化劑及乳液穩定劑包括Tween® 60、Span® 80、鯨蠟硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。
本發明化合物(例如式0化合物或其實施例)之水性懸浮液含有活性材料與適用於製造水性懸浮液之賦形劑摻合。此類賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；及分散劑或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧鯨蠟醇)、環氧乙烷與來源於脂肪酸之偏酯及己糖醇酐之縮合產物(例如單油酸聚氧化乙烯脫水山梨糖醇酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
本發明化合物(例如式0化合物)之調配物可呈無菌可注射製劑形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使 用上文所提及之彼等合適的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液；或製備成凍乾散劑。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，常規上可採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。
可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之主體及特定投與模式而變化。舉例而言，欲用於向人類經口投與之延時釋放調配物可含有約1mg至1000mg活性材料與適當及適宜量之載劑材料複合，該載劑材料之量可在總組合物之約5%至約95%(重量：重量)之範圍內變化。醫藥組合物可製備成供投與用之可易於量測之量。舉例而言，欲用於靜脈內輸注之水溶液每毫升溶液可含有約3μg至500μg活性成分，以便可產生以約30mL/h之速率輸注適合體積。
適用於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液等張之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。
適用於向眼睛表面投與之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於合適的載劑中，尤其用於活性成分之水性溶劑中。活性成分較佳以約0.5重量%至20重量%之濃度存在於該等調配物中，例如以約0.5重量%至10重量%，例如約1.5重量%。
適用於在口中表面投與之調配物包括在調味基劑(一般為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)中包含活性成分的口含錠；在惰性基劑(諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包含活性成分之片劑；以及在合適的液體載劑中包含活性成分的漱口劑。
用於經直腸投與之調配物可呈具有包含例如可可脂或水楊酸酯之合適的基劑的栓劑形式。
適用於肺內或經鼻投與之調配物的粒度例如在0.1微米至500微米範圍內(包括0.1微米至500微米範圍內以諸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等微米數遞增之粒度)，其藉由經鼻道快速吸入或藉由經口吸入從而到達肺泡小囊來投與。合適的調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適用於以氣霧劑或乾燥散劑形式投與之調配物可根據習知方法製備且可與其他治療劑一起傳遞，該等治療劑諸如迄今為止用於治療如下所述之病症的化合物。
調配物可封裝於例如密封安瓿及小瓶之單位劑量或多劑量容器中，且可儲存在冷凍乾燥(凍乾)之條件下，僅需要在即將使用前添加例如水之無菌液體載劑即可注射。可自上述種類之無菌散劑、顆粒劑及錠劑製備即用型注射溶液及懸浮液。較佳單位劑量調配物為含有如上文中所述之日劑量或單位每日子劑量或其適當部分活性成分之調配物。
當結合標靶定位於大腦時，本發明之某些實施例提供穿越血腦障壁之式0化合物(或其實施例)。某些神經退化性疾病與血腦障壁之滲透率增加有關，因此式0化合物(或其實施例)可容易地引入至大腦中。當血腦障壁保持完整時，存在若干此項技術已知之用於穿過該血腦障壁輸送分子的方法，包括(但不限於)物理方法、基於脂質之方法及基於受體及通道之方法。
輸送式0化合物(或其實施例)穿過血腦障壁之物理方法包括(但不限於)完全規避血腦障壁或藉由在血腦障壁中形成開口。
規避方法包括(但不限於)直接向大腦中注射(參見例如Papanastassiou等人，Gene Therapy 9：398-406,2002)、間質輸注/對流增強之傳遞(參見例如Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 91：2076-2080,1994)及在大腦中植入傳遞裝置(參見例如Gill等人，Nature Med.9：589-595,2003；及Gliadel WafersTM,Guildford)。
在障壁中形成開口之方法包括(但不限於)超音波(參見例如美國專利公開案第2002/0038086號)、滲透壓(例如藉由投與高滲透壓甘露醇(Neuwelt,E.A.,Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1卷及第2卷，Plenum Press,N.Y.,1989))及藉由例如緩激肽(bradykinin)或滲透劑A-7滲透(參見例如美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)。
輸送式0化合物(或其實施例)穿過血腦障壁的基於脂質之方法包括(但不限於)將式0化合物(或其實施例)囊封於脂質體中，該等脂質體與結合至血腦障壁之血管內皮上之受體的抗體結合片段偶合(參見例如美國專利申請公開案第2002/0025313號)；及用低密度脂蛋白粒子(參見例如美國專利申請公開案第2004/0204354號)或脂蛋白元E(參見例如美國專利申請公開案第2004/0131692號)包覆式0化合物(或其實施例)。
輸送式0化合物(或其實施例)穿過血腦障壁的基於受體及通道之方法包括(但不限於)使用糖皮質激素阻斷劑增加血腦障壁之滲透率(參見例如美國專利申請公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號)；活化鉀離子通道(參見例如美國專利申請公開案第2005/0089473號)；抑制ABC藥物輸送體(參見例如美國專利申請公開案第2003/0073713號)；用運鐵蛋白包覆式0化合物(或其實施例)且調節一或多種運鐵蛋白受體之活性(參見例如美國專利申請公開案第2003/0129186號)；及使抗體陽離子化(參見例如美國專利第5,004,697號)。
關於腦內用途，在某些實施例中，化合物可藉由輸注入CNS之儲液層中來連續投與，但快速注射可為可接受。抑制劑可投與腦室中或 以其他方式引入CNS或脊髓液中。可藉由使用留置導管及諸如泵之連續投與設施進行投與；或其可藉由植入投與，例如藉由腦內植入延釋媒劑。更確切而言，抑制劑可經由長期植入之插管來注射或藉助於滲透微型泵來長期灌注。可用經由小管將蛋白質輸送至腦室之皮下泵。高度精密泵可經由皮膚再填充且其傳遞速率無需手術介入即可設定。涉及皮下泵裝置或經完全植入之藥物傳遞系統進行連續腦室內輸注的合適的投藥協定及傳遞系統之實例為用於向阿茲海默氏症患者及帕金森氏症之動物模型投與多巴胺、多巴胺促進劑及膽鹼激導性促進劑之投藥協定及傳遞系統，如Harbaugh,J.Neural Transm.增刊24：271,1987；及DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143,1987所述。
以符合良好醫學實踐之方式調配、給藥及投與用於本發明之式0化合物(或其實施例)。在此情形下，考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症起因、藥劑傳遞位點、投與方法、投與時程及醫學從業者已知之其他因素。式0化合物(或其實施例)不必但視情況與一或多種目前用以預防或治療所述病症之藥劑調配。此類其他藥劑之有效量視調配物中所存在之本發明化合物之量、病症或治療類型及上文所論述之其他因素而定。
此等藥劑一般以相同劑量且以如本文中所述之投與途徑使用，或以本文所述之劑量之約1%至99%使用，或以任何劑量且以憑經驗/臨床上確定為適當之任何途徑使用。
為了預防或治療疾病，式0化合物(或其實施例)(當單獨或與其他藥劑組合使用時)之適當劑量將視待治療之疾病類型、化合物性質、疾病之嚴重程度及病程、是否出於預防性或治療性目的投與化合物、先前療法、患者之臨床病史及對於化合物之反應及主治醫師之判斷而定。一次性或歷經一系列治療向患者適當地投與化合物。視疾病之類型及嚴重程度而定，向患者投與之初始候選劑量可為約1μg/kg至15 mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)之化合物，無論例如一或多次分別投與或連續輸注。一種典型的日劑量可視上文所提及之因素而定在約1μg/kg至100mg/kg或100mg/kg以上之範圍內。對於歷經數日或更長時間之重複投與，治療一般將視病狀而定持續至對疾病症狀之所需抑制發生為止。式0化合物(或其實施例)之一個例示性劑量將在約0.05mg/kg至約10mg/kg範圍內。因此，可向患者投與約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg(或其任何組合)之一或多種劑量。該等劑量可間歇投與，例如每週或每三週投與一次(例如從而使得患者接受約兩次至約二十次或例如約六次抗體給予)。可投與較高的初始起始劑量，隨後可投與一或多種較低劑量。例示性給藥方案包含投與約4mg/kg之最初起始劑量，隨後每週投與約2mg/kg之維持劑量的化合物。然而，其他給藥方案可為適用的。此療法之進程易於藉由習知技術及分析來監測。
其他典型日劑量範圍可視上文所提及之因素而定介於例如約1g/kg至至多100mg/kg或100mg/kg以上(例如約1μg/kg至1mg/kg、約1μg/kg至約5mg/kg、約1mg/kg至10mg/kg、約5mg/kg至約200mg/kg、約50mg/kg至約150mg/mg、約100mg/kg至約500mg/kg、約100mg/kg至約400mg/kg及約200mg/kg至約400mg/kg)。通常，臨床醫師將投與化合物，直至達到使得所治療之疾病或病狀之一或多種症狀得到改善或最佳消除之劑量為止。此療法之進程易於藉由習知分析監測。本文中所提供之一或多種藥劑可一起或在不同時間下投與(例如投與一種藥劑之後，投與第二種藥劑)。可使用不同技術向個體投與一或多種藥劑(例如一種藥劑可經口投與，而第二種藥劑經由肌肉內注射或鼻內投與)。可投與一或多種藥劑以使得一或多種藥劑同時在個體體內產生藥理學效應。或者，可投與一或多種藥劑，從而在第一次投與之藥劑的藥理學活性逾期之後，投與一或多種第二次投與之 藥劑(例如1、2、3或4種第二次投與之藥劑)。
D.適應症及治療方法
在另一態樣中，本發明提供在活體外環境(例如神經移植物或神經植入物)或活體內環境(例如患者體內)中抑制雙白胺酸拉鏈激酶(DLK)的方法，其藉由使存在於活體外或活體內環境中之DLK與式0化合物或其實施例接觸來抑制。在本發明之此等方法中，用式0化合物或其實施例抑制DLK信號傳導或表現，使得下游JNK磷酸化減少(例如JNK2及/或JNK3磷酸化減少)、JNK活性減少(例如JNK2及/或JNK3活性減少)及/或JNK表現減少(例如JNK2及/或JNK3表現減少)。因此，根據本發明之方法投與一或多種式0化合物或其實施例可使得DLK信號級聯之下游激酶標靶之活性減少，例如(i)JNK磷酸化、JNK活性及/或JNK表現減少，(ii)cJun磷酸化、cJun活性及/或cJun表現減少，及/或(iii)p38磷酸化、p38活性及/或p38表現減少。
本發明化合物可用於供抑制神經元或軸突退化用之方法。因此，抑制劑適用於例如以下之治療：(i)神經系統病症(例如神經退化性疾病)，(ii)繼發於對神經系統外部具有原發性影響之疾病、病狀或治療的神經系統病狀，(iii)由物理、機械或化學創傷造成之神經系統損傷，(iv)疼痛，(v)眼部相關神經退化，(vi)記憶喪失，及(vii)精神病症。以下提供一些此等疾病、病狀及損傷之非限制性實例。
可根據本發明預防或治療之神經退化性疾病及病狀的實例包括：肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、三叉神經痛、舌咽神經痛、伯耳氏癱(Bell's Palsy)、重症肌無力、肌肉萎縮、進行性肌肉萎縮、原發性側索硬化(PLS)、假延髓性麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌肉萎縮、進行性延髓麻痹、遺傳性肌肉萎縮、無脊椎盤症候群(例如椎間盤突出、破裂盤及脫出盤症候群)、頸椎病、神經叢病症、胸廓出口破壞症候群、周邊神經病、卟啉病、輕度認知障礙、阿茲海默氏症、 亨廷頓氏病、帕金森氏症、帕金森氏疊加症候群(例如多發性系統萎縮、進行性核上麻痹及皮質基底核退化症)、路易體癡呆、額顳葉型癡呆、脫髓鞘疾病(例如格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)及多發性硬化)、恰克-馬里-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease，CMT；亦稱為遺傳性運動及感覺神經病(HMSN)、遺傳性感覺運動神經病(HSMN)及腓肌萎縮)、病原性蛋白顆粒疾病(例如庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome，GSS)、致死性家族性失眠(FFI)及牛海綿狀腦病(BSE，通常稱為瘋牛病))、匹克症(Pick's disease)、癲癇症及AIDS癡呆綜合症(亦稱為HIV癡呆、HIV腦病及HlV相關癡呆)。
本發明之方法亦可用於預防及治療眼部相關神經退化及相關疾病及病狀，諸如青光眼、網格狀角膜營養不良、色素性視網膜炎、年齡相關之黃斑退化症(AMD)、濕性或乾性AMD相關之感光體退化症、其他視網膜退化症、視神經玻璃膜疣、視神經病、及視神經炎。可根據本發明預防或治療之不同類型之青光眼的非限制性實例包括原發性青光眼(亦稱為原發性隅角開放性青光眼、慢性隅角開放性青光眼、慢性單純性青光眼及單純性青光眼)、低眼壓性青光眼、原發性隅角閉合青光眼(亦稱為原發性閉合隅角性青光眼、窄隅角性青光眼、瞳孔阻滯性青光眼及急性充血性青光眼)、急性隅角閉合青光眼、慢性隅角閉合青光眼、間歇性隅角閉合青光眼、慢性隅角開放閉合性青光眼、色素性青光眼、剝脫性青光眼(亦稱為假性剝脫性青光眼或囊膜性青光眼)、發育性青光眼(例如原發性先天性青光眼及嬰兒型青光眼)、繼發性青光眼(例如發炎性青光眼(例如葡萄膜炎及富克斯異色性虹膜睫狀體炎(Fuchs heterochromic iridocyclitis)))、晶狀體源性青光眼(例如併發成熟白內障之隅角閉合青光眼、繼發於晶狀體囊 破裂之晶狀體過敏性青光眼、因對晶狀體有毒性之網路阻滯所致之晶狀體溶解性青光眼及晶狀體半脫位)、繼發於眼內出血之青光眼(例如眼前房出血及溶血性青光眼，亦稱為紅血球破碎性青光眼)、創傷性青光眼(例如房角後退性青光眼、前房隅角之創傷性後退、術後青光眼、無晶狀體眼瞳孔阻滯性及睫狀體阻滯青光眼)、新生血管性青光眼、藥物誘導性青光眼(例如皮質類固醇誘導性青光眼及α-胰凝乳蛋白酶青光眼)、毒性青光眼及與眼內腫瘤、視網膜脫離、眼部受嚴重化學灼傷及虹膜萎縮相關之青光眼。
可根據本發明之方法治療之疼痛類型的實例包括與以下病狀相關之疼痛：慢性疼痛、肌肉纖維疼痛、脊椎疼痛、腕管症候群、癌症所致之疼痛、關節炎、坐骨神經痛、頭痛、手術所致之疼痛、肌肉痙攣、背痛、內臟疼痛、損傷所致之疼痛、牙痛、神經痛(諸如神經性或神經病性疼痛、神經炎症或受損)、帶狀疱疹、椎間盤突出、韌帶撕裂及糖尿病。
某些對神經系統外部具有原發性影響之疾病及病狀可導致神經系統受損，其可根據本發明之方法治療。此類病狀之實例包括由例如糖尿病、癌症、AIDS、肝炎、腎功能不全、克羅拉多壁虱熱(Colorado tick fever)、白喉、HIV感染、麻瘋病、萊姆病(lyme disease)、結節性多動脈炎、類風濕性關節炎、類肉瘤病、休格連症候群(Sjogren syndrome)、梅毒、全身性紅斑性狼瘡症及澱粉樣變性造成之周邊神經病及神經痛。
另外，本發明之方法可用於治療神經受損，諸如因曝露於以下所致之周邊神經病：毒性化合物，包括重金屬(例如鉛、砷及汞)及工業溶劑；以及藥物，包括化學治療劑(例如長春新鹼及順鉑)、胺苯碸、HIV藥物(例如齊多夫定(Zidovudine)、地達諾新(Didanosine)、司他夫定(Stavudine)、紮西他濱(Zalcitabine)、利托那韋(Ritonavir)及安 普那韋(Amprenavir))、降膽固醇藥物(例如洛伐他汀(Lovastatin)、吲達帕胺(Indapamid)及吉非羅齊(Gemfibrozil))、心臟或血壓藥物(例如胺碘酮、聯胺肼、哌克昔林(Perhexiline))及甲硝噠唑(Metronidazole)。
本發明之方法亦可用以治療由物理、機械或化學創傷造成之神經系統損傷。因此，該等方法可用於治療由物理損傷(與例如灼傷、創傷、手術及事故相關)、局部缺血、長期曝露於寒冷溫度(例如凍瘡)造成之周邊神經受損；以及因例如中風或顱內出血(諸如大腦出血)所致之中樞神經系統受損。
此外，本發明之方法可用於預防或治療記憶喪失，例如年齡相關之記憶喪失。可受喪失影響且因此根據本發明治療的記憶類型包括間歇性記憶、語義記憶、短期記憶及長期記憶。與可根據本發明治療之記憶喪失相關的疾病及病狀之實例包括輕度認知障礙、阿茲海默氏症、帕金森氏症、亨廷頓氏病、化學療法、壓力、中風及創傷性腦損傷(例如震盪)。
本發明之方法亦可用於治療精神病症，包括例如精神分裂症、妄想症、分裂情感性精神障礙、類精神分裂症、共享性精神病、精神病、偏執型人格障礙、類分裂性人格障礙、邊緣型人格障礙、反社會型人格障礙、自戀型人格障礙、強迫症、譫妄、癡呆、情緒障礙、躁鬱症、抑鬱症、壓力症、恐慌症、畏曠症、社交恐懼症、創傷後壓力症、焦慮症及衝動控制障礙(例如盜竊癖、病理性賭博、放火癖及拔毛癖)。
除上文所述之活體內方法以外，本發明之方法可用以離體治療神經，其可在神經移植物或神經植入物之情形下具有幫助。因此，本文中所述之抑制劑可適用作供活體外培養神經細胞用之培養基的組分。
因此，在另一態樣中，本發明提供用於抑制或預防中樞神經系統(CNS)神經元或其一部分退化之方法，該方法包含向CNS神經元投與式0化合物或其實施例。
在用於抑制或預防中樞神經系統神經元或其一部分退化之方法之一個實施例中，向CNS神經元活體外投與。
在用於抑制或預防中樞神經系統神經元或其一部分退化之方法之另一實施例中，該方法進一步包含在投與藥劑後將CNS神經元移植或植入人類患者中。
在用於抑制或預防中樞神經系統神經元或其一部分退化之方法之另一實施例中，神經元存在於人類患者中。
在用於抑制或預防中樞神經系統神經元或其一部分退化之方法之另一實施例中，向CNS神經元投與包含投與於醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之式0化合物或其實施例。
在用於抑制或預防中樞神經系統神經元或其一部分退化之方法之另一實施例中，藉由選自由非經腸、皮下、靜脈內、腹膜內、腦內、病灶內、肌肉內、眼內、動脈內間質輸注及植入式傳遞裝置組成之群的投與途徑來執行向CNS神經元投與。
在用於抑制或預防中樞神經系統神經元或其一部分退化之方法之另一實施例中，該方法進一步包含投與一或多種額外醫藥劑。
抑制劑可視情況彼此或與已知適用於治療相關疾病或病狀之其他藥劑組合或共同投與。因此，在ALS治療中，例如抑制劑可與利魯唑(Riluzole)(力如太(Rilutek))、二甲胺四環素、類胰島素生長因子1(IGF-1)及/或甲基鈷維生素組合投與。在另一實例中，在帕金森氏症之治療中，抑制劑可與左旋多巴、多巴胺促進劑(例如溴麥角環肽、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)、卡麥角林(cabergoline)、阿樸嗎啡(apomorphine)及麥角乙脲 (lisuride))、多巴脫羧酶抑制劑(例如左旋多巴、苄絲肼及卡比多巴(carbidopa))、及/或MAO-B抑制劑(例如司來吉蘭(selegiline)及雷沙吉蘭(rasagiline))一起投與。在另一實例中，在阿茲海默氏症治療中，抑制劑可與乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)及雷斯替明(rivastigmine))及/或NMDA受體拮抗劑(例如美金剛)一起投與。組合療法可涉及藉由如經熟習此項技術者確定為適當之相同或不同的途徑同時或連續投與。本發明亦包括包含如本文中所述之組合的醫藥組合物及套組。
除上文所指出之組合以外，本發明中所包括之其他組合為使不同神經元區退化之抑制劑組合。因此，本發明包括(i)抑制神經元細胞體退化及(ii)抑制軸突退化的藥劑組合。舉例而言，發現GSK及轉錄之抑制劑預防神經元細胞體退化，而發現EGFR及p38 MAPK之抑制劑預防軸突退化。因此，本發明包括GSK及EGFR(及/或p38 MAPK)之抑制劑組合、轉錄抑制劑及EGF(及/或p38 MAPK)之組合及雙白胺酸拉鏈承載激酶(DLK)、肝糖合成酶激酶3β(GSK3)、p38 MAPK、EGFF、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、週期素依賴性激酶5(cdk5)、腺苷酸環化酶、c-Jun N-末端激酶(JNK)、BCL2相關之X蛋白質(Bax)、In通道、鈣離子/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶激酶(CaMKK)、G-蛋白質、G-蛋白質偶合受體、轉錄因子4(TCF4)及β-連環蛋白之抑制劑的其他組合。用於此等組合之抑制劑可為本文中所述之任一者，或如以引用之方式併入本文中的WO 2011/050192中所述之此等標靶的其他抑制劑。
組合療法可提供「協同作用」且證實「協同性」，亦即當活性成分一起使用時所達成之效應大於由分開使用化合物所產生之效應的總和。協同效應可在活性成分如下時獲得：(1)於經組合之單位劑量調配物中同時共調配及投與或傳遞；(2)以各別調配物形式交替或並行 傳遞；或(3)藉由一些其他方案。當以交替療法傳遞時，若依次投與或傳遞化合物，例如藉由用各別注射器進行不同注射、藉由各別丸劑或膠囊或利用各別輸注，則可獲得協同效應。一般而言，在交替療法期間，依序(亦即連續)投與有效劑量之各活性成分，而在組合療法中，一起投與有效劑量之兩種或兩種以上活性成分。
E.實例
參考以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範疇。此等實例不欲限制本發明之範疇，而是指導熟習此項技術者製備及使用本發明之化合物、組合物及方法。儘管描述了本發明之特定實施例，但熟習此項技術者將瞭解可在不悖離本發明之精神及範疇的情況下作出各種改變及修改。
所述實例中之化學反應易適於製備本發明之許多其他化合物，且認為用於製備本發明化合物之替代方法在本發明範疇內。舉例而言，本發明之非例示性化合物之合成可藉由熟習此項技術者顯而易知的修改成功地進行，例如藉由適當保護干擾基團，利用此項技術中已知之其他合適的試劑而非所述之試劑，及/或對反應條件作出常規修改。或者，將本文揭示或此項技術中已知之其他反應視為對於製備本發明之其他化合物具有適用性。因此，提供以下實例以便說明，而並非限制本發明。
除非另外指明，否則在下文所述之實例中所有溫度皆以攝氏度闡述。除非另外指明，否則市售試劑係購自諸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge之供應商且未經進一步純化即可使用。下文所闡述之反應一般係在正氮氣或氬氣壓力下或在無水溶劑中利用乾燥管完成(除非另外說明)，且反應燒瓶通常裝配有橡膠膈膜以便經由注射器引入基質及試劑。將玻璃器皿烘乾及/或熱乾燥。用具有矽膠管柱之拜泰齊系統(Biotage system)(製造商：Dyax Corporation)或用二氧化矽SEP PAK®濾筒(Waters)實施管柱層析；或者使用具有矽膠管柱之ISCO層析系統(製造商：Teledyne ISCO)執行管柱層析。用Varian儀器在400MHz下操作來記錄1H NMR光譜。使用四甲基矽烷(TMS)作為參考標準物(0ppm)，在氘化CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶液(以ppm形式報導)中，獲得1H NMR光譜。當報導峰之多重性時，使用以下縮寫：s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙二重峰)、dt(雙三重峰)。當給定偶合常數時，以赫茲(Hz)形式報導。
若有可能，則反應混合物中形成之產物藉由LC/MS監測。高壓液相層析-質譜分析(LCMS)實驗經以下任一者進行：耦接至6140四極質譜儀之Agilent 1200系列LC，使用Supelco Ascentis Express C18管柱，線性梯度為在1.4分鐘內以5%-95%乙腈/水(各移動相中具有0.1%三氟乙酸)，且保持在95%下0.3分鐘；或PE Sciex API 150 EX，使用Phenomenex DNYC整體式C18管柱，線性梯度為在5分鐘內以5%-95%乙腈/水(各移動相中具有0.1%三氟乙酸)，且保持在95%下1分鐘，以測定滯留時間(RT)及相關質量離子。
用以描述所用試劑、反應條件或設備之所有縮寫皆符合由Journal of Organic Chemistry(一家美國化學學會期刊)每年出版之「List of standard abbreviations and acronyms」中所闡述的定義。本發明之個別化合物之化學名稱係使用結構命名繪製工具ChemBioDraw 11.0版或自Accelrys之Pipeline Pilot IUPAC化合物命名程式所獲得。
實例1.製備中間物.
合成3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺.
步驟1：合成3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶.
向2-硝基吡啶-3-醇(5g，35.69mmol)及2,2-二氯-2-氟乙酸鈉(8.16g，53.53mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)及水(15mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加碳酸鉀(9.86g，71.38mmol)。將反應混合物加熱至105℃持續20h。在冷卻之後，用水(150mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮至乾燥，得到3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(5g，74%)。殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.48(dd,J1=4.4Hz,J2=1.2Hz,1H),8.18(dd,J1=4.4Hz,J2=0.8Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.45(t,J=72.0Hz,1H)。
步驟2：合成3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺.
向3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(5g，2.63mmol)及氯化銨(4.22g，78.9mmol)於乙醇(40mL)及水(30mL)中之經攪拌溶液中添加鐵粉(7.34g，131.51mmol)。將反應混合物加熱至90℃持續1h。在冷卻之後，過濾反應混合物，且用乙酸乙酯洗滌固體。將母液真空濃縮至乾燥。用水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮至乾燥，得到3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(2.3g，55%)。殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.90(dd,J1=4.8Hz,J2=1.6Hz,1H),7.28(dd,J1=8.0Hz,J2=0.8Hz,1H),7.07(t,J=74.0Hz,1H),6.53(dd,J1=8.0Hz,J2=0.8Hz,1H),6.01(s,2H)。
步驟3：合成5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺.
在0℃下經3min向3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(2.3g，14.36mmol) 於乙腈(15mL)中之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(2.61g，14.65mmol)。在相同溫度下再攪拌反應混合物20min且隨後真空濃縮至乾燥。用水稀釋所得黏性物質且用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200目數，含20%乙酸乙酯之己烷)純化所得殘餘物，得到5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(3.2g，93%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.89(s,1H),7.51(s,1H),7.16(t,J=73.6Hz,1H),6.34(s,2H)。
步驟4：合成3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺.
向5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(3.2g，13.39mmol)於1,4-二噁烷(60mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(3.74g，14.73mmol)、三環己基膦(525mg,1.87mmol)、乙酸鉀(3.28g，33.47mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(490mg，0.53mmol)。用氮氣淨化反應混合物2min且加熱至110℃持續16h，且隨後真空濃縮至乾燥。用水稀釋所得黏性物質且用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200目數，含25%乙酸乙酯之己烷)純化所得殘餘物，得到3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(1.3g，34%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.03(s,1H),7.33(s,1H),7.11(t,J=73.6Hz,1H),6.44(s,2H),1.25(s,12H)。
合成5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺.
步驟1：合成3-(溴二氟甲氧基)-2-硝基吡啶.
向氫化鈉(856mg，21.41mmol)於N-甲基吡咯啶酮(20mL)中之經攪拌溶液中添加2-硝基吡啶-3-醇(2g，14.28mmol)於N-甲基吡咯啶酮(10mL)中之溶液。在20℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在50℃下再加熱30min，之後冷卻至20℃。逐滴添加CF2Br2(4.49g，21.41mmol)且在20℃下攪拌所得混合物18h。隨後逐滴添加CF2Br2(8.99g，42.83mmol)且在20℃下再攪拌混合物18h。將反應混合物在氯化銨飽和水溶液(30mL)中緩慢淬滅且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併之有機層用水(2×50mL)、鹽水(2×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目數，含15%乙酸乙酯之石油醚)純化所得殘餘物，得到產物(890mg，23%)：1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ：8.53-8.51(m,1H),7.99-7.97(m,1H),7.72-7.69(m,1H)。
步驟2：合成2-硝基-3-(三氟甲氧基)吡啶.
將3-(溴二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(500mg，1.86mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液冷卻至-78℃，隨後添加四氟硼酸銀(796mg，4.09mmol)。將所得混合物緩慢升溫至20℃且攪拌18h。添加飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)且過濾混合物。用二氯甲烷(3×10mL)萃取濾液。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮至乾燥。殘餘物(300mg，78%)未經進一步純化即直接用於下一步驟：LCMS(ESI)m/z 209.0[M+H]+。
步驟3：合成3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺.
向2-硝基-3-(三氟甲氧基)吡啶(370mg，1.78mmol)於乙醇(5ml)中之經攪拌溶液中添加氯化銨水溶液(951mg，17.78mmol，在10mL 水中)及鐵粉(993mg，17.78mmol)。將反應混合物加熱至70℃持續2h。在冷卻之後，過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌固體。將母液真空濃縮至乾燥。用水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮至乾燥。殘餘物(250mg，79%)未經進一步純化即直接用於下一步驟：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.93-7.91(m,1H),7.48-7.46(m,1H),6.59-6.56(m,1H),6.35(brs,2H)。
步驟4：合成5-溴-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺.
在20℃下向3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(300mg，1.68mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(450mg，2.53mmol)。在相同溫度下再攪拌反應混合物5min且隨後真空濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200目數，含15%乙酸乙酯之石油醚)純化所得殘餘物，得到產物(220mg，51%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.03(d,J=2.0Hz,1H),7.75-7.74(m,1H),6.68(brs,2H)。
步驟5：合成5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺.
向5-溴-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(220mg，0.856mmol)於二噁烷(5ml)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(261mg，1.03mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(63mg，0.0856mmol)及乙酸鉀(252mg，2.57mmol)。用氮氣淨化反應混合物2min且加熱至80℃持續2h，且隨後真空濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200目數，含15%乙酸乙酯之石油醚)純化所得殘餘 物，得到產物(220mg，84%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.14(d,J=2.0Hz,1H),7.46-7.45(m,1H),6.86(br s,2H),1.27(s,12H)。
合成1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶.
步驟1：合成5-溴-2-甲基吡啶-3-胺.
向5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(8.0g，37mmol)於4：1乙醇/水(250mL)中之溶液中添加鐵(16.5g，295mmol)及氯化銨(15.8g，295mmol)。在80℃下攪拌混合物3h。過濾混合物且真空濃縮濾液以得到5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(6.8g，粗產率99%)，其不經進一步純化。
步驟2：合成N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)乙醯胺.
向5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(3.2g，17mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加吡啶(2.03g，25.7mmol)及乙酸酐(2.63g，25.7mmol)。在80℃下攪拌混合物16h。將混合物倒入水(80mL)中且用二氯甲烷(3×150mL)萃取。真空濃縮有機層且藉由急驟管柱層析(含15→30%乙酸乙酯之石油醚)純化所得殘餘物以得到N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(3.1g，產率80%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ：8.48(s,1 H),8.32(s,1 H),7.09(br s.1 H),2.45(s,3 H),2.23(s,3 H)。
步驟3：合成1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酮.
在80℃下在氮氣下加熱N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(2.8g， 12mmol)及乙酸鉀(3.59g，36.6mmol)於甲苯(50mL)中之溶液。在30min後，添加2-甲基-2-硝基丙烷(3.77g，36.6mmol)及乙酸酐(3.73g，36.6mmol)，且在80℃下再攪拌所得混合物18h。真空濃縮反應混合物且用水(50mL)稀釋殘餘物。用乙酸乙酯(3×60mL)萃取混合物水溶液。真空濃縮收集之有機萃取物。藉由急驟管柱層析(含5→10%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酮(1.4g，產率48%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ：8.90(s,1 H),8.75(s,1 H),8.32(s,1 H),2.79(s,3 H)。
步驟4：合成6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶.
在27℃下向1-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酮(1.4g，5.9mmol)於四氫呋喃(20mL)及甲醇(15mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.71g，18mmol)於水中(5ml)之溶液。在5h後，用鹽酸(2mol/L，10mL)中和反應物，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。真空濃縮收集之有機萃取物。藉由急驟管柱層析(含15→30%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0g，產率86%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ：10.46(brs,1 H),8.58(s,1 H),8.25(s,1 H),7.98(s,1 H)。
步驟5：合成6-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶.
向6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.60g，3.0mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之冰冷溶液中添加氫化鈉(60%，488mg，12.2mmol)。在30min後，向反應混合物中添加2-(1-氯乙基)吡啶(1.73g，12.2mmol)，且將所得懸浮液升溫至27℃。在17h後，將反應混合物 倒入水(50mL)中，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得溶液。真空濃縮有機萃取物。藉由急驟管柱層析(含6→15%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到6-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(450mg，產率49%)。LRMS(ESI)：[MH]+=304.6。
步驟6：合成1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶.
在110℃下將6-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(240mg，0.80mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(222mg，0.875mmol)、三環己基膦(11mg，0.040mmol)、乙酸鉀(156mg，1.59mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(37mg，0.040mmol)於無水二噁烷(5ml)中之溶液加熱2h。用乙酸乙酯(10mL)稀釋混合物且過濾。真空濃縮濾液以得到粗1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(300mg)，其未經進一步純化即使用。LRMS(ESI)：[MH]+=351.1。
合成1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。
步驟1：合成1-(吡啶-2-基)乙醇.
向1-(吡啶-2-基)乙酮(11g，91mmol)於甲醇(120mL)中之冰冷溶液中緩慢添加硼氫化鈉(8.58g，227mmol)。在完成添加後，將混合物升溫至25℃。在16h後，用水(100mL)稀釋反應物，且真空濃縮混合物。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得水溶液。將合併之有機萃取物 用氯化鈉飽和水溶液(2×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(含10→30%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到1-(吡啶-2-基)乙醇(10.3g，產率92%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ：8.54(d,J=4.8Hz,1 H),7.72-7.68(m,1 H),7.30(d,J=8.0Hz,1 H),7.22-7.20(m,1 H),4.93-4.88(m,1 H),4.39(br s,1 H),1.52(d,J=6.4Hz,3 H)。
步驟2：合成2-(1-氯乙基)吡啶.
向1-(吡啶-2-基)乙醇(4.5g，36mmol)於無水二氯甲烷(100mL)中之冰冷溶液中緩慢添加亞硫醯二氯(20mL)。隨後將混合物升溫至20℃。在2h後，真空濃縮反應物，且用水(40mL)及二氯甲烷(60mL)稀釋所得殘餘物。用碳酸鈉飽和水溶液中和溶液。將有機層用氯化鈉飽和水溶液(3×30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮以得到粗2-(1-氯乙基)吡啶(5.0g，產率97%)。產物未經進一步純化即使用。
步驟3：合成6-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶.
向6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(7.0g，35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之冰冷懸浮液中緩慢添加氫化鈉(2.12g，88.28mmol，於礦物油中60%)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液。在0℃下30min後，緩慢添加2-(1-氯乙基)吡啶(5.0g，35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液。隨後將混合物升溫至室溫。在16h後，向反應混合物中緩慢添加氯化銨飽和水溶液(20mL)，且真空濃縮所得溶液。藉由急驟管柱層析(含10→30%乙酸乙酯之石油醚)純化所得殘餘 物以得到6-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(6.0g，產率56%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ：8.61(d,J=4.4Hz,1 H),8.47(d,J=2.0Hz,1 H),7.70(s,1 H),7.62-7.57(m,2 H),7.21-7.18(m,1 H),6.81-6.76(m,2 H),5.66-5.61(m,1 H),2.00(d,J=7.2Hz,3 H)。
步驟4：合成1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶.
將6-溴-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5.5g，18mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(4.85g，19.1mmol)、乙酸鉀(3.57g，36.4mmol)、三環己基膦(255mg，0.91mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(333mg，0.36mmol)於無水二噁烷(50mL)中之溶液加熱至回流持續2h。冷卻至室溫後，過濾混合物且真空濃縮濾液以產生粗1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(4.6g，粗產率72%)，LRMS(ESI)：[MH+-82]267.9，其未經進一步純化即可使用。
實例2.通用方法
通用方法A
製備5-(1-異丙基-5-((1R,3s,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺及5-(1-異丙基-5-((1R,3r,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺.
步驟1：合成第三丁基(環戊-3-烯-1-基氧基)二苯基矽烷.
向4-羥基環戊烯(50.0g，0.594mol)及咪唑(80.9g，1.19mol)於N,N-二甲基甲醯胺(300mL)中之冰冷溶液中緩慢添加氯化第三丁基二苯基矽烷(180g，0.65mmol)。將反應混合物升溫至室溫。在16h後，用水(1L)及乙酸乙酯(500mL)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水層。依次用水(3×300mL)及氯化鈉飽和水溶液(2×200mL)洗滌合併之有機物。收集之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(15：1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到呈無色油狀之第三丁基(環戊-3-烯-1-基氧基)二苯基矽烷(188g，98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ：7.69-7.66(m,4H),7.43-7.38(m,6H),5.63-5.60(m,2H),4.58-4.53(m,1H),2.46-2.38(m,4H),1.61(s,9H)。
步驟2：合成3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯。
在室溫下經8h向第三丁基(環戊-3-烯-1-基氧基)二苯基矽烷(0.100kg，310mmol)及乙酸銠二聚體(1.37g，3.10mmol)於無水二氯 甲烷(1.2L)中之經攪拌溶液中添加2-重氮乙酸乙酯(63.68mmol)於二氯甲烷(300mL)中之溶液。再過12h之後，經由矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液，得到粗3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(140g)，其未經進一步純化即使用。
步驟3：合成3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺.
向3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(70.0g，171mmol)於乙醇(400mL)中之溶液中緩慢添加氫氧化鈉(20.56g，513.94mmol)於水(100mL)中之溶液。在20h後，濃縮反應混合物且用水(200mL)稀釋所得殘餘物。藉由逐滴添加3M鹽酸水溶液，將水溶液調節至pH=3。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取混合物水溶液。將合併之有機物用氯化鈉飽和水溶液(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以產生呈黃色固體狀之3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(53g)。向粗酸於二氯甲烷(600mL)中之冰冷懸浮液中添加羰基二咪唑(25.5g，158mmol)。在2h後，添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(32g，0.33mmol)。在3h後，過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(6：1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到呈無色油狀之3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(37g，60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ：7.63-7.61(m,4H),7.42-7.33(m,6H),4.33-4.31(m,1H),3.74(s,2H),3.57(s,1H),3.21(s,2H),3.10(s,1H),2.21-2.18(m,1H),2.00-1.80(m,6H),1.06-1.01(m,9H)。
步驟4：合成1-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)乙酮.
向3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(37g，87mmol)於無水四氫呋喃(500mL)中之冰冷溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(87mL，262mmol，3.0M乙醚溶液)。在3h後，向反應混合物中添加氯化銨飽和水溶液。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得水溶液。將合併之有機物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以產生呈淺棕色固體狀之粗1-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)乙酮(30.0g，91%)，其未經進一步純化即使用。
步驟5：合成4-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯.
在-78℃下在氮氣下向1-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)乙酮(27g，71mmol)於無水四氫呋喃(300mL)中之溶液中緩慢添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(106mL，106mmol，1M四氫呋喃溶液)。在0.5h後，添加乙二酸二乙酯(15.63g，107.0mmol)，且將反應混合物升溫至室溫。在6h後，用3M鹽酸水溶液淬滅反應混合物直至溶液pH值達到約3為止。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取混合物。合併之有機物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 濃縮以得到呈橙色固體狀之4-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯(40g)，其未經進一步純化即使用。LCMS：[M+H]+ 479.0,[M+Na]+ 501.0,[M+Na+CH3CN]+ 542.0。
步驟6：合成5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯.
在室溫下向4-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-2,4-二側氧基丁酸乙酯(0.40kg，84mmol)於乙醇(500mL)中之溶液中添加N-異丙基肼鹽酸鹽(9.7g，84mmol)。在16h後，添加三乙胺，且真空濃縮所得混合物。藉由急驟管柱層析(含9%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀之5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(19.5g，45%)。LRMS：[M+H]+=517.1。
步驟7：合成5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸.
在室溫下向5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(19.5g，37.7mmol)於乙醇(200mL)中之經攪拌溶液中添加氫氧化鈉(6.30g，151mmol)於水(50mL) 中之溶液。在6h後，真空濃縮反應混合物，且用水(10mL)稀釋所得水溶液。添加2M鹽酸水溶液直至溶液pH值達到約3為止。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物水溶液。合併之有機萃取物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到呈棕黃色固體狀之粗5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸(18g，92%)。
步驟8：合成(5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苯甲酯.
向500mL三頸燒瓶中裝入5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸(26g，53mmol)、二異丙基乙胺(14mL，0.080mol)、苯甲醇(17.26g，159.6mmol)及無水甲苯(300mL)。用氮氣淨化反應混合物2min且加熱至100℃。向反應混合物中逐滴添加疊氮磷酸二苯酯(17.2mL，79.85mmol)，且使反應物維持在100℃下。在16h後，真空濃縮反應混合物。藉由急驟管柱層析(20：1石油醚/乙酸乙酯)純化所得殘餘物，以得到呈黃色油狀之(5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苯甲酯(28g，89%)。LRMS：[M+H]+ 594.0。
步驟9：合成5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑
向(5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苯甲酯(28g，47mmol)於甲醇(200mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(2.8g)。在室溫下在1atm氫氣下攪拌反應混合物。在16h後，經由矽藻土過濾反應混合物。真空濃縮濾液以得到粗5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-胺，將其溶解於乙腈(200mL)中。在室溫下添加4-甲基苯磺酸單水合物(22.34g，117.5mmol)於水(25mL)中之溶液。在室溫下30min後，將反應混合物冷卻至0℃。向反應混合物中逐滴添加亞硝酸鈉(5.4g，78mmol)及碘化鈉(1174g，78.31mmol)於水(25mL)中之溶液。
在30min後，向反應物中添加亞硫酸鈉飽和水溶液，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取所得混合物水溶液。合併之有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(含3-5%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀之5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑(11.2g，50%)。LRMS：[M+H]+ 570.9。
步驟10：合成6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-醇.
在70℃下將5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑(11.2g，19.7mmol)及三氫氟化三乙胺(63 g，391mmol)於無水四氫呋喃(100mL)中之溶液加熱6h。添加碳酸氫鈉飽和水溶液直至溶液達到pH=7為止。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取所得混合物水溶液。合併之有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(5：1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到呈淡黃色油狀之粗6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-醇(6.6g，100%)。LRMS：[M+H]+ 332.9。
步驟11：合成(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮.
在室溫下向6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-醇(6.0g，18mmol)於二氯甲烷(200mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(11.5g，27.1mmol)。在2h後，向反應混合物中依次添加碳酸氫鈉飽和水溶液(100mL)及亞硫酸鈉飽和水溶液(100mL)。攪拌非均質溶液0.5h。分離有機層且用二氯甲烷(2×100mL)萃取水層。合併之有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(5：1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體狀之(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮(3.5g)。LRMS：[M+H]+ 330.7；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ：6.03(s,1H),4.59-4.49(m,1H),2.78-2.72(m,2H),2.42(s,1H),2.37(s,1H),1.89(t,J=3.6Hz,2H),1.49(s,6H),1.33(t,J=3.2Hz,1H)。
亦分離呈白色固體狀之(1R,5S,6s)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮(1.5g)。
步驟12：合成4-((1R,3r,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)嗎啉及4-((1R,3s,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5- 基)雙環[3.1.0]己-3-基)嗎啉.
在60℃下在氮氣下加熱(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮(1.5g，4.5mmol)、嗎啉(1.98g，22.7mmol)、氰基硼氫化鈉(857mg，13.6mmol)、乙酸(25μL)於無水甲醇(50mL)中之溶液。在16h後，真空濃縮反應混合物，且用乙酸乙酯(50mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(100mL)稀釋所得殘餘物。分離各層，且用乙酸乙酯(50mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(含50%乙酸乙酯之己烷)純化，得到呈白色固體狀之4-((1R,3r,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)嗎啉與4-((1R,3s,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)嗎啉之混合物(1.6g，產率88%)。
步驟13：合成5-(1-異丙基-5-((1R,3r,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺及5-(1-異丙基-5-((1R,3s,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
用氮氣沖洗4-((1R,3r,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)嗎啉及4-((1R,3s,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)嗎啉(1.6g，3.99mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3-(三氟甲氧基)-吡啶-2-胺(1.45g，3.99mmol)、碳酸銫(2.6g，8.0)與1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(146mg，0.20mmol)於5：1二噁烷/水(30mL)中之混合物。在90℃下加熱反 應混合物2h。用二氯甲烷(20mL)稀釋反應混合物，隨後經由矽藻土過濾。濃縮濾液，且藉由急驟管柱層析(含50%乙酸乙酯之石油醚→100%乙酸乙酯)純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之5-(1-異丙基-5-((1R,3r,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(340mg，產率19%)。LRMS(ESI)：[MH]+=452.15；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.32(s,1 H),7.81(s,1 H),5.95(s,1 H),4.71(br s,2 H),4.64(m,1 H),3.73-3.71(m,4 H),2.92(m,1 H),2.45(m,4 H),2.28(m,2 H),1.81(m,1 H),1.69-1.65(m,4 H),1.53(d,J=6.8Hz,6 H)
及
呈白色固體狀之5-(1-異丙基-5-((1R,3s,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(206mg，產率11%)。LRMS(ESI)：[MH]+=452.20；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.31(s,1 H),7.79(s,1 H),5.98(s,1 H),4.70(br s,2 H),4.59(m,1 H),3.73(m,4 H),2.45(m,4 H),2.36(m,1 H),2.22(m,2 H),1.84(m,2 H),1.68(m,2 H),1.55-1.50(m,7 H)。
通用方法A亦用以製備5-(1-異丙基-5-((1R,3r,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
及5-(1-異丙基-5-((1R,3s,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
抽空且用氮氣沖洗(3次)粗4-((1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)-嗎啉(6.2g，15mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(5.22g，18.1mmol)、碳酸銫(9.82g，30.2mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(554mg，0.76mmol)於10：1二噁烷/水(200mL)中之混合物。在90℃下加熱反應混合物3h。用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。濃縮濾液，且藉由急驟管柱層析純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之5-(1-異丙基-5-((1R,3r,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]-己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.61g)。LRMS(ESI)：[MH]+=435.9；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.47(s,1 H),8.09(s,1 H),6.12(s,1 H),4.76-4.74(m,1 H),3.69-3.67(m,4 H),2.95(m,1 H),2.47(m,4 H),2.33(m,2 H),1.81(m,1 H),1.69-1.61(m,4 H),1.51(d,J=6.8Hz,6 H)；
及呈白色固體狀之5-(1-異丙基-5-((1R,3s,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]-己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(700mg)。LRMS(ESI)：[MH]+=435.9；1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ：8.53(s,1 H),8.09(s,1 H),6.00(s,1 H),4.92(br s,2 H),4.64-4.57(m,1 H),3.73-3.71(m,4 H),2.45(m,4 H),2.35-2.33(m,1 H),2.24-2.19(m,2 H),1.90-1.82(m,2 H),1.68(m,2 H),1.55-1.51(m,7 H)。
通用方法B
製備3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-氧雜環丁]-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺.
步驟1：合成3-碘-1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-亞甲基雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑.
在-78℃下向甲基三苯基鏻溴化物(1.62g，4.54mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.82mL，4.54mmol，2.5M之己烷溶液)。將混合物升溫至0℃持續1h，且冷卻至-78℃，之後添加(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮(1.0g，3.0mmol)於四氫呋喃(5ml)中之溶液。將混合物升溫至0℃。在4h後，向反應物中添加氯化銨飽和水溶液且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(含10-20%乙酸乙酯之石油醚)純化，產生呈黃色固體狀之3-碘-1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-亞甲基雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑(0.40g，粗產率40%)。
步驟2：合成3-碘-1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-環氧乙烷]-6-基)-1H-吡唑.
在20℃下向3-碘-1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-3-亞甲基雙環[3.1.0]己- 6-基)-1H-吡唑(150mg，0.46mmol)於二氯甲烷(5ml)中之溶液中添加間氯過苯甲酸(237mg，1.37mmol)。在16h後，向反應物中添加亞硫酸鈉飽和水溶液，且用二氯甲烷(3×20mL)萃取所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型薄層層析(含11%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到3-碘-1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-環氧乙烷]-6-基)-1H-吡唑(0.090g，產率57%)。
步驟3：合成3-碘-1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-氧雜環丁]-6-基)-1H-吡唑.
將三甲基氧化鋶碘(86mg，0.40mmol)於2-甲基丙-2-醇(3mL)及第三丁醇鉀(44mg，0.39mmol)中之溶液升溫至50℃。在1h後，添加3-碘-1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-環氧乙烷]-6-基)-1H-吡唑(45mg，0.13mmol)，且將反應混合物維持在50℃下。在16h後，用飽和氯化銨溶液淬滅混合物，且用二氯甲烷(3×30mL)萃取所得溶液。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型薄層層析(含25%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到3-碘-1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-氧雜環丁]-6-基)-1H-吡唑(55mg，產率59%)。
步驟4：合成3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-氧雜環丁]-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺.
在氮氣下向裝有含3-碘-1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-氧雜環丁]-6-基)-1H-吡唑(55mg，0.15mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(83mg，0.38mmol)及碳酸銫(48mg，0.31mmol)之5：1 1,4-二噁烷/水(2.5mL)的微波 小瓶中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(11mg，0.015mmol)。密封小瓶且藉由微波照射在100℃下加熱30min。真空濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC(鹼)純化所得殘餘物以得到3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-氧雜環丁]-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(34mg，產率56%)。LRMS(ESI)：[MH]+=391.2；1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ：8.25(s,1 H),7.71(s,1 H),6.55(t,JHF=73.6Hz,1 H),5.96(s,1H),4.71(br s,2 H),4.64(m,1H),4.48(t,J=7.6Hz,2 H),2.64(t,J=8.0Hz,2 H),2.56(d,J=14.4Hz,2 H),2.09-2.05(m,2 H),1.70(m,1 H),1.62(m,2 H),1.50(d,J=6.8Hz,6 H)。
通用方法C
製備(1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基雙環[3.1.0]己-3-醇.
步驟1：合成(1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮.
在氮氣下向裝有含(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環-[3.1.0]己-3-酮(0.10g，0.30mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(95mg，0.33mmol)及碳酸銫(197 mg，0.606mmol)之5：1 1,4-二噁烷/水(3mL)的微波小瓶中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(22mg，0.030mmol)。密封小瓶且藉由微波照射在120℃下加熱20min。真空濃縮反應混合物，且藉由製備型薄層層析(含50%乙酸乙酯之石油醚)純化所得殘餘物以得到呈棕色固體狀之(1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮(120mg)。LRMS(ESI)：[MH]+=363.0。
步驟2：合成(1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基雙環[3.1.0]己-3-醇.
在-78℃下在氮氣下向(1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮(0.060g，0.17mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中添加甲基鋰(1.0mL，1.6mmol，1.6M)。在1.5h後，向反應物中添加水(15mL)，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取所得混合物。將合併之有機萃取物藉由氯化鈉飽和水溶液(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(鹼)純化，得到呈白色固體狀之(1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基雙環[3.1.0]己-3-醇(3mg，產率5%)。LRMS(ESI)：[MH]+=379.17。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ：8.22(s,1 H),7.69(s,1 H),6.53(t,JHF=73.6Hz,1 H),5.95(s,1 H),4.70(br s,2 H),4.66(m,1 H),2.35(m,1 H),2.08(m,2 H),1.96(m,2 H),1.70(m,1 H),1.63(m,2 H),1.50(d,J=6.8Hz,6 H),1.38(s,3 H)。
通用方法D
製備5-(1-環丁基-5-((1R,3s,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺及5-(1-環丁基-5-((1R,3r,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟 甲氧基)吡啶-2-胺
步驟1-合成3-((1R,5S,6r)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-3-側氧基丙腈
向3份各含有含3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.300kg，734mmol)之無水四氫呋喃(2L)及乙腈(193mL，3.67mol)的冰冷溶液中各逐份添加第三丁醇鉀(98.9g，881mmol)。將所得混合物升溫至25℃。在12h後，合併反應物且倒入冰水中(3L)，且將所得混合物用12M鹽酸酸化至pH=1，同時將溶液保持在0-10℃之間。用乙酸乙酯(2×3L)萃取所得混合物，且將合併之有機物用氯化鈉飽和水溶液(1L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(石油醚→5：1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到黃色油狀物(300g，產率34%)。1H NMR(1.3：1 C3異構體比率，*表示微量異構體峰值，400MHz,CDCl3,)：δ：7.26-7.64(m,20 H),4.35*(m,1 H),3.96(m,1 H),3.59*(s,2 H),3.42(s,2 H),2.72*(m,1H),1.91-2.08(m,15 H),1.51(m,1 H),1.09*(s,9 H),1.03(s,9 H)。
步驟2-合成5-((1R,5S,6r)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-胺
將四份各含有含3-((1R,5S,6r)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基) 雙環[3.1.0]己-6-基)-3-側氧基丙腈(0.250kg，619mmol)及肼單水合物(60.2mL，1.24mol)之2-丙醇(2L)的反應物溶液加熱至80℃持續2h。合併且濃縮4種反應物。將粗殘餘物溶解於二氯甲烷(8L)中，且用氯化鈉飽和水溶液(1L)洗滌所得溶液。收集之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到黃色固體(833g，粗產率80%)。粗產物未經進一步純化即使用。
步驟3-合成5-((1R,5S,6r)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1H-吡唑
向2份各含有含5-((1R,5S,6r)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-胺(0.300kg，718mmol)之乙腈(3L)的冰冷溶液中各添加含4-甲基苯磺酸水合物(542g，2.16mol)之水(1L)。在30min後，在0℃下經由加料漏斗向各反應物中逐滴添加含亞硝酸鈉(149g，2.16mol)之水(600mL)。在30min後，向各反應物中逐滴添加含碘化鈉(323g，2.16mol)之水(600mL)。將所得深色反應混合物升溫至25℃持續30min。合併且濃縮2種反應物。用乙酸乙酯(2×4L)萃取水溶液，且濃縮收集之有機物。藉由急驟管柱層析(石油醚→10：1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到棕色油狀物，將其用甲醇(400mL)濕磨。過濾得到呈灰白色固體之產物。藉由製備型-HPLC純化濾液以得到額外產物。將合併之產物溶解於二氯甲烷中且濃縮以得到茶色固體(203g，產率27%)。1H NMR(1.3：1 C3異構體比率，*表示微量異構體峰值，400MHz,CDCl3,)：δ：7.26-7.64(m,20 H),6.04*(s,1 H),5.86(s,1 H),4.37*(m,1 H),3.98(m,1 H),2.42*(m,1 H),1.91-2.12(m,10 H),1.57*(m,2H),1.50(m,2H),1.39*(m,1H),1.26(m,1 H), 1.06*(s,9 H),1.03(s,9 H)；LCMS：[MH]+=529.1。
步驟4-合成(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-醇
在70℃下加熱5-((1R,5S,6r)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基雙環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1H-吡唑(2.0g，3.8mmol)及三氫氟化三乙胺(6.17mL，37.8mmol)於四氫呋喃(40mL)中之溶液隔夜。真空濃縮反應混合物，且用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋所得殘餘物直至pH 7-8為止。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取水溶液。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液(80mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(二氯甲烷→含6%甲醇之二氯甲烷+0.6%氫氧化銨水溶液)純化以得到標題化合物(1.1g，產率100%)。LCMS：[MH]+=291.1。
步驟5-合成(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮
在室溫下向(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-醇(0.97g，3.3mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(1.56g，3.68mmol)。在2h後，用二氯甲烷(10mL)、碳酸氫鈉飽和水溶液(20mL)及10%硫代硫酸鈉水溶液(20mL)稀釋反應混合物。劇烈攪拌非均質溶液30min直至有機相變得清澈為止。分離各層，且用二氯甲烷(2×20mL)萃取水層。將合併之有機物用氯化鈉飽和水溶液(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(二氯甲烷→含2.5%甲醇之二氯甲烷+0.25%氫氧化銨水溶液)純化，得到標題產物(0.60g，產率62%)。LCMS：[MH]+=288.9。
步驟6-合成4-((1R,5S,6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基) 嗎啉
向(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮(0.60g，2.1mmol)於甲苯(10mL)中之溶液中依次添加嗎啉(1.82mL，20.8mmol)、氰基硼氫化鈉(206mg，3.12mmol)及乙酸(1.4mL，25mmol)。用微波照射在110℃下加熱溶液15min。用碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)稀釋反應物。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取所得溶液。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(二氯甲烷→含5%甲醇之二氯甲烷+0.5%氫氧化銨水溶液)純化，得到產物(0.30g，產率40%)。LCMS：[MH]+=360.0。
步驟7-合成4-((1R,5S,6r)-6-(1-環丁基-3-碘-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)嗎啉
在120℃下將4-((1R,5S,6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)嗎啉(0.50g，1.4mmol)、溴環丁烷(0.39mL，4.2mmol)及碳酸銫(0.50g，1.5mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之懸浮液加熱30min。用水(10mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得混合物。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(二氯甲烷→含5%甲醇之二氯甲烷+0.5%氫氧化銨水溶液)純化，得到標題化合物(210mg，產率37%)。LCMS：[MH]+=414.1。
步驟8-合成5-(1-環丁基-5-((1R,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
在氮氣下向4-((1R,5S,6r)-6-(1-環丁基-3-碘-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)嗎啉(88mg，0.30mmol)、(3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(76mg，0.35mmol)及碳酸銫(77mg，0.32mmol)於1,4-二噁烷(3mL)及水(0.3mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(49mg，0.059mmol)。在微波照射下在100℃下加熱混合物15min。用水(10mL)稀釋反應物，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取所得溶液。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物。
5-(1-環丁基-5-((1R,3s,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺：(30mg，產率31%)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.25(d,J=1.9Hz,1 H),7.75-7.59(m,1 H),6.55(t,J=73.6Hz,1 H),6.00(d,J=0.7Hz,1 H),4.91-4.77(m,1 H),4.71(s,2 H),3.80-3.67(m,4 H),2.87-2.67(m,2 H),2.52-2.31(m,8 H),2.29-2.16(m,2 H),2.00-1.73(m,4 H),1.71-1.60(m,2 H),1.57-1.46(m,1 H).LCMS：[MH]+=446.2。
5-(1-環丁基-5-((1R,3r,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺：(27mg，產率28%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.17(d,J=1.9Hz,1 H),7.63-7.57(m,1 H),7.16(t,J=73.9Hz,1 H),6.20(d,J=0.6Hz,1 H),6.10(s,2 H),5.02-4.81(m,1 H),3.56(t,J=4.6Hz,4 H),2.84-2.71(m,1 H),2.63-2.53(m,3 H),2.41-2.30(m,6 H),2.14-2.05(m,2 H),1.97-1.86(m,1 H),1.86-1.76(m,2 H),1.75-1.65(m,2 H),1.61-1.52(m,2 H).LCMS：[MH]+=446.2。
通用方法E
製備5-(5-((1R,3s,5S,6r)-3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺及5-(5-((1R,3r,5S,6r)-3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1-合成(1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮
在氮氣下向(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮(350mg，1.22mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(398mg，1.46mmol)於甲苯/乙醇/水(5mL/1.5mL/0.5mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(776mg，3.66mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(277mg，0.378mmol)。在95℃下攪拌混合物16h。經由矽藻土過濾混合物，且真空濃縮濾液。藉由急驟管柱層析(含20%-50%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到黃色固體(346mg，產率88%)。LCMS：[MH]+=323.1。
步驟2-合成(1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮
在室溫下攪拌(1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮(0.100g，0.155mmol)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(66mg，0.31mmol)及碳酸銫(151mg，0.465mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物5h。用水(10mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。濃縮合併之有機物以得到粗殘餘物，其藉由製備型薄層層析(含25%乙酸乙酯之石油醚)純化以得到呈白色固體狀之產物(80mg，產率66%)。LCMS：[MH]+=387.0。
步驟3-合成5-(5-((1R,5S,6r)-3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向(1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮(0.080mg，0.21mmol)於甲醇(5ml)中之溶液中添加1,4-氧氮雜環庚烷(42mg，0.41mmol)及氰基硼氫化鈉(39mg，0.62mmol)。在50℃下攪拌混合物。在6h後，真空濃縮反應物。藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
5-(5-((1R,3s,5S,6r)-3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺：(7.7mg，產率7.9%)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.53(s,1 H),8.06(d,J=1.2Hz,1 H),6.35-6.02(m,1 H),6.06(s,1 H),5.03(br s,2 H),4.53-4.43(m,2 H),3.79(t,J=6.0Hz,2 H),3.74(t,J=4.8Hz,2 H),2.82-2.74(m,1 H),2.73-2.67(m,4 H),2.42-2.17(m,2 H),1.92-1.81(m,4 H),1.72-1.66(m,2 H),1.57(t,J=2.8Hz,1 H).LCMS：[MH]+=472.1。
5-(5-((1R,3r,5S,6r)-3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺：(4.6mg，產率4.7%)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.53(d,J=1.2Hz,1 H),8.06(d,J=1.2Hz,1 H),6.34-6.02(m,1 H),6.01(s,1 H),5.03(br s,2 H),4.55-4.45(m,2 H),3.78(t,J=6.0Hz,2 H),3.73(t,J=4.8Hz,2 H),3.35-3.25(m,1 H),2.74-2.65(m,4 H),2.33-2.23(m,2 H),1.91-1.84(m,2 H),1.82(t,J=3.0Hz,1 H),1.70-1.61(m,4 H).LCMS：[MH]+=472.1。
通用方法F
合成5-(1-異丙基-5-(2-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(外-反式對映異構體)
步驟1-合成3-碘-1-異丙基-5-(3-氧雜三環[4.1.0.02,4]庚-7-基)-1H-吡唑(外-順式對映異構體)
向(±)-外-5-(雙環[3.1.0]己-2-烯-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑(6.0g，19mmol)於無水二氯甲烷(100mL)中之冰冷溶液中逐份添加間氯過氧苯甲酸(6.2g，28mmol)。將反應混合物升溫至20℃。在16h後，過濾反應混合物，且依次用亞硫酸鈉飽和水溶液及氫氧化鈉水溶液(15%，100mL)洗滌濾液。收集之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(300-400目數中性氧化鋁，100%石油 醚至含10%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之產物(3.5g，產率56%)。LCMS(ESI)：[MH]+=330.8。
步驟2-合成(±)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-2-醇
向3-碘-1-異丙基-5-(3-氧雜三環[4.1.0.02,4]庚-7-基)-1H-吡唑(0.500g，1.52mmol)於無水四氫呋喃(5ml)中之冰冷溶液中逐滴添加三乙基氫硼化鋰(10mL，1M之THF溶液)。將反應混合物升溫至20℃。在1h後，將反應混合物冷卻至0℃且用氯化銨飽和水溶液(10mL)稀釋。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取所得混合物。真空濃縮收集之有機物。藉由急驟管柱層析(含17%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到呈無色油狀之產物(460mg，產率91%)。
步驟3-合成(±)-外-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-2-酮
在20℃下向(±)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-2-醇(470mg，1.4mmol)於無水二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(1.19g，2.22mmol)。在16h後，用亞硫酸鈉飽和水溶液稀釋反應混合物。添加碳酸鈉直至溶液達到pH>7為止。用二氯甲烷(2×10mL)萃取混合物，且真空濃縮收集之有機物。藉由急驟管柱層析(含17%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物以得到白色固體(230mg，產率49%)。LCMS(ESI)：[MH]+=330.8。
步驟4-合成之(±)-外-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-2-酮
用氮氣淨化(±)-外-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-2-酮(100mg，0.3mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.10g，0.36mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(20mg，0.03mol)及碳酸銫(200mg，0.6mmol)於5：1 1,4-二噁烷/水(0.6mL)中之混合物1min。將反應混合物密封於微波小瓶中且藉由微波照射在110℃下加熱15min。真空濃縮反應混合物，且藉由製備型薄層層析(含50%乙酸乙酯之石油醚)純化所得殘餘物以得到無色油狀物(84mg，產率76%)。LCMS(ESI)：[MH]+=365.0。
步驟5-合成5-(1-異丙基-5-(2-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(外反式對映異構體)
在70℃下將(±)-外-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-2-酮(0.070g，0.19mmol)、嗎啉(84mg，0.96mmol)、氰基硼氫化鈉(36mg，0.57mol)及乙酸(50μL)於甲醇(5ml)中之混合物加熱1h。真空濃縮反應物，且用乙酸乙酯(10mL)及水(5ml)稀釋所得殘餘物。收集有機層且真空濃縮。藉由製備型薄層層析(乙酸乙酯)純化，得到外消旋混合物(0.060g，產率63%)，其藉由對掌性SFC來分離。
對映異構體1：呈白色固體狀之外-反式-5-(1-異丙基-5-((2-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(11mg，11%)。LCMS(ESI)：[MH]+=436.1，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.53(s,1 H),8.10(s,1 H),5.96(s,1 H),4.95(s,2 H),4.72(m,1 H),3.74(m,4 H),2.90(s,1 H),2.63-2.55(m,4 H),2.05-1.85(m,5 H), 1.70(m,2 H),1.56-1.51(m,6 H)。
對映異構體2：呈白色固體狀之外-反式-5-(1-異丙基-5-(2-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(14mg，14%)。LCMS(ESI)：[MH]+=436.1，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.53(s,1 H),8.10(s,1 H),5.98(s,1 H),4.96(s,2 H),4.73(m,1 H),3.75(m,4 H),2.92(s,1 H),2.63-2.55(m,4 H),2.05-1.85(m,5 H),1.72(m,2 H),1.58-1.52(m,6 H)。
通用方法G
製備5-(1-異丙基-5-((1'R,2r,5'S,6'r)-1-(氧雜環丁-3-基)螺[氮雜環丁烷-2,3'-雙環[3.1.0]己]-6'-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步驟1-合成(S)-N-((1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮(3.0g，9.1mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.2g，18mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中逐滴添加異丙醇鈦(IV)(10g，36mmol)。在70℃下加熱反應物20h。向反應物中添加水(100mL)，且過濾所得混合物。用乙酸乙酯(3×50mL)沖洗濾餅。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(含0→30%乙酸乙酯之石油醚)純化，產生黃色固體(2.75 g，產率40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.99(s,1 H),4.52-4.56(m,1 H),3.50(m,1 H),3.14-3.15(m,1 H),3.01-3.11(m,1 H),2.73-2.80(m,1 H),1.83-1.87(m,1 H),1.74-1.80(m,1 H),1.48(d,J=6.4Hz,6 H),1.19-1.31(m,10 H)。
步驟2-合成2-((1R,3r,5S,6S)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)乙酸乙酯
在40-50℃下在氮氣氛圍下向活性鋅(25g，38mmol)於四氫呋喃(240mL)中之懸浮液中逐滴添加氯三甲基矽烷(5.17g，47.6mmol)。在45℃下攪拌反應混合物15min，之後在維持回流之速率下添加2-溴乙酸乙酯(53g，320mmol)。添加完成時，將反應溫度維持在60-65℃之間2h，直至反應混合物顏色變成淺橙色。在反應物冷卻至-10℃之後，逐滴添加含(S)-N-((1R,5S,6R)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.75g，6.35mmol)之四氫呋喃(10mL)。在-10℃下攪拌反應物3h，之後升溫至24℃。在16h後，用氯化銨飽和水溶液(150mL)稀釋反應物，且用乙酸乙酯(3×70mL)萃取混合物。收集之有機物用碳酸氫鈉飽和水溶液(100mL)、氯化鈉飽和水溶液(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(5：1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到黃色固體(2.15g，產率65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.90(s,1 H),4.81(s,1 H),4.51-4.57(m,1 H),4.15(q,J=7.2Hz,2 H),3.20(m,1 H),2.64(m,1 H),2.49(m,1 H),2.27(m,1 H),2.09-2.14(m,2 H),2.00- 2.14(m,1 H),1.63-1.64(m,2 H),1.45(d,J=6.8Hz,6 H),1.23-1.28(m,12 H)。
步驟3-合成N-((1R,3r,5S,6S)-3-(2-羥基乙基)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向2-((1R,3r,5S,6S)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)乙酸乙酯(2.15g，4.12mmol)於四氫呋喃(40mL)中之冰冷溶液中添加硼氫化鋰(450mg，21mmol)。在0℃下攪拌5h後，用氯化銨飽和水溶液(50mL)稀釋反應物。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。收集之有機物用碳酸氫鈉飽和水溶液(30mL)、氯化鈉飽和水溶液(80mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(含50%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到黃色固體(1.75g，產率88%)。LCMS(ESI)：[MH]+=480.1。
步驟4-合成甲烷磺酸2-((1R,3r,5S,6S)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)乙酯
向(S)-N-((1R,3r,5S,6S)-3-(2-羥基乙基)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.74g，3.63mmol) 及三乙胺(3.67g，36.3mmol)於二氯甲烷(35mL)中之冰冷溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(2.10g，18.3mmol)。在30min後，真空濃縮反應物。藉由急驟管柱層析(含50%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到黃色固體(1.28g，產率63%)。LCMS(ESI)：[MH]+=557.9；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.92(s,1 H),4.73-4.79(m,1 H),4.51-4.54(m,1 H),4.32-4.37(m,1 H),3.84(s,1 H),3.05(s,3 H),2.56(m,1 H),2.37-2.41(m,1 H),2.27-2.31(m,1 H),1.96-2.13(m,4 H),1.63-1.67(m,2 H),1.44-1.47(m,6 H),1.26(s,9 H)。
步驟5-合成(1'R,2r,5'S,6'S)-1-((S)-第三丁基亞磺醯基)-6'-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)螺[氮雜環丁烷-2,3'-雙環[3.1.0]己烷]
向甲烷磺酸2-((1R,3r,5S,6S)-3-((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)乙酯(1.28g，2.30mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之冰冷溶液中添加氫化鈉(185mg，4.62mmol，60%分散於礦物油中)。在0℃下1h後，用水(20mL)淬滅過量氫化鈉。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得溶液。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(含30%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到白色固體(750mg，產率71%)。LCMS(ESI)：[MH]+=462.0。
步驟6-合成(1'R,2r,5'S,6'r)-6'-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)螺[氮雜環丁烷-2,3'-雙環[3.1.0]己烷]
向(1'R,2r,5'S,6'S)-1-((S)-第三丁基亞磺醯基)-6'-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)螺[氮雜環丁烷-2,3'-雙環[3.1.0]己烷](0.750g，1.63mmol)於乙醇(10mL)中之冰冷溶液中添加4M HCl之乙酸乙酯溶液(10mL)。在0℃下1.5h後，真空濃縮反應物。將殘餘物分配於乙酸乙酯(50mL)與碳酸氫鈉飽和水溶液(50mL)之間。過濾非均質溶液，且依次用水(2×10mL)及乙酸乙酯(2×10mL)沖洗固體。真空乾燥收集之白色固體(460mg，產率79%)。LRMS(ESI)：[MH]+=357.8。
步驟7-合成(1'R,2r,5'S,6'r)-6'-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)螺[氮雜環丁烷-2,3'-雙環[3.1.0]己烷]
向(1'R,2r,5'S,6'r)-6'-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)螺[氮雜環丁烷-2,3'-雙環[3.1.0]己烷](110mg，0.31mmol)、3-氧雜環丁酮(133mg，1.85mmol)於甲醇(2mL)中之溶液中添加異丙醇鈦(IV)(356mg，1.23mmol)。在60℃下加熱反應物2h，之後冷卻至25℃。添加氰基硼氫化鈉(116mg，1.85mmol)，且在60℃下加熱反應物。在16h後，用水(10mL)稀釋反應物，且過濾所得懸浮液。用乙酸乙酯(3×10mL)沖洗固體。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取濾液。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型薄層層析(乙酸乙酯)純化，得到黃色固體(65mg，產率51%)。 LCMS(ESI)：[MH]+=413.8。
步驟8-合成5-(1-異丙基-5-((1'R,2r,5'S,6'r)-1-(氧雜環丁-3-基)螺[氮雜環丁烷-2,3'-雙環[3.1.0]己烷]-6'-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
在氮氣下向(1'R,2r,5'S,6'r)-6'-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)螺[氮雜環丁烷-2,3'-雙環[3.1.0]己烷](0.060g，0.15mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(0.050g，0.17mmol)及碳酸銫(114mg，0.35mmol)於5：1 1,4-二噁烷/水(1.8mL)中之混合物中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(11mg，0.015mmol)。藉由微波照射在105℃下加熱所得混合物30min。過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(3×15mL)沖洗固體。真空濃縮收集之濾液。依序藉由製備型薄層層析(含1%甲醇之乙酸乙酯)、藉由製備型HPLC純化，得到黃色固體(33mg，產率50%)。LRMS(ESI)：[MH]+=464.2；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.30(s,1 H),7.81(s,1 H),5.96(s,1 H),4.78-4.68(m,2 H),4.67-4.59(m,5 H),4.05-4.00(m,1 H),3.44-3.40(m,2 H),2.27-2.19(m,4 H),1.59(m,4 H),1.54-1.52(d,J=8Hz,6 H),1.39(m,1 H)。
通用方法H
製備5-(1-異丙基-5-((1'R,5'S,6'r)-1-(2-甲氧基乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-雙環[3.1.0]已]-6'-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1-合成(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己 烷-3-甲醛
在氮氣下向3-碘-1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-環氧乙烷]-6-基)-1H-吡唑(1.5g，4.4mmol)於二氯甲烷(100mL)中之冰冷溶液中添加三氟化硼乙醚(9mL)。移除冷卻浴。在16h後，用碳酸氫鈉飽和水溶液(100mL)稀釋反應混合物。用二氯甲烷(2×50mL)萃取所得混合物。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(含5%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到黃色油狀物(510mg，產率34%)。LCMS(ESI)：[MH]+=344.9。
步驟2-合成((1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3,3-二基)二甲醇
向(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己烷-3-甲醛(250mg，0.72mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中添加50% wt/wt氫氧化鉀溶液(2.6mL)及多聚甲醛(950mg)。在75℃下在氮氣下加熱反應物。在7h後，將反應物冷卻至0℃且用水(100mL)稀釋。用2M鹽酸水溶液將混合物之pH值調節至約7。用乙酸乙酯(4×25mL)萃取所得混合物。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(含50%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到黃色油狀物(150mg，產率55%)。LCMS(ESI)：[MH]+=377.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.90(s,1 H),4.56-4.62(m,1 H),3.62(d,J=5.2Hz,4 H),1.98-2.03(dd,J=14.6Hz, 5.0Hz,2 H),1.64-1.67(m,4 H),1.48(d,J=6.4Hz,6 H),1.40-1.41(m,1 H)。
步驟3-合成((1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3,3-二基)雙(亞甲基)雙(三氟甲烷磺酸酯)
在-78℃下向((1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3,3-二基)二甲醇(75mg，0.20mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(450mg，1.6mmol)及吡啶(0.090g，2.4mmol)。移除冷卻浴且使反應混合物溫至室溫。在16h後，真空濃縮反應物以得到棕色油狀物(160mg)。LCMS(ESI)：[MH]+=640.7。
步驟4-合成(1'R,5'S,6'r)-6'-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-雙環[3.1.0]己烷]
在66℃下將((1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3,3-二基)雙(亞甲基)雙(三氟甲烷磺酸酯)(130mg，0.20mmol)、2-甲氧基乙胺(46mg，0.61mmol)、二異丙基乙胺(105mg，0.81mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液加熱2h。用水(10mL)稀釋反應物，且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取所得混合物。收集之有機物用氯化銨飽和水溶液(10mL)、氯化鈉飽和水溶液(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型薄層層析(含9%甲醇於乙酸乙酯中)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(25mg，30%)。LCMS(ESI)：[MH]+=415.8。
步驟5-合成5-(1-異丙基-5-((1'R,5'S,6'r)-1-(2-甲氧基乙基)螺[氮雜環 丁烷-3,3'-雙環[3.1.0]己烷]-6'-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下向(1'R,5'S,6'r)-6'-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-雙環[3.1.0]己烷](35mg，0.084mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(27mg，0.093mmol)及碳酸銫(0.060g，0.19mmol)於1,4-二噁烷(9mL)及水(1.8mL)中之混合物中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(6mg，0.008mmol)。將混合物用微波照射加熱至110℃持續20min。用乙酸乙酯(10mL)稀釋反應混合物且過濾。真空濃縮濾液。藉由製備型薄層層析(含12.5%甲醇於乙酸乙酯中)純化，得到黃色固體(24.5mg，產率60%)。LRMS(ESI)：[MH]+=450.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.53(s,1 H),8.11(s,1 H),6.03(s,1 H),5.08(s,2 H),4.51-4.57(m,1 H),3.82(t,J=4.4Hz,2 H),3.37(s,3 H),3.26(t,J=4.2Hz,2 H),2.20-2.24(m,2 H),1.71(s,2 H),1.51(d,J=7.2Hz,6 H),1.26-1.29(m,6 H),0.98(s,1 H)。
通用方法I
製備6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-2-醇(外順式對映異構體)
用氮氣淨化(±)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-2-醇(30mg，90.3μmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(39mg，0.14mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(6mg，0.009mmol)及碳酸銫(59mg，0.18mmol)於1,4-二 噁烷(0.5mL)及水(0.1mL)中之溶液。將反應混合物藉由微波照射加熱至110℃持續20min。濃縮混合物，且用乙酸乙酯(2mL)稀釋所得殘餘物，且過濾溶液。濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化隨後藉由對掌性SFC分離，得到標題化合物：
對映異構體1(白色固體，2.4mg，7%)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1 H),8.12(s,1 H),6.07(s,1 H),4.97(s,2 H),4.63-4.56(m,1 H),4.47-4.46(d,J=4.8Hz,1 H),2.20-2.11(m,1 H),1.96-1.94(m,1 H),1.80-1.74(m,4 H),1.54-1.52(m,6 H),1.43(m,1 H)LCMS：[MH]+=367.0。
對映異構體2(白色固體，2.8mg，8%)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1 H),8.12(s,1 H),6.07(s,1 H),4.97(s,2 H),4.61-4.56(m,1 H),4.47-4.46(d,J=4.4Hz,1 H),2.20-2.11(m,1 H),1.94-1.90(m,1 H),1.80-1.74(m,4 H),1.54-1.52m,6 H),1.43(m,1 H)LCMS：[MH]+=367.0。
通用方法J
製備(±)5-(-1-異丙基-5-(4-甲基八氫-2H-環丙[4,5]環戊[1,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1-(±)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(甲胺基)-外-雙環[3.1.0]己-2-醇
將裝有3-碘-1-異丙基-5-(3-氧雜三環[4.1.0.02,4]庚-7-基)-1H-吡唑(外-順式對映異構體)(3.9g，12mmol)、甲胺甲醇溶液(10mL)及乙醇(10mL)之反應容器密封且在80℃下加熱。在16h後，將反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。用二氯甲烷(30mL)稀釋所得殘餘物，且將溶液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱純化(含25%乙酸乙酯之石油→含5%甲醇之乙酸乙酯)，得到呈橙色油狀之粗標題化合物(2.2g，根據LCMS純度為56%)，其未經進一步純化即使用。LCMS(ESI)：[MH]+=362.0。
步驟2-(±)-2-氯-N-(2-羥基-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-外-雙環[3.1.0]己-3-基)-N-甲基乙醯胺
在-48℃下在氮氣下向(±)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(甲胺基)-外-雙環[3.1.0]己-2-醇(2.2g，3.4mmol，純度56%)、三乙胺(690mg，6.8mmol)於無水二氯甲烷(200mL)中之溶液中添加含2-氯乙醯氯(390mg，3.4mmol)之二氯甲烷(1mL)。在2h後，用水(50mL)稀釋反應混合物。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(含50%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到無色油狀物(660mg，產率44%)。LCMS(ESI)：[MH]+=437.8。
步驟3-(±)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基六氫-2H-環丙[4,5]環戊[1,2-b][1,4]噁嗪-3(6bH)-酮
向(±)-2-氯-N-(2-羥基-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-外-雙環[3.1.0]己-3-基)-N-甲基乙醯胺(0.10g，0.23mmol)於二氯甲烷(10mL)中之冰冷溶液中添加第三丁醇鉀(39mg，0.35mmol)。在1h後，濃縮反應混合物。藉由製備型薄層層析(乙酸乙酯)純化，得到無色油狀物(50mg)，其未經進一步純化即使用。LCMS(ESI)：[MH]+=401.9
步驟4-(±)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基六氫-2H-環丙[4,5]環戊[1,2-b][1,4]噁嗪-3(6bH)-酮
用氮氣淨化(±)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基六氫-2H-環丙[4,5]環戊[1,2-b][1,4]噁嗪-3(6bH)-酮(0.050g，0.12mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(54mg，0.19mmol)、碳酸銫(78mg，0.24mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(9mg，0.01mmol)於1.4-二噁烷(2mL)及水(0.5mL)中之混合物。將混合物藉由微波照射加熱至110℃持續30min。真空濃縮反應物，且藉由製備型薄層層析(乙酸乙酯)純化所得殘餘物以得到白色固體(40mg，產率77%)。
步驟5：(±)-5-(1-異丙基-5-(4-甲基八氫-2H-環丙[4,5]環戊[1,2-b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向(±)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5- 基)-4-甲基六氫-2H-環丙[4,5]環戊[1,2-b][1,4]噁嗪-3(6bH)-酮(0.040g，0.092mmol)於四氫呋喃(5ml)中之經攪拌溶液中添加甲硼烷四氫呋喃複合物(5mL，5mmol)。在70℃下在氮氣下加熱反應混合物2h。添加甲醇且真空濃縮所得溶液。藉由製備型HPLC純化，得到非對映異構體之1.5：1混合物(15mg，39%)。LCMS(ESI)：[MH]+=401.91H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.52(d,J=3.6Hz,1 H),8.32(s,1 H),8.13(s,1 H),6.31(s,0.6 H),6.22(s,0.4 H),4.85-4.82(m,1 H),4.06-4.02(m,1 H),3.85-3.70(m,1.6 H),3.50-3.45(m,0.4 H),3.40-3.30(m,0.6 H),3.20-3.17(m,0.4 H),2.90-2.85(m,0.6 H),2.79-2.65(m,3.4 H),2.60(s,1 H),2.37-2.36(m,1 H),2.05-1.95(m,2 H),1.90-1.80(m,1 H),1.55-1.52(m,6 H)。
通用方法K
製備(±)-3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-((3aS,3bR,4S,4aR,5aR)-2-甲基八氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡咯-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
步驟1-合成(±)-(3aS,3bR,4S,4aR)-4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基八氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡咯
向三甲胺(10mL，甲醇溶液)於甲醇(10mL)中之冰冷溶液中添加30%過氧化氫(10mL)。將反應混合物升溫至室溫持續16h。真空移除 溶劑以得到呈白色固體狀之粗三甲胺氧化物(9.5g)。
在氮氣下向三甲胺氧化物(717mg，9.55mmol)及5-((1S,5R,6S)-雙環[3.1.0]己-2-烯-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑(2.0g，6.4mmol)於四氫呋喃(10mL)中之冰冷溶液中添加二異丙胺基鋰(28mmol)。在0℃下1h後，用水(50mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取所得溶液。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(含17%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到棕色油狀物(110mg，4.7%)。LCMS(ESI)：[MH]+=372.2。
步驟2-合成(±)-3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-((3aS,3bR,4S,4aR,5aR)-2-甲基八氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡咯-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
用氮氣淨化(±)-(3aS,3bR,4S,4aR)-4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基八氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡咯(0.10g，0.27mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(92mg，0.32mmol)、碳酸銫(176mg，0.540mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(20mg，0.03mmol)於5：1 1,4-二噁烷/水(6mL)中之混合物。在80℃下在氮氣下加熱反應混合物。在2h後，濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物(15mg，產率13%)。LCMS(ESI)：[MH]+=404.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.39(s,1 H),8.11(s,1 H),7.69(s,1 H),6.85(t,J=73.6Hz,1 H),6.14(s,1 H),4.75-4.70(m,1 H),3.50-3.74(m,2 H),3‥32-3.29(m,2 H),3.18-3.16(m,1 H),2.92(s,3 H),2.90-2.80(m,1 H),2.38-2.25(m,1 H),1.86-1.75(m,3 H),1.63(t,J=6.4Hz,1 H),1.53(m,6 H)
通用方法L
製備5-(5-((1R,5S,6r)-3-氟-3-(甲氧基甲基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙 基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1-合成((1R,5S,6r)-3-氟-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)甲醇
向3-碘-1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-環氧乙烷]-6-基)-1H-吡唑(172mg，0.500mmol)於二氯甲烷(2mL)中之冰冷溶液中添加三氫氟化三乙胺(1mL)。在2h後，用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋反應物，且用10：1二氯甲烷/甲醇(2×15mL)萃取所得混合物。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液洗滌且濃縮以得到呈油狀之粗((1R,5S,6r)-3-氟-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)甲醇(210mg)，其未經進一步純化即使用。LCMS(ESI)：[MH]+=344.9。
步驟2-合成5-((1R,5S,6r)-3-氟-3-(甲氧基甲基)雙環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑
向((1R,5S,6r)-3-氟-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)甲醇(210mg，0.58mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之冰冷溶液中依序添加氫化鈉(46mg，1.2mmol，於礦物油中60%)、碘甲烷 (830mg，5.8mmol)。在0℃下攪拌混合物2h。向反應混合物中添加水，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取所得混合物。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液洗滌且濃縮。藉由急驟管柱層析(含9%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到呈油狀之產物(200mg，產率92%)。LCMS(ESI)：[MH]+=379.1。
步驟3-5-(5-((1R,5S,6r)-3-氟-3-(甲氧基甲基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向5-((1R,5S,6r)-3-氟-3-(甲氧基甲基)雙環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑(180mg，0.48mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(151mg，0.524mmol)及碳酸銫(310mg，0.95mmol)於5：1二噁烷/水(5ml)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(35mg，0.048mmol)。用氮氣淨化混合物，且藉由微波照射加熱至110℃持續30min。真空濃縮反應物，且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之產物(54mg，產率27%)。LCMS(ESI)：[MH]+=413.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.56(s,1 H),8.38(s,1 H),7.51(br s,2 H),6.07(s,1 H),4.59(t,J=6.4Hz,1 H),3.47-3.41(m,2 H),3.39(s,3 H),2.49-2.34(m,2 H),2.08-1.94(m,2H),1.83(m,2 H),1.48(d,J=6.8Hz,6 H),1.39(m,1 H)。
通用方法M
製備1-(((1R,3r,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
步驟1-合成1-(((1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
向(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-醇(0.40g，1.5mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(5ml)中之冰冷溶液中添加氫化鈉(0.180g，4.52mmol，於礦物油中60%)。將反應混合物升溫至室溫。在1h後，將反應混合物冷卻至0℃，之後添加2,2-二甲基環氧乙烷(180mg，15mmol)。將反應混合物升溫至室溫持續16h。用水稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取所得溶液。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液(2×10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到呈黃色油狀之標題化合物(300mg)，其未經進一步純化即使用。LCMS(ESI)：[MH]+=405.1。
步驟2-合成1-(((1R,3r,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
向1-(((1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇(96mg，0.24mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(74.7mg，0.261mmol)及碳酸銫(155mg，0.475mmol)於5：1二噁烷/水(2mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(17mg，0.024mmol)。用氮氣淨化混合物，且藉由微波照射加熱至100℃持續15min。真空濃縮反應 物，且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之產物(5mg，產率5%)。LCMS(ESI)：[MH]+=437.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.19(s,1H),8.06(d,J=1.2Hz,1H),7.13(t,J=72Hz,1H),6.29(s,1H),4.82-4.72(m,1H),4.02(t,J=5.6Hz,1H),3.21(s,2H),2.20-2.06(m,5H),1.69(m,2H),1.50(d,J=6.8Hz,6H),1.20(s,6H)。
通用方法N
製備3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-氧雜環丁]-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
步驟1-合成(Z)-1,4-二氯丁-2-烯
經40min向(Z)-丁-2-烯-1,4-二醇(150g，1.7mol)之冰冷溶液中添加亞硫醯氯(250mL)。將所得混合物升溫至20℃。在16h後，用水(500mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2L)萃取所得混合物。收集之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到呈棕色油狀之產物(180g，產率84%)。
步驟2-合成環戊-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯
向丙二酸二乙酯(75.01g，468.3mmol)於四氫呋喃(1.5L)中之冰冷溶液中逐份添加氫化鈉(28.1g，1.17mmol)。在1h後，在0℃下經 40min添加含(Z)-1,4-二氯丁-2-烯(75.0g，468mmol)之四氫呋喃(500mL)。在1h後，用氯化銨飽和水溶液(500mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×2L)萃取所得混合物。收集之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(石油醚)純化，得到呈黃色油狀之產物(85g，產率86%)。
步驟3-合成環戊-3-烯-1,1-二基二甲醇
經30min向氫化鋰鋁(25.54g，672.8mmol)於四氫呋喃(2L)中之冰冷懸浮液中添加環戊-3-烯-1,1-二甲酸二乙酯(42.0g，198mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液。將反應混合物升溫至26℃。在2h後，依次用水(26mL)、3M氫氧化鈉水溶液(26mL)及水(78mL)稀釋反應物。在0℃下攪拌混合物15min且過濾。濃縮濾液以得到呈無色油狀之產物(45g，產率89%)。
步驟4-合成4-甲基苯磺酸(1-(羥基甲基)環戊-3-烯-1-基)甲酯
向環戊-3-烯-1,1-二基二甲醇(44.0g，343mmol)、三乙胺(34.7g，343mmol)及4-二甲胺基吡啶(4.19g，34.3mmol)於二氯甲烷(2L)中之冰冷溶液中逐份添加甲苯磺醯氯(58.9g，309mmol)。將反應混合物升溫至26℃。在16h後，濃縮混合物，且藉由急驟管柱層析(含30%乙酸乙酯之石油醚)純化所得殘餘物以得到呈棕色固體狀之產物(34g，產率35%)。
步驟5-合成2-氧雜螺[3.4]辛-6-烯
在60℃下將氫化鈉(8.66g，361mmol)於四氫呋喃(1.5L)及4-甲基苯磺酸(1-(羥基甲基)環戊-3-烯-1-基)甲酯(34g，60.21mmol)中之懸浮液加熱16h。用氯化銨飽和水溶液稀釋反應物，且用二氯甲烷(2×2L)萃取所得溶液。濃縮收集之有機物，且蒸餾所得油狀物以得到無色油狀物(3g，產率20%)。
步驟6-合成螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-氧雜環丁烷]-6-甲酸乙酯
在100℃下經16h向2-氧雜螺[3.4]辛-6-烯(1.0g，9.2mmol)及硫酸銅(145mg，0.907mmol)於甲苯(5ml)中之溶液中添加2-重氮乙酸乙酯(2.64g，22.7mmol)於甲苯(20mL)中之溶液。濃縮反應混合物，且藉由急驟管柱層析(含10%乙酸乙酯之石油醚)純化所得殘餘物以得到呈棕色油狀之產物(1.5g，產率84%)。
步驟7-合成螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-氧雜環丁烷]-6-甲酸
向螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-氧雜環丁烷-6-甲酸乙酯(1.5g，7.6mmol)於乙醇(15mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(917mg，22.9mmol)之水(5ml)。在16h後。濃縮反應混合物，且用水(20mL)溶解所得殘餘物。用乙酸乙酯(15mL)萃取所得溶液。將水層用1M HCl水溶液酸化至pH=3，且用二氯甲烷(20mL)萃取水溶液。收集之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到白色固體(0.80g，產率62%)。
步驟8-合成N-甲氧基-N-甲基螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-氧雜環丁烷]-6-甲醯胺
在15℃下向螺螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-氧雜環丁烷]-6-甲酸(0.70g，4.2mmol)於二氯甲烷(21mL)中之溶液中添加羰基二咪唑(1.35g，8.33mmol)。在30min後，一次性添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(487mg，4.99mmol)。在16h後，用二氯甲烷(50mL)稀釋反應混合物，且用氯化鈉飽和水溶液(2×20mL)洗滌所得混合物。濃縮收集之有機物，且藉由急驟管柱層析(含30%乙酸乙酯之石油醚)純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之產物(0.30g，產率34%)。
步驟9-合成1-(螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-氧雜環丁]-6-基)乙酮
向N-甲氧基-N-甲基螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-氧雜環丁烷]-6-甲醯胺(0.30g，1.4mmol)於四氫呋喃(15mL)中之冰冷溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(1mL，3M四氫呋喃溶液)。在1h後，用氯化銨飽和水溶液(10mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得溶液。濃縮收集之有機物以得到呈棕色油狀之產物(220mg，產率93%)。
步驟10-合成3,3-雙(甲硫基)-1-(螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-氧雜環丁]-6-基)丙-2-烯-1-酮
向1-(螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-氧雜環丁]-6-基)乙酮(0.20g，1.2mmol)於四氫呋喃(10mL)中之冰冷溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基 鋰(2.5mL，1M THF溶液)。在30min後，逐滴添加二硫化碳(91.6mg，1.20mmol)。在30min後，逐滴添加碘甲烷(976mg，2.65mmol)。將混合物升溫至20℃持續1h。用氯化銨飽和水溶液稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(5×10mL)萃取所得溶液。濃縮收集之有機物，且藉由急驟管柱層析(含30%乙酸乙酯之石油醚)純化所得殘餘物以得到黃色固體(270mg，產率83%)。
步驟11-合成(E)-3-(6-胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(甲硫基)-1-(螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-氧雜環丁]-6-基)丙-2-烯-1-酮
向3,3-雙(甲硫基)-1-(螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-氧雜環丁]-6-基)丙-2-烯-1-酮(250mg，924mmol)於6：1四氫呋喃/水(3.5mL)中之溶液中添加3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(317mg，1.11mmol)、噻吩-2-甲酸銅(I)(353mg，1.85mmol)、碳酸銫(602mg，1.85mmol)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(65mg，92mmol)。用微波照射在110℃下加熱反應混合物1.5h。濃縮反應混合物，且藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯)純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之產物(0.080g，23%)。
步驟12-合成3-(二氟甲氧基)-5-(5-(螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-氧雜環丁]-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
向(E)-3-(6-胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-(甲硫基)-1-(螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-氧雜環丁]-6-基)丙-2-烯-1-酮(0.080g，0.21mmol)於乙醇(2mL)中之溶液添加水合肼(2mL)。用微波照射在100℃下加熱反應混合物1h。濃縮反應混合物以得到產物(200mg)，其未經進一步純化即使用。
步驟13-合成3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-氧雜環丁]-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
在110℃下將粗3-(二氟甲氧基)-5-(5-(螺[雙環[3.1.0]己烷-3,3'-氧雜環丁]-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(0.20g，0.21mmol)、2-溴丙烷(78mg，0.63mmol)及碳酸銫(561mg，1.72mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液加熱1.5h。濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之產物(5mg，產率6%，兩個步驟)LCMS(ESI)：[MH]+=391。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.13(s,1 H),7.66(s,1 H),7.38-7.01(t,1 H),6.57(brs,1 H),6.29(s,2 H),4.62-4.56(m,1 H),4.49(s,2 H),4.39(s,2 H),2.76(m,1H),2.44-2.37(m,2 H),2.05-2.02(m,2 H),1.60(m,2 H),1.40-1.39(m,6 H)。
通用方法O
製備3-(二氟甲氧基)-5-(5-((1R,5S,6r)-3-((二甲基胺基)甲基)-3-氟雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
步驟1-合成(1R,5S,6r)-3-((二甲基胺基)甲基)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-醇
在80℃下攪拌3-碘-1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-環氧乙烷]-6-基)-1H-吡唑(138mg，0.401mmol)、二甲胺鹽酸鹽(97mg，1.2mmol)及N,N-二異丙基乙胺(155mg，1.20mmol)於乙醇(4mL)中之溶液。在2h後，濃縮反應混合物，且將所得殘餘物分配於二氯甲烷(5ml)與水(5ml)之間。收集之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到呈棕色固體狀之產物(150mg，產率96%)。LCMS(ESI)：[MH]+=390.0。
步驟2-合成1-((1R,5S,6r)-3-氟-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)-N,N-二甲基甲胺
向(1R,5S,6r)-3-((二甲基胺基)甲基)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-醇(0.070g，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)中之冰冷溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(87mg，0.54mmol)。在2h後，用碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)稀釋反應混合物，且用二氯甲烷 (3×10mL)萃取所得溶液。收集之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(含50%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到呈棕色固體狀之產物(150mg，產率57%)。LCMS(ESI)：[MH]+=391.8。
步驟3-合成之3-(二氟甲氧基)-5-(5-((1R,5S,6r)-3-((二甲基胺基)甲基)-3-氟雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
向1-((1R,5S,6r)-3-氟-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)-N,N-二甲基甲胺(0.050g，0.13mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(40mg，0.14mmol)及碳酸銫(104.32mg，0.32mmol)於5：1 1,4-二噁烷/水(2.5mL)中之混合物添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(9.4mg，0.013mmol)。將反應混合物藉由微波照射加熱至100℃，持續30min。真空濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物以得到產物(2.7mg，產率10%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.24(s,1 H),7.71(s,1 H),6.56(t,JHF=73.6Hz,1 H),6.00(s,1 H),4.78-4.63(m,3 H),2.73-2.71(m,2 H),2.58-2.52(m,7 H),2.10-2.02(m,3 H),1.90(s,2 H),1.52(d,J=6.8Hz,6 H),1.26(s,1 H).LCMS(ESI)：[MH]+=423.9。
通用方法P
製備N-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)-N-甲基乙醯胺
步驟1-合成(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基雙環 [3.1.0]己-3-胺
向(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮(150mg，0.45mmol)於甲醇(4mL)中之溶液中依序添加甲胺鹽酸鹽(167mg，1.35mmol)、乙酸(135mg，2.25mmol)、添加氰基硼氫化鈉(142mg，2.25mmol)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物16h。用水(30mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取所得溶液。真空濃縮收集之有機物以得到呈黃色油狀之粗產物(75mg)，其未經進一步純化即使用。
步驟2-合成N-((1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)-N-甲基乙醯胺
向粗(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基雙環[3.1.0]己-3-胺(75mg，0.22mmol)及三乙胺(67mg，0.66mmol)於二氯甲烷(10mL)中之冰冷溶液中添加乙醯氯(34mg，0.44mmol)。在30min後，用水(20mL)稀釋反應混合物，且用二氯甲烷(2×30mL)萃取所得溶液。真空濃縮所收集之有機物，且藉由製備型薄層層析(乙酸乙酯)純化所得殘餘物以得到呈黃色油狀之產物(0.060g，產率71%)。
步驟3-合成N-((1R,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)-N-甲基乙醯胺
在氮氣下向N-((1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環 [3.1.0]己-3-基)-N-甲基乙醯胺(0.060g，0.15mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(52mg，0.18mmol)及碳酸銫(98mg，0.30mmol)於5：1 1,4-二噁烷/水(2.5mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(14mg，0.02mmol)。將反應混合物藉由微波照射加熱至110℃，持續30min。真空濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之產物(17mg，產率27%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.50(s,1H),8.10(s,1H),6.17(s,1H),4.84-4.81(m,2H),2.92-2.78(m,3H),2.38-2.31(m,2H),2.18-2.08(m,3H),1.81-1.68(m,5H),1.54(d,J=6.4Hz,6H)。
通用方法Q
製備3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-((1R,3s,5S,6r)-3-甲氧基雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
步驟1-合成3-碘-1-異丙基-5-((1R,3s,5S,6r)-3-甲氧基雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑
向氫化鈉(11mg，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之冰冷溶液中添加(1R,3s,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-醇(0.050g，0.15mmol)。在10min後，添加碘甲烷(64mg，0.45mmol)，且將所得混合物升溫至12℃。在16h後，用乙酸乙 酯(30mL)稀釋反應混合物，且用氯化鈉飽和水溶液(5×20mL)洗滌所得溶液。濃縮收集之有機物以得到呈黃色油狀之產物(0.040g，產率77%)。
步驟2-合成3-(二氟甲氧基)-5-(1-異丙基-5-((1R,3s,5S,6r)-3-甲氧基雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
在氮氣下向3-碘-1-異丙基-5-((1R,3s,5S,6r)-3-甲氧基雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑(52mg，0.15mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(52mg，0.18mmol)及碳酸銫(98mg，0.30mmol)於5：1 1,4-二噁烷/水(2mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(11mg，0.015mmol)。將反應混合物藉由微波照射加熱至110℃持續30min。濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之產物(13mg，產率25%)。LCMS(ESI)：[M+H]+=379.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.14(s,1H),7.71(s,1 H),6.87(t,J=73.2Hz,1H),6.12(s,1H),4.76-4.70(m,1H),3.81-3.74(m,1H),3.31(s,3H),2.42-2.37(m,2H),1.84-1.79(m,2H),1.69(m,2H),1.57(m,1H),1.50(d,J=6.8Hz,6H)。
通用方法R
製備(1R,3r,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈及(1R,3s,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈
步驟1-合成(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己 烷-3-甲腈
在-70℃下經3min向甲苯磺醯基甲基異氰化物(141mg，0.72mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1.5mL，1.5mmol)。在15min後，將(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮(150mg，0.45mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液添加至反應物。在1.5h後，添加甲醇(6mL)，且將所得混合物加熱至回流。在30min後，用氯化銨飽和水溶液(15mL)稀釋反應溶液，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得混合物。收集之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(含18%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到產物(115mg，產率75%)。LCMS(ESI)[MH]+=342.0。
步驟2-合成(1R,3r,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈及(1R,3s,5S,6r)-6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈
在氮氣下向裝有含(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈(150mg，0.44mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(139mg，0.48mmol)及碳酸銫(359mg，1.1mmol)之5：1 1,4-二噁烷/水(2.5mL)的微波小瓶添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(32mg，0.044mmol)。密封小瓶且藉由微波照射加熱至100℃持續30min。真空濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物以得到產物：
非對映異構體1(16mg，產率14%)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 8.54(s,1 H),8.11-8.10(m,1 H),6.05(s,1 H),4.96(s,2 H),4.57-4.54(m,1 H),2.57-2.46(m,3 H),2.31-2.28(m,2 H),1.81-1.80(m,2 H),1.59-1.51(m,7 H)。
非對映異構體2(32mg，產率28%)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.56(m,1 H),8.12(m,1 H),6.03(s,1 H),4.95(s,2 H),4.67-4.63(m,1 H),3.13-3.10(m,1 H),2.38-2.37(m,4 H),2.12-2.10(m,1 H),1.83(m,2 H),1.58-1.55(m,6 H).LCMS：[MH]+=376.2。
通用方法S
製備5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-4'-甲基螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-嗎啉]-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1-合成2-氯-N-(((1R,5S,6r)-3-羥基-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)-N-甲基乙醯胺
向(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-3((甲胺基)甲基)雙環[3.1.0]己-3-醇(360mg，0.96mmol)及二異丙基乙胺(248mg，1.92mmol)於二氯甲烷(10mL)中之冰冷溶液中添加2-氯乙醯氯(129mg，1.15mmol)。在2h後，用水(8mL)稀釋反應混合物，且用二氯甲烷(3×10mL)萃取所得溶液。收集之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 濃縮。藉由急驟管柱層析(含50%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到產物(290mg，產率67%)。LCMS(ESI)[MH]+=451.8。
步驟2-合成(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-4'-甲基螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-嗎啉]-5'-酮
向2-氯-N-(((1R,5S,6r)-3-羥基-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)-N-甲基乙醯胺(290mg，0.64mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(7mL)中之冰冷溶液中添加氫化鈉(77mg，1.9mmol)。在2h後，用氯化銨飽和水溶液(10mL)稀釋反應混合物，且用2-甲氧基-2-甲基丙烷(3×15mL)萃取所得溶液。收集之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(含66%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到產物(150mg，產率57%)。LCMS(ESI)[MH]+=415.9。
步驟3-合成(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-4'-甲基螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-嗎啉]
(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-4'-甲基螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-嗎啉]-5'-酮(124mg，0.3mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加甲硼烷(3mL，1M四氫呋喃溶液)。在氮氣下將反應混合物回流2h。將反應混合物冷卻至0℃，且依次添加甲醇(3mL)、隨後2M HCl水溶液(2mL)。將所得混合物回流1h。冷卻至室溫後，向反應混 合物中添加10%氫氧化鈉水溶液。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物，且濃縮收集之有機物。藉由急驟管柱層析(含50%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到產物(150mg，產率57%)。LCMS(ESI)[MH]+=401.8。
步驟4-合成5-(1-異丙基-5-((1R,5S,6r)-4'-甲基螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-嗎啉]-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下向裝有含(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-4'-甲基螺[雙環[3.1.0]己烷-3,2'-嗎啉](0.110g，0.274mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(86.9mg，0.302mmol)及碳酸銫(223mg，0.685mmol)之5：1 1,4-二噁烷/水(2.5mL)的微波小瓶中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(0.020mg，0.027mmol)。將小瓶加蓋，且將混合物藉由微波照射在100℃下加熱30min。真空濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物以得到產物(31mg，產率36%)：LCMS(ESI)：[MH]+=436.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.20(s,2 H),8.45(s,1 H),8.30(s,2 H),8.14(s,1 H),5.97(s,1 H),5.64(s,2 H),4.63-4.60(m,1 H),3.90(s,2 H),2.81-2.75(m,4 H),2.53(s,3 H),2.33-2.29(m,2 H),2.06(s,3 H),1.67(s,2 H),1.51(d,J=6.0Hz,6 H)。
通用方法T
製備3-(二氟甲氧基)-5-(5-((1R,3r,5S,6r)-3-氟雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺及3-(二氟甲氧基)-5-(5-((1R,3s,5S,6r)-3-氟雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
步驟1-合成(1R,3r,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-醇及(1R,3s,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-醇
在氮氣氛圍下向(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮(25g，76mmol)於9：1四氫呋喃/水(3L)中之冰冷溶液中緩慢添加三第二丁基硼氫化鋰(115mL，115mmol)。將反應混合物維持在<10℃下。在6h後，向反應混合物中添加2M HCl水溶液(150mL)，且真空濃縮所得溶液。將所得殘餘物溶解於水(400mL)中，且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取水溶液。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液(2×100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(含16%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到(1R,3r,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-醇(17g，產率67%)及(1R,3s,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-雙環[3.1.0]己-3-醇(6g，產率23%)。LCMS(ESI)[MH]+=333.0。
步驟2-合成5-((1R,3s,5S,6r)-3-氟雙環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑
在15℃下向(1R,3r,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-醇(0.050g，0.15mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(2mL)。在16h後，向反應混合物中添加碳酸氫鈉飽和水溶液。進一步用水(15mL)稀釋混合物，且用二氯甲烷(3×15mL)萃取所得溶液。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液(15mL)洗滌， 經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮以得到呈棕色固體狀之粗產物(40mg)，其未經進一步純化即使用。LCMS(ESI)[MH]+=334.7。
合成5-((1R,3r,5S,6r)-3-氟雙環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑
遵循用於製備5-((1R,3s,5S,6r)-3-氟雙環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑之程序使(1R,3s,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-醇(0.050mg，0.15mmol)反應，得到呈棕色固體狀之粗標題化合物(50mg，80%純度)。LCMS(ESI)[MH]+=334.7。
步驟3-合成3-(二氟甲氧基)-5-(5-((1R,3s,5S,6r)-3-氟雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
在氮氣下向裝有含5-((1R,3s,5S,6r)-3-氟雙環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑(0.040g，0.12mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(41mg，0.14mmol)及碳酸銫(120mg，0.36mmol)之5：1 1,4-二噁烷/水(2mL)的微波小瓶中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(9mg，0.01mmol)。密封小瓶且藉由微波照射在120℃下加熱30min。真空濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(20mL)中。依次用水(2×5mL)及氯化鈉飽和水溶液(5ml)洗滌所得溶液。收集之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之產物(8mg，產率18%)。LCMS(ESI)：[MH]+=367.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.13(d,J=1.6Hz,1 H),7.70(s,1H),6.87(t,JHF=73.6Hz,1 H),6.13(s,1 H),5.13-5.09(m,1 H),4.74-4.68(m,1 H),2.37-2.13(m,4 H),1.78(s,2 H),1.52-1.48(m,7 H)。
合成3-(二氟甲氧基)-5-(5-((1R,3r,5S,6r)-3-氟雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異 丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
遵循用於製備3-(二氟甲氧基)-5-(5-((1R,3s,5S,6r)-3-氟雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺之程序使5-((1R,3r,5S,6r)-3-氟雙環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑(50mg，80%純度)反應，得到呈白色固體狀之標題化合物(9mg，產率16%)。LCMS(ESI)：[MH]+=367.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.14(d,J=2Hz,1 H),7.71(d,J=0.8Hz,1 H),6.87(t,JHF=73.2Hz,1 H),6.15(s,1 H),5.26-5.11(m,1 H),4.73-4.68(m,1 H),2.29-2.20(m,4 H),1.81-1.76(m,3 H),1.52-1.48(m,6 H)。
通用方法U
製備5-(5-((1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
步驟1-合成5-((1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑
遵循用於製備5-((1R,3r,5S,6r)-3-氟雙環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑之程序使(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮(45mg，0.12mmol)反應，得到呈棕色固體狀之粗產物(45mg，68%)，其未經進一步純化即使用。LCMS(ESI)：[MH]+ 352.8。
步驟2-合成5-(5-((1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
在氮氣下向裝有含5-((1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑(45mg，0.12mmol)、3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(43mg，0.15mmol)及碳酸銫(97mg，0.3mmol)之5：1 1,4-二噁烷/水(2mL)的微波小瓶中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(13mg，0.018mmol)。密封小瓶且藉由微波照射在120℃下加熱30min。真空濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(20mL)中。依次用水(2×5mL)及氯化鈉飽和水溶液(5ml)洗滌有機溶液。收集之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之產物(6mg，產率13%)。LCMS(ESI)：[MH]+=385.4；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.14(d,J=2Hz,1 H),7.71(s,1 H),6.87(t,JHF=73.6Hz,1 H),6.19(s,1 H),4.72-4.66(m,1 H),2.57-2.31(m,4 H),1.83-1.77(m,3 H),1.51(d,J=6.8Hz,6 H)
通用方法V
製備5-(5-((1R,3s,5S,6r)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺及5-(5-((1R,3r,5S,6r)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟1-合成N-((1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環 [3.1.0]己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在70℃下加熱(1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-酮(440mg，1.3mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(322mg，2.66mmol)及異丙醇鈦(IV)(1.51g，5.32mmol)於四氫呋喃(13mL)中之溶液。在3h後，反應混合物冷卻至-60℃，之後逐滴添加三第二丁基硼氫化鋰(5ml)。將反應混合物升溫至20℃。在16h後，用水稀釋反應混合物，且過濾所得懸浮液。濃縮濾液且用乙酸乙酯(60mL)稀釋。將所得溶液用氯化鈉飽和水溶液(3×8mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯)純化，得到呈黃色油狀之產物(320mg，產率56%)。LCMS(ESI)[MH]+=435.8。
步驟2-合成N-(2,2-二氟乙基)-N-((1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向N-((1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(230mg，0.53mmol)於四氫呋喃(10mL)中之冰冷溶液中添加氫化鈉(106mg，2.65mmol)。在1h後，逐滴添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(340mg，1.6mmol)，且將所得混合物升溫至20℃持續16h。向反應混合物中添加甲醇，且真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(20mL)中，且用氯化鈉飽和水溶液(2×8mL)洗滌溶液。收集之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。 藉由急驟管柱層析(含20%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到呈無色油狀之產物(256mg，95%)。LCMS(ESI)[MH]+=367.1。
步驟3-合成(1R,5S,6r)-N-(2,2-二氟乙基)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-胺
在20℃下向N-(2,2-二氟乙基)-N-((1R,5S,6r)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(350mg，0.7mmol)於甲醇(2mL)中之溶液添加4M鹽酸之甲醇溶液。在3h後，真空濃縮溶液，且將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(30mL)中。將有機溶液用碳酸氫鈉飽和水溶液(2×5mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮以得到呈棕色固體狀之粗產物(150mg，粗產率54%)。LCMS(ESI)[MH]+=395.9。
步驟4-合成5-(5-((1R,3s,5S,6r)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺及5-(5-((1R,3r,5S,6r)-3-((2,2-二氟乙基)胺基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下向裝有含(1R,5S,6r)-N-(2,2-二氟乙基)-6-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-胺(0.030g，0.075mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(23mg，0.08mmol)及碳酸銫(0.050g，0.15mmol)之5：1 1,4-二噁烷/水(2mL)的微波小瓶中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(11mg，0.015mmol)。密封小瓶且藉由微波照射在110℃下加熱30min。真空濃縮反應混合物，且用乙酸乙酯(20mL)稀釋殘餘物。依次用水(2×5mL)及 氯化鈉飽和水溶液(5ml)洗滌有機溶液。收集之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之產物。
非對映異構體1(6.5mg，12%)：LCMS(ESI)：[MH]+=430.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.49(m,1 H),8.10(d,J=2Hz,1 H),6.17(s,1 H),6.05-5.74(m,1 H),4.78-4.72(m,1 H),3.06-2.88(m,3 H),2.37-2.32(m,2 H),1.72-1.66(m,5 H),1.50(d,J=7.2Hz,6 H)
非對映異構體2(5.1mg，9.4%)：LCMS(ESI)：[MH]+=430.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.48(s,1 H),8.10(s,1 H),6.12(s,1 H),6.01-5.72(m,1 H),4.78-4.73(m,1 H),3.43-3.40(m,1 H),2.94-2.86(m,2 H),2.34-2.25(m,3 H),1.78-1.67(m,4 H),1.51(d,J=6.8Hz,6 H)
通用方法W
製備：
5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,3r,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,3s,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,3r,5S,6s)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步驟1-合成1-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-3,3-雙(甲硫基)丙-2-烯-1-酮
在-40℃下經30min向1-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)乙酮(10g，26mmol)於四氫呋喃(60mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(79.24mL，79.24mmol，1.0M四氫呋喃溶液)。混合物升溫至0℃持續30min，之後逐滴添加二硫化碳(2.2g，29mmol)。在10min後，移除冷卻浴，且使得在20℃下攪拌混合物30min。將反應物冷卻至-40℃，且添加碘甲烷(15g，105mmol)。在10min後，將反應混合物升溫至20℃持續18h。添加甲醇(5ml)，且真空濃縮所得溶液。藉由急驟管柱層析(含30%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到呈黃色油狀之產物(12g，產率80%)。LCMS(ESI)[MH]+=483.0。
步驟2-合成(E)-3-(6-胺基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-3-(甲硫基)丙-2-烯-1-酮
將裝有含1-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基雙環[3.1.0]己-6-基)-3,3-雙(甲硫基)丙-2-烯-1-酮(2.0g，4.1mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3-(三氟基-甲氧基)-吡啶-2-胺(1.89g，6.23mmol)、((噻吩-2-羰基)氧基)銅(1.58g，8.29mmol)、碳酸銫(2.7g，8.3mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(957mg，0.83mmol)之10：1四氫呋喃/水(22mL)的微波小瓶用氮氣淨化3min。密封反應混合物，且藉由微 波照射在100℃下加熱1.5h。真空濃縮反應混合物，且藉由急驟管柱層析(含40%乙酸乙酯之石油醚)純化所得殘餘物以得到呈黃色油狀之產物(0.70g，產率26%)。LCMS(ESI)[MH]+=613.1。
步驟3-合成5-(5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
將(E)-3-(6-胺基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-3-(甲硫基)丙-2-烯-1-酮(0.70g，1.1mmol)及水合肼(5ml)於乙醇(5mL)中之溶液密封於微波容器中，且藉由微波照射在100℃下加熱1h。濃縮反應混合物，且藉由急驟管柱層析(含60%乙酸乙酯之石油醚)純化所得殘餘物以產生白色固體(0.50g，產率76%)。LCMS(ESI)[MH]+=579.1。
步驟4-合成5-(5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
在20℃下向裝有含5-(5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(0.40g，0.35mmol)及碳酸銫(0.68g，2.1mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)的圓底燒瓶中添加溴甲基環丙烷(0.28mg，2.1mmol)。在16h後，將反應混合物分配於乙酸乙酯(20mL)與水(10mL)之間。用乙酸乙酯(3×10mL) 萃取水層。將合併之有機物用氯化鈉飽和水溶液(2×10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(含30%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到呈橙色油狀之產物(0.30g，產率69%)。LCMS(ESI)[MH]+=633.1。
步驟5-合成6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-醇
將5-(5-(3-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(0.30g，0.47mmol)於四氫呋喃(2mL)及三氫氟化三乙胺(2mL)中之溶液加熱至60℃持續16h。用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋反應物，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取所得混合物。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(含50%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到呈固體狀之產物(140mg，產率75%)。LCMS(ESI)[MH]+=394.9。
步驟6-合成6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基甲烷磺酸酯
向6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-醇(140mg，0.35mmol)及三乙胺(72mg，0.71mmol)於二氯甲烷(20mL)中之冰冷溶液中添加含甲烷磺醯氯(45mg，110mmol)之二氯甲烷(1mL)。在0℃下1h後，用水稀釋反應混 合物，且用二氯甲烷(20mL)萃取所得溶液。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(含80%乙酸乙酯之石油醚)純化，得到呈無色油狀之產物(110mg，產率66%)。LCMS：[MH]+=472.8。
步驟7-合成5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,3r,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺及5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,3s,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺及5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,3r,5S,6s)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
將6-(3-(6-胺基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)雙環[3.1.0]己-3-基甲烷磺酸酯(110mg，0.23mmol)於嗎啉(1mL)中之溶液藉由微波照射在160℃下加熱1.5h。將反應混合物用N,N-二甲基甲醯胺(3mL)稀釋且過濾。濃縮濾液，且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物。
立體異構體1：5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,3s,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(7mg，7%)。LCMS(ESI)：[MH]+=463.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.33(s,1 H),7.80(s,1 H),5.96(s,1 H),4.71(s,2 H),4.04(d,J=6.8Hz,2 H),3.72(s,4 H),2.89-2.87(m,1 H),2.46(br s,4 H),2.25-2.20(m,2 H),1.89(s,1 H),1.73-1.66(m,4 H),1.32(m,1 H),0.61(m,2 H),0.43(m,2 H)
立體異構體2：5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,3r,5S,6s)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(2.6mg，6%)。LCMS(ESI)：[MH]+=463.9。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ：8.00(s,1 H),7.39(s,1 H),5.90(s,1 H),4.92(s,2 H),3.88-3.77(m, 6 H),3.04(br s,1H),2.56(br s,4 H),2.31(br s,2 H),1.90(s,1 H),1.67(br s,4 H),1.14(br s,1 H),0.48(d,J=7.2Hz,2 H),0.16(d,J=4.4Hz,2 H)
立體異構體3：5-(1-(環丙基甲基)-5-((1R,3r,5S,6r)-3-(N-嗎啉基)雙環[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(6.2mg，6%)。LCMS(ESI)：[MH]+=464.0。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ：8.32(s,1 H),7.80(s,1 H),6.00(s,1 H),4.81(br s,2 H),4.03(d,J=6.8Hz,2 H),3.76(s,4 H),2.51(br s,4 H),2.41-2.39(m,1 H),2.25-2.20(m,2 H),1.92-1.90(m,2 H),1.72-1.68(m,2 H),1.57(s,1 H),1.32(br s,1 H),0.61(d,J=7.6Hz,2 H),0.43(d,J=4.4Hz,2 H)。
通用方法X
製備5-(1-異丙基-5-((1'R,2r,5'S,6'r)-1-(2-甲氧基乙基)螺[氮雜環丁烷-2,3'-雙環[3.1.0]己]-6'-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步驟1-合成(1'R,2r,5'S,6'r)-6'-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)螺[氮雜環丁烷-2,3'-雙環[3.1.0]己烷]
在60℃下將(1'R,2r,5'S,6'r)-6'-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)螺[氮雜環丁烷-2,3'-雙環[3.1.0]己烷](0.070g，0.20mmol)、1-溴-2-甲氧乙烷(54mg，0.39mmol)、碳酸鉀(54mg，0.39mmol)於N,N-二甲基乙 醯胺(1mL)中之懸浮液加熱2h。用水(12mL)稀釋反應物，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得混合物。收集之有機物用氯化鈉飽和水溶液(15mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型薄層層析(含11%甲醇之乙酸乙酯)純化，得到呈黃色固體狀之產物(65mg，80%)。LCMS：[M+H]+ 415.8。
步驟2-合成5-(1-異丙基-5-((1'R,2r,5'S,6'r)-1-(2-甲氧基乙基)螺[氮雜環丁烷-2,3'-雙環[3.1.0]己]-6'-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
在氮氣下向裝有含(1'R,2r,5'S,6'r)-6'-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)螺[氮雜環丁烷-2,3'-雙環[3.1.0]己烷](0.060g，0.14mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(53mg，0.17mmol)及碳酸銫(113mg，0.347mmol)之5：1 1,4-二噁烷/水(1.8mL)的微波小瓶中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(11mg，0.015mmol)。密封小瓶且藉由微波照射在110℃下加熱30min。將反應混合物用乙酸乙酯(15mL)稀釋且過濾。真空濃縮濾液，且依序藉由製備型薄層層析法(含17%甲醇之乙酸乙酯)、製備型HPLC純化所得殘餘物以得到呈固體狀之產物(21mg，32%)。LCMS：[M+H]+ 466.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.31(s,1 H),7.80(s,1 H),5.96(s,1 H),4.75(s,2 H),4.61-4.68(m,1 H),3.40(t,J=5.6Hz,2 H),3.34(s,3 H),3.21(t,J=7.0Hz,2 H),2.62(t,J=5.8Hz,2 H),2.24(m,1 H),2.16-2.21(m,3 H),1.88(m,2 H),1.57(m,2 H),1.53(d,J=6.8Hz,6 H),1.40(t,J=3.0Hz,1 H)。
實例3.化合物
表A中所揭示之化合物係遵循如上實例2中所述之通用方法A-X來製備，其中以如為熟習此項技術者所已知若為獲得表A中之化合物所必需在彼等方法改變起始反應物。
實例4. DLK TR-FRET抑制分析：在環境溫度下於384孔OptiPlate(Perkin Elmer)中培育於激酶反應物緩衝劑(50mM HEPES，pH 7.5，0.01% Triton X-100，0.01%牛γ-球蛋白，2mM DTT，10mM MgCl2及1mM EGTA)之DLK激酶反應物(20μl)及自20μM開始經1：3連續稀釋之測試化合物60分鐘，該DLK激酶反應物含有5nMN末端經GST標記之DLK(催化域胺基酸1-520)(Carna Bioscience)、40nMN末端經HIS標記之MKK4 K131M基質及30μM ATP。為了淬滅激酶反應物且偵測磷酸化MKK4，向反應混合物中添加15μL TR-FRET抗體混合物，其含有於偵測緩衝劑(25mM Tris，pH 7.5，100mM NaCl，100mM EDTA，0.01% Tween-20及200mM KF)中之2nM經銪穴狀化合物標記 之抗磷酸化MKK4(Cisbio)及23nM經D2標記之抗HIS(Cisbio)。在環境溫度下培育偵測混合物3小時，且經EnVision多標記板讀取器(Perkin-Elmer)使用來自Perkin-Elmer之LANCE/DELFIA雙Enh標記(激發濾光片：UV2(TRF)320，及發射濾光片：APC 665及銪615)偵測TR-FRET。如表A中所闡述之式0化合物以如下表B中所提供之以微莫耳(μM)計之Ki抑制DLK激酶。
應理解本發明並不限於上文所述之本發明之特定實施例，因為可對特定實施例進行改變且該等改變仍屬於隨附申請專利範圍之範疇內。所引用或依賴之所有文獻皆明確以引用的方式併入本文中。

Claims (68)

  1. 一種式0化合物： 及其鹽；其中在式0中R1A係選自由以下組成之群：H、-F、-Cl、3至12員雜環烷基、5或6員雜芳基、-(X1A)0-1-OR1A-1、-(X1A)0-1-SR1A-1、-(X1A)0-1-S(O)R1A-1、-(X1A)0-1-S(O)2R1A-1及-(X1A)0-1-N(R1A-1)2，各X1A係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R1A-1在每次出現時係各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、3-7員環烷基、3-7員環烷基-C1-4烷基-、3-7員雜環烷基、3-7員雜環烷基-C1-4烷基-、5-6員雜芳基、5-6員雜芳基-C1-4烷基-、苯基及苯基-C1-4烷基-，或任何兩個連接至同一氮原子之R1A-1基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環視情況包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R1A基團在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等R1A-2取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6鹵烷基、側氧基、-S(=O)1-2-C1-6烷基及3至7員雜環烷基； R1B係選自由以下組成之群：H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-N(CH3)C(O)CH3、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基；或R1A與R1B一起形成側氧基或3至7員雜環烷基，該雜環烷基包含1至2個選自N、O及S之雜原子，且其中該3至7員雜環烷基視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6鹵烷基、側氧基、-S(=O)1-2-C1-6烷基及3至7員雜環烷基；R1C在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R1D在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、3至7員雜環烷基；或R1A與R1D一起形成3-7員環烷基或3-7員雜環烷基，各者視情況經C1-4烷基取代；R2係選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；R3為N(R3A)2，其中各R3A係獨立地選自由氫、C1-6烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R4係選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4)0-1-CN、-(X4)0-1-NO2、-(X4)0-1-SF5、-(X4)0-1-OSF5、-(X4)0-1-OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)2、-(X4)0-1-SR4A、-(X4)0-1-CF3、3至7員環烷基-(X4)0-1-、3至7員雜環烷基-(X4)0-1-、5至6員雜芳基-(X4)0-1-、苯基-(X4)0-1-、-(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A)、-(X4)0-1- C(=O)OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)(R4A)、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)OR4A、-(X4)0-1-S(=O)1-2-R4A、-(X4)0-1-N(R4A)S(=O)1-2-R4A、-(X4)0-1-S(=O)1-2N(R4A)2、-(X4)0-1-C(=O)R4A、-(X4)0-1-C(=NOR4A)R4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)N(R4A)2、-(X4)0-1-OC(=O)R4A、-(X4)0-1-OP(=O)(OR4A)2、-(X4)-SC(=O)OR4A及-(X4)-SC(=O)N(R4A)2，各X4係獨立地選自由C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基組成之群，R4A在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基，或任何兩個連接至同一氮原子之R4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環視情況包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R4基團獨立地視情況進一步經1至5個R4A-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷基及C1-6二烷胺基；或R3及R4與其所連接之該等原子一起形成5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基視情況經1至3個R3/4cy取代基取代，該等取代基選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X3/4)0-1-CN、-(X3/4)0-1-NO2、-(X3/4)0-1-SF5、-(X3/4)0-1-OSF5、-(X3/4)0-1-OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-SR3/4A、-(X3/4)0-1-CF3、3至12員環烷基-(X3/4)0-1-、3至12員雜環烷基-(X3/4)0-1-、5至6員雜芳基-(X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)0-1-、-(X3/4)0-1-C(=O)N(R3/4A)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-C(=O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(=O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(=O)1-2- R3/4A、-(X3/4)0-1-S(=O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(=O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(=NOR3/4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)N(R3/4A)2及-(X3/4)0-1-OC(=O)R3/4A、-(X3/4)0-1-OP(=O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(=O)OR3/4A及-(X3/4)-SC(=O)N(R3/4A)2，各X3/4係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R3/4A在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基，或任何兩個連接至同一氮原子之R3/4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環視情況包含1至2個選自N、O及S之額外的雜原子，且其中R3/4cy取代基在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R3/4cy-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷基及C1-6二烷胺基；R5為氫、-F、-Cl、-Br或-I；且R6係選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12雜烷基-(L)0-1-、C2-12烯基-(L)0-1-、C2-12炔基-(L)0-1-、3至12員環烷基-(L)0-1-及3至12員雜環烷基-(L)0-1-，其中L係選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，其中R6基團視情況進一步經1至5個R6A取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3至5員環烷基、3至5員雜環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
  2. 如請求項1之化合物，其為式I化合物： 及其鹽；其中在式I中R1A係選自由以下組成之群：3至12員雜環烷基、5或6員雜芳基、-(X1A)0-1-OR1A-1、-(X1A)0-1-SR1A-1、-(X1A)0-1-S(O)R1A-1、-(X1A)0-1-S(O)2R1A-1及-(X1A)0-1-N(R1A-1)2，各X1A係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R1A-1在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、3-7員環烷基、3-7員環烷基-C1-4烷基-、3-7員雜環烷基、3-7員雜環烷基-C1-4烷基-、5-6員雜芳基、5-6員雜芳基-C1-4烷基-、苯基及苯基-C1-4烷基-，或任何兩個連接至同一氮原子之R1A-1基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環視情況包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R1A基團在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、側氧基、-S(=O)1-2-C1-6烷基及3至7員雜環烷基；R1B係選自由以下組成之群：H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、NH2、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基；或R1A與R1B一起形成側氧基或3至7員雜環烷基，該雜環烷基 包含1至2個選自N、O及S之雜原子，且其中該3至7員雜環烷基視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、側氧基、-S(=O)1-2-C1-6烷基及3至7員雜環烷基；R1C在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R1D在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R2係選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；R3為N(R3A)2，其中各R3A係獨立地選自由氫、C1-6烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R4係選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4)0-1-CN、-(X4)0-1-NO2、-(X4)0-1-SF5、-(X4)0-1-OSF5、-(X4)0-1-OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)2、-(X4)0-1-SR4A、-(X4)0-1-CF3、3至7員環烷基-(X4)0-1-、3至7員雜環烷基-(X4)0-1-、5至6員雜芳基-(X4)0-1-、苯基-(X4)0-1-、-(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A)、-(X4)0-1-C(=O)OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)(R4A)、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)OR4A、-(X4)0-1-S(=O)1-2-R4A、-(X4)0-1-N(R4A)S(=O)1-2-R4A、-(X4)0-1-S(=O)1-2N(R4A)2、-(X4)0-1-C(=O)R4A、-(X4)0-1-C(=NOR4A)R4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)N(R4A)2、-(X4)0-1-OC(=O)R4A、-(X4)0-1-OP(=O)(OR4A)2、-(X4)-SC(=O)OR4A及-(X4)-SC(=O)N(R4A)2，各X4係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷 基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R4A在每次出現時係各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基，或任何兩個連接至同一氮原子之R4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環視情況包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R4基團獨立地視情況進一步經1至5個R4A-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷基及C1-6二烷胺基；或R3及R4與其所連接之該等原子一起形成5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基視情況經1至3個R3/4cy取代基取代，該等取代基選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X3/4)0-1-CN、-(X3/4)0-1-NO2、-(X3/4)0-1-SF5、-(X3/4)0-1-OSF5、-(X3/4)0-1-OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-SR3/4A、-(X3/4)0-1-CF3、3至12員環烷基-(X3/4)0-1-、3至12員雜環烷基-(X3/4)0-1-、5至6員雜芳基-(X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)0-1-、-(X3/4)0-1-C(=O)N(R3/4A)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-C(=O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(=O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(=O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-S(=O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(=O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(=NOR3/4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)N(R3/4A)2及-(X3/4)0-1-OC(=O)R3/4A、-(X3/4)0-1-OP(=O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(=O)OR3/4A及-(X3/4)-SC(=O)N(R3/4A)2，各X3/4係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R3/4A在每次出現時係各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1- 6雜烷基，或任何兩個連接至同一氮原子之R3/4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環視情況包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R3/4cy取代基在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R3/4cy-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷基及C1-6二烷胺基；R5為氫、-F、-Cl、-Br或-I；且R6係選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12雜烷基-(L)0-1-、C2-12烯基-(L)0-1-、C2-12炔基-(L)0-1-、3至12員環烷基-(L)0-1-及3至12員雜環烷基-(L)0-1-，其中L係選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，其中R6基團視情況進一步經1至5個R6A取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3至5員環烷基、3至5員雜環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R2為氫。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R5為氫或-F。
  5. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1C及R1D在每次出現時各為氫。
  6. 如請求項1之化合物，其為式Id化合物： 或其鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其為式Ie化合物： 或其鹽。
  8. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中R6為C1-12烷基或3至7員環烷基-(L)0-1，其中L為C1-4伸烷基，且其中該C1-12烷基及3至7員環烷基-(L)0-1各獨立地視情況經1至5個R6A取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
  9. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中R6為C1-6烷基，其中該C1-6烷基視情況經1至5個R6A取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
  10. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中R6為-CH(CH3)2或-CH2CHF2。
  11. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中R6為3至7員環烷基-(L)0-1，其中L為C1-4伸烷基；且其中R6視情況經1至5個R6A取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-OSF5、-NH2、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺 基。
  12. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中R6係選自由以下組成之群：
  13. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中R3為N(R3A)2，且R4係選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X4)0-1-CN、-(X4)0-1-NO2、-(X4)0-1-SF5、-(X4)0-1-OSF5、-(X4)0-1-OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)2、-(X4)0-1-SR4A、-(X4)0-1-CF3、3至7員環烷基-(X4)0-1-、3至7員雜環烷基-(X4)0-1-、5至6員雜芳基-(X4)0-1-、苯基-(X4)0-1、-(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A)、-(X4)0-1-C(=O)OR4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)(R4A)、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)OR4A、-(X4)0-1-S(=O)1-2-R4A、-(X4)0-1-N(R4A)S(=O)1-2-R4A、-(X4)0-1-S(=O)1-2N(R4A)2、-(X4)0-1-C(=O)R4A、-(X4)0-1-C(=NOR4A)R4A、-(X4)0-1-N(R4A)C(=O)N(R4A)2、-(X4)0-1-OC(=O)R4A、-(X4)0-1-OP(=O)(OR4A)2、-(X4)-SC(=O)OR4A及-(X4)-SC(=O)N(R4A)2，各X4係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R4A在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基組成之群，或任何兩個連接至同一氮原子之R4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子；且其中R4基團獨立地視情況進一步經1至5個R4A-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基及C1-6烷胺 基。
  14. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中各R3A係獨立地選自由氫及甲基組成之群。
  15. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中R3為-NH2。
  16. 如請求項1之化合物，其為式Ii化合物： 或其鹽。
  17. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R4係選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-(X4)0-1-OR4A、-(X4)0-1-SR4A及-(X4)0-1-C(=O)N(R4A)(R4A)；各X4係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R4A在每次出現時係各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基，或任何兩個連接至同一氮原子之R4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R4基團獨立地視情況進一步經1至5個R4A-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷基及C1-6二烷胺基。
  18. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R4係選自由以下組成之群：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR4A、-SR4A及-C(=O)N(R4A)(R4A)，R4A在每次出現時 各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基，或任何兩個連接至同一氮原子之R4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R4基團獨立地視情況進一步經1至5個R4A-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷基及C1-6二烷胺基。
  19. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R4係選自由以下組成之群：C1-6鹵烷、-OC1-6鹵烷基、-SC1-6鹵烷基及-C(=O)N(R4A)(R4A)，且該兩個連接至同一氮原子之R4A基團組合以形成3至6員雜環，該雜環包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子。
  20. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R4係選自由C1-3鹵烷基、-O(C1-3鹵烷基)及-S(C1-3鹵烷基)組成之群。
  21. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R4係選自由以下組成之群：CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-SCF3及-C(=O)-(吡咯啶-1-基)。
  22. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R4係選自由以下組成之群：CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3及-SCF3。
  23. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中R3及R4與其所連接之原子一起形成5員雜芳基，其中該5員雜芳基視情況經1至3個R3/4cy取代基取代，該等取代基選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X3/4)0-1-CN、-(X3/4)0-1-NO2、-(X3/4)0-1-SF5、-(X3/4)0-1-OSF5、-(X3/4)0-1-OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-SR3/4A、-(X3/4)0-1-CF3、3至12員環烷基-(X3/4)0-1-、3至12 員雜環烷基-(X3/4)0-1-、5至6員雜芳基-(X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)0-1-、-(X3/4)0-1-C(=O)N(R3/4A)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-C(=O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(=O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(=O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-S(=O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(=O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(=NOR3/4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)N(R3/4A)2及-(X3/4)0-1-OC(=O)R3/4A、-(X3/4)0-1-OP(=O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(=O)OR3/4A及-(X3/4)-SC(=O)N(R3/4A)2，各X3/4係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R3/4A在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基組成之群，或任何兩個連接至同一氮原子之R3/4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R3/4cy取代基在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R3/4cy-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
  24. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中R3及R4與其所連接之原子一起形成吡咯基或吡唑基，其中該吡咯基或吡唑基視情況經1至3個R3/4cy取代基取代，該等取代基選自由以下組成之群：C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-(X3/4)0-1-CN、-(X3/4)0-1-NO2、-(X3/4)0-1-SF5、-(X3/4)0-1-OSF5、-(X3/4)0-1-OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-SR3/4A、-(X3/4)0-1-CF3、3至12員環烷基-(X3/4)0-1-、3至12員雜環烷基-(X3/4)0-1-、5至6員雜芳基- (X3/4)0-1-、苯基-(X3/4)0-1-、-(X3/4)0-1-C(=O)N(R3/4A)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-C(=O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)(R3/4A)、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)OR3/4A、-(X3/4)0-1-S(=O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)S(=O)1-2-R3/4A、-(X3/4)0-1-S(=O)1-2N(R3/4A)2、-(X3/4)0-1-C(=O)R3/4A、-(X3/4)0-1-C(=NOR3/4A)R3/4A、-(X3/4)0-1-N(R3/4A)C(=O)N(R3/4A)2及-(X3/4)0-1-OC(=O)R3/4A、-(X3/4)0-1-OP(=O)(OR3/4A)2、-(X3/4)-SC(=O)OR3/4A及-(X3/4)-SC(=O)N(R3/4A)2，各X3/4係選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R3/4A在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6雜烷基組成之群，或任何兩個連接至同一氮原子之R3/4A基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子；且其中R3/4cy取代基在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R3/4cy-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
  25. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中R3及R4與其所連接之原子及該式0化合物之其餘部分一起形成式II化合物： 其中W為CH或N；或其鹽。
  26. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中R3及R4與其所連接之原子及該式0化合物之其餘部分一起形成式IIe化合物： 其中W為CH或N；或其鹽。
  27. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中各R3/4cy取代基係選自由3至12員環烷基-(X3/4)0-1-、3至12員雜環烷基-(X3/4)0-1、5至6員雜芳基-(X3/4)0-1-及苯基-(X3/4)0-1-組成之群，各X3/4係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，且其中R3/4cy取代基在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R3/4cy-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
  28. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中各R3/4cy取代基係選自由5至6員雜芳基-(X3/4)0-1-及苯基-(X3/4)0-1-組成之群，各X3/4為C1-4伸烷基，且其中R3/4cy取代基在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R3/4cy-1取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
  29. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中各R3/4cy取代基為6員雜芳基-(X3/4)0-1-，X3/4為C1-4伸烷基，且其中R3/4cy取代基在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R3/4cy-1取代基取 代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基及C1-6二烷胺基。
  30. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中各R3/4cy為吡啶基-(X3/4)1-，其中X3/4為C1-4伸烷基。
  31. 如請求項1、2、6及7中任一項之化合物，其中R3/4cy為：
  32. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R1A係選自由以下組成之群：3至12員雜環烷基、5或6員雜芳基、-(X1A)0-1-OR1A-1及-(X1A)0-1-N(R1A-1)2，其中各X1A係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R1A-1在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6雜烷基、3-7員環烷基、3-7員環烷基-C1-4烷基、3-7員雜環烷基、3-7員雜環烷基-C1-4烷基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳基-C1-4烷基、苯基及苯基-C1-4烷基，或任何兩個連接至同一氮原子之R1A-1基團視情況組合以形成3至6員雜環，該雜環包含1至2個選自N、O及S之額外雜原子，且其中R1A基團在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、側氧基、-S(=O)1-2-C1-6烷基，且R1b為H。
  33. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R1A係選自由3至12員雜環烷基及5或6員雜芳基組成之群，其中該3至12員雜 環烷基及5或6員雜芳基在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、側氧基、-S(=O)1-2-C1-6烷基，且R1b為H。
  34. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R1A係選自由以下組成之群：3至12員雜環烷基、5或6員雜芳基、-(X1A)0-1-OR1A-1及-(X1A)0-1-N(R1A-1)2，其中各X1A係獨立地選自由以下組成之群：C1-4伸烷基、C1-4伸鹵烷基、C1-4伸雜烷基、C2-4伸烯基及C2-4伸炔基，R1A-1在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、3-7員雜環烷基及3-7員雜環烷基-C1-4烷基-，且其中R1A基團在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、側氧基及-S(=O)1-2-C1-6烷基，且R1b為H。
  35. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R1A係選自由以下組成之群：3至12員雜環烷基、5或6員雜芳基、-OR1A-1及-N(R1A-1)2，其中R1A-1在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、3-7員雜環烷基及3-7員雜環烷基-C1-4烷基-，且其中R1A基團在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、側氧基及-S(=O)1-2-C1-6烷基，且R1b為H。
  36. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R1A係選自由 以下組成之群：3至12員雜環烷基、5或6員雜芳基、-OR1A-1及-N(R1A-1)2，其中R1A-1在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、3-7員雜環烷基及3-7員雜環烷基-C1-4烷基-，且其中R1A基團在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、側氧基及-S(=O)1-2-C1-6烷基，且R1b為H。
  37. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R1A係選自由以下組成之群：3至12員雜環烷基、5或6員雜芳基、-OH及-N(R1A-1)2，其中R1A-1在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、3-7員雜環烷基及3-7員雜環烷基-C1-4烷基-，且其中R1A基團在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、側氧基及-S(=O)1-2-C1-6烷基，且R1b為H。
  38. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R1A係選自由以下組成之群：嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-1,1-二氧化物、哌嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶-2-酮基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、噁唑啶-2-酮基、哌嗪基、(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、1,4-氧氮雜環庚烷基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡唑基、-OH及-N(R1A-1)2，其中R1A-1在每次出現時各獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、3-7員雜環烷基及3-7員雜環烷基-C1-4烷基-，且其中R1A基團在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧 基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、側氧基及-S(=O)1-2-C1-6烷基，且R1b為H。
  39. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R1A為嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-1,1-二氧化物、哌嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶-2-酮基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、噁唑啶-2-酮基、哌嗪基、(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、1,4-氧氮雜環庚烷基、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基及吡唑基，其中R1A基團在每次出現時獨立地視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基選自由以下組成之群：-F、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷基、側氧基及-S(=O)1-2-C1-6烷基，且R1b為H。
  40. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R1B為H，且R1A為：
  41. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R1B為H，且R1A為：
  42. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中R1B為H，且R1A為：
  43. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中或者R1A與R1B一起形成側氧基。
  44. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中或者R1A與R1B一起形成3至7員雜環烷基，該雜環烷基包含1至2個選自N、O及S之雜原子，且其中該3至7員雜環烷基視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、側氧基、-S(=O)1-2-C1-6烷基，且R1b為H。
  45. 如請求項1、2、6、7及16中任一項之化合物，其中或者R1A與R1B一起形成氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丁烷基視情況進一步經1至5個R1A-2取代基取代，該等取代基獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6二烷胺基、C1-6烷基、側氧基、-S(=O)1-2-C1-6烷基，且R1b為H。
  46. 如請求項1之化合物，其選自： 及其鹽。
  47. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至46中任一項之式0化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  48. 一種如請求項1至46中任一項之式0化合物或其鹽之用途，其用於製備供抑制或預防中樞神經系統(CNS)神經元或其一部分退化用之藥物。
  49. 如請求項48之用途，其中向該CNS神經元投與該藥物在活體外進行。
  50. 如請求項49之用途，其中在投與該藥劑後將該CNS神經元進一步移植或植入人類患者中。
  51. 如請求項48之用途，其中該CNS神經元存在於人類患者體內且該鹽為醫藥學上可接受之鹽。
  52. 如請求項48至51中任一項之用途，其中向該CNS神經元投與該藥物包含投與於醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中之該式0化合物。
  53. 如請求項48或51之用途，其中向該CNS神經元投與該藥物藉由選自由以下組成之群的投與途徑來實施：非經腸、皮下、靜脈內、腹膜內、腦內、病灶內、肌肉內、眼內、動脈內間質注射及植入式傳遞裝置。
  54. 如請求項48至51中任一項之用途，其中將該藥物與一或多種額 外醫藥劑組合投與。
  55. 如請求項48至51中任一項之用途，其中投與式0化合物使得JNK磷酸化、JNK活性及/或JNK表現降低。
  56. 如請求項48至51中任一項之用途，其中投與式0化合物使得cJun磷酸化、cJun活性及/或cJun表現下降。
  57. 如請求項48至51中任一項之用途，其中投與式0化合物之該藥物使得p38磷酸化、p38活性及/或p38表現下降。
  58. 如請求項1至46中任一項中之式0化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供抑制或預防患有或有患神經退化性疾病或病狀風險之患者中樞神經系統(CNS)神經元退化用之藥物。
  59. 如請求項1至46中任一項之式0化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供降低或預防罹患神經退化性疾病或病狀之患者之該疾病或病狀之一或多種症狀用的藥物。
  60. 如請求項1至46中任一項之式0化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供減退罹患神經退化性疾病或病狀之患者之該疾病或病狀進程用之藥物。
  61. 如請求項58至60中任一項之用途，其中該神經退化性疾病或病狀係選自由以下組成之群：阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、亨廷頓氏症(Huntington's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、帕金森氏疊加症候群(Parkinson's-plus diseases)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、局部缺血、中風、顱內出血、大腦出血、三叉神經痛、舌咽神經痛、伯耳氏癱(Bell's Palsy)、重症肌無力、肌肉萎縮、進行性肌肉萎縮、原發性側索硬化(PLS)、假延髓性麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌肉萎縮、遺傳性肌肉萎縮、無脊椎盤症候群、頸椎病、神經叢病症、胸廓出口破壞症候群、周邊神經病、卟啉病(prophyria)、多發性系統萎縮、進 行性核上麻痹、皮質基底核退化症、路易體癡呆(dementia with Lewy bodies)、額顳葉型癡呆、脫髓鞘疾病、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)、多發性硬化、恰克-馬里-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease)、病原性蛋白顆粒疾病、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群(Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome，GSS)、致死性家族性失眠(FFI)、牛海綿狀腦病、匹克症(Pick's disease)、癲癇症、AIDS癡呆綜合症、由曝露於毒性化合物(選自由重金屬、工業溶劑、藥劑及化學治療劑組成之群)造成之神經受損；由物理、機械或化學創傷造成之神經系統損傷、青光眼、網格狀角膜營養不良、色素性視網膜炎、年齡相關之黃斑退化症(AMD)、濕性或乾性AMD相關之感光體退化症、其他視網膜退化症、視神經玻璃膜疣、視神經病、及視神經炎。
  62. 如請求項58至60中任一項之用途，其中該神經退化性疾病或病狀係選自由阿茲海默氏症、帕金森氏症及肌肉萎縮性側索硬化(ALS)組成之群。
  63. 如請求項58至60中任一項之用途，其中將該式0化合物與一或多種額外醫藥劑組合投與。
  64. 如請求項1、2、6、7、16及46中任一項中所述之式0化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於醫學治療。
  65. 如請求項1、2、6、7、16及46中任一項中所述之式0化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於對中樞神經系統(CNS)神經元退化之治療性或防治性治療。
  66. 如請求項1、2、6、7、16及46中任一項中所述之式0化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於神經退化性疾病或病狀之治療性或防治性治療。
  67. 如請求項66之化合物，其中該神經退化性疾病或病狀係選自由以下組成之群：阿茲海默氏症、亨廷頓氏症、帕金森氏症、帕金森氏疊加症候群、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、局部缺血、中風、顱內出血、大腦出血、三叉神經痛、舌咽神經痛、伯耳氏癱、重症肌無力、肌肉萎縮、進行性肌肉萎縮、原發性側索硬化(PLS)、假延髓性麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌肉萎縮、遺傳性肌肉萎縮、無脊椎盤症候群、頸椎病、神經叢病症、胸廓出口破壞症候群、周邊神經病、卟啉病、多發性系統萎縮、進行性核上麻痹、皮質基底核退化症、路易體癡呆、額顳葉型癡呆、脫髓鞘疾病、格-巴二氏症候群、多發性硬化、恰克-馬里-杜斯氏症、病原性蛋白顆粒疾病、庫賈氏病、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群(GSS)、致死性家族性失眠(FFI)、牛海綿狀腦病、匹克症、癲癇症、AIDS癡呆綜合症、由曝露於毒性化合物(選自由重金屬、工業溶劑、藥劑及化學治療劑組成之群)造成之神經受損；由物理、機械或化學創傷造成之神經系統損傷、青光眼、網格狀角膜營養不良、色素性視網膜炎、年齡相關之黃斑退化症(AMD)、濕性或乾性AMD相關之感光體退化症、其他視網膜退化症、視神經玻璃膜疣、視神經病、及視神經炎。
  68. 如請求項66之化合物，其中該神經退化性疾病或病狀係選自由阿茲海默氏症、帕金森氏症及肌肉萎縮性側索硬化(ALS)組成之群。
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