TW201708195A - 用於治療脫髓鞘疾病之三唑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I及I’之三唑化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作脫髓鞘疾病之調節劑：□本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥上可接受之組合物、使用該等組合物之方法及其套組，其用於治療各種脫髓鞘及神經退化疾病(包括多發性硬化)。

Description

用於治療脫髓鞘疾病之三唑
多發性硬化(MS)係中樞神經系統之發炎性神經退化疾病，其特徵在於髓鞘損失及軸突退化(參見Blakemore等人，J.of Neuroimmunology ,98,69-76,1999)。周圍免疫系統之活化及CNS浸潤在疾病之早期階段係典型的，但隨著疾病進展可變得較不多見。
MS之特點係髓鞘損失，伴隨相關聯寡樹突細胞之死亡(參見Merrill,J.E.等人，Neuropathology and Applied Neurobiology ,25,435-458,1999)。由寡樹突細胞產生之髓鞘包繞軸突並顯著增加神經脈衝的傳導速度，同時為神經元提供營養支援。髓鞘被認為在疾病之早期再生，此乃因寡樹突細胞祖細胞(OPC)因應脫髓鞘事件而增殖並生成新的髓鞘化寡樹突細胞。隨著疾病進展，OPC之再生能力變得不再強壯，且軸突仍慢性地脫髓鞘。慢性脫髓鞘被認為構成軸突損失之基礎，此乃因喪失營養支援與發射脈衝沿脫髓鞘膜之代謝應力之組合可導致破壞軸突完整性之崩潰及對脫髓鞘迴路之永久損害。另外，脫髓鞘軸突暴露於發炎性環境(包括浸潤免疫細胞及經活化小神經膠細胞)亦認為產生永久損害及軸突損失。由脫髓鞘導致之軸突損失被認為構成MS患者之長期疾病進展及失能之基礎(參見Compston等人，The Lancet ，第359卷，1221-1231,2002及D.Kremer等人，Trends in Neurosciences ，第39卷，第4期，246-263,2016)。
MS中再髓鞘化能力之喪失尚未充分瞭解，但認為涉及OPC分化能力之阻斷或脫髓鞘化病灶之細胞環境或脫髓鞘軸突中存在之必需信號之缺乏(參見R.Franklin等人，Nature Reviews/Neuroscience ，第9卷，839-855,2008)。OPC細胞群體在MS患者中甚為普遍，但不能因應脫髓鞘而生成新的髓鞘。因此，可促進OPC之分化及髓鞘化之化合物將起到恢復此再生能力並使MS之退化效應遲緩或逆轉的作用(參見Stangel,M.等人，Progress in Neurobiology ,68,361-376,2002,Nalm,F.J.等人，Nature (Letter),2015年4月20日在線發表，doi：10.1038/nature14335)。此一藥劑可增加神經元之功能並提供營養支援以增強其存活(參見Mei,F.等人，Nature Medicine ，第20卷，第8期，954-961,2014)。
腦白質營養性萎縮係退化性腦白質疾病，其特徵在於髓鞘形成障礙或脫髓鞘。有多種基因或代謝失調可在兒童或成人群體中導致進行性腦白質損害，導致嚴重運動或認知缺陷、智力遲鈍或死亡。可延遲髓鞘損害或促進脫髓鞘軸突修復之化合物可顯著改變腦白質營養性萎縮之進程並改良其結果。此一化合物亦可與可校正疾病特異性缺陷、代謝、基因或其他因素、負責起始或維持疾病之其他療法組合使用以加速修復、恢復功能或防止進一步損害。
導致減少之氧及血液至腦中之供應之缺氧-缺血性損傷可對OPC及脫髓鞘造成嚴重損害。周腦室白質軟化症(Periventricular leukomalacia)係特徵在於腦室周圍區域中OPC中毒死亡且導致嚴重髓鞘形成障礙及脫髓鞘之病況。已建議將此病理學作為腦性麻痺(一種特徵在於可變強度之各種運動及/或認知缺陷之終生衰弱性CNS病症)之根本原因。促進存活OPC之分化及損害區域之再髓鞘化之化合物可用於治療或預防先天體弱嬰兒群體之腦性麻痺。
針對MS之現有療法本質上係免疫調節且並不直接促進修復。另 外，該等免疫調節劑中之一些可使患者易於伺機性感染或贅瘤形成。因此，業內仍需要可促進OPC之分化及髓鞘化並導致脫髓鞘軸突修復之化合物，例如本發明之彼等。此一化合物亦可與現有或試驗性免疫調節及其他有關療法組合使用以治療MS及其他神經性及脫髓鞘疾病。
本發明提供本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及方法、組合物及套組，其用於治療個體之選自以下之疾病或病症或減輕其嚴重性：脫髓鞘疾病、腦橋中央髓鞘溶解症、神經損傷疾病或病症、腦白質病或腦白質營養性萎縮。該等化合物具有通式I及I'：
或其醫藥上可接受之鹽。
在一態樣中，本發明提供式(I')化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1 係CH或N；X2 係CRX2 或N；X3 係CR3 或N；其中R3 及RX2 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基及氰基；前提係X1 、X2 及X3 不同時為N，X2 及X3 不同時為N，且X1 及X3 不同時為N；L1 係鍵、-O-、-NR5 -、-NR5 -C1-4 伸烷基-、-O-C1-4 伸烷基-、-C1-4 伸烷基-或-C(O)-，其中R5 係氫或C1-4 烷基；R1 係-G1 -L2 -R6 、-G1 -L2 -R7 、G2 、G3 、G4 、G5 、G6 或-≡-G5 ；G1 係i)含有1至2個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋，G1 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；或ii)3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；L2 係鍵、-C1-3 伸烷基-或-C(O)-；R6 係a)含有1至2個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋且視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-CH2 S(O)2 苯基、鹵素、羥基及側氧基；b)含有1至3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員單環雜芳基，該單環雜芳基視情況經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素及羥基；c)包含第一環及第二環之7至12員螺雜環，該第一環係含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且附接至L2 之4至8員單環雜環，該第二環係C3-8 環烷基或含有1至2個氧原子之4至8員單環雜環，其中該第二環之兩個原子附接至該第一環之一個碳以形成視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代之螺環：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；或d)7至12員稠合二環雜環，其含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子 且視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；R7 係a)3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OH及側氧基；或b)苯基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基及-C(O)OH；G2 係含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋，G2 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-6 伸烷基-NH2 、-C1-6 伸烷基-NH(C1-4 烷基)、-C1-6 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)；G3 係包含第一環及第二環之7至12員螺雜環，該第一環係含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且附接至L1 之4至8員單環雜環，該第二環係C3-8 環烷基或含有1至2個氧原子之4至8員單環雜環，其中該第 二環之兩個原子附接至該第一環之一個碳以形成螺環，且其中G3 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；G4 係含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之7至12員稠合二環雜環，G4 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；G5 係3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)；G6 係含有1至4個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之單環或二環雜芳基，G6 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、氰基、苯基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基- OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)；R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OH或G10 ，G10 係C3-6 環烷基、C5-6 環烯基或含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且視情況含有1個雙鍵之4至8員單環雜環，G10 視情況經1至2個獨立選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基及G20 ，G20 係C3-6 環烷基或含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子之4至8員單環雜環，G20 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；且R4 係苯基或含有1至3個氮原子之6員雜芳基，R4 視情況經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-NH(C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(C1-4 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 伸烷基-OH)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、C3-6 環烷基、C5-6 環烯基或含有1至2個氮原子之4至8員單環雜環，該C3-6 環烷基、該C5-6 環烯基及該4至8員單環雜環獨立地視情況經1至2個獨立選 自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、-OC1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-4 伸烷基-OH。
在另一態樣中，本發明提供式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1 係CH或N；X2 係CRX2 或N；X3 係CR3 或N；其中R3 及RX2 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基及氰基；前提係X1 、X2 及X3 不同時為N，X2 及X3 不同時為N，且X1 及X3 不同時為N；L1 係鍵、-O-、-NR5 -、-NR5 -C1-4 伸烷基-、-O-C1-4 伸烷基-、-C1-4 伸烷基-、-C(O)-、-NR5 C(O)-、-OC(O)-、-NR5 C(O)NR5 -、-NR5 C(O)O-、-NR5 -C1-4 伸烷基-C(O)-、-O-C1-4 伸烷基-C(O)-、-C1-4 伸烷基-C(O)-、-NR5 C(O)-C1-4 伸烷基-、-OC(O)-C1-4 伸烷基-、-NR5 C(O)NR5 -C1-4 伸烷基-、-NR5 C(O)O-C1-4 伸烷基-或-NR5 -C1-4 伸烷基-O-，其中每一R5 獨立地係氫或C1-4 烷基，且-NR5 -C1-4 伸烷基-、-O-C1-4 伸烷基-、-C1-4 伸烷基-、NR5 -C1-4 伸烷基-C(O)-、-O-C1-4 伸烷基-C(O)-、-C1-4 伸烷基-C(O)-、-NR5 C(O)-C1-4 伸烷基-、-OC(O)-C1-4 伸烷基-、-NR5 C(O)NR5 -C1-4 伸烷基-、-NR5 C(O)O-C1-4 伸烷基-或-NR5 -C1-4 伸烷基-O-之C1-4 伸烷基視情況經1至6個鹵素取代；R1 係-G1 -L2 -R6 、-G1 -L2 -R7 、G2 、G3 、G4 、G5 、G6 、G7 或-≡-G5 ；G1 係i)含有1至2個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋，G1 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；或ii)3至 8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；L2 係鍵、-C1-6 伸烷基-、-C(O)-、-O-或-NR5' -，其中該-C1-6 伸烷基-視情況經1至6個鹵素取代且該-C1-6 伸烷基-之1至2個C1 伸烷基單元視情況經-C(O)-、-O-或-NR5' -替代，其中每一R5' 獨立地係氫或C1-4 烷基；R6 係a)含有1至2個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋且視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-CH2 S(O)2 苯基、鹵素、羥基、側氧基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH；b)含有1至3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員單環雜芳基，該單環雜芳基視情況經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH；c)包含第一環及第二環之7至12員螺雜環，該第一環係含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且附接至L2 之4至8員單環雜環，該第二環係C3-8 環烷基或含有1至2個氧原子之4至8員單環雜環，其中該第二環之兩個原子附接至該第一環之一個碳以形成視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代之螺環：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH；或d)7至12員稠合二環雜環，其含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子且視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH；R7 係a)3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、- C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OH、側氧基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH；或b)苯基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OH、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH；G2 係含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋，G2 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C1-6 伸烷基-氰基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基、-C(O)-C1-6 伸烷基-OH、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、-C1-6 伸烷基-NH2 、-C1-6 伸烷基-NH(C1-4 烷基)、-C1-6 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-O-C1-6 伸烷基-NH2 、-O-C1-6 伸烷基-NH(C1-4 烷基)、-O-C1-6 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-O-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基、-O-C1-6 伸烷基-OH、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 伸烷基-OH、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-S(O)1-2 C1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-S(O)1-2 C1-4 烷基及經2個獨立選自羥基、-OC(O)C1-4 烷基、-OC1-4 烷基、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)之基團取代之- C1-6 伸烷基；G3 係包含第一環及第二環之7至12員螺雜環，該第一環係含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且附接至L1 之4至8員單環雜環，該第二環係C3-8 環烷基或含有1至2個氧原子之4至8員單環雜環，其中該第二環之兩個原子附接至該第一環之一個碳以形成螺環，且其中G3 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；G4 係含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之7至12員稠合二環雜環，G4 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；G5 係3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)；G6 係含有1至4個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之單環或二環雜芳基，G6 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、氰基、苯基、-C(O)C1-4 烷 基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)；G7 係芳基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、氰基、苯基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)；R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、- C(O)C1-4 烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OH或G10 ，G10 係C3-6 環烷基、C5-6 環烯基或含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且視情況含有1個雙鍵之4至8員單環雜環，G10 視情況經1至2個獨立選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基及G20 ，G20 係C3-6 環烷基或含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子之4至8員單環雜環，G20 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；且R4 係苯基或含有1至3個氮原子之6員雜芳基，R4 視情況經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-NH(C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(C1-4 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 伸烷基-OH)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、C3-6 環烷基、C5-6 環烯基或含有1至2個氮原子之4至8員單環雜環，該C3-6 環烷基、該C5-6 環烯基及該4至8員單環雜環獨立地視情況經1至2個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、-OC1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-4 伸烷基-OH。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中： X1 及X2 獨立地係CH或N，前提係X1 及X2 二者不同時為N；L1 係鍵、-O-、-NR5 -或-NR5 -C1-4 伸烷基-，其中R5 係氫或C1-4 烷基；R1 係-G1 -L2 -R6 、-G1 -L2 -R7 、G2 、G3 、G4 或G5 ；G1 係含有1或2個氮原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋，G1 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；L2 係鍵或-C1-3 伸烷基-；R6 係：a)含有1至2個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-CH2 S(O)2 苯基、鹵素、羥基及側氧基；或b)含有1至3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員單環雜芳基，該單環雜芳基視情況經1至3個獨立選自C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素及羥基之取代基取代；R7 係：a)3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OH及側氧基；或b)苯基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基及-C(O)OH；G2 係含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋，G2 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、及-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、 -C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)；G3 係包含第一環及第二環之7至12員螺雜環，該第一環係含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且附接至L1 之4至8員單環雜環，該第二環係C3-8 環烷基或含有1至2個氧原子之4至8員單環雜環，其中該第二環之兩個原子附接至該第一環之一個碳以形成螺環，且其中G3 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素及側氧基；G4 係含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之7至12員稠合二環雜環，G4 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素及側氧基；G5 係3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)；R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、-C(O)C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C5-6 環烯基或含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且視情況含有1個雙鍵之4至8員單環雜環，該C3-6 環烷基、該C5-6 環 烯基及該4至8員單環雜環視情況經1至2個獨立選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C3-6 環烷基及含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子之4至8員單環雜環；R3 係氫、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基或氰基；且R4 係苯基或含有1至3個氮原子之6員雜芳基，R4 視情況經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基)、C3-6 環烷基、C5-6 環烯基或含有1至2個氮原子之4至8員單環雜環，該C3-6 環烷基、該C5-6 環烯基及該4至8員單環雜環獨立地視情況經1至2個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、-OC1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-4 伸烷基-OH。
本發明之另一態樣提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其促進脫髓鞘軸突之再髓鞘化。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其分化內源性寡樹突細胞前驅細胞。
在另一態樣中，本發明提供治療多發性硬化之方法，其藉由向需要其之患者投與治療有效量之式(I)之化合物或組合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供治療、預防或改善患有多發性硬化或另一神經疾病之個體之一或多種症狀。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療多發性硬化、促進脫髓鞘軸突之再髓鞘 化或分化內源性寡樹突細胞前驅細胞之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療多發性硬化、促進脫髓鞘軸突之再髓鞘化或分化內源性寡樹突細胞前驅細胞。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療個體之選自以下之疾病或病症或減輕其嚴重性：脫髓鞘疾病、腦橋中央髓鞘溶解症、神經損傷疾病或病症、腦白質病或腦白質營養性萎縮。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供可用於組合療法之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，換言之，組合物及醫藥上可接受之組合物可與一或多種其他期望之治療劑或醫療程序同時、在其之前或在其之後投與。
本發明亦描述包含式I或I'之化合物之套組。
 1. 定義
出於本發明之目的，根據元素週期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版來識別化學元素。此外，有機化學之一般原則闡述於「Organic Chemistry,」Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999、及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版，編者：Smith,M.B.及March,J.,John Wiley & Sons,New York：2001中，其全部內容皆以引用方式併入本文中。
如本文所述，本發明之化合物可視情況經一或多個取代基取代，如上文所概述，或如由本發明之特定種類、子類及物質所例示。如本文所述，式I或I'之變化形式涵蓋具體基團，例如烷基及環烷基。熟習此項技術者將認識到，本發明所設想取代基之組合係導致形成穩定或化學上可行化合物之彼等組合。本文所用之術語「穩定」係指如下化合物：在出於本文所揭示之一或多個目的而經受其製備、檢測、且較佳其回收、純化及使用之條件時，其不發生實質性變化。在一些實施例中，穩定化合物或化學上可行之化合物係如下化合物：其在40℃或以下之溫度下在不存在水分或其他化學反應條件下保持至少1週時不發生實質性變化。
片語「視情況經取代」可與片語「經取代或未經取代」互換使用。一般而言，術語「經取代」(不論前面是否存在術語「視情況」)係指利用指定取代基基團替代給定結構中之氫基團。具體取代基闡述於上文定義及下文化合物及其實例之描述中。除非另外指明，否則視情況經取代之基團可在該基團之每一可取代位置處具有取代基，且在任一既定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團的取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。環取代基(例如雜環烷基)可鍵結至另一環(例如環烷基)以形成螺二環系統，例如，兩個環共用一個共用原子。熟習此項技術者將認識到，本發明所設想取代基之組合係導致形成穩定或化學上可行之化合物之彼等組合。
本發明之化合物係根據申請專利範圍及實施例中之術語定義。提供以下定義作為一般規則用以理解申請專利範圍及實施例且在不存在具體定義之情況下適用。
本文所用之術語「烷基」意指直鏈或具支鏈飽和烴。烷基之例示性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3- 甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
本文所用之術語「伸烷基」意指衍生自直鏈或具支鏈飽和烴之二價基團。伸烷基之例示性實例包括(但不限於)-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )CH2 -及-CH2 CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 -。
本文所用之術語「烷氧基」意指經由氧原子附接至母體分子部分之本文所定義烷基。烷氧基之例示性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
本文所用之術語「芳基」意指苯基或二環芳基。二環芳基係萘基、二氫萘基、四氫萘基、二氫茚基或茚基。苯基及二環芳基經由苯基或二環芳基內所含之任一碳原子附接至母體分子部分。
術語「鹵素」意指氯、溴、碘或氟原子。
本文所用之術語「鹵代烷基」意指如本文所定義烷基，其中1個、2個、3個、4個、5個、6個或7個氫原子經鹵素替代。舉例而言，鹵代烷基之例示性實例包括(但不限於)2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基及諸如此類。
本文所用之術語「鹵代烷氧基」意指如本文所定義之烷氧基，其中1個、2個、3個、4個、5個或6個氫原子經鹵素替代。鹵代烷氧基之例示性實例包括(但不限於)三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-氟乙氧基及全氟乙氧基。
本文所用之術語「雜芳基」意指芳香族雜環，即，含有至少一個雜原子之芳香族環。雜芳基可含有5至12個環原子。雜芳基可為5至6員單環雜芳基或8至12員二環雜芳基。5員單環雜芳基環含有兩個雙鍵及1個、2個、3個或4個雜原子作為環原子。5員單環雜芳基之例示性實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二 唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基及三唑基。6員雜芳基環含有3個雙鍵及1個、2個、3個或4個雜原子作為環原子。6員單環雜芳基之例示性實例包括(但不限於)吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基。二環雜芳基係具有稠合至芳香族、飽和或部分飽和碳環或稠合至第二單環雜芳基環之單環雜芳基之8至12員環系統。二環雜芳基之例示性實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噁二唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、異喹啉基、萘啶基、噁唑并吡啶、喹啉基、噻吩并吡啶基、5,6,7,8-四氫喹啉基及6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基。雜芳基係經由基團內所含之任一可取代碳原子或任一可取代氮原子連接至母體分子部分。
本文所用之術語「環烷基」意指含有0個雜原子作為環原子及0個雙鍵之單環全碳環。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。本文所述之環烷基可藉助任一可取代之碳原子附加至母體分子部分。
本文所用之術語「環烯基」意指含有0個雜原子作為環原子及一個雙鍵之單環非芳香族全碳5至6員環。環烯基之實例包括環戊烯基及環己烯基。本文所述之環烯基可藉助任一可取代之碳原子附加至母體分子部分。
術語「雜環」或「雜環的」通常係指含有至少一個雜原子作為環原子之環系統，其中該雜原子係選自氧、氮及硫。在一些實施例中，雜環之氮或硫原子視情況經側氧基取代。雜環可為單環雜環、稠合二環雜環或螺雜環。單環雜環通常係含有至少一個選自O、N或S之雜原子之4、5、6、7或8員非芳香族環。4員環含有一個雜原子及視情況一個雙鍵。5員環含有0或1個雙鍵及1個、2個或3個雜原子。6、7或8員環含有0個、1個或2個雙鍵及1個、2個或3個雜原子。單環雜環之 例示性實例包括(但不限於)氮雜環丁基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、4,5-二氫異噁唑-5-基、3,4-二氫吡喃基、1,3-二硫戊環基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、氧雜環丁基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基硫嗎啉基、噻喃基及三噻烷基。稠合二環雜環係具有稠合至苯基、飽和或部分飽和碳環、或稠合至另一單環雜環或單環雜芳基環之單環雜環之7-12員環系統。稠合二環雜環之例示性實例包括(但不限於)1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基、1,3-苯并二硫雜環戊烯基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基、2,3-二氫-1-苯并呋喃基、2,3-二氫-1-苯并噻吩基、2,3-二氫-1H-吲哚基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪基及1,2,3,4-四氫喹啉基。螺雜環意指其中同一碳原子上之兩個取代基形成具有3、4、5、6、7或8個成員之第二環之4、5、6、7或8員單環雜環。螺雜環之實例包括(但不限於)1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基及8-氮雜螺[4.5]癸烷。本發明之單環雜環基團可含有具有1、2或3個碳原子且鏈接基團之兩個非毗鄰原子之伸烷基橋。此一橋接雜環之實例包括(但不限於)2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、2-氮雜二環[2.2.1]庚基、2-氮雜二環[2.2.2]辛基及氧雜二環[2.2.1]庚基。單環、稠合二環及螺環雜環基團經由基團內所含之任一可取代碳原子或任一可取代氮原子連接至母體分子部分。雜環之上述描述僅係說明性的。本發明之實施例闡釋雜環在G1 、G2 、G3 、G4 、R2 、R4 、及R6 及其中所含取代基之類型的定義。
本文所用之術語「側氧基」係指鍵結至母體分子部分之氧原子。側氧基可藉由雙鍵附接至碳原子或硫原子。或者，側氧基可藉由單鍵附接至氮原子，即N-氧化物。
諸如「烷基」、「環烷基」、「伸烷基」等術語之前可係指示在特定情形中基團中所存在原子數量之名稱(例如，「C1-4 烷基」、「C3 -6 環烷基」、「C1 -4 伸烷基」)。該等名稱係如熟習此項技術者通常所瞭解而使用。舉例而言，表示法「C」、然後下標數字指示隨後基團中所存在之碳原子數。因此，「C3 烷基」係具有3個碳原子之烷基(即，正丙基、異丙基)。在給出範圍之情形中(如在「C1-4 」中)，隨後基團之成員可具有在所列舉範圍內之任一數量之碳原子。舉例而言，「C1 -4 烷基」係具有1至4個碳原子之烷基，無論如何排列(即，直鏈或具支鏈)。
除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦意欲包括結構之所有異構(例如，鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構象))形式；例如，每一不對稱中心之R及S構型、(Z)及(E)雙鍵異構物及(Z)及(E)構象異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何(或構象)混合物均在本發明範圍內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式皆在本發明範圍內。因此，本發明之範圍內包括式I或I'之化合物的互變異構物。若適當，結構亦包括式I或I'之化合物或鹽之兩性離子形式。
2. 化合物
本發明之第一態樣提供式(I')化合物，
或其醫藥上可接受之鹽，其中L1 、R1 、R2 、R4 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
本發明之又一態樣係式(I)化合物，
或其醫藥上可接受之鹽，其中L1 、R1 、R2 、R3 、R4 、X1 及X2 係如本文所定義。
在本發明之一些實施例中，L1 -R1 係L1 G1 -L2 -R6 ，其中L1 、G1 、L2 及R6 係如本文所定義。L1 及L2 可鍵結至G1 中之同一原子(例如，)或L1 及L2 可鍵結至G1 中之不同原子(例如，)。在本發明之一些實施例中，R1 係-G1 -L2 -R6 ，其中 G1 、L2 及R6 係如本文所定義。R6 可未經取代或經取代。除非針對具體R6 指示取代存在或係可選的，否則R6 未經取代。
在一些實施例中，R6 係含有1至2個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋且視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-CH2 S(O)2 苯基、鹵素、羥基及側氧基。在一些實施例中，R6 係含有1至2個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵 及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋且視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-CH2 S(O)2 苯基、鹵素、羥基、側氧基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH。舉例而言，在一些實施例中，R6 係氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基、6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚基、1,4-氧雜氮雜環庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基、吡咯啶基、六氫吡啶基、硫嗎啉基、硫雜環丁基、六氫吡嗪基或氮雜環丁基，每一者視情況如本文所述經取代。在其他實施例中，R6 係氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基或硫雜環丁基，每一者視情況經1至4個獨立選自C1-4 烷基及側氧基之取代基取代。在一些實施例中，氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基、硫雜環丁基、六氫吡嗪基及氮雜環丁基各自視情況經1至4個獨立選自鹵素、C1-4 烷基及側氧基之取代基取代。在一些實施例中，氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基、硫雜環丁基及六氫吡嗪基各自視情況經C1-4 烷基取代，且吡咯啶基、六氫吡嗪基及硫雜環丁基進一步視情況經1至2個側氧基取代。在其他實施例中，R6 係含有1個氧原子之4至8員單環雜環(例如，氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基)。在其他實施例中，R6 係含有1個氧原子且視情況經C1-4 烷基或-CH2 S(O)2 苯基取代之4員單環雜環。在其他實施例中，R6 係含有1個氧原子且視情況經C1-4 烷基取代之4員單環雜環。在其他實施例中，R6 係含有1個硫原子之4至8員單環雜環(例如，硫雜環丁基、四氫噻吩基、四氫-2H-噻喃基)。在其他實施例中，R6 係含有1個硫原子且視情況經1至2個側氧基取代之4員單環雜環。在其他實施例中，R6 係含有1個氮原子及視情況1個氧原子或1個硫原子(例如，氮雜環丁基、吡咯啶基、嗎啉基、高嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基)且視情況經 側氧基取代(例如，2-側氧基吡咯啶-1-基)之4至8員單環雜環。R6 之雜環可藉由任一可取代之碳原子或氮原子附加至母體分子(即，在L2 處)。因此，在一些實施例中，含氧雜環係氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-3-基或四氫吡喃-4-基。在其他實施例中，含硫雜環係硫雜環丁-3-基、四氫噻吩-3-基、四氫-2H-噻喃-3-基或四氫-2H-噻喃-4-基。在其他實施例中，含有1個氮原子及視情況1個氧或硫原子之雜環係(例如)六氫吡啶-1-基、嗎啉-4-基、氮雜環丁-1-基、六氫吡嗪-1-基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基、6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基、1,4-氧雜氮雜環庚-4-基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基、硫嗎啉-4-基或2-側氧基吡咯啶-1-基。在本發明之實施例中，含氧及硫之雜環可未經取代或如本文所述經取代。舉例而言，含氧雜環可為氧雜環丁-3-基、3-甲基氧雜環丁-3-基或3-((苯基磺醯基)甲基)氧雜環丁-3-基且含硫雜環可為硫雜環丁-3-基或1,1-二側氧基硫雜環丁-3-基。
在其他實施例中，R6 係含有1至3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員單環雜芳基，該單環雜芳基視情況經1至3個獨立選自C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素或羥基之取代基取代。在其他實施例中，R6 係含有1至3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員單環雜芳基，該單環雜芳基視情況經1至3個獨立選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH。舉例而言，在一些實施例中，R6 係含有1至3個氮原子之5員雜芳基(例如，吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基)。在某些實施例中，R6 係吡唑-1-基。在其他實施例中，R6 係含有1至3個氮原子之6員雜芳基(例如，吡啶、嘧啶等)。
在其他實施例中，R6 係包含第一環及第二環之7至12員螺雜環，該第一環係含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且附接至L2 之4至8員 單環雜環，該第二環係C3-8 環烷基或含有1至2個氧原子之4至8員單環雜環，其中該第二環之兩個原子附接至該第一環之一個碳以形成視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代之螺環：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基。在一些實施例中，螺環R6 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-CH2 S(O)2 苯基、鹵素、羥基、側氧基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH。在一些實施例中，R6 係由第一環及第二環組成之7至12員螺雜環，如本文所述。第一環藉助任一可取代碳或氮原子附接至L2 。在一個實施例中，第一環藉助氮原子附接至L2 。R6 之第一環包括(但不限於)雜環，例如氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、嗎啉、氮雜環辛烷、六氫吡嗪及高六氫吡嗪。在一些實施例中，R6 之第一環係含有1至2個氮原子或1個氮原子及1個氧原子之4至8員單環雜環。舉例而言，在一些實施例中，第一環係嗎啉基、六氫吡嗪-1-基或六氫吡啶-1-基。第二環包括C3-8 環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基。第二環係藉由第二環之兩個原子附接至第一環之單一碳原子使得第一環與第二環共用一個碳原子而形成。舉例而言，在一些實施例中，R6 係4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基(例如，4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)。
在其他實施例中，R6 係7至12員稠合二環雜環，其含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子且視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基。在其他實施例中，R6 係7至12員稠合二環雜環，其含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子且視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH。舉例而言，在一些實施例中，R6 係2-氧雜-5-氮雜二環[4.1.0]庚基(例如，2-氧雜-5-氮雜 二環[4.1.0]庚-5-基)。
在本發明之一些實施例中，L1 -R1 係L1 -G1 -L2 -R7 ，其中L1 、G1 、L2 及R7 係如本文所定義。L1 及L2 可鍵結至G1 中之同一原子，或L1 及L2 可鍵結至G1 中之不同原子。在本發明之一些實施例中，R1 係-G1 -L2 -R7 。除非針對具體R7 指示取代存在或係可選的，否則R7 未經取代。
在一些實施例中，R7 係3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OH及側氧基。在其他實施例中，R7 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OH、側氧基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH。舉例而言，在一些實施例中，R7 係環丙基、環丁基或環戊基，每一者視情況經-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OH、羥基或1至2個鹵素取代。在化合物之一個群中，R7 係環丙基。在化合物之另一群中，R7 係環丁基。在其他實施例中，R7 係3,3-二氟環丁基。在其他實施例中，R7 係環丁烷甲酸。
在其他實施例中，R7 係苯基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基及-C(O)OH。在其他實施例中，R7 係苯基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OH、側氧基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH。
在一些實施例中，G1 下含有1至2個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋，G1 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基。在一些實施例中，G1 係含有1或2個氮原子之4至8員單環雜 環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋，G1 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基。在一些實施例中，G1 含有一個氮原子。在其他實施例中，G1 含有兩個氮原子。在一些實施例中，G1 係6員單環雜環含有1或2個氮原子。G1 處之雜環可未經取代或經取代。除非針對具體雜環G1 指示取代存在或係可選的，否則雜環未經取代。舉例而言，在一些實施例中，G1 可為六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、2,5-二氫-1H-吡咯基、氧雜環丁基、嗎啉基、四氫吡喃基或1,2,3,6-四氫吡啶基，每一者未經取代或如本文所述經取代。在其他實施例中，六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、2,5-二氫-1H-吡咯基、氧雜環丁基、嗎啉基、四氫吡喃基或1,2,3,6-四氫吡啶基視情況經1至4個獨立選自1個羥基、1至2個鹵素、1個側氧基及1至4個C1-4 烷基之取代基取代。在一些實施例中，吡咯啶基及/或六氫吡啶基視情況經鹵素、1個羥基或1個側氧基取代且六氫吡嗪基視情況經側氧基取代。在一些實施例中，G1 係視情況經側氧基取代之六氫吡嗪-1-基。在一些實施例中，G1 可具有在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋(例如，2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基)。在其他實施例中，G1 不具有在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋。G1 之雜環可藉由任一可取代碳或氮原子附加至母體分子(即，在L1 處)。舉例而言，G1 之非限制性實例包括六氫吡嗪-1-基、2-側氧基-六氫吡嗪-1-基、高六氫吡嗪-1-基、氮雜環丁-1-基、氮雜環丁-3-基、吡咯啶-3-基、3-羥基-吡咯啶-3-基、3-氟-吡咯啶-3-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、3-羥基六氫吡啶-4-基、4-羥基六氫吡啶-4-基、3-氟六氫吡啶-4-基、4-氟六氫吡啶-4-基、3,3-二氟六 氫吡啶-4-基、氮雜環庚烷-3-基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基或1,2,3,6-四氫吡啶-4-基。
L2 係鏈接G1 及R6 或R7 之鍵、-C1-3 伸烷基-(例如，CH2 )或-C(O)-。L2 可在G1 之任一可取代氮或碳原子及R6 之任一可取代碳或氮原子或R7 之碳原子處附接。
在其他實施例中，L2 係鍵、-C1-6 伸烷基-(例如，-CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -)、-C(O)-、-O-或-NR5' -，其中-C1-6 伸烷基-視情況經1至6個鹵素取代(例如，氟)，且-C1-6 伸烷基-之1至2個C1 伸烷基單元視情況經-C(O)-、-O-或-NR5' -替代(例如，-CH2 OCH2 -、-OCH2 CH2 -)，其中每一R5' 獨立地係氫或C1-4 烷基。在一些實施例中，L2 係C1-3 伸烷基。
在其他實施例中，G1 係3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基。舉例而言，在一些實施例中，G1 可為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。
在一些實施例中，R1 係-G1 -L2 -R6 ，其中G1 係單環雜環且R6 係雜環基a)、b)、c)或d)中之一者。在其他實施例中，G1 係環烷基且R6 係雜環基a)、b)、c)或d)中之一者。
舉例而言，在一些實施例中，-G1 -L2 -R6 一起可代表4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基、4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基、4-(四氫呋喃-3-基)六氫吡嗪-1-基、4-(2-甲基四氫呋喃-3-基)六氫吡嗪-1-基、4-(四氫-2H-吡喃-3-基)六氫吡嗪-1-基、4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基、4-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)六氫吡嗪-1-基、4-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基-六氫吡嗪-1-基、4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-1-基、1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-3-基、1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基、1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基、1-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基、3-羥基-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基、3- 氟-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基、4-羥基-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基、4-氟-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基、3,3-二氟-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基、4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基、3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基、4-嗎啉基六氫吡啶-1-基、(4-甲基六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-基、4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)六氫吡啶-1-基、3-嗎啉基吡咯啶-1-基、1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基、5-(氧雜環丁-3-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、1-(氧雜環丁-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、3-羥基-1-(氧雜環丁-3-基)-吡咯啶-3-基、3-氟-1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基、1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基、3-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-1-基、3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁-1-基、3-(4-氟六氫吡啶-1-基)氮雜環丁-1-基、3-嗎啉基氮雜環丁-1-基、3-甲基-3-嗎啉基氮雜環丁-1-基、3-(2-甲基嗎啉基)氮雜環丁-1-基、3-(3-甲基嗎啉基)氮雜環丁-1-基、二甲基嗎啉基)氮雜環丁-1-基、3-(2,6-二甲基嗎啉基)氮雜環丁-1-基、3-(嗎啉-4-羰基)氮雜環丁-1-基、3-(吡咯啶-1-羰基)氮雜環丁-1-基、3-(1,4-氧雜氮雜環庚-4-基)氮雜環丁-1-基、3-(6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)氮雜環丁-1-基、(3-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基)氮雜環丁-1-基、3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)氮雜環丁-1-基、3-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)氮雜環丁-1-基、3-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)氮雜環丁-1-基、3-(2-氧雜-5-氮雜二環[4.1.0]庚-5-基)氮雜環丁-1-基、3-(嗎啉基甲基)氮雜環丁-1-基)、3-(1,1-二側氧基硫嗎啉基)氮雜環丁-1-基、4-(硫雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基、4-(六氫吡嗪-1-基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物、或4-(氧雜環丁-3-基)-4-(λ1 -氧烷基)-4λ4 -六氫吡嗪-1-基、3-(1H-吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基、4-(氧雜環丁-3-基)嗎啉-2-基、6-甲基-4-(氧雜環丁-3-基)嗎啉-2-基、5-甲基-4-(氧雜環丁-3-基)嗎啉-2-基、2-甲基-4-(氧雜環丁-3-基)嗎啉-2-基、4-(氧雜環丁-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基或3-嗎啉 基環丁基。
在一些實施例中，R1 係-G1 -L2 -R7 ，其中G1 係單環雜環且R7 係環烷基a)或苯基。
在其他實施例中，-G1 -L2 -R7 一起可代表3-(1-羥基環丁基)六氫吡嗪-1-基；4-環丙基六氫吡嗪-1-基；4-環丁基六氫吡嗪-1-基；4-環戊基六氫吡嗪-1-基；1-環丙基六氫吡啶-4-基；1-環丙基六氫吡啶-3-基；1-環丁基六氫吡啶-4-基、1-環戊基六氫吡啶-4-基、4-(3,3-二氟環丁基)六氫吡嗪-1-基；或5-環丙基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基。
在本發明之其他實施例中，R1 係G2 ，其中G2 係如上文所述。G2 處之雜環可未經取代或經取代。除非針對具體雜環G2 指示取代存在或係可選的，否則雜環未經取代。可選G2 取代基可鍵結至G2 中L1 所鍵結之同一原子或不同原子。舉例而言，在一些實施例中，G2 可為嗎啉基、高嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2,5-二氫呋喃基或3,6-二氫-2H-吡喃基、每一者視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)、C1-4 鹵代烷基(例如，-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 )、鹵素(例如，氟)、羥基、側氧基、氰基、-C(O)C1-4 烷基(例如，-C(O)CH3 )、-C(O)C3-6 環烷基(例如，-C(O)環丙基)、-C(O)OC1-4 烷基(例如，-C(O)OCH3 、-C(O)OCH2 CH3 、-C(O)OC(CH3 )3 )、-C(O)OC1-4 鹵代烷基(例如，-C(O)OCH2 CF3 )、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)(例如，-C(O)NHCH2 CH3 )、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)(例如，-C(O)N(CH3 )2 )、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)(例如，-C(O)NH(CH2 CH2 OCH3 ))、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)(例如，-C(O)NCH3 (CH2 CH2 OCH3 ))、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)(例如，-C(O)NH(CH2 CH2 OH))、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)(例如，-C(O)NCH3 (CH2 CH2 OH))、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)(例如，-NH(CH2 CH2 OCH3 ))、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)(例如，-NCH3 (CH2 CH2 OCH3 ))、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)(例如，-NH(CH2 CH2 OH))、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)(例如，-NCH3 (CH2 CH2 OH))、-C(O)C1-4 鹵代烷基(例如，-C(O)CF3 )、-OC1-4 烷基(例如，-OCH3 )、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基(例如，-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 CH2 OCH3 )、-C1-6 伸烷基-OH(例如，-CH2 OH、-C(OH)(CH3 )2 、-CH2 C(OH)(CH3 )2 、-C(OH)(CH3 )CH(CH3 )2 )、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基(例如，-CH(CH2 OH)2 、-C(CH3 )(CH2 OH)2 、-C(CH3 )(CH2 OC(O)CH3 )2 、-C(CH3 )(CH2 OH)(CH2 OC(O)CH3 ))、-C1-6 烷基-NH2 、-C1-6 烷基-NH(C1-4 烷基)、-C1-6 烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)(例如，-CH2 CH2 -N(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 -N(CH3 )2 )、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基(例如，-CH2 C(O)OCH2 CH3 )、-C1-4 伸烷基-C(O)OH(例如，-CH2 C(O)OH)、-C(CH3 )2 C(O)OH)、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)(例如，-N(CH3 )C(O)CH3 )、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)(例如，-NHCH3 )及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)(例如，-N(CH3 )2 )。在一些實施例中，G2 可經一個選自以上群之取代基取代且進一步視情況經1至3個選自由C1-4 烷基及鹵素組成之群之取代基取代。在一些實施例中，G2 係含有1或2個氮原子且經C1-4 烷基取代之6員單環雜環。在一些實施例中，G2 係視情況經C1-4 烷基取代之六氫吡嗪-1-基。舉例而言，G2 可為4-C1-4 烷基-六氫吡嗪-1-基。在其他實施例中，G2 可未經取代。在一些實施例中，G2 可為含有一個氧原子且視情況一個雙鍵之視 情況經取代之4至8員單環雜環(例如，氧雜環丁基、四氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基)。在其他實施例中，G2 可為含有一個氮且視情況第二氮原子、氧或硫原子且視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋之視情況經取代之4至8員單環雜環(例如，氮雜環丁基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚基、2,5-二氫-1H-吡咯基、嗎啉基)。舉例而言，G2 可為嗎啉基、高嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、2,5-二氫-1H-吡咯基、6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基、1,2,3,6-四氫吡啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2,5-二氫呋喃基或3,6-二氫-2H-吡喃基。在一些實施例中，G2 可具有在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋(例如，2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基)。在其他實施例中，G2 不具有在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋。G2 之雜環可藉由任一可取代碳或氮原子附加至母體分子(即，在L1 處)(例如，嗎啉-4-基、高嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基、4-硫嗎啉1,1-二氧化物、六氫吡嗪-1-基、高六氫吡嗪-1-基、氮雜環丁-1-基、氮雜環丁-3-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-3-基、2-側氧基噁唑啶-3-基、2-側氧基噁唑啶-5-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、氮雜環庚烷-1-基、氮雜環庚烷-3-基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基、6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、 氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-4-基、2,5-二氫呋喃-3-基及3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)。
在一些實施例中，G2 係嗎啉基、高嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2,5-二氫呋喃基或3,6-二氫-2H-吡喃基，每一者視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-6 伸烷基-NH2 、-C1-6 伸烷基-NH(C1-4 烷基)、-C1-6 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)，且進一步視情況經1至3個選自由C1-4 烷基及鹵素組成之群之取代基取代。
在一些實施例中，G2 係嗎啉基、高嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、6-氧雜-3-氮雜二環 [3.1.1]庚基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2,5-二氫呋喃基或3,6-二氫-2H-吡喃基，每一者視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C1-6 伸烷基-氰基(例如，-CH2 CN)、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基(例如，-C(O)CH2 OCH3 )、-C(O)-C1-6 伸烷基-OH、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基(例如，-OCH2 CH2 F、-OCF3 )、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、-C1-6 伸烷基-NH2 、-C1-6 伸烷基-NH(C1-4 烷基)、-C1-6 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-O-C1-6 伸烷基-NH2 、-O-C1-6 伸烷基-NH(C1-4 烷基)、-O-C1-6 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)(例如，-OCH2 CH2 N(CH3 )2 )、-O-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基(例如，-OCH2 CH2 OCH2 CH3 )、-O-C1-6 伸烷基-OH、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 伸烷基-OH(例如，-CH2 CH2 OCH2 CH2 OH)、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-S(O)1-2 C1-4 烷基(例如，S(O)2 CH3 )、-C1-6 伸烷基-S(O)1-2 C1-4 烷基(例如，-CH2 S(O)2 CH3 )及經2個獨立選自羥基、-OC(O)C1-4 烷基、-OC1-4 烷基、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)之基團取代之-C1-6 伸烷基(例如， CH2 CH(OH)CH2 N(CH3 )2 、CH2 CH(OH)CH2 OCH2 CH3 )，且進一步視情況經1至3個選自由C1-4 烷基及鹵素組成之群之取代基取代。
在一些實施例中，G2 可為嗎啉基、高嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2,5-二氫呋喃基或3,6-二氫-2H-吡喃基，每一者視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)，且進一步視情況經1至3個選自由C1-4 烷基及鹵素組成之群之取代基取代。
在其他實施例中，G2 可為六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、3-氟六氫吡啶-1-基、4-氟六氫吡啶-1-基、3-甲氧基六氫吡啶-1-基、3-(甲氧基甲基)六氫吡啶-1-基、4-(甲氧基甲基)六氫吡啶-1-基、4-甲基六氫吡啶-1-基、4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基、1-乙醯基六氫吡啶-3-基、4-(乙氧基羰基)六氫吡啶-1-基、4-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-1-基、4-(乙基胺甲醯基)六氫吡啶-1-基、1-甲基六氫吡啶-3-基、3-氰基六氫吡啶-1-基、4-氰基六氫吡啶-1-基、1-(甲氧基羰基)六氫吡啶-3-基、1-(甲氧基羰基)六氫吡啶-4-基、3-羥基六氫吡啶-1-基、4-羥基六氫吡啶-1-基、3-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基、1-(3-甲氧基丙 基)六氫吡啶-4-基、4-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-1-基、1-乙醯基六氫吡啶-4-基、3-羥基六氫吡啶-4-基、吡咯啶-1-基、3-氟吡咯啶-1-基、3-氟-1-甲基吡咯啶-3-基、3-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基、1-乙醯基吡咯啶-3-基、1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基、3-(2-羥基丙-2-基)吡咯啶-1-基、3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基、3-(N-甲基乙醯胺基)吡咯啶-1-基、2-側氧基噁唑啶-3-基、5-甲基-2-側氧基噁唑啶-5-基、3,5-二甲基-2-側氧基噁唑啶-5-基、4-甲基六氫吡嗪-1-基、4-乙基六氫吡嗪-1-基、4-異丙基六氫吡嗪-1-基、4-(第三丁基)六氫吡嗪-1-基、3-(2-羥基丙-2-基)六氫吡嗪-1-基、4-(乙氧基羰基)六氫吡嗪-1-基、4-(甲氧基羰基)六氫吡嗪-1-基、4-((2,2,2-三氟乙氧基)羰基)六氫吡嗪-1-基、4-乙醯基六氫吡嗪-1-基、4-(乙基胺甲醯基)六氫吡嗪-1-基、2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基、3,3,4-三甲基六氫吡嗪-1-基、4-(2,2,2-三氟乙醯基)六氫吡嗪-1-基、六氫吡嗪-1-基、3-(三氟甲基)六氫吡嗪-1-基、4-(2-羧基丙-2-基)六氫吡嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)六氫吡嗪-1-基、4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基、3,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基、3-(2-羥基-3-甲基丁-2-基)六氫吡嗪-1-基、2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基、3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基、3-甲基六氫吡嗪-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)六氫吡嗪-1-基、3-(羥基甲基)-4-甲基六氫吡嗪-1-基、4-(1-乙醯氧基-3-羥基-2-甲基丙-2-基)六氫吡嗪-1-基、4-(1,3-二乙醯氧基-2-甲基丙-2-基)六氫吡嗪-1-基、4-(1,3-二羥基-2-甲基丙-2-基)六氫吡嗪-1-基、3-(羥基甲基)六氫吡嗪-1-基、4-(第三丁氧基羰基)六氫吡嗪-1-基、2-側氧基六氫吡嗪-1-基、3-甲基六氫吡嗪-1-基、4-(環丙烷羰基)六氫吡嗪-1-基、4-(1,3-二羥基丙-2-基)六氫吡嗪-1-基、4-(羧基甲基)六氫吡嗪-1-基、4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)六氫吡嗪-1-基、(3-甲氧基丙基)六氫吡嗪-1-基、2-(二甲基胺基)乙基)六氫吡嗪-1-基、3-(二甲基胺基)丙基)六氫吡嗪-1-基、4-甲基-1,4- 二氮雜環庚烷-1-基、4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基、1,4-氧雜氮雜環庚-4-基、嗎啉-4-基、2,6-二甲基嗎啉基、2-(甲氧基甲基)嗎啉基、1,1-二側氧基硫嗎啉基、四氫吡喃-4-基、四氫吡喃-3-基、3,6-二氫-2H-吡喃-4-基、2,5-二氫呋喃-3-基、四氫呋喃-3-基、2-甲基四氫呋喃-2-基、氧雜環丁-3-基、3-羥基氧雜環丁-3-基、3-甲基氧雜環丁-3-基、氮雜環丁-1-基、氮雜環丁-3-基、3-胺基氮雜環丁-1-基、3-甲基氮雜環丁-1-基、3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基、3-乙基-3-羥基氮雜環丁-1-基、3-羥基-3-異丙基氮雜環丁-1-基、3-氟氮雜環丁-1-基、3-(甲氧基甲基)氮雜環丁-1-基、3-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基、3-甲氧基氮雜環丁-1-基、3-羥基氮雜環丁-1-基、3-(2-羥基丙-2-基)氮雜環丁-1-基、3-氰基氮雜環丁-1-基、3-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁-1-基、3-(二乙基胺甲醯基)氮雜環丁-1-基、3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁-1-基、3-((1-甲氧基丙-2-基)胺甲醯基)氮雜環丁-1-基、3-((2-羥基乙基)胺基)氮雜環丁-1-基、3-((2-甲氧基乙基)胺基)氮雜環丁-1-基、6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基或5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基。
在本發明之其他實施例中，R1 係G3 ，其中G3 係包含第一環及第二環之7至12員螺雜環，該第一環係含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且附接至L1 之4至8員單環雜環，該第二環係C3-8 環烷基或含有1至2個氧原子之4至8員單環雜環，其中該第二環之兩個原子附接至該第一環之一個碳以形成螺環，且其中G3 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基。除非針對具體螺雜環G3 指示取代存在或係可選的，否則螺雜環未經取代。在一些實施例中，G3 係由第一環及第二環組成之7至12員螺雜環，如本文所述。G3 之第一環包括(但不限於)雜環，例如氮雜環 丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、嗎啉、氮雜環辛烷、六氫吡嗪及高六氫吡嗪。在較佳實施例中，G3 之第一環係含有1至2個氮原子或1個氮原子及1個氧原子之4至8員單環雜環。在另一實施例中，G3 之第一環係含有1至2個氮原子之4至6員單環雜環。第一環係藉助任一可取代碳或氮原子附接至L1 。在一個實施例中，第一環係藉助氮原子附接至L1 。舉例而言，在一些實施例中，第一環係氮雜環丁-1-基、吡咯啶-1-基、六氫吡嗪-1-基或六氫吡啶-1-基。G3 之第二環包括(但不限於)雜環，例如氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、二氧戊環等。在一些實施例中，第二環具有一個氧原子。在其他實施例中，第二環具有兩個氧原子。在其他實施例中，第二環係C3-8 環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基。第二環係藉由第二環之兩個原子附接至第一環之單一碳原子使得第一環與第二環共用一個碳原子而形成。舉例而言，第二環可在第一環六氫吡啶-1-基之4位或在第一環氮雜環丁-1-基、吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基或六氫吡嗪-1-基之3位與第一環聯接。在某些實施例中，G3 係1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、2,5-二氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基，其中2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基視情況經C1-4 烷基及/或側氧基取代。在其他實施例中，G3 係1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基視情況經C1-4 烷基及側氧基取 代。G3 之雜環可藉由任一可取代碳或氮原子附加至母體分子(即，在L1 處)。其他實施例包括1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基、5-甲基-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基、2,5-二氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基、5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基。
在本發明之其他實施例中，R1 係G4 ，其中G4 係如上文所述。G4 處之雜環可未經取代或經取代。除非針對具體雜環G4 指示取代存在或係可選的，否則雜環未經取代。舉例而言，在一些實施例中，G4 可為 、或，每一者視情況經1至4個選自由以 下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基(例如，甲基、乙基、異丁基)、C1-4 鹵代烷基(例如，-CF3 、-CH2 CF3 )、鹵素(例如，氟)、羥基及側氧 基。在其他實施例中，G4 可為、、、、、或，每一者視情況經一個 C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素或側氧基取代。在一些實施例中，G4 可經一個選自以上群之取代基取代。舉例而言，在一些實施例中，G4
在本發明之其他實施例中，R1 係G5 ，其中G5 係如上文所述。在一些實施例中，G5 係環丙基、環丁基或環戊基，每一者視情況如本文所述取代。舉例而言，在一些實施例中，G5 經C1-4 烷氧基取代(例如，3-甲氧基環丁烷)。可選G5 取代基可鍵結至G5 中L1 所鍵結之同一原子或不同原子。
在一些實施例中，R1 係-≡-G5 ，其中G5 係如上文所述。舉例而言，在一些實施例中，R1 係-≡-環丙基。
在一些實施例中，R1 係G6 ，其中G6 係如上文所述。G6 處之雜芳基可未經取代或經取代。除非針對具體G6 指示取代存在或係可選的，否則雜芳基未經取代。舉例而言，在一些實施例中，G6 可視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、氰基、苯基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)。舉例而言，在一些實施例中，G6 可為視情況經C1-4 烷基或苯基取代之噻唑、噁唑、 三唑或吡唑。其他實例性G6 包括1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、1-苯基-1H-吡唑-3-基、噁唑-2-基及噻唑-2-基。
在一些實施例中，R1 係G7 ，其中G7 係如上文所述。G7 可未經取代或經取代。除非針對具體G7 指示取代存在或係可選的，否則其未經取代。在一些實施例中，G7 係苯基。
本文中上下文所述之實施例係其中L1 係鍵之實施例之其他組合。在實施例之替代組合中，L1 係-O-。在又一替代組合中，L1 係-NR5 -且R5 係氫或C1-4 烷基。在其他實施例中，L1 係-NR5 -C1-4 伸烷基-，其中R5 係氫或C1-4 烷基。在其他實施例中，L1 係-O-C1-4 伸烷基-。在其他實施例中，L1 係-C1-4 伸烷基-。在其他情形中，L1 係-C(O)-。
在其他實施例及其組合中，L1 係鍵、-O-、-NR5 -、-NR5 -C1-4 伸烷基-、-O-C1-4 伸烷基-、-C1-4 伸烷基-、-C(O)-、-NR5 C(O)-、-OC(O)-、-NR5 C(O)NR5 -、-NR5 C(O)O-、-NR5 -C1-4 伸烷基-C(O)-、-O-C1-4 伸烷基-C(O)-、-C1-4 伸烷基-C(O)-、-NR5 C(O)-C1-4 伸烷基-、-OC(O)-C1-4 伸烷基-、-NR5 C(O)NR5 -C1-4 伸烷基-、-NR5 C(O)O-C1-4 伸烷基-或-NR5 -C1-4 伸烷基-O-，其中每一R5 獨立地係氫或C1-4 烷基，且-NR5 -C1-4 伸烷基-、-O-C1-4 伸烷基-、-C1-4 伸烷基-、NR5 -C1-4 伸烷基-C(O)-、-O-C1-4 伸烷基-C(O)-、-C1-4 伸烷基-C(O)-、-NR5 C(O)-C1-4 伸烷基-、-OC(O)-C1-4 伸烷基-、-NR5 C(O)NR5 -C1-4 伸烷基-、-NR5 C(O)O-C1-4 伸烷基-或-NR5 -C1-4 伸烷基-O-之C1-4 伸烷基視情況經1至6個鹵素(例如，氟)取代。舉例而言，在一些實施例中，上述C1-4 伸烷基中之每一者視情況經三個氟取代。
在一些實施例中，L1 -R1 係-NR5 -C1-4 伸烷基-R1 、-O-C1-4 伸烷基-R1 、-NR5 C(O)-R1 、-OC(O)-R1 、-NR5 C(O)O-R1 、-NR5 -C1-4 伸烷基- C(O)-R1 、-O-C1-4 伸烷基-C(O)-R1 、-C1-4 伸烷基-C(O)-R1 、-NR5 C(O)-C1-4 伸烷基-R1 、-OC(O)-C1-4 伸烷基-R1 、-NR5 C(O)NR5 -C1-4 伸烷基-R1 、-NR5 C(O)O-C1-4 伸烷基-R1 或-NR5 -C1-4 伸烷基-O-R1 ，其中每一R5 獨立地係氫或C1-4 烷基，且-NR5 -C1-4 伸烷基-、-O-C1-4 伸烷基-、-C1-4 伸烷基-、NR5 -C1-4 伸烷基-C(O)-、-O-C1-4 伸烷基-C(O)-、-C1-4 伸烷基-C(O)-、-NR5 C(O)-C1-4 伸烷基-、-OC(O)-C1-4 伸烷基-、-NR5 C(O)NR5 -C1-4 伸烷基-、-NR5 C(O)O-C1-4 伸烷基-或-NR5 -C1-4 伸烷基-O-之C1-4 伸烷基視情況經1至6個鹵素取代。在其他實施例中，L1 經逆轉使得L1 -R1 係R1 -NR5 -C1-4 伸烷基-、R1 -O-C1-4 伸烷基-、R1 -NR5 C(O)-、R1 -OC(O)-、R1 -NR5 C(O)O-、R1 -NR5 -C1-4 伸烷基-C(O)-、R1 -O-C1-4 伸烷基-C(O)-、R1 -C1-4 伸烷基-C(O)-、R1 -NR5 C(O)-C1-4 伸烷基-、R1 -OC(O)-C1-4 伸烷基-、R1 -NR5 C(O)NR5 -C1-4 伸烷基-、R1 -NR5 C(O)O-C1-4 伸烷基-或R1 -NR5 -C1-4 伸烷基-O-，其中每一R5 獨立地係氫或C1-4 烷基，且-NR5 -C1-4 伸烷基-、-O-C1-4 伸烷基-、-C1-4 伸烷基-、NR5 -C1-4 伸烷基-C(O)-、-O-C1-4 伸烷基-C(O)-、-C1-4 伸烷基-C(O)-、-NR5 C(O)-C1-4 伸烷基-、-OC(O)-C1-4 伸烷基-、-NR5 C(O)NR5 -C1-4 伸烷基-、-NR5 C(O)O-C1-4 伸烷基-或-NR5 -C1-4 伸烷基-O-之C1-4 伸烷基視情況經1至6個鹵素取代。
進一步根據本文上下文所述之實施例係其中X1 及X2 各自為CH之實施例。在替代實施例中，X1 係N且X2 係CH。在其他實施例中，X1 係CH且X2 係N。在其他實施例中，X1 、X2 且X3 各自為CH。在其他實施例中，X1 係CH，X2 係CRX2 ，且X3 係CR3 。在其他實施例中，X1 係CH，X2 係CRX2 ，且X3 係CH。在其他實施例中，X1 係CH，X2 係C-F，且X3 係CH。在其他實施例中，X1 係CH，X2 係CH，且X3 係CR3 。在其他實施例中，X1 係N且X2 及X3 係CH。在其他實施例中，X1 係N，X2 係CRX2 ，且X3 係CR3 。在其他實施例中，X1 係CH，X2 係N，且X3 係CH。在其他實施例中，X1 係CH，X2 係N，且X3 係CR3 。在其他實施 例中，X1 及X2 係CH，且X3 係N。在其他實施例中，X1 係CH，X2 係CRX2 ，且X3 係N。在其他實施例中，X1 及X2 係N，且X3 係CH。在其他實施例中，X1 及X2 係N，且X3 係CR3 。
R3 及RX2 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素(例如，氟)、C1-4 烷基(甲基)、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基或氰基。
進一步根據上述實施例中之每一者，R4 係苯基或含有1至3個氮原子之6員雜芳基，R4 視情況經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素(例如，氟、氯)、羥基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基(例如，-SO2 CH3 )、-S(O)C1-4 烷基(例如，-SOCH3 )、-SC1-4 烷基(例如，-SCH3 )、C1-4 烷基(例如，甲基、乙基)、C1-4 鹵代烷基(例如，-CF3 )、-OC1-4 烷基(例如，-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 )、-OC1-4 鹵代烷基(例如，-OCF3 )、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基(例如，-CH2 OCH3 )、-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)(例如，-CH2 N(CH3 )(CH2 CH3 ))、-NH(C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基)(例如，-NH(CH2 CH2 OCH3 ))、-NH(C1-4 伸烷基-OH)(例如，-NH(CH2 CH2 OH))、-N(C1-4 烷基)(C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基)(例如，-N(CH3 )(CH2 CH2 OCH3 ))、-N(C1-4 烷基)(C1-4 伸烷基-OH)(例如，-N(CH3 )(CH2 CH2 OH))、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基))、C3-6 環烷基、C5-6 環烯基或含有1至2個氮原子之4至8員單環雜環(例如，氮雜環丁-1-基、吡咯啶-1-基、氮雜環庚烷-1-基)，該C3-6 環烷基、該C5-6 環烯基及該4至8員單環雜環獨立地視情況經1至2個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素(例如，氟)、羥基、-OC1-4 烷基(例如，-OCH3 )、C1-4 烷基(例如，乙基)、C1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基(例如，-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 )及-C1-4 伸烷基-OH(例如，-CH2 OH、-C(OH)(CH3 )2 )。在其他實施例中，R4 係苯基或6員雜芳基，例如吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基或吡啶基，每一者視情況如上文所定義經取代。R4 處之6員雜芳基包括吡啶酮環，其在本文中由互 變異構羥基吡啶形式定義，無論是吡啶酮還是羥基吡啶互變異構物佔優勢。在一些實施例中，R4 係苯基，該苯基視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-NH(C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(C1-4 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 伸烷基-OH)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、C3-6 環烷基、C5-6 環烯基或含有1至2個氮原子之4至8員單環雜環，該C3-6 環烷基、該C5-6 環烯基及該4至8員單環雜環獨立地視情況經1至2個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、-OC1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-4 伸烷基-OH，且該苯基進一步視情況經1至2個獨立選自由鹵素及C1-4 烷基組成之群之取代基取代。在其他實施例中，R4 係苯基，該苯基視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基)或含有1至2個氮原子之4至8員單環雜環，該4至8員單環雜環獨立地視情況經1至2個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-OC1-4 烷基、C1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-4 伸烷基-OH，且該苯基進一步視情況經1至2個獨立選自由鹵素及C1-4 烷基組成之群之取代基取代。或者，R4 係吡嗪基，該吡嗪基視情況經1至3個C1-4 烷基取代。在另一替代中，R4 係嘧啶基(例如，嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)，該嘧啶基視情況經一個選自鹵素、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、C1-4 烷基、-OC1-4 烷基或-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基之取代基取代，該嘧啶基進一步視情況經C1-4 烷基取代。在其他替代 中，R4 係嗒嗪基(例如，嗒嗪-4-基)。在另一替代中，R4 係吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)，該吡啶基視情況經一個選自由鹵素、羥基、C1-4 烷基及含有1至2個氮原子之4至8員單環雜環組成之群之取代基取代，該吡啶基進一步視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代。
在根據上文之其他實施例中，R4 係苯基，其視情況經1至3個獨立選自由鹵素及C1-4 烷基組成之群之取代基取代。舉例而言，在某些實施例中，R4 係視情況經1至2個氟原子或1個氟及1個甲基取代之苯基。在某些實施例中，R4 獨立地係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基或3-氟-5-甲基苯基中之任一者。
在根據上文之其他實施例中，R4 係未經取代之吡嗪。
R2 係C1-4 烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、第三丁基)、C1-4 鹵代烷基(例如，CF3 、CHF2 )、鹵素(例如，氟、氯、溴)、羥基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基(例如，-S(O)2 CH3 )、-S(O)C1-4 烷基(例如，-S(O)CH3 )、-SC1-4 烷基(例如，-SCH3 )、-OC1-4 烷基(例如，-OCH3 、-OCH(CH3 )2 )、-OC1-4 鹵代烷基(例如，-OCF3 )、-C(O)C1-4 烷基(例如，-C(O)CH3 )、-C(O)OC1-4 烷基(例如，-C(O)OCH3 )、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)(例如，-C(O)NHCH3 )、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基(例如，-CH2 OCH3 )、-C1-4 伸烷基-OH(例如，-CH2 OH)或G10 ，G10 係C3-6 環烷基(例如，環丙基)、C5-6 環烯基(例如，環戊烯基)或含有1至2個選自氮及氧之雜原子且視情況含有1個雙鍵之4至8員單環雜環(例如，四氫吡喃-4-基、3,6-二氫-2H-吡喃-4-基、四氫呋喃-3-基、2,5-二氫呋喃-3-基、氧雜環丁-3-基、嗎啉-4-基、氮雜環丁-1-基、六氫吡嗪-1-基)，G10 視情況經1至2個獨立選自側氧基、鹵素、C1-4 烷基(例如，甲基)、C1-4 鹵代烷基及G20 之取代基取代，G20 係C3-6 環烷基或含有1至2個選自氮及氧之雜原子之4至8員單環雜環(例如，氧雜環丁-3-基、嗎 啉基)，G20 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基。在一些實施例中，R2 可為G10 -G20 ，其中G10 及G20 視情況如本文所述經取代。在一些實施例中，R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素或C3-6 環烷基。在其他實施例中，R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基。在其他實施例中，R2 係C1-4 烷基或C1-4 鹵代烷基。在其他實施例中，R2 係含有1至2個氮原子之4至8員單環雜環(例如，氮雜環丁烷、六氫吡嗪)，其視情況經含有1至2個選自氮及氧之雜原子之4至8員單環雜環(例如，氧雜環丁烷、嗎啉)取代。在化合物之一個群中，R2 係甲基、乙基、氟、三氟甲基、二氟甲基或環丙基。在化合物之另一群中，R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基。
在其他實施例中，X1 及X2 各自為CH，且R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、-C(O)C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C5-6 環烯基或含有1至2個選自氮及氧之雜原子且視情況含有1個雙鍵之4至8員單環雜環，該C3-6 環烷基、該C5-6 環烯基及該4至8員單環雜環視情況經1至2個獨立選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-4 烷基及C1-4 鹵代烷基；或X1 係N，X2 係CH且R2 係C1-4 烷基、鹵素、C3-6 環烷基或含有1至2個選自氮及氧之雜原子且視情況含有1個雙鍵之4至8員單環雜環，該C3-6 環烷基、該C5-6 環烯基及該4至8員單環雜環視情況經1至2個獨立選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-4 烷基及C1-4 鹵代烷基；或X1 係CH，X2 係N，且R2 係C1-4 烷基。
在其他實施例中，X1 及X2 各自為CH，且R2 係C1-4 烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、第三丁基)、C1-4 鹵代烷基(例如，CF3 、CHF2 )、鹵素(例如，氟、氯、溴)、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基(例如，-S(O)2 CH3 )、-SC1-4 烷基(例如，-SCH3 )、-OC1-4 烷基(例如，-OCH3 )、-OC1-4 鹵代烷 基(例如，-OCF3 )、C3-6 環烷基(例如，環丙基)或含有1至2個選自氮及氧之雜原子且視情況含有1個雙鍵之4至6員單環雜環(例如，四氫吡喃-4-基、3,6-二氫-2H-吡喃-4-基、四氫呋喃-3-基、2,5-二氫呋喃-3-基、氧雜環丁-3-基、嗎啉-4-基)；或X1 係N，X2 係CH，且R2 係C1-4 烷基(例如甲基)、鹵素(例如，氯)、C3-6 環烷基(例如，環丙基)或含有1至2個選自氮及氧之雜原子之6員單環雜環(例如，嗎啉-4-基)；或X1 係CH，X2 係N，且R2 係C1-4 烷基(例如甲基)。
R3 係氫、鹵素(例如，氟、氯、溴)、C1-4 烷基(例如，甲基、乙基)、C1-4 鹵代烷基(例如，CF3 、CHF2 )、-OC1-4 烷基(例如，-OCH3 )或氰基。在式(I)之一些實施例中，X1 及X2 各自為CH且R3 係氫、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基或氰基。在其他實施例中，X1 及X2 各自為CH，且R3 係氫、鹵素、C1-4 烷基或-OC1-4 烷基。在化合物之一個群中，X1 及X2 各自為CH，且R3 係氫、氟、甲基或甲氧基。在其他實施例中，X1 及X2 係如本文所定義且R3 係氫。在化合物之一個群中，X1 及X2 各自為CH且R3 係氫。在化合物之另一群中，X1 係N，X2 係CH，且R3 係氫。在化合物之再一群中，X1 係CH，X2 係N，且R3 係氫。
在其他實施例中，本發明提供L1 、R1 、R2 、R3 、R4 、X1 及X2 之特定組合。
在一個實施例中，R1 係-G1 -L2 -R6 、-G1 -L2 -R7 或G2 ；L1 係鍵；G1 係含有1或2個氮原子之6員單環雜環；L2 係鍵；R6 係含有1個氧原子且視情況經C1-4 烷基取代之4員單環雜環；R7 係環丙基；G2 係含有1或2個氮原子並經C1-4 烷基取代之6員單環雜環或G2 係含有1個氧原子之4員單環雜環；R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R3 係氫；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基；且X1 及X2 各自為CH，或X1 係CH且X2 係N。在化合物之一個群 中，G1 係六氫吡嗪-1-基；L2 係鍵；R6 係氧雜環丁-3-基或3-甲基氧雜環丁-3-基，各自附接至G1 之六氫吡嗪-1-基的4位；R7 係附接至G1 之六氫吡嗪-1-基的4位的環丙基；G2 係4-甲基六氫吡嗪-1-基或氧雜環丁-3-基；R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；R3 係氫；R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基或吡嗪-2-基；且X1 及X2 各自為CH，或X1 係CH且X2 係N。
在另一實施例中，R1 係-G1 -L2 -R6 ；L1 係鍵；G1 係含有1或2個氮原子之6員單環雜環；L2 係鍵；R6 係含有1個氧原子且視情況經C1-4 烷基取代之4員單環雜環；R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R3 係氫；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基；且X1 及X2 各自為CH，或X1 係CH且X2 係N。在化合物之一個群中，G1 係六氫吡嗪-1-基；L2 係鍵；R6 係氧雜環丁-3-基或3-甲基氧雜環丁-3-基，各自附接至G1 之六氫吡嗪-1-基的4位；R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；R3 係氫；R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基或吡嗪-2-基；且X1 及X2 各自為CH，或X1 係CH且X2 係N。
在另一實施例中，R1 係-G1 -L2 -R7 ；L1 係鍵；G1 係含有1或2個氮原子之6員單環雜環；L2 係鍵；R7 係環丙基；R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R3 係氫；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基；且X1 及X2 各自為CH，或X1 係CH且X2 係N。在化合物之一個群中，G1 係六氫吡嗪-1-基；L2 係鍵；R7 係環丙基附接至G1 之六氫吡嗪-1-基的4位；R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；R3 係氫；R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基或吡嗪-2-基；且X1 及X2 各自為CH，或X1 係CH且X2 係N。
在另一實施例中，R1 係G2 ；L1 係鍵；G2 係含有1或2個氮原子且 經C1-4 烷基取代之6員單環雜環或G2 係4員單環雜環含有1個氧原子；R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R3 係氫；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基；且X1 及X2 各自為CH，或X1 係CH且X2 係N。在化合物之一個群中，G2 係4-甲基六氫吡嗪-1-基或氧雜環丁-3-基；R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；R3 係氫；R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基或吡嗪-2-基；且X1 及X2 各自為CH，或X1 係CH且X2 係N。
一些實施例係式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)之化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X1 及X2 係如本文所定義：
式(II)化合物中包括式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)及(IIF)之化合物，其中G1 、G2 、G3 、G4 、G5 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、X1 及X2 係如本文所定義：
式(IIA)之一些實施例係式(IIA-1)、(IIA-2)、(IIA-3)、(IIA-4)、(IIA-5)、(IIA-6)、(IIA-7)、(IIA-8)或(IIA-9)之化合物：
其中R8 係氫或C1-4 烷基且G1 、R2 、R3 、R4 、X1 及X2 係如本文所定義。
在根據式(IIA)、(IIA-1)、(IIA-2)、(IIA-3)、(IIA-4)、(IIA-5)、 (IIA-6)、(IIA-7)、(IIA-8)或(IIA-9)之一些實施例中，G1 係、或。在另一實施例中，G1 係；且R8 係氫或 C1-4 烷基。在其他實施例中，G1 係；且R8 係氫或甲基。
在另一實施例中，本發明描述式(IIA)、(IIA-1)、(IIA-2)、(IIA-3)、(IIA-4)、(IIA-5)、(IIA-6)、(IIA-7)、(IIA-8)或(IIA-9)之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子由氘原子替代。
在其他實施例中，式(IIA-1)化合物可由式(IIA-1.0)至(IIA-1.9)表示：
其中R9 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基或側氧基，m係0至4之整數，且R2 、R3 、R4 、R8 、X1 且X2 係如本文所定義。
在一些實施例中，m係0。在其他實施例中，式(IIA-2)、(IIA-3)、(IIA-4)、(IIA-5)、(IIA-6)、(IIA-7)、(IIA-8)及(IIA-9)之化合物可分別由式(IIA-2.0)、(IIA-3.0)、(IIA-4.0)、(IIA-5.0)、(IIA-6.0)、(IIA-6.1)、(IIA-6.2)、(IIA-7.0)、(IIA-8.0)、(IIA-8.1)、(IIA-8.2)及(IIA-9.0)表示：
其中m、R2 、R3 、R4 、R8 、R9 、X1 及X2 係如本文所定義。
式(IIA-1)至(IIA-9)、(IIA-1.0)至(IIA-1.9)、(IIA-2.0)、(IIA-3.0)、(IIA-4.0)、(IIA-5.0)、(IIA-6.0)、(IIA-6.1)、(IIA-6.2)、(IIA-7.0)、 (IIA-8.0)、(IIA-8.1)、(IIA-8.2)及(IIA-9.0)之化合物係以下實施例：其中R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R3 係氫；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基。在一些實施例中，R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；R3 係氫；R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基或吡嗪-2-基。在其他實施例中，X1 及X2 各自為CH；或X1 係N且X2 係CH；或X1 係CH且X2 係N。
在其他實施例中，本發明描述式(IIA-1)至(IIA-9)、(IIA-1.0)至(IIA-1.9)、(IIA-2.0)、(IIA-3.0)、(IIA-4.0)、(IIA-5.0)、(IIA-6.0)、(IIA-6.1)、(IIA-6.2)、(IIA-7.0)、(IIA-8.0)、(IIA-8.1)、(IIA-8.2)及(IIA-9.0)之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IIB)之一些實施例係式(IIB-1)、(IIB-2)、(IIB-3)或(IIB-4)之化合物：
其中R10A 及R10B 各自獨立地係氫或鹵素(例如，氟)或COOH；R10C 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基或-C(O)OH；q係0至4之整數；R11 係氫或羥基；且G1 、R2 、R3 、R4 、X1 及X2 係如本文所定義。在式(IIB-2)之一些實施例中，R10A 、R10B 及R11 中之每一者係氫。在式(IIB-2)之其他實施例中，R11 係羥基且R10A 及R10B 中之每一者係氫。在其他實施例中，R11 係氫且R10A 及R10B 中之每一者係氟。在式(IIB-1)、(IIB-2)、(IIB-3)或(IIB-4)之一些實施例中， G1 係、或。在一個實施例中，G1 係
在其他實施例中，式(IIB-1)、(IIB-2)、(IIB-3)或(IIB-4)之化合物可由式(IIB-1.0)至(IIB-1.3)、(IIB-2.0)至(IIB-2.3)、(IIB-3.0)至(IIB-3.1)或(IIB-4.0)表示：
其中R9 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基或側氧基，m及q各自獨立地係0至4之整數；且R2 、R3 、R4 、R10A 、R10B 、X1 及X2 係如本文所定義。
式(IIB-1)、(IIB-2)、(IIB-3)、(IIB-4)、(IIB-1.0)至(IIB-1.3)、(IIB-2.0)至(IIB-2.3)、(IIB-3.0)至(IIB-3.1)及(IIB-4.0)之化合物係以下實施例：其中R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R3 係氫；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基。在一些實施例中，R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；R3 係氫；R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基或吡嗪-2-基。在其他實施例中，X1 及X2 各自為CH；或X1 係N且X2 係CH；或X1 係CH且X2 係N。
在其他實施例中，本發明描述式(IIB-1)、(IIB-2)、(IIB-3)、(IIB-4)、(IIB-1.0)至(IIB-1.3)、(IIB-2.0)至(IIB-2.3)、(IIB-3.0)至(IIB-3.1)及(IIB-4.0)之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IIC)之一些實施例係式(IIC-1)、(IIC-2)、(IIC-3)、(IIC-4)、(IIC-5)、(IIC-6)、(IIC-7)、(IIC-8)、(IIC-9)及(IIC-10)之化合物：
在式(IIC-1)、(IIC-2)、(IIC-3)、(IIC-4)、(IIC-5)、(IIC-6)、(IIC-7)、(IIC-8)、(IIC-9)及(IIC-10)中之每一者中，R12 表示本文所定義之可選G2 取代，且n係0至4之整數。在以上式中，所說明之G2 基團具有 以下含義：在式(IIC-1)之化合物中，係含有一個氮原子之4員單 環雜環。在式(IIC-2)之化合物中，係含有一個氮原子且視情況 一個雙鍵之5員單環雜環。在式(IIC-3)之化合物中，係含有一 個氮及視情況第二氮、一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋之6員單環雜環。在式(IIC-4)之化合物中，係含有一 個氮及一個氧原子或硫原子、且視情況一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰 環原子之間之C1-3 伸烷基橋之6員單環雜環。在式(IIC-5)之化合物中，係含有一個氮及視情況第二氮、一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰 環原子之間之C1-3 伸烷基橋之7員單環雜環。在式(IIC-6)之化合物中，係含有一個氮及一個氧原子或硫原子、且視情況一個雙鍵及/ 或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋之7員單環雜環。在式 (IIC-7)之化合物中，係含有一個氧原子之4員單環雜環。在式 (IIC-8)之化合物中，係含有一個氧原子及視情況一個雙鍵之5員 單環雜環。在式(IIC-9)之化合物中，係含有一個氧原子及視情 況一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋之6員單環 雜環。在式(IIC-10)之化合物中，係含有一個氮及一個氧原子 或硫原子之5員單環雜環。
在其他實施例中，本發明描述式(IIC-1)、(IIC-2)、(IIC-3)、(IIC-4)、(IIC-5)、(IIC-6)、(IIC-7)、(IIC-8)、(IIC-9)及(IIC-10)之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IIC-1)之化合物進一步係式(IIC-1.0)或(IIC-1.1)之化合物，其中R12 及n係如本文所定義：
式(IIC-2)之化合物係式(IIC-2.0)、(IIC-2.1)或(IIC-2.2)之化合物，其中R12 及n係如本文所定義：
式(IIC-3)之化合物進一步係式(IIC-3.0)至(IIC-3.5)之化合物，其中R12 及n係如本文所定義：
式(IIC-4)、(IIC-5)及(IIC-6)之化合物分別進一步係式(IIC-4.0)-(IIC-4.2)、(IIC-5.0)及(IIC-6.0)之化合物，其中R12 及n係如本文所定義：
式(IIC-1.1)、(IIC-2.1)、(IIC-2.2)、(IIC-3.1)-(IIC-3.5)及(IIC-5.0) 之化合物係其中n為1且R12 附接至可用環氮原子之實施例。在一些實施例中，單一R12 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基或-C1-4 伸烷基-C(O)OH。
式(IIC-7)、(IIC-8)、(IIC-9)及(IIC-10)之化合物分別進一步係式(IIC-7.0)、(IIC-8.0)-(IIC-8.1)、(IIC-9.0)-(IIC-9.1)及(IIC-10.0)-(IIC-10.1)之化合物，其中R12 及n係如本文所定義：
式(IIC-1)至(IIC-10)、(IIC-1.0)、(IIC-1.1)、(IIC-2.0)、(IIC-2.1)、(IIC-2.2)、(IIC-3.0)至(IIC-3.5)、(IIC-4.0)、(IIC-4.1)、(IIC-5.0)、(IIC-6.0)、(IIC-7.0)、(IIC-8.0)、(IIC-8.1)、(IIC-9.0)、(IIC-9.1)、(IIC-10.0)及(IIC-10.1)之化合物係以下實施例：其中R2 係C1-4 烷 基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R3 係氫；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基。在該等實施例中之化合物之一些群中，R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；R3 係氫；R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基或吡嗪-2-基。在化合物之其他子群中，X1 及X2 各自為CH；或X1 係N且X2 係CH；或X1 係CH且X2 係N。
在式(IIC)之一些實施例中，G2 係，R9 係C1-4 烷基，R2 係 C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R3 係氫；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基，且X1 及X2 係 如本文所定義。在一個實施例中，G2 係；R9 係甲基；R2 係 甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；R3 係氫；且R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基或吡嗪-2-基。在另一實施例中，X1 及X2 各自為CH；或X1 係N且X2 係CH；或X1 係CH且X2 係N。
在式(IIC)之其他實施例中，G2 係氧雜環丁-3-基；R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R3 係氫；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基，且X1 及X2 係如本文所定義。在一些實施例中，G2 係氧雜環丁-3-基；R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；R3 係氫；且R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基或吡嗪-2-基。在其他實施例中，X1 及X2 各自為CH；或X1 係N且X2 係CH；或X1 係CH且X2 係N。
在式(IID)之一些實施例中，G3 係、、 ，其中R13 係氫或G3 之可選取代基(例如，C1-4 烷 基，例如甲基、乙基)。在一些實施例中，R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R3 係氫；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基，且X1 及X2 係如本文所定義。在化 合物之一些群中，G3 係、、、、、、或；R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；R3 係氫；且R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基或吡嗪-2-基。在一些實施例中，X1 及X2 各自為CH；或X1 係N且X2 係CH；或X1 係CH且X2 係N。
在式(IIE)之一些實施例中，G4 係、、、、、或，每一者 視情況經1至4個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基(例如，甲基、乙基、異丁基)、C1-4 鹵代烷基(例如，-CF3 、-CH2 CF3 )、鹵素 (例如，氟)及側氧基。在一個實施例中，G4 係、 ，每一者視情況經一個C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素或側 氧基取代。在一些實施例中，R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R3 係氫；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基，且X1 及X2 係如本文所定義。在其他實施例中， G4 係、、、、、、或；R2 係甲基、乙基、三氟 甲基、二氟甲基或環丙基；R3 係氫；且R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基或吡嗪-2-基。在一些實施例中，X1 及X2 各自為CH；或X1 係N且X2 係CH；或X1 係CH且X2 係N。
在其他實施例中，本發明描述式(IIC-1)至(IIC-10)、(IIC-1.0)、(IIC-1.1)、(IIC-2.0)、(IIC-2.1)、(IIC-2.2)、(IIC-3.0)至(IIC-3.5)、(IIC-4.0)、(IIC-4.1)、(IIC-5.0)、(IIC-6.0)、(IIC-7.0)、(IIC-8.0)、(IIC-8.1)、(IIC-9.0)、(IIC-9.1)、(IIC-10.0)及(IIC-10.1)之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(III)化合物中包括式(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)及(IIIF)之化合物，其中G1 、G2 、G3 、G4 、G5 、R2 、R3 、R4 、X1 及X2 係如本文所定義：
在一些實施例中，本發明描述式(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)及(IIIF)之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IIIA)之一些實施例係式(IIIA-1)之化合物，其中G1 、R2 、R3 、R4 、R8 、X1 及X2 係如本文所定義：
在一些實施例中，式(IIIA-1)之化合物可由式(IIIA-1.0)或(IIIA-1.1)表示：
其中R2 、R3 、R4 、X1 及X2 係如本文所定義。
在式(IIIA)至(IIIF)、(IIIA-1)、(IIIA-1.0)或(IIIA-1.1)之一些實施例中，R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R3 係氫；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基，且X1 及X2 係如本文所定義。在一些實施例中，R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；R3 係氫；且R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基或吡嗪-2-基。在其他實施例中，X1 及X2 各自為CH；或X1 係N且X2 係CH；或X1 係CH且X2 係N。
式(IV)化合物中包括式(IVA)、(IVB)、(IVC)、(IVD)、(IVE)或(IVF)之化合物，其中G1 、G2 、G3 、G4 、G5 、R2 、R3 、R4 、R5 、X1 及X2 係如本文所定義：
在一些實施例中，本發明描述式(IVA)、(IVB)、(IVC)、(IVD)、(IVE)及(IVF)之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IVA)之一些實施例係式(IVA-1)之化合物，其中G1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R8 、X1 及X2 係如本文所定義：
在一些實施例中，式(IVA-1)之化合物可由式(IVA-1.0)或(IVA-1.1)表示：
在式(IVA)至(IVF)、(IVA-1)、(IVA-1.0)或(IVA-1.1)之一些實施例中，R5 係H或甲基；R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R3 係氫；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基，且X1 及X2 係如本文所定義。在一些實施例中，R5 係H或甲基；R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；R3 係氫；且R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、吡啶-3-基、2-氟吡啶-4-基或吡嗪-2-基。在化合物之子群中，X1 及X2 各自為CH；或X1 係N且X2 係CH；或X1 係CH且X2 係N。
式(IVC)之一些實施例係式(IVC-1)、(IVC-2)、(IVC-3)或(IVC-4)之化合物，其中n、R2 、R3 、R4 、R5 、R12 、X1 及X2 係如本文所定義：
其中R12 表示如本文所定義之可選G2 取代，且n係0至4之整數。在一些實施例中，R12 係-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基或-C(O)C1-4 烷基且n為1。在化合物之子群中，n為1且R12 係-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基或-C(O)C1-4 烷 基且鍵結至可用環氮原子。在式(IVC-1)之化合物中，係含有一 個氮原子之4員單環雜環。在式(IVC-2)之化合物中，係含有一 個氮及視情況第二氮、一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋之6員單環雜環。在(IVC-3)之化合物中，係含有一個 氧原子之4員單環雜環。在式(IVC-4)之化合物中，係含有一個 氧原子及視情況一個雙鍵之5員單環雜環。
在一些實施例中，式(IVC-1)、(IVC-2)、(IVC-3)及(IVC-4)之化合物可由式(IVC-1.0)、(IVC-2.0)、(IVC-2.1)、(IVC-3.0)及(IVC-4.0)表示： 其中R12A 係H或R12 ，且R2 、R3 、R4 、R5 、R12 、X1 及X2 係如本文所定義。
在式(IVC-1)、(IVC-2)、(IVC-3)、(IVC-4)、(IV-1.0)、(IVA-2.0)、(IVC-2.1)、(IVC-3.0)或(IVC-4.0)之一些實施例中，R5 係H或甲基；R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R3 係氫；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基；且X1 及X2 係如本文所定義。在一些實施例中，R5 係H或甲基；R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；R3 係氫；且R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、吡啶-3-基、2-氟吡啶-4-基或吡嗪-2-基。在化合物之子群中，X1 及X2 各自為CH；或X1 係N且X2 係CH；或X1 係CH且X2 係N。
式(IVF)之一些實施例係式(IVF-1)及(IVF-2)之化合物，其中R14 係G5 上之可選取代基，p係0至4之整數，且R2 、R3 、R4 、R5 、X1 及X2 係如本文所定義：
在一些實施例中，式(IVF-1)及(IVF-2)之化合物可由式(IVF-1.0)及(IVF-2.0)表示：
在式(IVF-1)、(IVF-2)、(IVF-1.0)或(IVF-2.0)之一些實施例中，R5 係H或甲基；R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R3 係氫；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基；且X1 及X2 係如本文所定義。在一些實施例中，R5 係H或甲基；R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；R3 係氫；且R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、吡啶-3-基、2-氟吡啶-4-基或吡嗪-2-基。在其他實施例中，X1 及X2 各自為CH；或X1 係N且X2 係CH；或X1 係CH且X2 係N。
式(I)化合物中包括式(VA)、(VB)、(VC)、(VD)、(VE)或(VF)之化合物，其中G1 、G2 、G3 、G4 、G5 、R2 、R3 、R4 、R5 、X1 及X2 係如本文所定義：
在一些實施例中，本發明描述式(VA)、(VB)、(VC)、(VD)、(VE)及(VF)之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(VC)之一些實施例係式(VC-1)之化合物 其中n、R2 、R3 、R4 、R5 、R12 、X1 及X2 係如本文所定義。R12 表示本文所定義之可選G2 取代，且n係0至4之整數。在式(VC-1)之化合 物中，係含有一個氧原子及視情況一個雙鍵之5員單環雜環。
在一些實施例中，式(VC-1)之化合物可由式(VC-1.0)表示
在式(VA)至(VF)、(VC-1)或(VC-1.0)之一些實施例中，R5 係H或甲基；R12 係H或C1-4 烷基，R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R3 係氫；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基；且X1 及X2 係如本文所定義。在一些實施例中，R5 係H或甲基；R12 係H或甲基，該C1-4 伸烷基係-CH2 -或-CH2 CH2 -；R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；R3 係氫；且R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、吡啶-3-基、2-氟吡啶-4-基或吡嗪-2-基。在其他實施例中，X1 及X2 各自為CH；或X1 係N且X2 係CH；或X1 係CH且X2 係N。
在其他實施例中，本發明提供L1 、R1 、R2 、R4 、X1 、X2 及X3 之特定組合。
在一些實施例中係式(II')、式(III')、式(IV')、式(V')、式(VI')、式(VII')或式(VIII')之化合物，其中-NR5 -C1-4 伸烷基-、-O-C1-4 伸烷基-、-C1-4 伸烷基-、R1 、R2 、R4 、X1 、X2 且X3 係如本文所定義：
在一些實施例中，本發明描述式(II')、式(III')、式(IV')、式(V')、式(VI')、式(VII')及式(VIII')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在其他實施例中，本發明描述式(IX')、(XI')、(XII')、(XIII')及(XIV')之化合物，其中-NR5 -C1-4 伸烷基-、-O-C1-4 伸烷基-、-C1-4 伸烷基-、R1 、R2 、R4 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義且其中一或多個氫原子視情況經氘原子替代。
式(II')至(VIII')及(IX')、(XI')、(XII')、(XIII')及(XIV')之一些實施例係X2 為CRX2 且RX2 為氫或氟之化合物。在其他實施例中，RX2 係氟。
在式(II')之化合物中包括式(IIA')、(IIB')、(IIC')、(IID')、(IIE')、(IIF')、(IIG')及(IIH')之化合物，其中L2 、G1 、G2 、G3 、G4 、G5 、G6 、R2 、R4 、R6 、R7 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義：
在一些實施例中，本發明描述式(IIA')、(IIB')、(IIC')、(IID')、(IIE')、(IIF')、(IIG')及(IIH')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IIA')之一些實施例係其中L2 係鍵之化合物，其具有式(IIA-1')至(IIA-20')，其中R8' 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-CH2 S(O)2 苯基、鹵素、羥基或側氧基，s係0至4之整數，且G1 、R2 、R4 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(IIA-1')至(IIA-20')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在根據式(IIA')及(IIA-1')至(IIA-20')之一些實施例中，G1 係、或。在另一實施例中，G1 係； R8' 係C1-4 烷基或側氧基，且s係0至2之整數。在其他實施例中，G1 係；R8' 係甲基或側氧基，且s係0至2之整數。在其他實施例 中，式(IIA-1')之化合物可由式(IIA-1.0')至(IIA-1.11')表示，其中R9 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基或側氧基，m係0至4之整數，且R2 、R4 、R8' 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，R8' 係H或C1-4 烷基(例如，甲基)。在一些實施例 中，G1 係，m為0，R8' 係H，R2 係C1-4 烷基(例如，甲基)，X1 係CH，X2 係CRX2 ，RX2 係F，且X3 係CH。
在一些實施例中，本發明描述式(IIA-1.0')至(IIA-1.11')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在其他實施例中，式(IIA-2')至(IIA-20')之化合物可分別由式(IIA-2.0')至(IIA-20.0')表示，其中m、s、R2 、R4 、R8' 、R9 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(IIA-2.0')至(IIA-20.0')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IIA')之一些實施例係式(IIA-100')及(IIA-200')之化合物。
在一些實施例中，本發明描述式(IIA-100')及(IIA-200')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在式(IIA-100')及(IIA-200')之一些實施例中，G1 係六氫吡嗪基、六氫吡啶基或氮雜環丁基，且R6 係氧雜環丁基，嗎啉基或吡咯啶基。在其他實施例中，G1 係六氫吡嗪-1-基、六氫吡啶-1-基或氮雜環丁-1-基且R6 係氧雜環丁-3-基、嗎啉-4-基或吡咯啶-1-基。在上述情形之每一者中，G1 及R6 視情況如本文所述經取代。
在其他實施例中，式(IIA-100')及(IIA-200')之化合物(其中L2 係亞甲基或羰基)可分別由式(IIA-100.0')至(IIA-100.3')及(IIA-200.0')至(IIA-200.3')表示，其中m、s、R2 、R4 、R8' 、R9 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(IIA-100.0')至(IIA-100.3')及(IIA-200.0')至(IIA-200.3')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IIB')之一些實施例係式(IIB-1')、(IIB-2')、(IIB-3')或(IIB-4')之化合物：
其中R10A 及R10B 各自獨立地係氫、鹵素(例如，氟)或COOH；R10C 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基或-C(O)OH；q係0至4之整數；R11 係氫或羥基；且G1 、R2 、R4 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。在式(IIB-2')之一些實施例中，R10A 、R10B 及R11 中之每一者係氫。在式(IIB-2')之其他實施例中，R11 係羥基且R10A 及R10B 中之每一者係氫。在其他實施例中，R11 係氫且R10A 及R10B 中之每一者係氟。在根據式(IIB-1')、(IIB-2')、(IIB-3')或(IIB-4')之一些實施 例中，G1 係、或。在一個實施例中，G1 係
在一些實施例中，本發明描述式(IIB-1')、(IIB-2')、(IIB-3')及(IIB-4')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在其他實施例中，式(IIB-1')至(IIB-4')之化合物可由式(IIB-1.0')至(IIB-1.3')、(IIB-2.0')至(IIB-2.3')、(IIB-3.0')至(IIB-3.1')或(IIB-4.0')表示：
其中R9 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基或側氧基，m及q各自獨立地係0至4之整數；且R2 、R4 、R10A 、R10B 、R10C 、X1 、X2 及 X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(IIB-1.0')至(IIB-1.3')、(IIB-2.0')至(IIB-2.3')、(IIB-3.0')至(IIB-3.1')及(IIB-4.0')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IIC')之一些實施例係式(IIC-1')至(IIC-10')之化合物：
在一些實施例中，本發明描述式(IIC-1')、(IIC-2')、(IIC-3')、(IIC-4')、(IIC-5')、(IIC-6')、(IIC-7')、(IIC-8')、(IIC-9')及(IIC-10')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在式(IIC-1')、(IIC-2')、(IIC-3')、(IIC-4')、(IIC-5')、(IIC-6')、(IIC-7')、(IIC-8')、(IIC-9')及(IIC-10')中之每一者中，R12 表示本文所 定義之可選G2 取代，且n係0至4之整數。在以上式中，所說明之G2 基 團具有以下含義：在式(IIC-1')之化合物中，係含有一個氮原子 之4員單環雜環。在式(IIC-2')之化合物中，係含有一個氮原子 及視情況一個雙鍵之5員單環雜環。在式(IIC-3')之化合物中，係含有一個氮及視情況第二氮、一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋之6員單環雜環。在式(IIC-4')之化合物中，係含有一個氮及一個氧原子或硫原子、且視情況一個雙鍵及/ 或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋之6員單環雜環。在式 (IIC-5')之化合物中，係含有一個氮及視情況第二氮、一個雙 鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋之7員單環雜環。在 式(IIC-6')之化合物中，係含有一個氮及一個氧原子或硫原 子、且視情況一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋 之7員單環雜環。在式(IIC-7')之化合物中，係含有一個氧原子 之4員單環雜環。在式(IIC-8')之化合物中，係含有一個氧原子 及視情況一個雙鍵之5員單環雜環。在式(IIC-9')之化合物中，係含有一個氧原子及視情況一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間 之C1-3 伸烷基橋之6員單環雜環。在式(IIC-10')之化合物中，係 含有一個氮及一個氧原子或硫原子之5員單環雜環。
式(IIC-1')之化合物進一步係式(IIC-1.0')或(IIC-1.1')之化合物，其中R12 及n係如本文所定義：
在一些實施例中，本發明描述式(IIC-1.0')及(IIC-1.1')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IIC-2')之化合物進一步係式(IIC-2.0')、(IIC-2.1')或(IIC-2.2')之化合物，其中R12 及n係如本文所定義：
在一些實施例中，本發明描述式(IIC-2.0')、(IIC-2.1')及(IIC-2.2')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IIC-3')之化合物進一步係式(IIC-3.0')至(IIC-3.5')之化合物，其中R12 及n係如本文所定義：
在一些實施例中，本發明描述式(IIC-3.0')至(IIC-3.5')之化合物及 伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IIC-4')、(IIC-5')及(IIC-6')之化合物進一步分別係式(IIC-4.0')-(IIC-4.6')、(IIC-5.0')及(IIC-6.0')之化合物，其中R12 及n係如本文所定義：
在一些實施例中，本發明描述式(IIC-4.0')-(IIC-4.6')、(IIC-5.0')及(IIC-6.0')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IIC-1.1')、(IIC-2.1')、(IIC-2.2')、(IIC-3.1')-(IIC-3.5')及(IIC-5.0')之化合物係其中n為1且R12 附接至可用環氮原子之實施例。在一些實施例中，單一R12 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-6 烷基-N(C1-4 烷 基)(C1-4 烷基)、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基或-C1-4 伸烷基-C(O)OH。
式(IIC-7')、(IIC-8')、(IIC-9')及(IIC-10')之化合物進一步分別係式(IIC-7.0')、(IIC-8.0')-(IIC-8.1')(IIC-9.0')-(IIC-9.1')及(IIC-10.0')-(IIC-10.1')之化合物，其中R12 及n係如本文所定義：
在一些實施例中，本發明描述式(IIC-7.0')、(IIC-8.0')-(IIC-8.1')(IIC-9.0')-(IIC-9.1')及(IIC-10.0')-(IIC-10.1')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在式(IIC')之一些實施例中，G2 係，R9 係C1-4 烷基，R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基，且X1 、X2 及X3 係如 本文所定義。在一個實施例中，G2 係；R9 係甲基；R2 係甲 基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；且R4 係苯基、3,5-二氟苯 基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基或吡嗪-2-基。
在式(IIC')之其他實施例中，G2 係氧雜環丁-3-基；R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基，且X1 、X2 及X3 係如本文所定義。在一些實施例中，G2 係氧雜環丁-3-基；R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；且R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基或吡嗪-2-基。
在式(IID')之一些實施例中，G3 係、、 ，每一者視情況經1至4個選自由以下組成之群之取代基取 代：C1-4 烷基(例如，甲基、乙基、異丁基)、C1-4 鹵代烷基(例如，-CF3 、-CH2 CF3 )、鹵素(例如，氟)及側氧基(即，G3 之可選取代基)。在一些實施例中，R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基，且X1 、X2 及X3 係如本文所定義。在化合物之一些群中，G3 係 、或，其中R13 係H或G3 之可選取代基 (例如，C1-4 烷基，例如甲基、乙基)。
在式(IIE')之一些實施例中，G4 係、、 ，每一者視情況經1至4個選自由以下組成之群之取代基取 代：C1-4 烷基(例如，甲基、乙基、異丁基)、C1-4 鹵代烷基(例如，-CF3 、-CH2 CF3 )、鹵素(例如，氟)及側氧基。在一個實施例中，G4 係 、或，每一者視情況經一個C1-4 烷基、 C1-4 鹵代烷基、鹵素或側氧基取代。在一些實施例中，R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基，且X1 、X2 及X3 係如本文所定 義。在其他實施例中，G4 係、、、
式(III')之化合物中包括式(IIIA')至(IIIG')之化合物，其中G1 、G2 、G3 、G4 、G5 、G6 、R2 、R4 、R6 、R7 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(IIIA')至(IIIG')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IIIA')之一些實施例係式(IIIA-1')及(IIIA-2')之化合物，其中s、G1 、R2 、R4 、R8' 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(IIIA-1')及(IIIA-2')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在一些實施例中，式(IIIA-1')及(IIIA-2')之化合物可由式(IIIA-1.0')、(IIIA-1.1')、(IIIA-1.2')或(IIIA-2.0')表示：
其中R2 、R4 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(IIIA-1.0')、(IIIA-1.1')、(IIIA-1.2')及(IIIA-2.0')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IIIC')之一些實施例係式(IIIC-1')至(IIIC-6')之化合物，其中R12 表示本文所定義之可選G2 取代，n係0至4之整數，且R2 、R4 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(IIIC-1')至(IIIC-6')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在一些實施例中，R12 係-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基或-C(O)C1-4 烷基且n為1。在化合物之子群中，n為1且R12 係-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基或-C(O)C1-4 烷基且鍵結至可用環氮原子。在式(IIIC-1')至(IIIC-6')之化合 物中，、、、、及係如本文其 他其他地方所定義。
式(IIIC-3')、(IIIC-5')及(IIIC-6')之一些實施例係式(IIIC-3.0')、(IIIC-5.0')及(IIIC-6.0')之化合物，其中R12A 係H或R12 ，且R2 、R4 、R12 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(IIIC-3.0')、(IIIC-5.0')及(IIIC-6.0')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IIIF')之一些實施例係式(IIIF-1')及(IIIF-2')之化合物，其中R14 係G5 上之可選取代基，p係0至4之整數，且R2 、R4 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述(IIIF-1')及(IIIF-2')之化合物式及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IIIF-2')之一些實施例係式(IIIF-2.0')之化合物，其中R14A 係H或R14 。在化合物之一些群中，R14A 係-NHC(O)(C1-4 烷基)。
在一些實施例中，本發明描述式(IIIF-2.0')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IV')之化合物中包括(IVA')至(IVH')及(IVJ')之化合物式，其中L2 、G1 、G2 、G3 、G4 、G5 、G6 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義：
在一些實施例中，本發明描述式(IVA')至(IVH')及(IVJ')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IVA')之一些實施例係式(IVA-1')及(IVA-2')之化合物，其中s、G1 、R2 、R4 、R5 、R8' 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(IVA-1')及(IVA-2')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在一些實施例中，式(IVA-1')及(IVA-2')之化合物可由式(IVA-1.0')至(IVA-2.0')表示。
在一些實施例中，本發明描述式(IVA-1.0')至(IVA-2.0')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在式(IVA')至(IVG')、(IVA-1')、(IVA-2')、(IVA-1.0')、(IVA-1.1')或(IVA-2.0')之一些實施例中，R5 係H或甲基。
式(IVC')之一些實施例係式(IVC-1')至(IVC-6')之化合物，其中n、R2 、R4 、R5 、R12 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(IVC-1')至(IVC-6')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在一些實施例中，R12 係-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C(O)C1-4 烷基或C1-4 烷基且n為1。在化合物之子群中，n為1且R12 係-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基或-C(O)C1-4 烷基且鍵結至可用環氮原子。在式(IVC-1')至(IVC-6') 之化合物中，、、、、及係如 本文所定義。
在一些實施例中，式(IVC-1')、(IVC-3')、(IVC-4')、(IVC-5')及(IVC-6')之化合物可由式(IVC-1.0')、(IVC-3.0')、(IVC-3.1')、(IVC-4.0')、(IVC-5.0')及(IVC-6.0')表示，其中R12 及R12B 獨立地係H或R12 ，且R2 、R4 、R5 、R12 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。在一些實施例中，R12A 係-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基或-C(O)C1-4 烷基。在一些實施例中，R12B 係H或C1-4 烷基。
在一些實施例中，本發明描述式(IVC-1')至(IVC-6')、(IV-1.0')、(IVA-3.0')、(IVC-3.1')、(IVC-4.0')、(IVC-5.0')及(IVC-6.0')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在式(IVC-1')至(IVC-6')、(IV-1.0')、(IVA-3.0')、(IVC-3.1')、(IVC-4.0')、(IVC-5.0')或(IVC-6.0')之一些實施例中，R5 係H或甲基。
式(IVF')之一些實施例係式(IVF-1')及(IVF-2')之化合物，其中R14 係G5 上之可選取代基，p係0至4之整數，且R2 、R4 、R5 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(IVF-1')及(IVF-2')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在一些實施例中，式(IVF-1')及(IVF-2')之化合物可由式(IVF-1.0')及(IVF-2.0')表示。
在一些實施例中，本發明描述式(IVF-1.0')及(IVF-2.0')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在式(IVF-1')、(IVF-2')、(IVF-1.0')或(IVF-2.0')之一些實施例中，R5 係H或甲基。
式(IVG')之一些實施例係式(IVG-1')至(IVG-4')之化合物，其中R15 係G6 上之可選取代基，t係0至4之整數，且R2 、R4 、R5 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(IVG-1')至(IVG-4')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在一些實施例中，式(IVG-1')-(IVG-4')之化合物可由式(IVG-1.0')-(IVG-4.0')表示，其中R15A 係H或R15 。在一些實施例中，R15A 係H、苯基或C1-4 烷基。
在一些實施例中，本發明描述式(IVG-1.0')至(IVG-4.0')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(IVH')及(IVJ')之一些實施例分別係式(IVH-1')及(IVJ-1')之化合物，其中G1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義且其中一或多個氫原子視情況經氘原子替代。
式(V')之化合物中包括式(VA')、(VB')、(VC')、(VD')、(VE')、(VF')、(VG')或(VH')之化合物，其中-NR5 -C1-4 伸烷基-、G1 、G2 、G3 、G4 、G5 、G6 、G7 、R2 、R4 、R6 、R7 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義：
在一些實施例中，本發明描述式(VA')、(VB')、(VC')、(VD')、(VE')、(VF')、(VG')及(VH')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(VA')之一些實施例係其中G1 係如本文所述視情況經取代之3-8員環烷基之化合物。在該等化合物之子集中，R6 係本文所述之4至8員單環雜環。在化合物之其他子集中，C1-4 伸烷基係亞甲基。在化合物之其他子集中，R6 係如本文所述之4至8員單環雜環且C1-4 伸烷基係亞甲基。
式(VA')之一些實施例係其中G1 係如本文所述之4至8員單環雜環(例如，氧雜環丁基、六氫吡啶基)之化合物。在該等化合物之子集中，R6 係如本文所述之4至8員單環雜環(例如，吡咯啶基、四氫吡喃基)。在化合物之其他子集中，C1-4 伸烷基係亞甲基。在化合物之其他子集中，R6 係如本文所述之4至8員單環雜環且C1-4 伸烷基係亞甲基。代表性實例包括化合物編號1020及1046。
式(VB')之一些實施例係其中G1 係如本文所述之4至8員單環雜環(例如，嗎啉基)之化合物。在該等化合物之子集中，R7 係如本文所述視情況經取代之3-8員環烷基(例如，環丙基)。在化合物之其他子集中，C1-4 伸烷基係亞甲基。在化合物之其他子集中，R7 係如本文所述視情況經取代之3-8員環烷基且C1-4 伸烷基係亞甲基。代表性實例包括化合物編號968。
式(VC')之一些實施例係式(VC-1')及(VC-2')之化合物，其中、、n、-NR5 -C1-4 伸烷基-、R2 、R4 、R12 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(VC-1')及(VC-2')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在一些實施例中，式(VC-1')及(VC-2')之化合物可由式(VC-1.0')及(VC-2.0')代表，其中R12B 係H或R12 。在一些實施例中，R12B 係H或C1-4 烷基(例如，甲基)且C1-4 伸烷基係亞甲基、伸乙基或伸丙基，其視情況經1至3個氟取代。
在一些實施例中，本發明描述式(VC-1.0')及(VC-2.0')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式VC'之其他實施例係其中G2 係氮雜環丁基、1,4-二噁烷基或4,5-二氫異噁唑基(即，異噁唑啉)之化合物，例如如化合物編號932、1004或1084中所示。
在式(VA')至(VH')、(VC-1')、(VC-2')、(VC-1.0')或(VC-2.0')之一些實施例中，R5 係H或甲基。
式(VI')之化合物中包括式(VIA')、(VIB')、(VIC')、(VID')、(VIE')、(VIF')或(VIG')之化合物，其中G1 、G2 、G3 、G4 、G5 、G6 、R2 、R4 、R6 、R7 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(VIA')、(VIB')、(VIC')、(VID')、(VIE')、(VIF')及(VIG')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(VIC')之一些實施例係式(VIC-1')至(VIC-4')之化合物，其中、、、、n、R2 、R4 、R12 、X1 、X2 及X3 係 如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述之化合物式(VIC-1')至(VIC-4')及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在一些實施例中，式(VIC-1')、(VIC-2')、(VIC-3')及(VIC-4')之化合物可由式(VIC-1.0')-(VIC-4.0')表示，其中R12B 係H或R12 。在一些實施例中，R12B 係H或C1-4 烷基(例如，甲基)且C1-4 伸烷基係亞甲基或伸乙基。
在一些實施例中，本發明描述式(VIC-1.0')至(VIC-4.0')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(VIF')之一些實施例係式(VIF-1')之化合物，其中p、R2 、R4 、R14 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(VIF-1')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在一些實施例中，式(VIF-1')之化合物可由式(VIF-1.0')表示，其中R14A 係H或R14 。舉例而言，在一些情形中，R14A 係鹵素(例如，氟)。
在一些實施例中，本發明描述式(VIF-1.0')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(VIG')之一些實施例係式(VIG-1')及(VIG-2')之化合物，其中R15 係G6 上之可選取代基，t係0至4之整數，且R2 、R4 、R5 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(VIG-1')及(VIG-2')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在一些實施例中，式(VIG-1')之化合物可由式(VIG-1.0')表示，其中R15A 係H或R15 。在一些實施例中，R15A 係苯基或C1-4 烷基。
在一些實施例中，本發明描述式(VIG-1.0')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(VII')之化合物中包括(VIIA')至(VIIG')之化合物式，其中G1 、G2 、G3 、G4 、G5 、G6 、R2 、R4 、R6 、R7 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(VIIA')至(VIIG')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(VIIA')之一些實施例係式(VIIA-1')之化合物，其中s、G1 、R2 、R4 、R8' 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(VIIA-1')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在一些實施例中，式(VIIA-1')之化合物可由式(VIIA-1.0')或(VIIA-2.0')表示。如(VIIA-2.0')中所示，在一些實施例中，C1-4 伸烷基係CH2 基團。
在一些實施例中，本發明描述式(VIIA-1.0')及(VIIA-2.0')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(VIII')之化合物中包括式(VIIIA')至(VIIIG')之化合物，其中G1 、G2 、G3 、G4 、G5 、G6 、R2 、R4 、R6 、R7 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(VIIIA')至(VIIIG')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
式(VIIIA')之一些實施例係式(VIIIA-1')之化合物，其中s、G1 、R2 、R4 、R8' 、X1 、X2 及X3 係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(VIIIA-1')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在一些實施例中，式(VIIIA-1')之化合物可由式(VIIIA-1.0')表示。
在一些實施例中，本發明描述式(VIIIA-1.0')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
關於式(II')至(VIII')之化合物及相關子式及化合物之上述實施例中之每一者係以下實施例：其中R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基；R4 係視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代之苯基或R4 係吡嗪基。在一些實施例中，R2 係甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基或環丙基；且R4 係苯基、3,5-二氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3-氟-5-甲基苯基或吡嗪-2-基。在其他實施例中，X1 、X2 及X3 各自為CH。在其他實施例中，X1 係CH，X2 係CRX2 ，且X3 係CR3 。在其他實施例中，X1 係CH，X2 係CRX2 ，且X3 係CH。在其他實施例中，X1 係CH，X2 係C-F，且X3 係CH。在其他實施例中，X1 係CH，X2 係CH，且X3 係CR3 。在其他實施例中，X1 係N且X2 及X3 係CH。在其他實施例中，X1 係N，X2 係CRX2 ，且X3 係CR3 。在其他實施例中，X1 係CH，X2 係N，且X3 係CH。在其他實施例中，X1 係CH，X2 係N，且X3 係CR3 。在其他實施例中，X1 及X2 係CH，且X3 係N。在其他實施例中，X1 係CH，X2 係CRX2 ，且X3 係N。在其他實施例中，X1 及X2 係N，且X3 係CH。在其他實施例中，X1 及X2 係N，且X3 係CR3 。
根據式(II')至(VIII')、及相關子式及化合物之一些實施例係其中X1 係H，X3 係H，X2 係CRX2 且RX2 係氫或氟之其他化合物。在其他實施例中，RX2 係氟。舉例而言，一些實施例係式(X')之化合物，其中R1 、R2 、R4 及L1 係如本文說明書及實施例中所定義。
在一些實施例中，本發明描述式(X')之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在另一實施例中，式I或I'之化合物包括其同位素標記形式。式I或I'之化合物之同位素標記形式除以下事實外與此化合物一致：化合物之一或多個原子已由原子質量或質量數不同於通常以較高天然豐度存在之原子的原子質量或質量數的一或多個原子替代。易於購得且可藉由熟知方法納入式I或I'之化合物之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別例如2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。
在另一實施例中，含有一或多個上述同位素及/或其他原子之其他同位素之式I或I'之化合物或其醫藥上可接受之鹽意欲為本發明之一部分。
在另一實施例中，本發明描述式I或I'之化合物及伴隨定義，其中一或多個氫原子經氘原子替代。
在另一實施例中，式I或I'之同位素標記之化合物可以許多有益途徑使用。在一個實施例中，已納入放射性同位素(例如3 H或14 C)之式I或I'之同位素標記之化合物適用於藥劑及/或用於受質組織分佈分析。 在一個實施例中，氚(3 H)及碳-14(14 C)由於簡單製備及優良可檢測性而尤佳。
在另一實施例中，將較重同位素(例如氘(2 H))納入式I或I'之化合物中可由於此同位素標記之化合物之較高代謝穩定性而具有治療優點。較高代謝穩定性直接轉變為增加之活體內半衰期或較低劑量，此在大多數情況下將代表本發明之較佳實施例。式I或I'之同位素標記之化合物通常可藉由在本文本之實例部分及製備部分中之合成方案及相關描述中所揭示之程序由易於獲得之同位素標記反應物替代非同位素標記之反應物來實施。
在另一實施例中，氘(2 H)可納入式I或I'之化合物中用於藉助一級動力學同位素效應操縱化合物之氧化代謝。一級動力學同位素效應係由同位素核交換所引起之化學反應速率之變化，在此同位素交換後其進而造成共價鍵形成所需之基態能量之變化。較重同位素之交換通常導致化學鍵之基態能量之降低且因此造成速率限制鍵斷裂之降低。若鍵斷裂沿多重產物反應之座標發生在鞍點區域中或其附近，則可實質上改變產物分佈。用於解釋：若氘鍵結至不可交換位置處之碳原子，則速率差異kM/kD =2-7係典型的。若此速率差異成功地應用於易於氧化之式I或I'之化合物，則可顯著改進此化合物在活體內之性質並產生經改良之藥物動力學性質。關於進一步討論，參見S.L.Harbeson及R.D.Tung,Deuterium In Drug Discovery and Development ,Ann.Rep.Med.Chem.2011,46,403-417，其整體內容以引用的方式併入本文中。
在發現及研發治療劑時，熟習此項技術者試圖最佳化藥物動力學參數，同時保持期望活體外性質。許多具有差的藥物動力學曲線之化合物對氧化代謝敏感之假設係合理的。當前可獲得之活體外肝微粒體分析提供關於此類型之氧化代謝過程之有價值資訊，其進而允許合 理設計藉助抵抗此氧化代謝而具有經改良穩定性之之氘代化合物。由此獲得式I或I'化合物之藥物動力學曲線之顯著改良，且可以活體內半衰期(t1/2 )、最大治療效應之濃度(Cmax )、劑量反應曲線下之面積(AUC)及生物利用度之增加；及以降低之清除率、劑量及材料成本定量地表示。
下文意欲說明上文：具有多個用於氧化代謝之潛在攻擊位點(例如苄基氫原子及鍵結至氮原子之氫原子)之式I或I'之化合物係製備為其中氫原子之各種組合由氘原子替代之一系列類似物，以使得一些、大多數或所有該等氫原子已由氘原子替代。半衰期測定能夠有利並精確測定耐氧化代謝性中之改良的改良程度。以此方式，已確定母體化合物之半衰期可由於此類型之氘-氫交換而延長高達100%。
在另一實施例中，式I或I'化合物中之氘-氫交換可用於達成起始化合物之代謝物譜之有利改變以減少或消除不期望之有毒代謝物。舉例而言，若有毒代謝物係藉助氧化性碳-氫(C-H)鍵斷裂而出現，則可合理假設氘代類似物將極大地減少或消除不希望代謝物之產生，即使特定氧化並非速率決定步驟。關於氘-氫交換之現有技術之其他資訊可見於(例如)Hanzlik等人，J.Org.Chem.55,3992-3997,1990,Reider等人，J.Org.Chem.52,3326-3334,1987,Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985,Gillette等人，Biochemistry 33(10)2927-2937,1994及Jarman等人，Carcinogenesis 16(4),683-688,1993中。
在另一實施例中，本發明描述式I或I'之化合物，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自下表1。在下表1中，化合物92及473各自係具有未知立體化學之單一鏡像異構物且分別任意地分配「S」及「R」構象。化合物101及487亦各自係具有未知立體化學之單一鏡像異構物且分別任意地分配「S」及「R」構象。化合物208係(S,R)及(R,R)非鏡像異構物之外消旋混合物，其中立體中心呈順式構形。化 合物282係(R,R)及(S,S)非鏡像異構物之外消旋混合物，其中立體中心呈反式構形。
在下表1A中，若干化合物具有立體中心，該等立體中心具有已知(R 或S )或未知絕對構形及/或已知(順式或反式)或未知構形。舉例而言，化合物603、611、623、632、655、665、667、672、673、679、682、696、700、740、748、750、751、787、796及800各自係具有未知立體化學之單一鏡像異構物且任意地分配「S」或「R」構象。化合物649及792各自係未知順式/反式構形之單一鏡像異構物且任意地分配反式構象。化合物826及861各自係未知順式/反式構形之單一鏡像異構物且任意地分配順式構象。
表1A. 化合物表
在下表1B中，若干化合物具有立體中心，該等立體中心具有已知(R 或S )或未知絕對構形及/或已知(順式或反式)或未知構形。舉例而言，化合物919係具有「S」構象之單一鏡像異構物。化合物886、1002、1009、1028、1052、1053、1055及1061各自係具有未知立體化學之單一鏡像異構物且任意地分配「S」或「R」構象。
表1B. 化合物表
在下表2A及2B中，若干化合物具有立體中心，該等立體中心具 有已知(R 或S )或未知絕對構形及/或已知(順式或反式)或未知構形。舉例而言，表2A中之化合物603、611、623、632、655、665、667、672、673、679、682、696、700、740、748、750、751、787、796及800各自係具有未知立體化學之單一鏡像異構物且在化合物名稱中任意地分配「S」或「R」構象。表2B中之化合物649及792各自係未知順式/反式構形之單一鏡像異構物且任意地分配反式構象。表2B中之化合物826及861各自係未知順式/反式構形之單一鏡像異構物且任意地分配順式構象。
鹽、組合物、用途、調配物、投與及額外試劑 醫藥上可接受之鹽及組合物
如本文所討論，本發明之式I或I'之化合物及本文所揭示之方法、組合物及套組可用於治療與軸突損害相關之神經退化或神經性疾病或病症、脫髓鞘疾病、腦橋中央髓鞘溶解症、神經損傷疾病或病症、代謝疾病、粒腺體疾病、代謝軸突變性、腦白質病或腦白質營養性萎縮。在一個實施例中，該與軸突損害相關之神經退化或神經性疾病或病症、脫髓鞘疾病、腦橋中央髓鞘溶解症、神經損傷疾病或病症、代謝疾病、粒腺體疾病、代謝軸突變性、腦白質病或腦白質營養性萎縮包括(但不限於)脊髓損傷、中風、多發性硬化、進行性多灶性腦白質病、先天性髓鞘過少、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘融解、缺氧性脫髓鞘、缺血性脫髓鞘、視神經脊髓炎、腎上腺腦白質失養症、亞歷山大氏病(Alexander's disease)、尼曼-匹克二氏病(Niemann-Pick disease)、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus Merzbacher disease)、周腦室白質軟化症、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病(Krabbe's disease))、瓦勒氏退化(Wallerian degeneration)、視神經炎、橫貫性脊髓炎、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(路格裡克氏病(Lou Gehrig’s diseae))、杭丁頓氏病(Huntington's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、泰-沙二氏病(Tay-Sacks disease)、高歇氏病(Gaucher’s disease)、賀勒氏症候群(Hurler Syndrome)、創傷性腦損傷、輻射後損傷、化學療法之神經 系統併發症、神經病變、急性缺血性視神經病變、視神經脊髓炎、維生素B12缺乏、孤立性維生素E缺乏症候群、Bassen-Kornzweig症候群、利伯氏遺傳性視神經萎縮(Leber’s hereditary optic atrophy)/利伯氏先天性黑朦、Marchiafava-Bignami症候群、異染性腦白質失養症、急性出血性腦白質炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺(Bell's palsy)、精神分裂症、腦缺血、多系統萎縮、創傷性青光眼、熱帶痙攣性輕截癱/人類嗜T淋巴球病毒1(HTLV-1)相關脊髓病、自發性震顫或滲透性低血鈉症。
在另一實施例中，本發明之式I或I’之化合物及本文所揭示之方法、組合物及套組可用於治療、預防或改善多發性硬化或選自以下之另一神經退化疾病之一或多種症狀：聽覺缺損、視神經炎、視覺敏銳度下降、複視、眼球震顫、視辨距不良、核間性眼肌麻痺、運動及聲音光幻視、瞳孔傳入障礙、輕癱、單肢輕癱、後軀輕癱、半身輕癱、四肢輕癱、麻痺、截癱、偏癱、四肢麻痺、四癱、痙攣狀態、發音困難、運動功能障礙、步行障礙、肌肉萎縮、痙攣、痛性痙攣、低張症、陣攣、肌陣攣、肌纖維顫動、不寧腿症候群、步態不穩、垂足、功能障礙反射、感覺異常、麻木、神經痛、神經性病變及神經源性疼痛、L’hermitte氏症、本體感覺功能障礙、三叉神經痛、共濟失調、意向性顫抖、辨距不良、前庭性共濟失調、眩暈、言語共濟失調、緊張不足、失能進展、輪替運動障礙、排尿頻繁、膀胱痙攣、弛緩性膀胱、逼尿肌-括約肌協同失調、勃起功能障礙或性樂高潮喪失。
因此，在本發明之態樣中，提供醫藥上可接受之組合物，其中該等組合物包含本文所述之任一化合物，且視情況包含醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實施例中，該等組合物視情況進一步包含一或多種其他治療劑。在一個實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之 載劑或媒劑。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等在合理醫學判斷範圍內適於接觸人類及低等動物之組織而無過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類且與合理效益/風險比相稱之鹽。「醫藥上可接受之鹽」意指在投與受試者時能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制性活性代謝物或殘餘物之本發明化合物之任一無毒鹽或酯鹽。如本文所用，術語「其抑制性活性代謝物或殘餘物」意指其代謝物或殘餘物亦可用於治療或減輕個體中選自以下之疾病或病症之嚴重性：與軸突損害相關之神經退化或神經性疾病或病症、脫髓鞘疾病、腦橋中央髓鞘溶解症、神經損傷疾病或病症、代謝疾病、粒腺體疾病、代謝軸突變性、腦白質病或腦白質營養性萎縮。
醫藥上可接受之鹽為業內所熟知。舉例而言，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences ,1977 ,66,1-19中詳細闡述醫藥上可接受之鹽，其以引用方式併入本文中。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包括衍生自適宜無機及有機酸及鹼之彼等。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例係與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或與有機酸(例如，乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用業內所用之其他方法(例如，離子交換)形成之胺基鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸 鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。本發明亦設想本文所揭示化合物之任一鹼性含氮基團之四級銨化作用。可藉由該四級銨化作用獲得水或油可溶性或可分散性產物。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。若適宜，其他醫藥上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及胺陽離子，其係使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根等抗衡離子形成。
如上文所述，本發明之醫藥上可接受之組合物另外包含醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑，其如本文所用包括適於所期望特定劑型之任一及所有溶劑、稀釋劑、或其他液體媒劑、分散液或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及諸如此類。Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)揭示用於調配醫藥上可接受之組合物的各種載劑及用於製備其之已知技術。除非任一習用載劑介質均因(例如)產生任何不期望生物效應或以有害方式與醫藥上可接受之組合物中之任何其他組份相互作用而與本發明化合物不相容，否則其使用涵蓋於本發明範圍內。可用作醫藥上可接受之載劑的材料之一些實例包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如，人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠狀二氧化矽、三矽酸鎂)、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂；糖，例如乳糖、葡 萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可油及栓劑蠟；油，例如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油及大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無致熱原之水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇、及磷酸鹽緩衝溶液、以及其他無毒相容性潤滑劑(例如，月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)，以及根據調配者之判斷，組合物中亦可存在著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。
在另一態樣中，本發明描述包含本發明化合物及醫藥上可接受載劑之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明描述包含治療有效量之式I或I'之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑或媒劑之醫藥組合物。
化合物及醫藥上可接受之鹽及組合物之用途
在一個實施例中，本文所述方法亦提供促進寡樹突細胞增殖、分化或存活之方法，其包含使寡樹突細胞與式I或I’之化合物或其組合物接觸。
在另一實施例中，本發明之方法包含促進寡樹突細胞增殖、分化或存活。在另一實施例中，本發明之方法包含利用式I或I’之化合物或其組合物促進寡樹突細胞增殖、分化或存活。在另一實施例中，本發明方法可用於治療或減輕選自與寡樹突細胞增殖、分化或存活缺乏相關之疾病或病症之疾病或病症的嚴重性，其包含將治療有效量之式I或I’之化合物或其組合物投與給需要其之個體。
在另一實施例中，本發明之方法包含藉由接觸神經元細胞、寡 樹突細胞或寡樹突細胞前驅細胞促進髓鞘形成。在一個實施例中，本發明之方法包含藉由使神經元細胞、寡樹突細胞或寡樹突細胞前驅細胞與式I或I’之化合物或其組合物接觸促進髓鞘形成。
在另一實施例中，本發明之方法包含促進神經系統之細胞的存活。在另一實施例中，本發明之方法包含促進神經系統之細胞的存活，其包含使細胞與式I或I'之化合物或組合物接觸。在一個實施例中，神經系統之細胞包含腦細胞、皮質神經元、寡樹突細胞或寡樹突細胞前驅細胞。
在另一實施例中，本發明之方法可用於治療或減輕選自與脫髓鞘相關之疾病或病況的疾病或病症之嚴重性，其包含將治療有效量之式I或I'之化合物或其組合物投與給需要其之個體。在一個實施例中，與脫髓鞘相關之疾病或病況係本文所述之CNS病症或CNS脫髓鞘疾病。在一個實施例中，該疾病係多發性硬化。
在另一實施例中，個體患有多發性硬化或處於患多發性硬化之風險下。患有多發性硬化之個體可處於治療或疾病之任一階段。在一個實施例中，患有多發性硬化之個體具有以下中之一或多者：良性多發性硬化、復發緩解型多發性硬化、靜止型復發緩解多發性硬化、活躍型復發緩解多發性硬化、原發性進行性多發性硬化、或繼發性進行性多發性硬化、臨床單一症候群或臨床上定義之多發性硬化。在一個實施例中，多發性硬化之類型係原發性進行性多發性硬化。在另一實施例中，多發性硬化之類型係復發-緩解型多發性硬化。在另一實施例中，多發性硬化之類型係繼發性進行性多發性硬化。在其他實施例中，多發性硬化之類型係進行復發型多發性硬化。在另一實施例中，個體係無症狀個體。在另一實施例中，個體具有一或多種多發性硬化様症狀，例如具有臨床單一症候群或臨床上定義之多發性硬化之彼等。在其他實施例中，個體具有一或多種多發性硬化復發。
在另一實施例中，個體具有復發形式之多發性硬化，例如復發緩解型多發性硬化或復發繼發性進行性多發性硬化。在一個實施例中，個體具有復發緩解型多發性硬化且具有一或多種正進行之臨床惡化。在另一實施例中，個體具有復發緩解型多發性硬化及一或多種亞臨床活動。在一個實施例中，臨床惡化或亞臨床活動係使用T1/T2磁共振成像藉由釓增強之白質病灶顯示。在另一實施例中，臨床惡化或亞臨床活動係藉由腦或脊髓之磁共振成像上新或擴大之白質病灶之發展來顯示。在一個實施例中，新或擴大之白質病灶之發展係藉由T1/T2磁共振成像監測。在另一實施例中，新或擴大之白質病灶之發展係藉由質子密度磁共振成像監測。在另一實施例中，新或擴大之白質病灶之發展係藉由MTR磁共振成像監測。亦參見Gaitán,M.I.及Reich,D.S.(2014)MRI in Diagnosis and Disease Monitoring,in Multiple Sclerosis and CNS Inflammatory Disorders(編者L.M.Samkoff及A.D.Goodman),John Wiley & Sons,Ltd.,Chichester,UK.doi：10.1002/9781118298633.ch4，其整體內容以引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，臨床惡化或亞臨床活動係藉由功能讀出(例如行走變化(步態變化、搖擺變化等)、T25W變化及/或EDSS變化)監測。在另一實施例中，臨床惡化或亞臨床活動係藉由視覺誘發電位分析、視覺敏銳度分析或視神經厚度之量測來監測。在另一實施例中，臨床惡化或亞臨床活動係藉由髓鞘標記分析來監測。
在另一實施例中，患有多發性硬化之個體可處於治療或疾病之任一階段且利用本發明之式I或I’之化合物引起疾病或症狀之改良。在一個實施例中，疾病或症狀之改良係藉由腦中一或多個白質病灶之減小或消失證實。在另一實施例中，疾病或症狀之改良係藉由經改良之功能證實，例如經改良之行走、經改良之步態、減少之搖擺、經改良 之T25W評分或經改良之EDSS評分。在另一實施例中，疾病或症狀之改良係藉由視覺敏銳度分析或視覺誘發電位分析中之改良證實。在另一實施例中，疾病或症狀之改良係藉由增強之視神經厚度證實。在另一實施例中，疾病或症狀之改良係藉由在髓鞘標記分析中增加之髓鞘形成證實。
在另一實施例中，本發明之式I或I’之化合物及本文所揭示之方法、組合物及套組可用於促進進行性脫髓鞘疾病中之髓鞘再生。在一個實施例中，本發明之式I或I’之化合物及本文所揭示之方法、組合物及套組可用於促進原發性進行性多發性硬化中之髓鞘再生。在另一實施例中，本發明之式I或I’之化合物及本文所揭示之方法、組合物及套組可用於促進繼發性進行性多發性硬化中之髓鞘再生。在另一實施例中，本發明之式I或I’之化合物及本文所揭示之方法、組合物及套組可用於促進復發緩解型多發性硬化中之髓鞘再生。在另一實施例中，本發明之式I或I’之化合物及本文所揭示之方法、組合物及套組可用於促進進行復發型多發性硬化中之髓鞘再生。
在另一實施例中，本發明之式I或I’之化合物及本文所揭示之方法、組合物及套組可在細胞層面上用於促進再髓鞘化，其中寡樹突細胞經刺激以再生或分化。在另一實施例中，本發明之式I或I’之化合物及本文所揭示之方法、組合物及套組可在細胞層面上用於促進再髓鞘化，其中寡樹突細胞經刺激以化使軸突再髓鞘。
在另一實施例中，本發明之式I或I’之化合物及本文所揭示之方法、組合物及套組可在細胞層面上用於促進再髓鞘化，其中寡樹突細胞經刺激以再生或分化，由此治療脫髓鞘疾病或病症。在另一實施例中，本發明之式I或I’之化合物及本文所揭示之方法、組合物及套組可在細胞層面上用於促進再髓鞘化，其中軸突藉由寡樹突細胞再髓鞘化，由此治療脫髓鞘疾病或病症。
在另一實施例中，本發明之式I或I’之化合物及本文所揭示之方法、組合物及套組可用於誘導內源性寡樹突細胞或寡樹突細胞前驅細胞以接觸軸突並產生髓鞘。
在另一態樣中，本發明提供治療個體之選自以下之疾病或病症或減輕其嚴重性之方法：脫髓鞘疾病、腦橋中央髓鞘溶解症、神經損傷疾病或病症、腦白質病或腦白質營養性萎縮，其包含投與有效量之式I或I’之化合物、其醫藥上可接受之鹽或式I或I’之化合物之醫藥組合物。
在一態樣中，本發明提供治療個體之選自以下之疾病或病症或減輕其嚴重性之方法：脊髓損傷、中風、多發性硬化、進行性多灶性腦白質病、先天性髓鞘過少、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘融解、缺氧性脫髓鞘、缺血性脫髓鞘、視神經脊髓炎、腎上腺腦白質失養症、亞歷山大氏病、尼曼-匹克二氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、周腦室白質軟化症、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、瓦勒氏退化、視神經炎、橫貫性脊髓炎、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(路格裡克氏病)、杭丁頓氏病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、泰-沙二氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、創傷性腦損傷、輻射後損傷、化學療法之神經系統併發症、神經病變、急性缺血性視神經病變、視神經脊髓炎、維生素B12缺乏、孤立性維生素E缺乏症候群、Bassen-Kornzweig症候群、利伯氏遺傳性視神經萎縮/利伯氏先天性黑朦、Marchiafava-Bignami症候群、異染性腦白質失養症、急性出血性腦白質炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、精神分裂症、腦缺血、多系統萎縮、創傷性青光眼、熱帶痙攣性輕截癱/人類嗜T淋巴球病毒1(HTLV-1)相關脊髓病、自發性震顫或滲透性低血鈉症，其包含投與有效量之式I或I’之化合物、其醫藥上可接受之鹽或式I或I’之化合物之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供治療、預防或改善多發性硬化或選自以下之另一神經退化疾病之一或多種症狀之方法：聽覺缺損、視神經炎、視覺敏銳度下降、複視、眼球震顫、視辨距不良、核間性眼肌麻痺、運動及聲音光幻視、瞳孔傳入障礙、輕癱、單肢輕癱、後軀輕癱、半身輕癱、四肢輕癱、麻痺、截癱、偏癱、四肢麻痺、四癱、痙攣狀態、發音困難、運動功能障礙、步行障礙、肌肉萎縮、痙攣、痛性痙攣、低張症、陣攣、肌陣攣、肌纖維顫動、不寧腿症候群、步態不穩、垂足、功能障礙反射、感覺異常、麻木、神經痛、神經性病變及神經源性疼痛、L’hermitte氏症、本體感覺功能障礙、三叉神經痛、共濟失調、意向性顫抖、辨距不良、前庭性共濟失調、眩暈、言語共濟失調、緊張不足、失能進展、輪替運動障礙、排尿頻繁、膀胱痙攣、弛緩性膀胱、逼尿肌-括約肌協同失調、勃起功能障礙或性樂高潮喪失，其包含投與有效量之式I或I’之化合物、其醫藥上可接受之鹽或式I或I’之化合物之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供治療個體之選自以下之疾病或病症或減輕其嚴重性之方法：脫髓鞘疾病、腦橋中央髓鞘溶解症、神經損傷疾病或病症、腦白質病或腦白質營養性萎縮，其包含投與有效量之式I或I’之化合物、其醫藥上可接受之鹽或式I或I’之化合物之醫藥組合物以及一或多種與利用該化合物或醫藥組合物治療同時、在其之前或在其之後投與之其他治療劑。
在另一態樣中，本發明提供治療個體之選自以下之疾病或病症或減輕其嚴重性之方法：脊髓損傷、中風、多發性硬化、進行性多灶性腦白質病、先天性髓鞘過少、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘融解、缺氧性脫髓鞘、缺血性脫髓鞘、視神經脊髓炎、腎上腺腦白質失養症、亞歷山大氏病、尼曼-匹克二氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、周腦室白質軟化症、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏 病)、瓦勒氏退化、視神經炎、橫貫性脊髓炎、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(路格裡克氏病)、杭丁頓氏病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、泰-沙二氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、創傷性腦損傷、輻射後損傷、化學療法之神經系統併發症、神經病變、急性缺血性視神經病變、視神經脊髓炎、維生素B12缺乏、孤立性維生素E缺乏症候群、Bassen-Kornzweig症候群、利伯氏遺傳性視神經萎縮/利伯氏先天性黑朦、Marchiafava-Bignami症候群、異染性腦白質失養症、急性出血性腦白質炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、精神分裂症、腦缺血、多系統萎縮、創傷性青光眼、熱帶痙攣性輕截癱/人類嗜T淋巴球病毒1(HTLV-1)相關脊髓病、自發性震顫或滲透性低血鈉症，其包含投與有效量之式I或I’之化合物、其醫藥上可接受之鹽或式I或I’之化合物之醫藥組合物以及一或多種與利用該化合物或醫藥組合物治療同時、在其之前或在其之後投與之其他治療劑。
在另一態樣中，本發明提供治療個體之選自以下類型之多發性硬化或減輕其嚴重性之方法：原發性進行性多發性硬化、復發緩解型多發性硬化、繼發性進行性多發性硬化或進行復發型多發性硬化。在一態樣中，多發性硬化之類型係原發性進行性多發性硬化。在另一態樣中，多發性硬化之類型係復發緩解型多發性硬化。在另一態樣中，多發性硬化之類型係繼發性進行性多發性硬化。在又一態樣中，多發性硬化之類型係進行復發型多發性硬化。
在另一態樣中，本發明提供治療、預防或改善多發性硬化或選自以下之另一神經退化疾病之一或多個症狀之方法：聽覺缺損、視神經炎、視覺敏銳度下降、複視、眼球震顫、視辨距不良、核間性眼肌麻痺、運動及聲音光幻視、瞳孔傳入障礙、輕癱、單肢輕癱、後軀輕癱、半身輕癱、四肢輕癱、麻痺、截癱、偏癱、四肢麻痺、四癱、痙攣狀態、發音困難、運動功能障礙、步行障礙、肌肉萎縮、痙攣、痛 性痙攣、低張症、陣攣、肌陣攣、肌纖維顫動、不寧腿症候群、步態不穩、垂足、功能障礙反射、感覺異常、麻木、神經痛、神經性病變及神經源性疼痛、L’hermitte氏症、本體感覺功能障礙、三叉神經痛、共濟失調、意向性顫抖、辨距不良、前庭性共濟失調、眩暈、言語共濟失調、緊張不足、失能進展、輪替運動障礙、排尿頻繁、膀胱痙攣、弛緩性膀胱、逼尿肌-括約肌協同失調、勃起功能障礙或性樂高潮喪失，其包含投與有效量之式I或I’之化合物、其醫藥上可接受之鹽或式I或I’之化合物之醫藥組合物以及一或多種與利用該化合物或醫藥組合物治療同時、在其之前或在其之後投與之其他治療劑。
藥劑之製造
在一態樣中，本發明提供本文所述之化合物或醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療個體之選自以下之疾病或病症或減輕其嚴重性之藥劑：脫髓鞘疾病、腦橋中央髓鞘溶解症、神經損傷疾病或病症或腦白質病。
在另一態樣中，本發明提供本文所述之化合物或醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療個體之選自以下之疾病或病症或減輕其嚴重性之藥劑：脊髓損傷、中風、多發性硬化、進行性多灶性腦白質病、先天性髓鞘過少、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘融解、缺氧性脫髓鞘、缺血性脫髓鞘、視神經脊髓炎、腎上腺腦白質失養症、亞歷山大氏病、尼曼-匹克二氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、周腦室白質軟化症、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、瓦勒氏退化、視神經炎、橫貫性脊髓炎、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(路格裡克氏病)、杭丁頓氏病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、泰-沙二氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、創傷性腦損傷、輻射後損傷、化學療法之神經系統併發症、神經病變、急性缺血性視神經病變、視神經脊髓炎、維生素B12缺乏、孤立性維生素E缺乏症候群、Bassen- Kornzweig症候群、利伯氏遺傳性視神經萎縮/利伯氏先天性黑朦、Marchiafava-Bignami症候群、異染性腦白質失養症、急性出血性腦白質炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、精神分裂症、腦缺血、多系統萎縮、創傷性青光眼、熱帶痙攣性輕截癱/人類嗜T淋巴球病毒1(HTLV-1)相關脊髓病、自發性震顫或滲透性低血鈉症。
在另一態樣中，本發明提供本文所述之化合物或醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療、預防或改善多發性硬化或選自以下之另一神經退化疾病之一或多個症狀之藥劑：聽覺缺損、視神經炎、視覺敏銳度下降、複視、眼球震顫、視辨距不良、核間性眼肌麻痺、運動及聲音光幻視、瞳孔傳入障礙、輕癱、單肢輕癱、後軀輕癱、半身輕癱、四肢輕癱、麻痺、截癱、偏癱、四肢麻痺、四癱、痙攣狀態、發音困難、運動功能障礙、步行障礙、肌肉萎縮、痙攣、痛性痙攣、低張症、陣攣、肌陣攣、肌纖維顫動、不寧腿症候群、步態不穩、垂足、功能障礙反射、感覺異常、麻木、神經痛、神經性病變及神經源性疼痛、L’hermitte氏症、本體感覺功能障礙、三叉神經痛、共濟失調、意向性顫抖、辨距不良、前庭性共濟失調、眩暈、言語共濟失調、緊張不足、失能進展、輪替運動障礙、排尿頻繁、膀胱痙攣、弛緩性膀胱、逼尿肌-括約肌協同失調、勃起功能障礙或性樂高潮喪失。
在另一態樣中，本發明提供本文所述之化合物或醫藥組合物之用途，其用於製造藥劑以與一或多種與利用該化合物或醫藥組合物治療同時、在其之前或在其之後投與之其他治療劑組合。
在一態樣中，本發明提供本文所述之化合物或醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療個體之選自脫髓鞘疾病、腦橋中央髓鞘溶解症、神經損傷疾病或病症或腦白質病之疾病或病症或減輕其嚴重性之藥劑以及一或多種與利用該化合物或醫藥組合物治療同時、在其之前 或在其之後投與之其他治療劑。
在另一態樣中，本發明提供本文所述之化合物或醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療個體之選自以下之疾病或病症或減輕其嚴重性之藥劑：脊髓損傷、中風、多發性硬化、進行性多灶性腦白質病、先天性髓鞘過少、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘融解、缺氧性脫髓鞘、缺血性脫髓鞘、視神經脊髓炎、腎上腺腦白質失養症、亞歷山大氏病、尼曼-匹克二氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、周腦室白質軟化症、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、瓦勒氏退化、視神經炎、橫貫性脊髓炎、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(路格裡克氏病)、杭丁頓氏病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、泰-沙二氏病、高歇氏病、賀勒氏症候群、創傷性腦損傷、輻射後損傷、化學療法之神經系統併發症、神經病變、急性缺血性視神經病變、視神經脊髓炎、維生素B12缺乏、孤立性維生素E缺乏症候群、Bassen-Kornzweig症候群、利伯氏遺傳性視神經萎縮/利伯氏先天性黑朦、Marchiafava-Bignami症候群、異染性腦白質失養症、急性出血性腦白質炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺、精神分裂症、腦缺血、多系統萎縮、創傷性青光眼、熱帶痙攣性輕截癱/人類嗜T淋巴球病毒1(HTLV-1)相關脊髓病、自發性震顫或滲透性低血鈉症，該藥劑與一或多種利用該化合物或醫藥組合物治療同時、在其之前或在其之後投與之其他治療劑組合。
在另一態樣中，本發明提供本文所述之化合物或醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療個體之選自以下類型之多發性硬化或減輕其嚴重性之藥劑：原發性進行性多發性硬化、復發緩解型多發性硬化、繼發性進行性多發性硬化或進行復發型多發性硬化。在一態樣中，多發性硬化之類型係原發性進行性多發性硬化。在另一態樣中，多發性硬化之類型係復發緩解型多發性硬化。在另一態樣中，多發性 硬化之類型係繼發性進行性多發性硬化。在又一態樣中，多發性硬化之類型係進行復發型多發性硬化。
在另一態樣中，本發明提供本文所述之化合物或醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療、預防或改善多發性硬化或選自以下之另一神經退化疾病之一或多個症狀之藥劑：聽覺缺損、視神經炎、視覺敏銳度下降、複視、眼球震顫、視辨距不良、核間性眼肌麻痺、運動及聲音光幻視、瞳孔傳入障礙、輕癱、單肢輕癱、後軀輕癱、半身輕癱、四肢輕癱、麻痺、截癱、偏癱、四肢麻痺、四癱、痙攣狀態、發音困難、運動功能障礙、步行障礙、肌肉萎縮、痙攣、痛性痙攣、低張症、陣攣、肌陣攣、肌纖維顫動、不寧腿症候群、步態不穩、垂足、功能障礙反射、感覺異常、麻木、神經痛、神經性病變及神經源性疼痛、L’hermitte氏症、本體感覺功能障礙、三叉神經痛、共濟失調、意向性顫抖、辨距不良、前庭性共濟失調、眩暈、言語共濟失調、緊張不足、失能進展、輪替運動障礙、排尿頻繁、膀胱痙攣、弛緩性膀胱、逼尿肌-括約肌協同失調、勃起功能障礙或性樂高潮喪失，該藥劑與一或多種與利用該化合物或醫藥組合物治療同時、在其之前或在其之後投與之其他治療劑組合。
醫藥上可接受之鹽及組合物之投與
在本發明之某些實施例中，化合物、其醫藥上可接受之鹽或醫藥上可接受之組合物之「有效量」係有效治療個體之選自脫髓鞘疾病、腦橋中央髓鞘溶解症、神經損傷疾病或病症或腦白質病中之一或多者之疾病或病症或減輕其嚴重性之量。
端視個體之物種、年齡及一般狀況、疾病嚴重性、特定藥劑、其投與模式及諸如此類，所需確切量將隨個體而變化。本發明化合物較佳調配為劑量單位形式以便於劑量之投與及統一。本文所用表達「劑量單位形式」係指適於欲治療患者之藥劑之物理離散單位。然 而，應瞭解，本發明化合物及組合物之總日用量可由主治醫生在合理的醫學判斷範圍內決定。任一特定患者或生物體之具體有效劑量量將取決於多種因素，其包括所治療病症及病症之嚴重程；所用具體化合物之活性；所用具體組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所用具體化合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療持續時間；與所用具體化合物組合或同時使用之藥物；及醫療技術中熟知之類似因素。本文所用之術語「患者」意指動物，較佳係哺乳動物，且最佳係人類。
端視所治療疾病之嚴重程度，本發明之醫藥上可接受之組合物可以下列方式投與人類及其他動物：經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(以粉劑、軟膏或滴劑形式)、經頰(作為經口或鼻噴霧)或諸如此類。在某些實施例中，本發明之化合物可以約0.01mg/kg至約50mg/kg個體體重/天且較佳約1mg/kg至約25mg/kg個體體重/天之劑量量每天一或多次經口或非經腸投與以獲得期望治療效應。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有業內通常使用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑，例如，潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。
可注射製劑(例如無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用適宜分散或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑也可為存於 無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如存於1,3-丁二醇中的溶液。可使用之可接受之媒劑及溶劑係水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。此外，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成甘油單酸酯或甘油二酸酯之任何溫和不揮發性油。此外，在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。
可注射調配物可(例如)藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入呈無菌固體組合物形式之殺菌劑來進行滅菌，該等無菌固體組合物可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本發明化合物之效應，通常期望自皮下或肌內注射來減緩化合物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶解性之結晶或非晶型材料之液體懸浮液來達成。因此化合物之吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率進而可取決於晶體大小和結晶形式。或者，非經腸投與化合物之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現。藉由在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚甘醇酸)中形成化合物之微囊基質來製備可注射儲積形式。端視化合物對聚合物之比率和所用特定聚合物之性質而定，可控制化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積可注射調配物也可藉由使化合物陷獲於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於直腸或陰道投與的組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適宜無刺激賦形劑或載劑(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合在一起來製備，所述賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此其在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。
經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒。在該等固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性、醫藥上可接受之賦形劑或載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填充劑 或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，例如石蠟；f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉；及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑的情形下，劑型亦可包含緩衝劑。
在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣和外殼，例如腸溶包衣及醫藥調配領域中熟知之其他包衣。其可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅或優先在腸道的某一部分中釋放活性成份之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用相似類型之固體組合物作為填充劑。
活性化合物亦可呈具有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。可使用諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣等包衣及包殼來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及微粒之固體劑型。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如，蔗糖、乳糖或澱粉)混合。該等劑型除惰性稀釋劑以外亦可包含如同通常實踐一般之額外物質，例如壓片潤滑劑及其他壓片助劑(例如硬脂酸鎂及微晶纖維素)。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，該等劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方 式僅或優先在腸道之某一部分中釋放活性成份之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。將活性組份在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及可能需要之任一所需防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明範圍內。此外，本發明涵蓋使用透皮貼片，其具有向身體提供化合物之受控遞送的額外優點。該等劑型係藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加該化合物經過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
額外治療劑
亦應瞭解，本發明之式I或I’之化合物及本文所揭示之方法、組合物及套組可用於組合療法中，亦即化合物及醫藥上可接受之組合物可與一或多種其他期望治療劑或醫藥程序同時、在其之前或之後投與。在組合方案中使用之療法(治療劑或程序)的特定組合將慮及期望治療劑及/或程序之相容性及欲達成之期望治療效應。亦應瞭解，所用療法可對相同病症達成期望效應(例如，本發明化合物可與用於治療相同病症之另一藥劑同時投與)，或其可達成不同效應(例如，控制任何不良效應)。如本文所用，通常投與以治療或預防特定疾病或病況之額外治療劑稱為「適於所治療疾病或病況」。額外適當治療劑或途徑大體闡述於The Merck Manual，第19版，編者Robert S.Porter及Justin L.Kaplan,Merck Sharp & Dohme Corp.,Merck & Co.,Inc.之子公司，2011，及Food and Drug Administration website,www.fda.gov ，其整體內容以引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，額外治療劑係免疫調節劑，例如IFN-β 1分 子，包括(但不限於)干擾素β 1a(Avonex®、Rebif®)或干擾素β 1b(Betaseron®、Betaferon®、Extavia®)。免疫調節劑亦包括具有與干擾素β 1a分子實質上類似之生物活性之其他干擾素及其片段、類似物、同系物、衍生物及天然變體。
在另一實施例中，額外治療劑係麩胺酸、離胺酸、丙胺酸及酪胺酸之聚合物，例如乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)(Copaxone®)。
在另一實施例中，額外治療劑係針對α-4整聯蛋白之抗體或其片段(例如，那他珠單抗(natalizumab)(Tysabri®))。
在另一實施例中，額外治療劑係蒽二酮分子，例如米托蒽醌(mitoxantrone)(Novantrone®)。
在另一實施例中，額外治療劑係神經鞘胺醇1-磷酸鹽受體調節劑，例如芬戈莫德(fingolimod)(Gilenya®)及闡述於WO 2012/109108中之彼等，其整體內容以引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係富馬酸二甲酯，例如口服富馬酸二甲酯(Tecfidera®)。
在另一實施例中，額外治療劑係針對T細胞之IL-2受體的α亞單位之抗體，例如達克珠單抗(daclizumab)(Zenapax®)。
在另一實施例中，額外治療劑係針對CD52之抗體，例如阿倫單抗(alemtuzumab)(Lemtrada®)。
在另一實施例中，額外治療劑係二氫乳清酸脫氫酶之抑制劑，例如特立氟胺(teriflunomide)(Aubagio®)。
在另一實施例中，額外治療劑係針對CD20之抗體，例如奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、利妥昔單抗(rituximab)或奧法木單抗(ofatumumab)。
在另一實施例中，額外治療劑係皮質類固醇，例如(但不限於)甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、Depo-Medrol®、Solu-Medrol®、 Deltasone®、Delta-Cortef®、Medrol®、Decadron®或Acthar®。
在另一實施例中，額外治療劑係抗VLA4抗體(例如那他珠單抗(Natalizumab)(Tysabri®))或相關VLA-4抗體，例如闡述於US 5,840,299、US 6,602,503、Sanchez-Madrid等人，(1986)Eur.J.Immunol 16：1343-1349；Hemler等人，(1987)J Biol.Chem.2：11478-11485；Issekutz等人(1991)J Immunol 147：109(TA-2 mab)；Pulido等人(1991)J Biol.Chem.266：10241-10245；及美國專利第5,888,507號中之彼等，每一專利或出版物之整體內容均以整體引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係LINGO-1拮抗劑(例如，針對LINGO之抗體(例如，LINGO-1、LINGO-2、LINGO-3、LINGO-4))或Nogo受體-1(NgR1)調節劑及其組合物，例如揭示於WO2004/085648、WO2006/002437、WO2007/008547、WO2007/025219、WO2007/064882、WO2007/056161、WO2007/133746、WO2007/098283、WO2008/086006、WO2009/061500、WO2010/005570、WO2010/062904、WO 2013/173364、WO2014/058875中之彼等，其每一者以整體引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係TAJ調節劑，例如揭示於WO2006/017673中之彼等，其以整體引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係TrkA拮抗劑(例如揭示於WO2008/013782中之彼等)或TrkB拮抗劑(例如揭示於WO2009/048605中之彼等)，其每一者以整體引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係骨硬化素調節劑，例如揭示於WO2013/063095中之彼等，其以整體引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係自毒素(ATX)抑制劑或LPA受體 拮抗劑，例如闡述於以下中之彼等：WO2015048301、WO2015042053、WO2015042052、WO2015008230、WO2015008229、WO2014202458、WO2014139882、WO2014133112、WO2014097151、WO2014110000、WO2014/081756、WO2014/081752、WO2014/048865、WO2014168824、WO2014143583、WO2014139978、WO2013/186159、WO2012/024620、WO2012/166415、WO2012078593、WO2012078805、WO2012024620、WO2013070879、WO2013/061297、WO2013/054185、WO2014/018881、WO2014/018887、WO2014/018891、WO2014/025708、WO2104/025709、WO2014/152725、WO2012028243、WO2012005227、WO2011/159635、WO2011/159550、WO2011116867、WO2011053948、WO2011041729、WO2011041694、WO2011041462、WO2011041461、WO2011017561、WO2011017350、WO2010115491、WO2011006569、WO20110141761、WO2010112124、WO2010112116、WO2010077883、WO2010077882、WO2010068775、WO2010063352、WO2010051031、WO2010051030、WO2009046841、WO2009046842、WO2009046804、WO2009023854、WO2009/135590、WO2008/014286、WO 2010/141768、US2006/194850、US 2003/114505、US 2004/122236、US 2006/194850、US 6964945、US2005/0256160、US 2006/148830、US 2008/0293764、US2010/0249157，每一專利申請案及專利之揭示內容均以整體引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係Nox4調節劑，例如闡述於 WO2013/037499中之彼等，其以整體引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係再髓鞘化抗體，例如rHIgM22。
在另一實施例中，額外治療劑下達伐吡啶(dalfampridine)(Ampyra®)。
在另一實施例中，額外治療劑係死亡受體6(DR6)拮抗劑、p75拮抗劑或其組合，例如揭示於US8894999及WO2014106104中之彼等，其每一者以整體引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係CethrinTM 。
在另一實施例中，額外治療劑係活化素受體調節劑，例如闡述於WO2015/001352中之彼等，其以整體引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係GLP-1樣肽或GLP-1樣肽之衍生物，例如揭示於WO2015/000942、WO2014/202727、WO2012/140117、WO2012/062803、WO2012/062804、WO2011/080102及WO2009/030771中之彼等，其每一者以整體引用的方式併入本文中。在另一實施例中，GLP-1衍生物係利拉魯肽(Liraglutide)或索馬魯肽(Semaglutide)。
在另一實施例中，額外治療劑係RXR調節劑，例如揭示於US2015/0038585及WO2013056232中之彼等，其每一者以整體引用的方式併入本文中。在另一實施例中，RXR調節劑係HX630。
在另一實施例中，額外治療劑係NRF2/KEAP1/ARE路徑之活化劑，例如揭示於WO2014/197818中之彼等，其以整體引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係PPAR激動劑，例如揭示於WO2014/165827中之彼等，其以整體引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係HDAC4之抑制劑，例如揭示於WO2013/080120中之彼等，其以整體引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係γ分泌酶抑制劑，例如DAPT。
在另一實施例中，額外治療劑係抗精神病藥，例如喹硫平(quetiapine)。
在另一實施例中，額外治療劑係甲狀腺激素。
在另一實施例中，額外治療劑係甲狀腺轉運蛋白(TSPO)，例如艾替伏辛(etifoxine)。
在另一實施例中，額外治療劑係胰島素樣生長因子1(IGF-1)。
在另一實施例中，額外治療劑係抗副交感神經劑，例如苯紮托品(benzatropine)。
在另一實施例中，額外治療劑係抗組織胺/抗副交感神經劑，例如克雷滿汀(clemastine)或富馬酸克雷滿汀。
在另一實施例中，額外治療劑係藉由血漿去除法移除抗水通道蛋白者。
在另一實施例中，額外治療劑係玻尿酸抑制劑或拮抗劑，例如闡述於WO2015023691中之彼等，其以整體引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係玻尿酸酶抑制劑，例如PH20抑制劑或闡述於WO2013/102144、WO2011/133862及WO2010/007729中之彼等，其每一者以整體引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係類鐸(Toll-Like)受體-2(TLR-2)抑制劑。
在另一實施例中，額外治療劑係Semaphorin 3A拮抗劑或抗體，例如揭示於WO2014123186中之彼等，其以整體引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係CXCR2抑制劑或拮抗劑。
在另一實施例中，額外治療劑係Semaphorin 3F激動劑。
在另一實施例中，額外治療劑係Wnt多肽或Wnt抑制劑，例如揭 示於WO 2013/040309及WO 2012/097093中之彼等，其每一者以整體引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係粒腺體孔調節劑，例如奧利索西(Olesoxime)。
在另一實施例中，額外治療劑係PSA NCAM拮抗劑、CXCR2抑制劑或拮抗劑、MRF激動劑、GM-98激動劑、Tcf4抑制劑、類視色素、神經調節素1-erbB信號傳導調節劑、zpf191活化劑、miR219活化劑、miR338活化劑或miR138活化劑。
在某些實施例中，額外藥劑係免疫調節劑，例如IFN-β 1分子，其經靜脈內、經皮下或經肌內投與。在一個實施例中，IFN-β 1分子係以20-45微克每週一次藉由肌內注射投與。在另一實施例中，IFN-β 1分子係以20-30微克每週三次藉由肌內注射投與。在另一實施例中，IFN-β 1分子係以40-50微克每週一次藉由皮下注射投與。
在另一實施例中，IFN-β 1分子係以介於10μg與50μg之間之量經肌內每週三次投與。
在另一實施例中，IFN-β 1分子係以介於10μg與50μg之間之量每5天至10天經肌內投與。
在另一實施例中，IFN-β 1分子係以介於200μg與600μg之間之量每隔一天藉由皮下注射投與。在一個實施例中，IFN-β 1分子係干擾素β-1b(Betaseron®、Betaferon®或Extavia®)。
該等組合可用於治療個體之本文所述疾病(包括神經退化疾病，例如多發性硬化)或減輕其嚴重性。該等組合亦可用於本文所述套組。
亦應瞭解，本發明之式I或I’之化合物及本文所揭示之方法、組合物及套組可用於組合療法中，以治療個體之本文所述疾病或減輕其嚴重性，並且亦可用於症狀管理。彼等額外藥劑包括可用於治療諸如 以下症狀之彼等：膀胱問題(例如，Botox®、DDAVP鼻噴霧®、Detrol®、Ditropan®、Ditropan XL®、Enablex®、Flomax®、Hytrin®、Minipress®、Oxytrol®、Pro-Banthine®、Sanctura®、Tofranil®、Vesicare®)；感染(Bactrim®、Septra®、Cipro®、Macrodantin®、Hiprex®、Pyridium®)；腸功能障礙(Colace®、Dulcolax®、Enemeez®、佛利特樂利灌腸液(Fleet enema)、礦物油、Metamucil®、Magnesia®乳劑、甘油栓劑)；抑鬱(Cymbalta®、Effexor®、Paxil®、Prozac®、Wellbutrin®、Zoloft®)；頭暈及眩暈(Antivert®)；情緒變化(Nuedexta®)、疲勞(Amantadine®、Provigil®、Prozac®)、搔癢(Atarax®)；疼痛(Dilantin®、Elavil®、Klonipin®、Neurontin®、Pamelor®、Aventyl®、Tegetrol®)；性問題(Cialis®、Levitra®、Papaverine®、MUSE®、Prostin VR®、Viagra®)；痙攣(Dantrium®、Gablofen®、Klonipin®、Lioresal®、Valium®、Zanaflex®)；顫抖(Laniazid®、Nydrazid®、Klonopin®、Rivotril®)；及步行或步態困難(Ampyra®)。
存在於本發明組合物中或與本發明組合物一起之額外治療劑之量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性藥劑之組合物中正常投與之量。較佳地，本文所揭示組合物中額外治療劑之量將在包含該藥劑作為唯一治療活性藥劑之組合物中所正常存在量的約50%至100%之範圍內。
在另一態樣中，本發明描述套組，其包含本發明之式I或I'之化合物及/或醫藥組合物及其使用之說明書。
在另一實施例中，本發明之套組進一步包含一或多種額外治療劑。在另一實施例中，額外治療劑選自免疫調節劑，例如IFN-β 1分子，包括(但不限於)干擾素β 1a(Avonex®、Rebif®)或干擾素β 1b(Betaseron®、Betaferon®、Extavia®)。
在另一實施例中，額外治療劑係麩胺酸、離胺酸、丙胺酸及酪胺酸之聚合物，例如乙酸格拉替雷(Copaxone®)。
在另一實施例中，額外治療劑係針對α-4整聯蛋白之抗體或其片段(例如，那他珠單抗(Tysabri®))。
在另一實施例中，額外治療劑係蒽二酮分子，例如米托蒽醌(Novantrone ®)。
在另一實施例中，額外治療劑係神經鞘胺醇1-磷酸鹽受體調節劑，例如芬戈莫德(Gilenya®)及闡述於WO 2012/109108中之彼等，其整體內容以引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，額外治療劑係富馬酸二甲酯，例如口服富馬酸二甲酯(Tecfidera®)。
在另一實施例中，額外治療劑係針對T細胞之IL-2受體的α亞單位之抗體，例如達克珠單抗(Zenapax®)。
在另一實施例中，額外治療劑係針對CD52之抗體，例如阿倫單抗(Lemtrada®)。
在另一實施例中，額外治療劑係二氫乳清酸脫氫酶之抑制劑，例如特立氟胺(Aubagio®)。
在另一實施例中，額外治療劑係針對CD20之抗體，例如奧瑞珠單抗、利妥昔單抗或奧法木單抗。
在另一實施例中，額外治療劑係皮質類固醇，例如(但不限於)甲基普賴蘇濃、Depo-Medrol®、Solu-Medrol®、Deltasone®、Delta-Cortef®、Medrol®、Decadron®或Acthar®。
在另一實施例中，額外治療劑係一或多種可用於治療諸如以下疾病症狀之化合物：：膀胱問題(例如，Botox®、DDAVP鼻噴霧®、Detrol®、Ditropan®、Ditropan XL®、Enablex®、Flomax®、Hytrin®、Minipress®、Oxytrol®、Pro-Banthine®、Sanctura®、 Tofranil®、Vesicare®)；感染(Bactrim®、Septra®、Cipro®、Macrodantin®、Hiprex®、Pyridium®)；腸功能障礙(Colace®、Dulcolax®、Enemeez®、佛利特樂利灌腸液、礦物油、Metamucil®、Magnesia®乳劑、甘油栓劑)；抑鬱(Cymbalta®、Effexor®、Paxil®、Prozac®、Wellbutrin®、Zoloft®)；頭暈及眩暈(Antivert®)；情緒變化(Nuedexta®)、疲勞(Amantadine®、Provigil®、Prozac®)、搔癢(Atarax®)；疼痛(Dilantin®、Elavil®、Klonipin®、Neurontin®、Pamelor®、Aventyl®、Tegetrol®)；性問題(Cialis®、Levitra®、Papaverine®、MUSE®、Prostin VR®、Viagra®)；痙攣(Dantrium®、Gablofen®、Klonipin®、Lioresal®、Valium®、Zanaflex®)；顫抖(Laniazid®、Nydrazid®、Klonopin®、Rivotril®)；或步行或步態困難(Ampyra®)。
在另一實施例中，本發明之套組係描繪成其中本發明之化合物或醫藥組合物及該一或多種額外治療劑於分開容器中之套組。
在另一實施例中，本發明之套組係描繪成其中本發明之化合物或醫藥組合物及該一或多種額外治療劑於同一容器中之套組。
在另一實施例中，容器係瓶子、小瓶、或泡鼓包裝、或其組合。
方案及實例
本發明化合物可容易地藉由已知方法且藉由以下方法、方案及實例製備。下文方案A至方案Q中所說明者係製備本發明化合物之一般方法。化合物係使用IUPAC命名法或ChemBioDraw Ultra(Version 12.0.2.1076,CambridgeSoft®)中所用之命名法命名。在本申請案中之任何地方在化合物之名稱不能正確闡述該化合物之結構之情形中，結構替代名稱且以結構為準。
實例
一般方法. 1 H NMR(在Bruker 400MHz Advance III QNP探針1H/13C/19F/31P或Bruker 300MHz Advance I QNP探針1H/13C/19F/31P上獲得)光譜係作為於適當氘代溶劑(例如二甲亞碸-d6 (DMSO-D6或DMSO-d6))中之溶液獲得。質譜(MS)係使用如下方法1或方法2獲得。方法1 ：質譜(MS)係使用配備有Waters 3100質量檢測器之Waters Acquity UPLC-MS系統獲得。化合物純度及滯留時間係藉由反相HPLC使用來自Waters之Acquity CSH C18管柱(50×2.1mm,1.7μm粒子)(pn：186005296)及經0.60分鐘自5-95%移動相B之雙梯度運行測定。移動相A=H2 O(0.1% CF3 CO2 H)。移動相B=CH3 CN(0.1% CF3 CO2 H)。流動速率=0.6mL/min，注射體積=2μL，及管柱溫度=25℃。方法2 ：質譜(MS)係使用配備有Waters 3100質量檢測器之Waters Acquity UPLC-MS系統獲得。化合物純度及滯留時間係藉由反相HPLC使用來自Waters之Acquity CSH氟苯基管柱(50×2.1mm,1.7μm粒子)(pn：186005351)及經0.60分鐘自5-95%移動相B之雙梯度運行測定。移動相A=H2 O(0.1% CF3 CO2 H)。移動相B=CH3 CN(0.1% CF3 CO2 H)。流動速率=0.6mL/min，注射體積=2μL，及管柱溫度=25℃。正相急驟層析係使用預填充Isco RediSepRf高效管柱實施。吡啶、二氯甲烷(CH2 Cl2 或DCM)、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈(ACN)、甲醇(MeOH)、及1,4-二噁烷係來自Baker或Aldrich且在一些情況中該等試劑係在Aldrich Sure-Seal瓶中保持於乾氮下。除非另有說明，否則所有反應均以磁力方式攪拌。
下列定義闡述本文所使用之術語及縮寫：
方案A：至式I或I’之化合物之一般途徑A
本發明化合物可如方案A中大體概述來製備，方案A顯示示意性結構，其中L1 係鍵，六氫吡嗪基可代表G1 或G2 ，R100 可代表-L2 -R6 、-L2-R7 或可選G2 取代基，R40 可代表可選R4 取代基，且R2 、R3 、X1 及X2 係如本文所定義。方案A之方法亦可應用於L1 以及藉助氮原子鍵結至母體分子部分之G1 至G5 之其他變化形式。
實例1 製備1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物33)
(a)t-BuXPhos鈀環，t-BuOH,t-BuONa,60℃；(b)碳載Pd,10% WT Degussa,H2 ；(c)Cu(OAc)2 /吡啶/CH2 Cl2 /室溫；(d)t-BuXPhos鈀環，t-BuOH
製備1-(3-甲基-5-硝基-苯基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(JW-1a)
將2-甲基丙-2-酸鈉(10.5g,109.4mmol)、1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(6.28g,44.2mmol)、t-BuXPhos鈀環(93mg,0.88mmol)及1-溴-3-甲基-5-硝基-苯(9.54g,44.1mmol)於2-甲基丙-2-醇(50mL)中混合且反應利用N2 脫氣10秒。將反應於60度下攪拌3小時且LCMS指示反應完成。將反應用1ml水驟冷且混合物用DCM(3×3mL)萃取。將合併之DCM層經Na2 SO4 乾燥，濃縮並於矽膠(120克管柱，10-90%乙酸乙酯：己烷)上純化，獲得5.9g(31%)期望產物JW-1a 。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.61-7.42(m,2H),7.00(s,1H),4.68(dt,J=12.4,6.4Hz,4H),3.67-3.46(m,1H),3.41-3.17(m,4H),2.59-2.44(m,4H),2.40(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值277.14264，試驗值278.45(M+1)+；滯留時間：0.57分鐘。
製備3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯胺(JW-1b)
在N2下向250ml RBF中添加碳載Pd 10% WT,Degussa(250mg,2.3mmol)並在N2下將EtOH(60mL)添加於反應中。添加1-(3-甲基-5-硝基-苯基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪JW-1a (6.5g,23.4mmol)並將反應於R.T.下在氫氣球下攪拌。將反應攪拌過夜且LCMS顯示反應完成。將觸媒濾出並將濾液濃度以獲得5.34g(92%)期望產物JW-1b 。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.19(s,1H),6.08(d,J=1.5Hz,2H),4.80-4.48(m,4H),3.73-3.39(m,3H),3.31-3.08(m,4H),2.66-2.38(m,4H),2.22(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值247.16846，試驗值248.48(M+1)+；滯留時間：0.25分鐘。
製備3-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑(JW-1c)
3-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑係藉由方法1或方法2如下製備。
方法1 ：將二乙醯氧基銅(2.30g,12.7mmol)、3,5-二氟苯基-酸(1.60g,10.1mmol)、3-溴-1H-1,2,4-三唑(1.25g,8.4mmol)及4A分子篩(150mg)於DCM(50mL)中混合，並添加吡啶(1.3mL,16.90mmol)。將混合物於RT下在空氣下攪拌3天。LCMS顯示無起始材料殘留且形成期望產物。將反應藉助矽藻土墊經由抽吸過濾且固體利用額外DCM(200ml)洗滌。將合併之有機層用0.1N HCl水溶液洗滌(50ml×3)三次及鹽水(200ml)洗滌一次。將有機層濃縮並於矽膠(120g管柱，於矽藻土上之乾負載方法)使用10-90% EtOAc：己烷來純化，以獲得1.23g(50%)期望產物JW-1c 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),7.78-7.61(m,2H),7.41(tt,J=9.3,2.3Hz,1H)ppm。ESI-MS m/z計算值258.95566，試驗值260.05(M+1)+；滯留時間：0.8分鐘。
方法2 ：將3-溴-1H-1,2,4-三唑(2.95g,20mmol)、1,3,5-三氟苯(10.57g,80.0mmol)及K2 CO3 (6.63g,48.0mmol)之DMSO(100mL)混 合物於109℃下攪拌過夜。TLC及LCMS二者均指示主要峰為期望產物。向反應混合物中添加鹽水及EtOAc，有機相經MgSO4 乾燥，過濾，在真空中濃縮並於ISCO系統上使用80g矽膠管柱利用75%庚烷及25% EtOAc溶析來純化，以獲得(1.3g,25%)期望產物3-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑(1.3g,4.99mmol,25%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.46(s,1H),7.28(td,J=4.1,2.2Hz,2H),6.90(tt,J=8.6,2.3Hz,1H)ppm。ESI-MS m/z計算值258.95566，試驗值262.01(M+1)+ ；滯留時間：0.79分鐘。
製備1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物33)
將第三丁醇鈉(669mg,6.96mmol)、3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯胺JW-1b (852mg,3.44mmol)、3-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑JW-1c (902mg,3.46mmol)及t-BuXPhos鈀環(83mg,0.12mmol)於t-BuOH(12mL)中混合且反應利用N2 脫氣30秒。將反應攪拌並在60度下加熱3小時且LCMS指示反應完成。將反應用1ml水驟冷並將鹽水添加至溶液中。將反應用DCM(3×30ml)萃取及合併之有機層用水及鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，在真空中乾燥且粗製物於矽膠(12克管柱，10-100% EtOAc：己烷)上純化，以獲得768mg(51%)期望化合物33 。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.32(s,1H),7.28-7.21(m,2H),7.12(t,J=1.9Hz,1H),6.88-6.68(m,3H),6.46(d,J=14.4Hz,1H),4.81-4.70(m,4H),3.67-3.48(m,1H),3.33(dd,J=13.0,8.2Hz,4H),2.61-2.51(m,4H),2.35(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值426.19797，試驗值427.36(M+1)+；滯留時間：0.65分鐘。
實例2 製備1-(3-氟苯基)-N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物406)
(a)t-BuXPhos鈀環，t-BuOH,t-BuONa,60℃；(b)碳載Pd,10% WT.,Degussa H2；(c)Cu(OAc)2 /吡啶/DCM/R.T.；(d)t-BuXPhos鈀環，t-BuOH
製備3-溴-1-(3-氟苯基)-1,2,4-三唑(JW-2c)
將3-溴-1H-1,2,4-三唑(9.6g,64.9mmol)、吡啶(10.5mL,129.8mmol)、乙酸銅(II)(17.7g,97.3mmol)及(3-氟苯基)酸(11.4g,81.1mmol)於DCM(200mL)中混合並將反應於室溫下攪拌3天。將固體濾出並將濾液用水洗滌若干次。將有機層乾燥，濃縮並於矽膠上純化，以38%產率獲得6.3g期望產物JW-2c 。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),7.54-7.47(m,1H),7.45(t,J=7.5Hz,2H),7.20-7.04(m,1H)ppm。ESI-MS m/z計算值240.96509，試驗值242.27(M+1)+；滯留時間：0.75分鐘。
製備(1-(3-氟苯基)-N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺)(化合物406)
將第三丁醇鈉(95mg,0.99mmol)、t-BuXPhos鈀環(13mg,0.019mmol)、3-溴-1-(3-氟苯基)-1,2,4-三唑JW-2c (120mg,0.49mmol)及3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯胺JW-1b (122mg,0.49mmol)於t-BuOH(2mL)中混合並將反應脫氣20秒。將反應物於60度下攪拌1hr。將反應冷卻至室溫並用2ml水稀釋。將反應用DCM萃取並於正相(4克管柱，Hex：EtOAc,10-100%)上純化，以獲得83.2mg(37%)期望產物。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.25(s,1H),9.11(s,1H),7.79-7.66(m,2H),7.62-7.52(m,1H),7.24-7.04(m,2H),6.88(s,1H),6.31(s,1H),4.57(t,J=6.5Hz,2H),3.45(p,J=6.3Hz,1H),3.27-3.12(m,4H),2.47-2.38(m,4H),2.23(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值408.2074，試驗值409.45(M+1)+；滯留時間：0.65分鐘。
實例3 製備1-(3,4-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物386)
(a)t-BuXPhos鈀環，t-BuOH,t-BuONa,60℃；(b)Pd/C,H2；(c)Cu(OAc)2/吡啶/DCM/R.T.；(d)t-BuXPhos鈀環，t-BuOH
製備3-溴-1-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-三唑(JW-3c)
將二乙醯氧基銅(18.4g,101.4mmol)、溴-三唑(10g,67.6mmol)及4A分子篩(250mg,0.33mmol)於DCM中混合，向其中添加(4-二氟苯基)酸(14.9g,94.6mmol)、吡啶(10.9mL,135.2mmol)。將混合物於RT下在空氣下攪拌3天。LCMS顯示無起始材料殘留且形成期望產物。將反應過濾，且固體用額外DCM(200ml)洗滌。將合併之有機層用矽膠濃縮並乾加載以於矽膠(240克管柱，10-90%乙酸乙酯：己烷)上純化，獲得10.5g(60%)期望產物JW3-c 。1 H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 9.30(s,1H),8.08-7.96(m,1H),7.77-7.62(m,2H)ppm。ESI-MS m/z計算值258.95566，試驗值260.32(M+1)+；滯留時間：0.96分鐘。
製備(1-(3,4-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺)(化合物386)
將第三丁醇鈉(69mg,0.72mmol)、t-BuXPhos鈀環(12mg,0.02mmol)、3-溴-1-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-三唑JW-3c (120mg,0.46mmol)及3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯胺JW-1b (114mg,0.46mmol)於t-BuOH(2mL)中混合並將反應脫氣20秒。將反應在60度下攪拌1小時。將反應冷卻至室溫並用2ml水稀釋。將反應用DCM(10ml)萃取並於正相(4克管柱，Hex：EtOAc,10-100%)上純化，以獲得73mg(35%)期望產物化合物386 。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.24(s,1H),9.05(s,1H),8.18-7.81(m,1H),7.81-7.53(m,2H),7.13(s,1H),6.88(s,1H),6.31(s,1H),4.57(t,J=6.5Hz,2H),4.53-4.39(m,2H),3.45(p,J=6.2Hz,1H),3.24-3.10(m,4H),2.46-2.37(m,4H),2.23(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值426.19797，試驗值427.41 (M+1)+；滯留時間：0.66分鐘。
實例4 製備1-(2,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物437)
(a)t-BuXPhos鈀環，t-BuOH,t-BuONa,60℃；(b)碳載Pd,10% WT,Degussa,H2 ；(c)K2 CO3 /DMF/100℃；(d)t-BuXPhos鈀環，t-BuOH/t-BuONa.
製備3-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑(JW-4c)
於500mL之DMF中合併3-溴-1H-1,2,4-三唑(29.6g,200mmol)、1,2,4-三氟苯(79.3g,62.70mL,600.0mmol)及碳酸鉀(27.6g,200.0mmol)並加熱至100℃-110℃達22小時。將混合物冷卻並在真空下去除DMF至乾燥。添加250mL水且有機物用EtOAc萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發。粗製混合物於矽膠(220克管柱，10-50%乙酸乙酯：己烷)上純化，獲得呈灰白色固體之13g(25%)產物JW-4c 。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.10(d,J=2.0Hz,1H),7.77(ddd,J=8.9,5.9,3.2Hz,1H),7.65(ddd,J=10.4,9.3,4.8Hz,1H),7.52-7.41(m,1H)ppm。ESI-MS m/z計算值258.95566，試驗值260.01(M+1)+；滯留時間：0.79分鐘。
製備1-(2,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物437)
將第三丁醇鈉(86mg,0.90mmol)、t-BuXPhos鈀環(12mg,0.02mmol)、3-溴-1-(2,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑JW-4c (164mg,0.60mmol)及3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯胺(JW-1b )(154mg,0.62mmol)於t-BuOH(2.0mL)中混合且反應利用N2 脫氣30秒。將反應於60度下加熱3小時且LCMS指示反應完成。將反應冷卻至室溫並添加水以使反應驟冷。添加鹽水，將反應用DCM萃取並將有機層乾燥且在真空中濃縮。將粗製產物於反相(12克，10-90%水：乙腈)上純化並收集期望部分，用NaHCO3水溶液中和並用EtOAc萃取，以獲得85mg(32%)游離鹼期望產物化合物437 。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.30(s,1H),8.80(d,J=2.4Hz,1H),7.69(ddd,J=9.2,6.0,3.2Hz,1H),7.67-7.48(m,1H),7.40-7.23(m,1H),7.14(s,1H),6.86(s,1H),6.31(s,1H),4.57(t,J=6.5Hz,2H),4.47(t,J=6.0Hz,2H),3.58-3.40(m,1H),3.23-3.00(m,4H),2.45-2.31(m,4H),2.22(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值426.19797，試驗值427.45(M+1)+；滯留時間：0.64分鐘。
實例5 製備N-[3-甲基-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物247)
(a)t-BuONa,1-Me-六氫吡嗪，t-BuXPhosPd,40℃,t-BuOH；(b)10% Pd/C,H2 ,50psi,RT,MeOH；(c)吡啶，乙酸Cu(II),RT,4天(d)t-BuONa,t-BuXPhosPd,40℃,t-BuOH.
製備3-溴-1-苯基-1H -1,2,4-三唑(DXM-1A)
向3-溴-1H-1,2,4-三唑(10g,67.6mM)及苯基酸(16.5g,135.2mM)於500mL之DCM中之懸浮液中添加以下：吡啶；(10.9mL,10.7g,135.2mM)、乙酸銅(II)；(18.4g,101.5mM)及粉末狀4A分子篩(45g)。將所得藍色懸浮液於室溫下於空氣中攪拌10天。將額外DCM(500ml)添加至反應且混合物藉助矽藻土墊過濾，用DCM、10% MeOH/DCM且最後DCM洗滌濾餅。收集濾液並在減壓下濃縮以提供黏性殘餘物，使其在乙酸乙酯與1N HCl之間分配。將有機相用水(2x)、鹽水(1x)洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥。抽吸過濾有機層以去除顆粒並在減壓下蒸發，以獲得粗製產物，將其於CombiFlash(240g管柱)SiO2 上用25%乙酸乙酯/庚烷溶析來純化。合併乾淨部分並在減壓下減小該 等部分之體積，直至形成晶體。經由抽吸過濾分離晶體，用額外庚烷洗滌並空氣乾燥，以獲得呈白色結晶固體之3-溴-1-苯基-1H -1,2,4-三唑(5.1g,34%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.32(s,1H),7.92-7.79(m,2H),7.58(dd,J=11.3,4.5Hz,2H),7.51-7.41(m,1H)ppm。ESI-MS m/z計算值222.9745，試驗值224.0(M+1)+；滯留時間：0.75分鐘。
製備1-甲基-3-硝基-5-(4-N-甲基六氫吡嗪-1-基)苯(DXM-1a)
將3-溴-5-硝基-甲苯(20.0g,93mM)及1-甲基六氫吡嗪(11.5ml,10.2g,102mM)置於500mL圓底燒瓶中並溶解於250mL乾燥第三丁醇中並用N2吹掃10分鐘。將溶液用熱風器升溫若干次以防止在氮吹掃期間凝固。在N2吹掃期間，添加量氯(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)最低98%[t-BuXPhos鈀環](1.5g,2.32mM)，隨後添加第三丁醇鈉(13.4g,139.0mM)並將反應於40℃下在氮下攪拌1小時。在添加鹼時，反應變為深色且溶液變得均勻，其中隨後沈澱出白色固體。在減壓下部分去除溶劑且殘餘物在乙酸乙酯與水之間分配；有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮至乾燥。將材料於SiO2上利用乙酸乙酯至10%甲醇/乙酸乙酯之0-100%梯度作為溶析液來純化。使材料於甲基第三丁基醚中重結晶，以獲得暗黃色粉末。將母液在壓力下蒸發並於SiO2上利用二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷之0-100%梯度作為溶析液再純化。將此材料與第一批產物合併並自沸騰甲基第三丁基醚重結晶，獲得呈暗黃色粉末之12g(52%)DXM-1a 。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53(d,J=1.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.00(s,1H),3.38-3.19(m,4H),2.66-2.49(m,4H),2.39(s,3H),2.36(d,J=2.0Hz,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值235.13，試驗值236.0(M+1)+；滯留時間：0.55分鐘。
製備3-甲基-5-(4-N-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺(DXM-1b)
將1-甲基-4-(3-甲基-5-硝基-苯基)六氫吡嗪(DXM-1a ,25g,106mM)溶解/懸浮於500ml之甲醇中並在二氧化碳下置於容器中，然後添加6g之10%碳載鈀(Degussa型，50%水)。將反應置於氫氣氛下於50psi下持續14小時。注意：初始深黃色變為淺棕色溶液。抽動反應混合物穿過矽藻土墊，用甲醇洗滌並在減壓下去除溶劑，以獲得22g(70%)呈棕色油狀物之DXM-1b 。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48-7.17(m,1H),6.20(s,1H),6.14-5.97(m,2H),3.27-3.07(m,4H),2.69-2.52(m,4H),2.36(s,3H),2.22(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值205.1579，試驗值206.0(M+1)+；滯留時間：0.26分鐘。
製備N-[3-甲基-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-N-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物247)
將3-溴-1-N-苯基-1,2,4-三唑(DXM-1A) (18g,80.4mM)及3-甲基-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺(18.2g,88.4mM)溶解於乾燥第三丁醇(500mL)中並用N2吹掃數分鐘。在吹掃臨近結束時，依序添加氯(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)最低98%[t-BuXPhos鈀環](1.5g,2.01mM)及第三丁醇鈉(12g,121mM)。將反應置於N2 下，攪拌並於40℃下加熱60分鐘。注意：觀察到自初始淺棕色溶液至淺黃色懸浮液之逐漸色彩變化且反應變得相當黏稠。藉由HPLC，認為反應完成。在減壓下去除大約200mL溶劑並在攪拌的同時將混合物傾倒於2L水中。經由抽吸過濾收集沈澱物並用含有少量碳酸鈉之水洗滌。將濕餅轉移至具有甲醇之圓底燒瓶中並在減壓下蒸發溶劑。將此粗製材料溶解於二氯甲烷中並添加鹽水及一些飽和碳酸鈉溶液(pH 10)並分離各層。有機相用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下去除溶劑，以獲得淺棕色固體，使其自沸騰CH3CN(100mL)重結晶並在氮氣氛下靜置過夜。經由抽吸過濾分離晶體並用冷CH3CN洗滌。獲得第二批產物並分離。使主要材料自100mL沸騰 CH3CN再結晶，經由抽吸過濾分離並用冷CH3CN洗滌。將材料溶解於DCM中並抽動穿過100uM過濾器，然後用於Et2O中之2M氯化氫(32mL,1.1equiv)處理。在減壓下部分地去除溶劑，用己烷稀釋且所得沈澱經由抽吸過濾分離。用更多己烷洗滌並在高真空下乾燥至恆定重量，以獲得20.7g(64%)呈HCl鹽及白色粉末之化合物247 。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.81(s,1H),9.31(s,1H),9.08(s,1H),7.84(dd,J=8.6,1.0Hz,2H),7.55(dd,J=8.4,7.6Hz,2H),7.35(t,J=7.4Hz,1H),7.20(s,1H),6.95(s,1H),6.37(s,1H),3.73(d,J=11.3Hz,2H),3.50(d,J=10.8Hz,2H),3.29-3.00(m,4H),2.81(d,J=4.7Hz,3H),2.24(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值348.20624，試驗值349.0(M+1)+；滯留時間：0.59分鐘。
實例6 製備1-(3-氟-5-甲基-苯基)-N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物323)
(a)CuI/Cs2CO3/DMSO(b)t-BuXPHOS鈀環/t-BuOK/t-BuOH
製備3-溴-1-(3-氟-5-甲基苯基)-1H -1,2,4-三唑(HG-3a)
向100ml燒瓶中添加3-溴-1H-1,2,4-三唑(739.8mg,5mmol)、CuI(95.2mg,0.50mmol)及Cs2 CO3 (1.629g,5.0mmol)並將燒瓶抽真空，然後用N2 回填，之後添加DMSO(5mL)及1-氟-3-碘-5-甲基-苯(590.1mg,2.50mmol)。將反應混合物於100℃下加熱20小時，此時LCMS指 示主要峰係期望產物。向反應混合物中添加EtOAc，將混合物藉助矽藻土過濾並向濾液中添加鹽水。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發至乾燥並於Isco 40g矽膠管柱上利用庚烷及乙酸乙酯溶析來純化，以獲得3-溴-1-(3-氟-5-甲基-苯基)-1,2,4-三唑HG-3a (170mg,26.6%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.43(s,1H),7.29(d,J=2.7Hz,1H),7.23(dt,J=9.0,2.0Hz,1H),6.97(d,J=9.1Hz,1H),2.46(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值254.98074，試驗值257.97(M+1)+ ；滯留時間：0.81分鐘。
製備1-(3-氟-5-甲基苯基)-N -(3-甲基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺(化合物323)
向3-溴-1-(3-氟-5-甲基-苯基)-1,2,4-三唑HG-3a (110mg,0.43mmol)及3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯胺JW-1b (117mg,0.473mmol)之t-BuOH(1.69mL)溶液中添加t-BuXPhos鈀環(14mg,0.022mmol)及t-BuOK(145mg,1.29mmol)，將反應混合物於85℃下攪拌1小時，然後LCMS指示主要峰係期望產物。向反應混合物中添加EtOAc及鹽水，有機相經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由Isco 150g Gold C18管柱利用H2O/CH3CN/TFA溶析來純化。有機部分用EtOAc萃取，有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥，以獲得1-(3-氟-5-甲基苯基)-N -(3-甲基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺化合物323 (89mg 48%產率)。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.30(s,1H),7.24(s,1H),7.15(s,1H),6.88(d,J=8.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.60(s,1H),6.42(s,1H),4.80-4.62(m,4H),3.67-3.47(m,1H),3.39-3.22(m,4H),2.61-2.49(m,4H),2.45(s,3H),2.35(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值422.22305，試驗值423.3(M+1)+ ；滯留時間：0.62分鐘。
實例7 製備1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-乙基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物107)
試劑及條件：(a)Pd2 (dba)3 ,X-PHOS，二噁烷，105℃；(b)H2 ,Pd/C,EtOAc；c)1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺，t-BuXPhos鈀環，NaOtBu，二噁烷，120℃.
製備1-(3-乙基-5-硝基-苯基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(YL-1a)
向具有攪拌器及回流冷凝器之250mL圓底燒瓶中添加於1,4-二噁烷(116mL)中之1-溴-3-乙基-5-硝基-苯(10g,42.2mmol)、1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(Pharmablock,6.96g,48.5mmol)及碳酸銫(27.47g,84.3mmol)。將反應混合物用N2 吹掃5分鐘。向混合物中添加Pd2 (dba)3 (772mg,0.84mmol)及t-BuXPhos鈀環(804mg,1.69mmol)並將所得混合物再次用氮吹掃5分鐘。將混合物升溫至105℃並在此溫度下回流18小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯：DCM(1：1,500mL)稀釋，藉助florisil床過濾且床用乙酸乙酯：DCM(1：1,4×500ml)洗滌。將合併之濾液在減壓下濃縮至乾燥。ISCO純化(80g二氧化矽；20%至50%至90%於己烷中之EtOAc)獲得1-(3-乙基-5-硝基- 苯基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪YL-1a (5.76g,47%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.60-7.49(m,2H),7.04(s,1H),4.70(dt,J=12.3,6.4Hz,4H),3.67-3.51(m,1H),3.42-3.22(m,4H),2.71(q,J=7.6Hz,2H),2.60-2.43(m,4H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值291.16，試驗值292.13(M+1)+；滯留時間：0.63分鐘。
製備3-乙基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯胺(YL-1b)
在N2 下向潤濕C載Pd,Degussa(631mg,0.59mmol)添加1-(3-乙基-5-硝基-苯基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪YL-1a (5.76g,19.8mmol)於EtOAc(80mL)及MeOH(20mL)中之溶液。將混合物在H2 (50psi)下在Parr裝置上振盪2小時。將反應混合物藉助矽藻土過濾並蒸發至乾燥，以獲得3-乙基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯胺YL-1b (4.7g,91%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 6.25(s,1H),6.11(dd,J=3.9,1.7Hz,2H),4.83-4.57(m,4H),3.58(dd,J=12.9,6.3Hz,3H),3.32-3.11(m,4H),2.52(dt,J=10.0,6.3Hz,6H),1.22(t,J=7.6Hz,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值261.18，試驗值262.48(M+1)+；滯留時間：0.52分鐘。
製備1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-乙基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物107)
將3-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑JW-1c (5.55g,21.4mmol)、3-乙基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯胺YL-1b (4.65g,17.79mmol)及第三丁醇鈉(2.22g,23.13mmol)於第三丁醇(100mL)及二噁烷(15mL)中之混合物用N2吹掃30分鐘。添加[2-(2-胺基乙基)苯基]-氯-鈀；二第三丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(366mg,0.53mmol)並將所得混合物於55℃下加熱8小時。LCMS顯示期望產物，其中殘留10%起始材料。添加額外[2-(2-胺基乙基)苯基]-氯-鈀；二第三丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(122mg,0.18mmol)並將反應混 合物於70℃下再加熱2小時。將反應混合物冷卻至RT並用水(300mL)稀釋。將漿液攪拌2小時，過濾，收集固體，用水(250mL)稀釋並與乙醚、然後MeOH一起研磨，並在真空中乾燥，獲得6g產物。將產物溶解於MeOH/DCM(1：9)中並藉助Florisil(50g)管柱過濾。將濾液在真空中蒸發，獲得5.2g期望產物。將期望產物溶於MeOH/DCM(1：9；100mL)中，然後添加大孔聚苯乙烯結合之三巰基三嗪(MP-TMT)(0.64mmol/g；5.5g,5當量，Biotage #801472)並將懸浮液在45℃至50℃旋轉4小時。過濾後，將溶劑蒸發至乾燥，以獲得1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-乙基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺化合物107 (4.7g,59%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.31(s,1H),7.25(d,J=5.9Hz,2H),7.14(s,1H),6.88-6.74(m,2H),6.69(s,1H),6.46(s,1H),4.89-4.51(m,4H),3.59(p,J=6.4Hz,1H),3.42-3.22(m,4H),2.65(q,J=7.6Hz,2H),2.59-2.41(m,4H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值440.21，試驗值441.49(M+1)+；滯留時間：0.69分鐘。
實例8 製備N-[3-乙基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1-吡嗪-2-基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物48)
試劑及條件：(a)Pd2 (dba)3 ,X-PHOS，二噁烷，105℃；(b)H2 ,Pd/C,EtOAc；(c)2-(3-溴-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪，t-BuXPhos鈀環，NaOtBu，二噁烷，120℃。
製備2-(3-溴-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪
將K2 CO3 (29.19g,211.2mmol)、3-溴-1H-1,2,4-三唑(25g,169.0mmol)及2-氯吡嗪(19.36g,169.0mmol)於NMP(130mL)中之混合物於125℃加熱6小時。將反應用水(300mL)驟冷並攪拌1小時。收集固體，用水、乙醚洗滌並乾燥，以獲得2-(3-溴-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪(32g,83.8%)。1 H NMR(300MHz,CD3 OD+CDCl3 )δ 9.40-9.05(m,2H),8.70(d,J=2.5Hz,1H),8.56(dd,J=2.5,1.5Hz,1H)ppm。ESI-MS m/z計算值224.97，試驗值226.29(M+1)+；滯留時間：0.75分鐘
製備1-(3-乙基-5-硝基-苯基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(YL-1a)
向具有攪拌器及回流冷凝器之250mL RB燒瓶中添加於1,4-二噁烷(116mL)中之1-溴-3-乙基-5-硝基-苯(10g,42.16mmol)、1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(6.96g,48.48mmol)及碳酸銫(27.47g,84.32mmol)。將反應混合物用N2 吹掃5分鐘。向上述混合物中添加Pd2 (dba)3 (772mg,0.84mmol)及X-PHOS(804mg,1.69mmol)並藉由氮氣流鼓泡將所得混合物脫氣5分鐘。將所得反應混合物加熱至105℃並在此溫度下回流18小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯：DCM(1：1,500mL)稀釋，藉助florisil床過濾且床用乙酸乙酯：DCM(1：1,4×500ml)洗滌。將合併之濾液在減壓下濃縮至乾燥且然後於ISCO管柱(80g二氧化矽)上用20%至50%至90%於己烷中之EtOAc溶析來純化，以獲得1-(3-乙基-5-硝基-苯基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪YL-1a (5.76g,47%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.60-7.49(m,2H),7.04(s,1H),4.70(dt,J=12.3,6.4Hz,4H),3.67-3.51(m,1H),3.42-3.22(m,4H),2.71(q,J=7.6Hz,2H),2.60-2.43(m,4H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值291.16，試驗值292.13(M+1)+；滯留時間：0.63分鐘。
製備3-乙基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯胺(YL-1b)
在N2 下向潤濕C載Pd,Degussa(631.2mg,0.59mmol)添加1-(3-乙基-5-硝基-苯基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(5.76g,19.77mmol)於EtOAc(80mL)及MeOH(20mL)中之溶液。將混合物在H2 (50psi)下在Parr裝置上振盪2小時。將反應混合物藉助矽藻土過濾並在真空中蒸發，以獲得3-乙基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯胺YL-1b (4.7g,91.0%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 6.25(s,1H),6.11(dd,J=3.9,1.7Hz,2H),4.83-4.57(m,4H),3.58(dd,J=12.9,6.3Hz,3H),3.32-3.11(m,4H),2.52(dt,J=10.0,6.3Hz,6H),1.22(t,J=7.6Hz,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值261.18，試驗值262.48(M+1)+；滯留時間：0.52分鐘。
製備N-[3-乙基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1-吡嗪-2-基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物48)
將2-(3-溴-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪(1.30g,5.74mmol)、3-乙基-5-[4- (氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯胺YL-1b (1.25g,4.78mmol)及第三丁醇鈉(598mg,6.22mmol)於丁-1-醇(30mL)及二噁烷(10mL)中之混合物用N2 吹掃30分鐘。添加t -BuXPhos鈀環(131mg,0.19mmol)並將所得混合物於55℃下加熱8小時，然後於70℃下再加熱2小時。將反應混合物冷卻至RT且用水(300mL)稀釋。將漿液攪拌2小時。收集固體，用水(250mL)洗滌並與乙醚、然後MeOH一起研磨並在真空中乾燥，以獲得3g純產物。將於MeOH/DCM(1：9)中之上述產物藉助Florisil(20g)管柱過濾並將合併之溶劑在真空中蒸發，以獲得2g期望產物。將上述產物溶於MeOH/DCM(1：9；100mL)中並用5當量MP-TMT(0.64mmol/g)處理且在45℃至50℃旋轉4小時。過濾後，抽出過量溶劑，以獲得N-[3-乙基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1-吡嗪-2-基-1,2,4-三唑-3-胺化合物48 (2.12g,52%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 9.18(d,J=1.3Hz,1H),8.93(s,1H),8.57(d,J =2.5Hz,1H),8.41(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),7.19(t,J=2.0Hz,1H),6.83(d,J=10.4Hz,2H),6.48(s,1H),4.82-4.63(m,4H),3.68-3.53(m,1H),3.40-3.25(m,4H),2.65(q,J=7.6Hz,2H),2.61-2.42(m,4H),1.29(t,J=7.6Hz,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值406.22，試驗值407.47(M+1)+；滯留時間：0.67分鐘。
使用方案A中所列出之一般合成方案及以上實例1-8中所列示之試驗程序，製備以下化合物：
方案B：製備式I或I’之化合物之一般途徑B
本發明化合物可如方案B中大體概述來製備，其中R2 、R3 、R40 、R100 及X1 係如方案A中所述。方案B之方法亦可應用於L1 以及藉助氮原子鍵結至母體分子部分之G1 至G5 之其他變化形式。
實例9A 製備N-[3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-1-苯基-1,2,4-三 唑-3-胺(化合物486)
(a)DCM，吡啶，乙酸銅(II)；(b)10%碳載鈀(潤濕)，甲醇；(c)NMP,100℃,12-24小時；(d)t-BuXPhos鈀環，第三丁醇鈉，1,4-二噁烷，90℃,12-24小時
製備3-硝基-1-苯基-1,2,4-三唑(RG-1a)：
a)DCM，吡啶，乙酸銅(II)
將3-硝基-1H-1,2,4-三唑(20g,175mmol)及苯基酸(43g,350mmol)懸浮於2.4L之DCM中，並添加吡啶(28.4mL,27.8g,351mmol)，隨後添加乙酸銅(II)(32g,175mmol)。將藍色懸浮液於室溫下於空氣中攪拌10天。抽動反應物穿過矽藻土墊且濾餅用DCM、MeOH且最後DCM洗滌。將濾液合併並濃縮成黏性殘餘物，使其在EtOAc與1N HCl之間分配。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2SO4乾燥並在減壓下去除溶劑。將粗製材料於800克SiO2上利用0-25%於DCM中之乙酸乙酯溶析來純化。將合併之純淨部分濃縮至乾燥，以獲得3-硝基-1-苯基-1,2,4-三唑RG-1a (16g,24%)。1 H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ 9.31(s,1H),7.96(d,J=7.9Hz,2H),7.67(dd,J=10.3,5.0Hz,2H),7.61-7.46(m,1H)ppm。ESI-MS m/z計算值190.05，試驗值191.0(M+1)+；滯留時間：0.73分鐘。
製備1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(RG-1b)
b)10%碳載鈀(潤濕)，甲醇，H2
將3-硝基-1-苯基-1,2,4-三唑(16g,84.14莫耳)溶於250mL甲醇中並置於CO2氣氛下，然後添加Degussa型10%碳載鈀(潤濕)。將反應置於Parr裝置中於50psi H2下3.0小時。抽動反應物穿過矽藻土墊並用較多MeOH洗滌。在減壓下去除溶劑並獲得1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺RG-1b (13.3克，89%)。1 H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ 8.58(s,1H),7.78-7.71(m,2H),7.52-7.41(m,2H),7.30(dt,J=9.0,4.3Hz,1H),5.10(s,2H)ppm。ESI-MS m/z計算值160.07489，試驗值160.95(M+1)+；滯 留時間：0.55分鐘。
製備1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-六氫吡嗪(RG-1c)
c)NMP,100℃,12-24小時
將1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯(1.52g,6.255mmol)溶於NMP(2.0mL)中。添加甲基六氫吡嗪(1.88g,2.08mL,18.8mmol)並將小瓶密封。將反應混合物於100℃攪拌過夜，然後濃縮成油狀物。將油狀物用DCM(20ml)稀釋，用50%飽和碳酸氫鈉洗滌，穿過相分離器，並將有機層濃縮至乾燥，以獲得1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-六氫吡嗪RG-1c (1.731g,83%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.36(s,1H),7.18(s,2H),3.30-3.16(m,4H),2.46-2.33(m,4H),2.21(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值322.02924，試驗值323.03(M+1)+；滯留時間：0.62分鐘。
製備N-[3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物486)
d)t-BuXPhos鈀環，第三丁醇鈉，1,4-二噁烷，90℃,12-24小時
將1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺RG-1b (64mg,0.4mmol)、第三丁醇鈉 (57.6mg,0.6mmol)、t-BuXPhos鈀環(29.5mg,0.04mmol)及1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-六氫吡嗪RG-1c (129mg,0.4mmol)稱量於20ml小瓶中。將真空施加至小瓶且然後用氮沖洗三次。添加二噁烷(2mL)並將混合物在密封小瓶中於90℃攪拌過夜。將粗製反應混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，然後用50%飽和碳酸氫鈉洗滌。使有機層穿過相分離器並濃縮至乾燥。將殘餘物用DMSO(2mL)稀釋並藉由反相HPLC使用乙腈於水中(10-99%)之梯度且TFA作為改質劑溶析來純化，獲得呈TFA鹽之產物。將彙集之期望純淨部分濃縮至乾燥。將合併之部分用DCM稀釋並用飽和碳酸氫鈉洗滌。使有機物穿過相分離器，利用於乙醚中之2M HCl酸化，並濃縮至乾燥，以獲得N-[3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺化合物486 之HCl鹽(99mg,56%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.13(s,1H),7.89-7.79(d,2H),7.56(m,4H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),6.84(s,1H),3.88(d,J=9.7Hz,2H),3.51(m,2H),3.19(m,4H),2.85(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值402.17798，試驗值403.28(M+1)+；滯留時間：3.08分鐘。
實例9B 製備1-(3,5-二氟苯基)-N -(2-氟-5-甲基-3-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺(化合物691)
製備1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(PC-1a )
在氮下50ml圓底二頸燒瓶加載：1,3-二溴-2-氟-5-甲基-苯(1.81g,6.76mmol)、1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(970mg,6.75mmol)、BINAP(168mg,0.270mmol)、碳酸銫(4.40g,13.5mmol),Pd2 (dba)3 (124mg,0.135mmol)及1,4-二噁烷(11mL)且然後在回流下過夜。將反應混合物借助於EtOAc藉助矽藻土過濾且然後濃縮。藉由管柱層析(80g管柱；40-100% EtOAc於庚烷中)純化獲得呈灰白色固體之產物PC-1a (1.2g,54%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.06(dd,J=5.8,1.3Hz,1H),6.84(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),4.56(t,J=6.6Hz,2H),4.46(t,J=6.1Hz,2H),3.52-3.40(m,1H),3.11-2.93(m,4H),2.47-2.35(m,4H),2.25(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值328.05865,(M+1)試驗值329.11。
製備1-(3,5-二氟苯基)-N -(2-氟-5-甲基-3-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺(化合物691 )
在氮下將20mL閃爍小瓶加載1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺RG-9B (281mg,1.43mmol)、1-(3-溴-2-氟-5-甲基-苯基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪PC-1a (471mg,1.43mmol)、Xphos鈀環(Strem 46-0268)(53mg,0.0717mmol)、第三丁醇鈉(275mg,2.86mmol)及tBuOH(12mL)並在設定為100℃之加熱塊上攪拌2小時。添加鹽水及EtOAc並將各層分離。將有機物濃縮，藉由管柱層析(80g管柱；50-100% EtOAc於庚烷中)純化粗製殘餘物並將相關部分濃縮。將不純的材料在EtOAc之存在下進行音波處理並濾除。收集固體並在MeOH之存在下進行音波處理，以在過濾後獲得呈白色固體之產物(185mg,29%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.16(s,1H),8.81(d,J=1.7Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),7.50(d,J=5.8Hz,1H),7.25(tt,J=9.3, 2.3Hz,1H),6.44(d,J=5.9Hz,1H),4.56(t,J=6.5Hz,2H),4.47(t,J=6.1Hz,2H),3.52-3.44(m,1H),3.06-2.97(m,4H),2.43(s,4H),2.27(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值444.18854，試驗值445.33(M+1)。
使用方案B中所列出之一般合成方案及以上在實例9A或9B中所列示之試驗程序，製備以下化合物：
方案C：製備式I或I’之化合物之一般途徑C
本發明化合物可如方案C中大體概述來製備，其中R2 、R3 、R40 及R100 係如針對方案A所述。方案C之方法亦可應用於L1 以及藉助氮原子鍵結至母體分子部分之G1 至G5 之其他變化形式且G1 至G5 基團含有用於還原胺化或醯化之可用氮。
實例10 製備1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物33)
(a)t-BuXPhos鈀環，t-BuOH,t-BuONa,60℃；(b)碳載Pd,10% WT.,Degussa,,H2； (c)Cu(OAc)2 /吡啶/DCM/R.T.；(d)t-BuXPhos鈀環/t-BuOH/t-BuONa；(e)TFA/DCM/R.T.；(f)Na(OAc)3 BH.
製備4-(3-甲基-5-硝基-苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(JW-5a)
向250ml RBF中添加於2-甲基丙-2-醇(50ml)中之1-溴-3-甲基-5-硝基-苯(7.6g,35.2mmol)及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(6.68g,35.8mmol)。向此混合物中添加2-甲基丙-2-酸鈉(8.4g,87.4mmol)及氯[2-(二-第三丁基膦基)-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基)]鈀(II)(231mg,2.171mmol)。將混合物在氮下脫氣1分鐘。將反應攪拌並在75℃加熱過夜。然後將反應物用EtOAc(100ml)稀釋並緩慢添加10ml水。將此混合物用水(100ml)及鹽水(200ml)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。將粗製材料於短矽膠塞(50g)上使用1：1 EtOAc：己烷純化，以獲得6.1g(48%)呈灰白色固體之期望產物JW-5a 。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.55(d,J=2.5Hz,2H),7.02(s,1H),3.68-3.55(m,4H),3.31-3.14(m,4H),2.42(s,3H),1.51(s,9H) ppm。ESI-MS m/z計算值321.16885，試驗值322.1(M+1)+；滯留時間：0.84分鐘。
製備4-(3-胺基-5-甲基-苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(JW-5b)
在N2下將觸媒碳載鈀(10% WT,Degussa,120mg,1.1mmol)添加至250ml RBF並添加EtOH(50mL)。添加4-(3-甲基-5-硝基-苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯JW-5a (2.9g,9.1mmol)並將反應在H2下攪拌過夜。過濾觸媒並在真空中去除溶劑，以獲得2.45g期望產物JW-5b 。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.19(s,1H),6.13-6.03(m,2H),3.55(dd,J=10.7,5.6Hz,6H),3.16-3.02(m,4H),2.22(s,3H),1.48(s,9H)ppm。ESI-MS m/z計算值291.19467，試驗值292.45(M+1)+；滯留時間：0.6分鐘。
製備4-[3-[[1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-基]胺基]-5-甲基-苯基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(JW-5d)
將3-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑JW-1c (850mg,3.3mmol)、2-甲基丙-2-酸鈉(630mg,6.6mmol)及氯[2-(二-第三丁基膦基)-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基)]鈀(II)(52mg,0.49mmol)及4-(3-胺基-5-甲基-苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯JW-5b (1.2g,3.5mmol)於2-甲基丙-2-醇(10ml)中混合並將反應在氮下脫氣20秒。將反應物封蓋於反應管(5ml)中並將反應於75度加熱過夜。將反應冷卻至室溫並向混合物中添加1ml MeOH。在真空中去除溶劑並將粗製物吸附於5克矽膠上並在矽膠(12克管柱，己烷：EtOAc 30-100%)上純化，以獲得732mg(50%)期望產物JW-5d 。1 H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ 8.92(s,1H),8.34(s,1H),7.57(dd,J=8.7,2.3Hz,2H),7.33(s,1H),7.09-6.88(m,2H),6.43(s,1H),3.63-3.49(m,4H),3.25-3.07(m,4H),2.29(s,3H),1.47(s,9H)ppm。ESI-MS m/z計算值470.22418，試驗值471.0(M+1)+；滯留時間：0.81分鐘。
製備1-(3,5-二氟苯基)-N-(3-甲基-5-六氫吡嗪-1-基-苯基)-1,2,4-三唑-3-胺(JW-5e)
將4-[3-[[1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-基]胺基]-5-甲基-苯基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯JW-5d (600mg,1.1mmol)溶於DCM(6mL)及TFA(3.0ml)之混合物中。將反應於室溫下攪拌2小時且LCMS指示反應完成。去除溶劑並將粗物質溶於DCM(10ml)中，且將溶液用NaHCO3(飽和水溶液，20ml)及鹽水(20ml)洗滌。將合併之水相用DCM(5ml×5)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以獲得321mg期望產物JW-5e 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.45(s,1H),9.26(s,2H),9.19(s,1H),7.63(dd,J=8.5,2.1Hz,2H),7.26(d,J=2.3Hz,1H),7.19(s,1H),6.97(s,1H),6.40(s,1H),3.46-3.31(m,4H),3.24(s,4H),2.25(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值370.17175，試驗值371.0(M+1)+；滯留時間：0.64分鐘。
製備1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物33)
將1-(3,5-二氟苯基)-N-(3-甲基-5-六氫吡嗪-1-基-苯基)-1,2,4-三唑-3-胺(52mg,0.14mmol)溶於DCE(2mL)中。將氧雜環丁-3-酮(25mg,0.35mmol)及Na(OAc)3 BH(123mg,0.58mmol)添加至反應。將反應物於室溫下攪拌過夜。添加1N NaOH(aq.,1mL)並分離有機層且水層用DCM(2ml)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。將粗製材料於矽膠上使用DCM：MeOH(0-4%)純化，以獲得期望產物化合物33 。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.32(s,1H),7.28-7.21(m,2H),7.12(t,J=1.9Hz,1H),6.88-6.68(m,3H),6.46(d,J=14.4Hz,1H),4.81-4.70(m,4H),3.67-3.48(m,1H),3.33(dd,J=13.0,8.2Hz,4H),2.61-2.51(m,4H),2.35(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值426.19797，試驗值427.36(M+1)+；滯留時間：0.65分鐘。
實例11 製備N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物118)
(a)t-BuXPhos鈀環，t-BuOH,t-BuONa,60℃；(b)Pd/C,H2；(c)Cu(OAc)2/吡啶/DCM/R.T.；(d)t-BuXPhos鈀環/t-BuOH/t-BuONa；(e)TFA/DCM/R.T.；(f)Na(OAc)3 BH.
製備4-[3-甲基-5-[(1-苯基-1,2,4-三唑-3-基)胺基]苯基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(JW-6d)
將4-(3-胺基-5-甲基-苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯JW-5b (1.9g,6.5mmol)、3-溴-1-苯基-1,2,4-三唑(DXM-1A )(1.0g,4.49mmol)添加至t-BuOH(15.0mL)。將t-BuXPhos鈀環(82mg,0.12mmol)及第三丁醇鈉(631mg,6.6mmol)添加至反應混合物。反應利用氮脫氣1分鐘並於60℃加熱過夜。反應物使用EtOAc(100mL)稀釋並使用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌。在減壓下去除溶劑並在矽膠(40g管柱，10-90%Hex：EtOAc)上純化，以獲得1.21g(55%)期望產物JW-6d 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.22(s,1H),9.05(s,1H),7.83(dd,J=8.6,1.0Hz,2H),7.62-7.45(m,2H),7.35(t,J=7.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.93(s,1H),6.31(s,1H),3.60-3.37(m,4H),3.20-2.93(m,4H),2.23(s,3H),1.43(s,9H)ppm。ESI-MS m/z計算值434.243，試驗值435.0(M+1)+；滯留時間：0.78分鐘。
製備N-(3-甲基-5-六氫吡嗪-1-基-苯基)-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(JW-6e)
將4-[3-甲基-5-[(1-苯基-1,2,4-三唑-3-基)胺基]苯基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯JW-6d (1.88g,4.3mmol)溶於DCM中(20mL)並將HCl(12mL於乙醚中之2M溶液，24.0mmol)添加於反應中。將反應於50度攪拌過夜並生成固體。藉由過濾收集固體並用乙醚(20mL)洗滌且在真空中乾燥，以獲得1.582g(92%)期望產物JW-6e 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.31(s,1H),9.08(s,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.35(t,J=7.4Hz,1H),7.23(s,1H),6.98(s,1H),6.39(s,1H),3.48-3.30(m,4H),3.25(s,4H),2.25(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值334.19058，試驗值335.47(M+1)+；滯留時間：0.64分鐘。
製備N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物118)
在室溫下將N-(3-甲基-5-六氫吡嗪-1-基-苯基)-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺JW-6e (1.42g,4.2mmol)及氧雜環丁-3-酮(612mg,8.5mmol)於DCE(25mL)中攪拌15分鐘並將Na(OAc)3 BH(2.7g,12.7mmol)添加於反應中。將反應於室溫下攪拌5小時且LCMS指示反應完成。將1N NaOH aq.solution(10ml)添加於反應中且將反應物用水洗滌並用DCM(100ml x3)萃取。將有機層合併並經Na2SO4乾燥且在CombiFlash(40g管柱，10-90% EtOAc：己烷)上純化，以獲得1.02g(61%)期望產物化合物118 。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.18(s, 1H),9.05(s,1H),7.89-7.75(m,2H),7.55(t,J=8.0Hz,2H),7.34(t,J=7.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.88(s,1H),6.29(s,1H),4.57(t,J=6.5Hz,2H),4.49(t,J=6.0Hz,2H),3.56-3.38(m,1H),3.22-3.09(m,3H),2.47-2.37(m,4H),2.22(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值390.2168，試驗值391.5(M+1)+；滯留時間：0.62分鐘。
實例12 製備N-[3-(二氟甲基)-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物26)
試劑及條件：(a)1-環丙基六氫吡嗪，200℃；(b)(tBuO)2 CO,DCM；(c)1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺，t-BuXPhos鈀環，NaOtBu，二噁烷，120℃；(d)TFA,DCM；(e)氧雜環丁-3-酮，NaBH(OAc)3 ,HOAc,DCM.
製備1-溴[3-(二氟甲基)苯基]六氫吡嗪(YL-2a)
將1-溴-3-(二氟甲基)-5-氟-苯(1g,4.44mmol)及1-環丙基六氫吡嗪(2.80g,22.22mmol)之混合物在200℃微波1小時。抽出溶劑並藉由ISCO純化(40g二氧化矽；0%至5%至30%之MeOH於DCM中)來純化粗 製混合物，以提供1-[3-溴-5-(二氟甲基)苯基]六氫吡嗪(920mg,89%)。1 H NMR(300MHz,CD3 OD)δ 7.20(s,1H),7.09(s,1H),7.05(d,J=1.0Hz,1H),6.66(t,J=56.1Hz,1H),3.20(dd,J=6.2,4.0Hz,4H),2.98(dd,J=6.2,4.1Hz,4H)ppm。ESI-MS m/z計算值290.02，試驗值291.19(M+1)+；滯留時間：0.63分鐘。
製備4-[3-溴-5-(二氟甲基)苯基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(YL-2b)
將1-[3-溴-5-(二氟甲基)苯基]六氫吡嗪(920mg,3.16mmol)及(tBuO)2 CO(1.03g,4.74mmol)於二氯甲烷(15mL)中之混合物於RT攪拌30分鐘。將反應用MeOH(300uL)驟冷，用DCM(15mL)稀釋並用水(2X3mL)洗滌。有機層藉助florisil(5g)過濾並抽至乾燥。粗製材料藉由ISCO純化(12g二氧化矽；10%至100%之EtOAc於己烷中)來純化，以獲得4-[3-溴-5-(二氟甲基)苯基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯YL-2b (830mg,67%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.11(d,J=0.8Hz,2H),6.94(s,1H),6.55(t,J=56.3Hz,1H),3.70-3.50(m,4H),3.28-3.12(m,4H),1.50(s,9H)ppm。ESI-MS m/z計算值390.08，試驗值391.18(M+1)+；滯留時間：1.01分鐘。
製備4-[3-(二氟甲基)-5-[(1-苯基-1,2,4-三唑-3-基)胺基]苯基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(YL-2c)
將4-[3-溴-5-(二氟甲基)苯基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯YL-2b (160mg,0.41mmol)、1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺RG-1b (79mg,0.49mmol)及第三丁醇鈉(79mg,0.82mmol)懸浮於二噁烷(6mL)中並用N2 吹掃若干分鐘，然後添加t-BuXPhos鈀環(13mg,0.02mmol)。將小瓶封蓋並於120℃微波35分鐘。將反應用MeOH(0.5mL)、1N HCl(800uL)驟冷並用DCM稀釋。藉助Florisil(5g)過濾後，在真空中抽出過量溶劑。ISCO純化(12g二氧化矽；0%至10%之MeOH於DCM中)獲得4-[3-(二氟甲基)-5-[(1-苯基-1,2,4-三唑-3-基)胺基]苯基]六氫吡嗪-1-甲酸 第三丁基酯YL-2c (100mg,52%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.37(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.53(ddd,J=8.3,5.3,1.8Hz,2H),7.43-7.35(m,2H),7.30(s,1H),7.15(s,1H),6.80-6.41(m,2H),3.68-3.56(m,4H),3.30-3.19(m,4H),1.52(s,9H)ppm。ESI-MS m/z計算值470.22，試驗值471.28(M+1)+；滯留時間：0.93分鐘。
製備N-[3-(二氟甲基)-5-六氫吡嗪-1-基-苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(YL-2d)
將4-[3-(二氟甲基)-5-[(1-苯基-1,2,4-三唑-3-基)胺基]苯基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯YL-2c (100mg,0.21mmol)及TFA(818μL,10.6mmol)於DCM中之混合物於RT攪拌1小時。LCMS顯示期望產物。抽出溶劑至乾燥。將粗製產物溶於DCM中並藉助PL-HCO3 MP SPE(500mg)過濾。將濾液在真空中蒸發，以獲得N-[3-(二氟甲基)-5-六氫吡嗪-1-基-苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺YL-2d (64mg,77%)。1 H NMR(300MHz,CD3 OD)δ 8.80(s,1H),7.85-7.75(m,2H),7.51(dd,J=16.5,8.1Hz,3H),7.36(dd,J=13.5,6.0Hz,2H),6.68(dd,J=64.3,48.6Hz,2H),3.39(dd,J=6.5,3.7Hz,4H),3.26(dd,J=6.5,3.6Hz,4H)ppm。ESI-MS m/z計算值370.17，試驗值371.29(M+1)+；滯留時間：0.64分鐘。
製備N-[3-(二氟甲基)-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物26)
向N-[3-(二氟甲基)-5-六氫吡嗪-1-基-苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺YL-2d (120mg,0.32mmol)、氧雜環丁-3-酮(234mg,3.24mmol)及乙酸(117mg,1.94mmol)於二氯甲烷(6.0mL)中之溶液中添加NaBH(OAc)3 (412mg,1.94mmol)並將混合物攪拌18小時。將反應用DCM稀釋並用MeOH及飽和NaHCO3 緩慢驟冷。分離後，有機層用水、飽和NaCl洗滌並乾燥，然後在真空中蒸發。使粗製材料經受 ISCO純化(12g二氧化矽；0%至5%至10%之MeOH於DCM中)，以獲得N-[3-(二氟甲基)-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺化合物26 (107mg,74%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.35(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.53(ddd,J=8.3,5.3,1.8Hz,2H),7.38(ddd,J=8.7,4.6,1.2Hz,2H),7.17(s,1H),6.86(s,1H),6.63(dd,J=67.7,45.7Hz,2H),4.72(p,J=6.4Hz,4H),3.59(p,J=6.4Hz,1H),3.41-3.24(m,4H),2.61-2.48(m,4H)ppm。ESI-MS m/z計算值426.20，試驗值427.41(M+1)+；滯留時間：0.65分鐘。
實例13 製備1-(2-氟-4-吡啶基)-N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物40)
試劑及條件：(a)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯，t-BuXPhos鈀環，NaOtBu,tBuOH,40℃；(b)H2 ,Pd/C,EtOAc；(c)4-(3-溴-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-吡啶，t-BuXPhos鈀環，NaOtBu，二噁烷，120℃；(d)TFA,DCM；(e)氧雜環丁-3-酮，NaBH(OAc)3 ,HOAc,DCM.
製備4-(3-甲基-5-硝基-苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(YL-3a)
將1-溴-3-甲基-5-硝基-苯(50g,231mmol)、第三丁醇鈉(33.36g,347mmol)及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(47.40g,255mmol)於無水t-BuOH(500mL)中之混合物用N2 吹掃40分鐘。吹掃之後，添加t-BuXPhos鈀環(7.54g,11.57mmol)並將混合物於40℃加熱60分鐘。然後將反應用MeOH驟冷並在減壓下去除溶劑。使殘餘物在EtOAc與水之間分配，將有機相用較多水，然後鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下去除溶劑。將粗製產物於SiO2管柱(330g)上用DCM/EtOAc(0-50%)梯度溶析來純化，以獲得4-(3-甲基-5-硝基-苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯YL-3a (40g,54%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.49(s,1H),7.45(s,1H),7.25(s,1H),3.54-3.37(m,4H),3.28-3.17(m,4H),2.37(s,3H),1.42(s,9H)ppm。
製備4-(3-胺基-5-甲基-苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(YL-3b)
在N2 下向10%潤濕C載Pd,Degussa(139mg,0.13mmol)添加4-(3-甲基-5-硝基-苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯YL-3a (1.4g,4.36mmol)於EtOAc(20mL)及MeOH(5mL)中之溶液並將混合物在H2 (50psi)下振盪2小時。將反應混合物藉助矽藻土過濾並將濾液抽出，以獲得4-(3-胺基-5-甲基-苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯YL-3b (1.25g,999%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 6.21(s,1H),6.13-6.07(m,2H),3.62-3.50(m,4H),3.18-3.03(m,4H),2.24(s,3H),1.50(s,9H)ppm。ESI-MS m/z計算值291.19，試驗值292.12(M+1)+ ；滯留時間：0.64分鐘。
製備4-[3-[[1-(2-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三唑-3-基]胺基]-5-甲基-苯基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(YL-3c)
將4-(3-胺基-5-甲基-苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯YL-3b (180mg,0.62mmol)、4-(3-溴-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-吡啶(180mg,0.74mmol)及第三丁醇鈉(119mg,1.24mmol)懸浮於二噁烷(4.8mL)中 並用N2 吹掃數分鐘，然後添加t-BuXPhos鈀環(20mg,0.03mmol)。將小瓶封蓋並於120℃微波35分鐘。LC/MS顯示期望產物，因此將反應用MeOH(0.5mL)、1N HCl(800uL)驟冷並用DCM稀釋。藉助Florisil(5g)過濾後，在減壓下去除過量溶劑，然後使粗製產物經受ISCO純化(12g二氧化矽；10%至50%至100%之EtOAc於己烷中)，以獲得4-[3-[[1-(2-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三唑-3-基]胺基]-5-甲基-苯基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯YL-3c (73mg,26%)。1 H NMR(300MHz,CD3 OD+CDCl3 )δ 8.84(s,1H),8.24(d,J=5.7Hz,1H),7.63(d,J=5.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.13(s,1H),6.91(s,1H),6.41(s,1H),3.67-3.49(m,4H),3.26-3.05(m,4H),2.31(s,3H),1.46(s,9H)ppm。ESI-MS m/z計算值453.23，試驗值454.21(M+1)+ ；滯留時間：0.81分鐘。
製備1-(2-氟-4-吡啶基)-N-(3-甲基-5-六氫吡嗪-1-基-苯基)-1,2,4-三唑-3-胺(YL-3d)
向4-[3-[[1-(2-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三唑-3-基]胺基]-5-甲基-苯基]六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯YL-3c (73mg,0.16mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加TFA(620μL,8.05mmol)並將反應混合物攪拌2小時。抽出溶劑以獲得1-(2-氟-4-吡啶基)-N-(3-甲基-5-六氫吡嗪-1-基-苯基)-1,2,4-三唑-3-胺YL-3d (50mg,88%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.45(s,1H),8.30(d,J=5.2Hz,1H),7.45(d,J=4.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.79(s,1H),6.69(s,1H),6.44(s,1H),3.19(s,4H),3.06(s,4H),2.34(s,3H)ppm。ESI- MS m/z計算值353.18，試驗值354.41(M+1)+ ；滯留時間：0.62分鐘。
製備1-(2-氟-4-吡啶基)-N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物40)
向1-(2-氟-4-吡啶基)-N-(3-甲基-5-六氫吡嗪-1-基-苯基)-1,2,4-三 唑-3-胺YL-3d (50mg,0.14mmol)、氧雜環丁-3-酮(102mg,1.42mmol)及乙酸(48μL,0.85mmol)於二氯甲烷(2.5mL)中之溶液中小心地添加NaBH(OAc)3 (180mg,0.85mmol)並將混合物攪拌2小時。LCMS顯示期望產物，因此將反應用DCM稀釋並用MeOH及飽和NaHCO3 (3mL)緩慢驟冷。分離後，有機層用水、飽和NaCl洗滌並乾燥。將有機物濃縮至乾燥且使粗製材料經受ISCO純化(12g二氧化矽；0%至5%至10%之MeOH於DCM中)，以獲得1-(2-氟-4-吡啶基)-N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺化合物40 (50mg,82%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.46(d,J=6.7Hz,1H),8.32(d,J=5.6Hz,1H),7.52-7.44(m,1H),7.27(d,J=1.5Hz,1H),7.08(s,1H),6.82(s,1H),6.71(s,1H),6.46(s,1H),4.80-4.65(m,4H),3.68-3.54(m,1H),3.38-3.25(m,4H),2.63-2.50(m,4H),2.37(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值409.20，試驗值410.28(M+1)+；滯留時間：0.59分鐘。
使用方案C中所列出之一般合成方案及以上實例10-13中所列示之試驗程序，製備以下化合物：
方案D：製備式I或I’之化合物之一般途徑D
本發明化合物可如中大體概述來製備方案D，其中R2 、R3 、R100 及X1 係如針對方案A所述。方案D之方法亦可應用於L1 以及藉助氮原子鍵結至母體分子部分之G1 至G5 之其他變化形式。
實例14 製備(N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1-吡嗪-2-基-1,2,4-三唑-3-胺) (化合物195 )
(a)t-BuXPhos鈀環，t-BuOH/t-BuONa,60℃；(b)Pd/C,H2； (c)K2 CO3 /NMP；(d)t-BuXPhos鈀環/t-BuOH/t-BuONa
製備2-(3-溴-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪(JW-7c)
將K2 CO3 (19.1g,138.4mmol)、3-溴-4H-1,2,4-三唑(17.06g,115.3mmol)及2-氯吡嗪(13.2g,115.3mmol)於NMP(100mL)中混合並將反應於120℃加熱6小時。LCMS顯示反應幾乎完成。在反應仍熱時將固體濾出並使濾液靜置過夜。在此過程期間沈澱出固體並將固體過濾並用冷乙醚洗滌，獲得13.4g(46%)期望產物JW-7c 。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.47(s,1H),9.15(d,J=1.2Hz,1H),8.81(t,J=3.9Hz,1H),8.66(dd,J=2.5,1.4Hz,1H)ppm。ESI-MS m/z計算值224.96501，試驗值226.25(M+1)+；滯留時間：0.66分鐘。
製備N-[3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1-吡嗪-2-基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物195)
將2-(3-溴-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪JW-7c (120mg,0.53mmol)、2-甲 基丙-2-酸鈉(98mg,1.02mmol)、氯[2-(二-第三丁基膦基)-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基)]鈀(II)(31mg,0.29mmol)及3-甲基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯胺JW-1b (131mg)於2-甲基丙-2-醇(1.8mL)中混合且反應利用氮脫氣30秒，然後於60℃加熱2小時。將反應冷卻至R.T.並添加水(1L)。將反應用DCM萃取並將有機層乾燥並在真空中濃縮。將粗製物於矽膠(12克管柱，使用1-4% DCM：MeOH)上純化，以獲得148mg(58%)期望產物化合物195 。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.44(s,1H),9.20(s,1H),9.05(d,J=1.4Hz,1H),8.66(d,J=2.5Hz,1H),8.58(dd,J=2.6,1.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.93(s,1H),6.34(s,1H),4.57(t,J=6.5Hz,2H),4.52-4.41(m,2H),3.46(dt,J=11.1,5.6Hz,1H),3.16(dd,J=5.1,3.7Hz,4H),2.47-2.38(m,4H),2.26(d,J=8.1Hz,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值392.2073，試驗值393.48(M+1)+；滯留時間：0.59分鐘。
實例15 製備N-[3-(4-環丙基六氫吡嗪-1-基)-5-甲基-苯基]-1-吡嗪-2-基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物20)
(a)t-BuXPhos鈀環，t-BuOH/t-BuONa,60℃；(b)碳載Pd,10%WT Degussa H2 ；(c)K2 CO3 /NMP；(d)t-BuXPhos鈀環/t-BuOH/t-BuONa
製備1-環丙基-4-(3-甲基-5-硝基-苯基)六氫吡嗪(JW-8a)
將3-溴-5-硝基-甲苯(7.78g,36.0mmol)及1-環丙基六氫吡嗪(5.0g,39.6mmol)溶於100mL無水t-BuOH中並用N2 吹掃10分鐘。在吹掃期間，添加t-BuXphos鈀環(620mg,0.90mmol)、隨後第三丁醇鈉(5.20g,54.0mmol)並將反應在N2下於30℃攪拌2小時。在減壓下去除溶劑並使殘餘物在EtOAc與水之間分配，然後有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下去除溶劑。將粗製材料於SiO2上利用DCM變化至等度10%/EtOAc/DCM作為溶析液來Isco純化，以獲得呈深黃色蠟狀固體之6.75g(64%)JW-8a 。1 H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ 7.51(t,J=2.1Hz,1H),7.43(d,J=0.6Hz,1H),7.21(s,1H),3.35-3.18(m,4H),2.83-2.67(m,4H),2.40(s,3H),1.75-1.59(m,1H),0.57-0.41(m,2H),0.38(dt,J=3.8,2.5Hz,2H)ppm。ESI-MS m/z計算值261.14774，試驗值262.0(M+1)+；滯留時間：0.58分鐘。
製備3-(4-環丙基六氫吡嗪-1-基)-5-甲基-苯胺(JW-8b)
將1-環丙基-4-(3-甲基-5-硝基-苯基)六氫吡嗪JW-8a (6.75g,25.4mmol)溶於200mL MeOH中並置於CO2 氣氛下，然後添加10% Pd/C Degussa型50%水(700mg；0.65mmol)。使反應50psi H2 下放置24小時。將反應物抽動穿過矽藻土墊並用較多MeOH洗滌濾餅。在減壓下去除溶劑，以獲得6.1g(90%)呈棕色、部分凝固油狀物之JW-8b 。1 H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ 6.07(t,J=2.0Hz,1H),6.05(d,J=0.5Hz,1H),6.01-5.93(m,1H),3.02(dd,J=5.9,4.2Hz,4H),2.74-2.60(m,4H),2.12(d,J=0.4Hz,3H),1.70-1.54(m,1H),0.50-0.37(m,2H),0.38-0.26(m,2H)ppm。ESI-MS m/z計算值231.17355，試驗值232.0(M+1)+；滯留時間：0.27分鐘
製備N-[3-(4-環丙基六氫吡嗪-1-基)-5-甲基-苯基]-1-吡嗪-2-基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物20)
將3-(4-環丙基六氫吡嗪-1-基)-5-甲基-苯胺JW-8b (122.7mg,0.53mmol)、第三丁醇鈉(154.3mg,1.606mmol)、t-BuXPhos鈀環(15mg,0.02mmol)及2-(3-溴-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪JW-7c (119mg,0.53mmol)於t-BuOH(1.5mL)中混合且反應利用氮脫氣20秒，然後於60度加熱2小時。將反應冷卻至R.T.並添加水。將反應用DCM萃取並將有機層乾燥並在真空中濃縮。將粗製物在矽膠上利用1-4% DCM：MeOH溶析來純化，以獲得91mg(37%)期望產物化合物20 。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.42(s,1H),9.19(s,1H),9.05(d,J=1.2Hz,1H),8.66(d,J=2.4Hz,1H),8.58(dd,J=2.6,1.4Hz,1H),7.15(s,1H),6.92(s,1H),6.33(s,1H),3.16-3.03(m,4H),2.79-2.66(m,4H),2.24(s,3H),1.75-1.56(m,1H),0.52-0.41(m,2H),0.37-0.30(m,2H)ppm。ESI-MS m/z計算值376.2124，試驗值377.46(M+1)+；滯留時間：0.61分鐘。
使用方案D中所列出之一般合成方案及以上實例14及15中所列示之試驗程序，製備以下化合物：
方案E：製備式I或I’之化合物之一般途徑E
本發明化合物可如方案E中大體概述來製備，其中R2 、R40 及X1 係如針對方案A所述。方案E之方法亦可應用於L1 以及藉助G1 或G2 中之氮原子鍵結至-L2 -R6 、-L2 -R7 或可選G2 取代基之G1 或G2 之其他變化形式。
實例16 製備1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物215)
試劑及條件：(a)2-氯乙醇，KI,CaCO3 ,MeOH，水，100℃；(b)甲磺醯氯，Et3 N,EtOAc；(c)K2 CO3 ，二噁烷，160℃；(d)1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺，t-BuXPhos鈀環，NaOtBu，二噁烷，120℃.
製備2-[3-溴-N-(2-羥基乙基)-5-甲基-苯胺基]乙醇(YL-4a)
將3-溴-5-甲基-苯胺(1.86g,10mmol)、2-氯乙醇(3.22g,40.00mmol)、KI(166mg,1.00mmol)及CaCO3 (2.00g,20.00mmol)於水(6mL)及EtOH(6mL)中之混合物於100℃加熱36小時，然後於120℃加熱20小時。將反應混合物冷卻至RT，用EtOAc稀釋，用H2 O、飽和NaCl洗滌並乾燥，然後在減壓下蒸發。使粗製材料經受ISCO純化(40g二氧化矽；0%至10%之MeOH於DCM中)，以獲得2-[3-溴-N-(2-羥基乙基)-5-甲基-苯胺基]乙醇YL-4a (1.4g,51%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 6.71(d,J=22.0Hz,2H),6.47(s,1H),3.87(t,J=4.9Hz,4H),3.61-3.53(m,4H),3.41(s,2H),2.29(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值273.04，試驗值274.31(M+1)+；滯留時間：0.68分鐘。
製備甲烷磺酸2-[3-溴-5-甲基-N-(2-甲基磺醯基氧基乙基)苯胺基]乙酯 (YL-4b)
向於EtOAc(15mL)中之2-[3-溴-N-(2-羥基乙基)-5-甲基-苯胺基]乙醇YL-4a (720mg,2.63mmol)添加甲磺醯氯(902mg,7.88mmol)及Et3 N(930mg,9.19mmol)。將反應混合物於RT攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、飽和NaHCO3 、飽和NaCl洗滌並乾燥，然後在減壓下蒸發。使粗製材料經受ISCO純化(40g二氧化矽；10%至100%之EtOAc於己烷中)，以獲得甲烷磺酸2-[3-溴-5-甲基-N-(2-甲基磺醯基氧基乙基)苯胺基]乙酯YL-4b (950mg,84%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 6.79(s,1H),6.67(d,J=1.8Hz,1H),6.47(s,1H),4.37(t,J=5.8Hz,4H),3.76(t,J=5.8Hz,4H),3.02(s,6H),2.30(s,3H)ppm。ESI- MS m/z計算值428.99，試驗值430.24(M+1)+；滯留時間：0.85分鐘。
製備1-(3-溴-5-甲基-苯基)-4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(YL-4c)
將甲烷磺酸2-[3-溴-5-甲基-N-(2-甲基磺醯基氧基乙基)苯胺基]乙酯YL-4b (220mg,0.51mmol)、3-甲基氧雜環丁-3-胺(54mg,0.62mmol)及K2 CO3 (212mg,1.53mmol)於二噁烷(15mL)中之混合物於160℃下微波16小時。ISCO純化粗製材料(12g二氧化矽；10%至50%至100%之EtOAc於己烷中)獲得1-(3-溴-5-甲基-苯基)-4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪YL-4c (85mg,51%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 6.86(d,J=1.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.65(s,1H),4.64(d,J=5.4Hz,2H),4.29(d,J=5.8Hz,2H),3.29-3.13(m,4H),2.61-2.44(m,4H),2.35-2.22(m,3H),1.42(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值324.08，試驗值325.39(M+1)+；滯留時間：0.64分鐘。
製備1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物215)
將1-(3-溴-5-甲基-苯基)-4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(440 mg,1.35mmol)、1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺(319mg,1.62mmol)及第三丁醇鈉(325mg,3.38mmol)懸浮於二噁烷(20mL)中並用N2 吹掃數分鐘，然後添加t-BuXPhos鈀環(88mg,0.14mmol)。將混合物於120℃微波40分鐘。LC/MS顯示期望產物。將反應用MeOH(2mL)驟冷並用DCM稀釋，然後藉由在減壓下蒸發去除溶劑。將固體與水一起研磨，然後收集並溶於DCM中之20% MeOH中。藉助Florisil(10g)過濾後，抽出過量溶劑。將固體與EtOAc、乙醚水一起研磨並乾燥。將上述產物溶於MeOH/DCM(1：9；100mL)中，添加3當量MP-TMT(F15118/Biotage/0.64mmol/g；3g)並於45℃至50℃旋轉4小時。過濾後，抽出過量溶劑，以獲得1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺化合物215 (1750mg,72%)。1 H NMR(300MHz,CD3 OD)δ 8.60(s,1H),7.33(d,J=6.6Hz,2H),7.15(s,1H),6.79(d,J=14.4Hz,2H),6.37(s,1H),4.63(d,J=5.1Hz,2H),4.26(d,J=5.3Hz,2H),3.24(s,4H),2.53(s,4H),2.28(s,3H),1.40(s,3H)ppm。ESI- MS m/z計算值440.21，試驗值441.45(M+1)+；滯留時間：0.69分鐘。
實例17 製備N-[3-甲基-5-[4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物436)
試劑及條件：(a)2-氯乙醇，KI,CaCO3 ,MeOH，水，100℃；(b)甲磺醯氯，Et3 N,EtOAc；(c)K2 CO3 ，二噁烷，160℃；(d)1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺，t-BuXPhos鈀環，NaOtBu，二噁烷，120℃.
製備N-[3-甲基-5-[4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物436)
將1-(3-溴-5-甲基-苯基)-4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪YL-4c (180mg,0.55mmol)、1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(106mg,0.66mmol)及第三丁醇鈉(133mg,1.38mmol)懸浮於二噁烷(10mL)中並用N2 吹掃數分鐘，然後添加t-BuXPhos鈀環(36mg,0.055mmol)。將混合物於120℃微波40分鐘。LC/MS顯示期望產物。將反應用MeOH(2mL)驟冷，然後用DCM稀釋並過濾(Florisil/5g)。將濾液在真空中蒸發，然後經受ISCO純化(12g二氧化矽；10%至50%至100%之EtOAc於己烷中)，以獲得N-[3-甲基-5-[4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺化合物436 (153mg,65%)。1 H NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.32(s,1H),7.74-7.65(m,2H),7.56-7.46(m,2H),7.41-7.32(m,1H),7.12(d,J=1.9Hz,1H),6.83(s,1H),6.65(s,1H),6.41(s,1H),4.67(d,J=5.5Hz,2H),4.30(d,J=5.8Hz,2H),3.37-3.22(m,4H),2.64-2.48(m,4H),2.35(s,3H),1.44(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值404.23，試驗值405.45(M+1)+；滯留時間：0.66分鐘。
使用方案E中所列出之一般合成方案及以上實例16及17中所列示之試驗程序，製備以下化合物：
方案F：製備式I或I’之化合物之一般途徑F
本發明化合物可如方案F中大體概述來製備，其中R2 、R40 及X1 係如針對方案A所述。方案F之方法亦可應用於藉助碳原子鍵結至母體分子部分之G1 至G5 之其他變化形式。
實例18 製備N-[3-甲基-5-(氧雜環丁-3-基)苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物363)
(a)3-碘氧雜環丁烷，NiI2 ,(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇鹽酸鹽，NaHMDS,i-PrOH,80℃，微波；(b)X-phos鈀環，NaOt-Bu，二噁烷，70℃.
製備(3-(3-溴-5-甲基-苯基)氧雜環丁烷)PC-1a
將微波20ml小瓶裝載(3-溴-5-甲基-苯基)酸(2.34g,10.9mmol)、(1R,2R)-2-胺基環己-1-醇鹽酸鹽(82mg,0.544mmol)、NiI2 (170mg,0.544mmol)及(雙(三甲基矽基)胺基)鈉(1.99g,10.9mmol)。將混合物封蓋且然後置於氮氣氛下。添加iPrOH(8.5mL)及3-碘氧雜環丁烷(1g,5.44mmol)並將混合物於120℃微波30分鐘。將混合物藉助Florisil借助於EtOAc過濾並濃縮至乾燥。藉由管柱層析(80g管柱；經8min，25-100% EtOAc於己烷中)純化獲得呈無色油狀物之3-(3-溴-5-甲基-苯基)氧雜環丁烷PC-1a (420mg,34%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34(s,1H),7.25(s,1H),7.14(s,1H),5.06(dd,J=8.3,6.1Hz,2H),4.73(t,J=6.3Hz,2H),4.19-4.11(m,1H),2.35(s,3H)ppm。
製備(N-[3-甲基-5-(氧雜環丁-3-基)苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺)(化合物363)
將Schlenk試管裝載3-(3-溴-5-甲基-苯基)氧雜環丁烷PC-1a (143mg,0.630mmol)、1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺RG-1b (101mg,0.567mmol)、X-phos鈀環(Strem 46-0268,19mg,0.025mmol)及第三丁醇鈉(121mg,1.26mmol)、然後二噁烷(2mL)並真空/氮循環兩次。將試管浸沒於設定為70℃之珠浴中3小時，此時添加DCM及水。藉助相分離器分離各層並將有機物濃縮至乾燥。藉由管柱層析(C18 AQ 40g管柱；aq.TFA/MeCN)純化後，使純淨部分通過SPE碳酸氫鹽筒(Agilent Stratospheres 5g/60mL)並濃縮至乾燥。與MeOH一起研磨獲得呈白色固體之N-[3-甲基-5-(氧雜環丁-3-基)苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺化合物363 (60mg,31%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.41(s,1H),9.08(s,1H),7.85(dd,J=8.6,1.1Hz,2H),7.56(dd,J=10.7,5.3Hz,3H),7.40-7.29(m,2H),6.71(s,1H),4.95(dd,J=8.4,5.8Hz,2H),4.62(dd,J=6.7,5.8Hz,2H),4.23-4.11(m,1H),2.28(d,J=6.4Hz,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值306.1481，試驗值307.18(M+1)+ ；滯留時間：0.77分鐘。
使用方案F中所列出之一般合成方案及以上在實例18中所列示之試驗程序，製備以下化合物：
方案G：用於製備式I或I’化合物之一般途徑G
本發明化合物可如方案G中大體概述來製備，其中R2 、R3 、R40 、R100 及X1 係如針對方案A所述。方案G之方法亦可應用於L1 以及藉助氮原子鍵結至母體分子部分之G1 至G5 之其他變化形式。
實例19 製備N -(3-環丙基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺(化合物389)
(a)二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物，K3 PO4 ，二噁烷，90℃；(b)t-BuXPhos鈀環，t-BuOK,t-BuOH,80℃(c)Fe,NH4 Cl(2M)THF,EtOH,H2 O，回流(d)t-BuXPhos鈀環，t-BuOK,t-BuOH,80℃
製備1-溴-3-環丙基-5-硝基苯(HG-2a)
將1,3-二溴-5-硝基-苯(8.8g,31.3mmol)、環丙基酸(2.96g,34.5mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷(2.292g,3.13mmol)及K3 PO4 (33.24g,156.6mmol)之二噁烷(313mL)混合物於90℃攪拌4小時。LCMS指示新峰。向反應混合物中添加EA及鹽水，有機相經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並於Isco 220g管柱上利用庚烷及EA純化，利用3%EA及97%庚烷溶析產物及副產物。NMR指示2.5至1比率之期望產物及副產物。副產物繼續下一步驟並在下一步驟步驟中去除。(3.52g,10.18mmol,33%)1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.15(t,J=1.9Hz,1H),7.85(t,J=1.8Hz,1H),7.54(t,J=1.6Hz,1H),2.07-1.89(m,2H),1.18-1.10(m,2H),0.85-0.79(m,2H)ppm。注 意：NMR光譜係1 -溴-3-環丙基-5-硝基苯及1,3-二環丙基-5-硝基-苯之混合物。
製備1-(3-環丙基-5-硝基苯基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(HG-2b)
向1-溴-3-環丙基-5-硝基-苯HG-2a (5g,14.5mmol)及1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(2.467g,17.4mmol)之t-BuOH(57.68mL)溶液中添加t-BuXPhos鈀環(471mg,0.723mmol)及t-BuOK(4.868g,43.4mmol)並將反應混合物於80℃攪拌1小時。LCMS指示主要峰係期望產物。處理：向反應混合物中添加EA及鹽水，有機相經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥並藉由Isco 80g矽膠管柱利用庚烷及EA溶析來純化。產物利用100%EA溶析，以獲得1-(3-環丙基-5-硝基苯基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪HG-2b (2.4g,55%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.52(t,J=2.2Hz,1H),7.36(t,J=1.6Hz,1H),6.98(dd,J=11.3,9.5Hz,1H),4.70(dt,J=12.3,6.4Hz,4H),3.58(p,J=6.4Hz,1H),3.38-3.27(m,4H),2.60-2.45(m,4H),2.04-1.88(m,1H),1.11-0.97(m,2H),0.80-0.71(m,2H)ppm。ESI-MS m/z計算值303.1583，試驗值304.16(M+1)+ ；滯留時間：0.58分鐘。
製備3-環丙基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)苯胺(HG-2c)
向1-(3-環丙基-5-硝基-苯基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪HG-2b (2.3g,7.582mmol)之THF(23mL)及EtOH(23mL)溶液中添加NH4 Cl(37.91mL,2M,75.82mmol)及Fe(1.27g,22.8mmol)並將反應混合物回流1小時。LCMS指示反應完成。處理：將反應混合物冷卻至RT並藉助矽藻土過濾。向濾液中添加EA及鹽水，有機相經MgSO4 乾燥，過濾，並濃縮至乾燥。將粗製產物藉由Isco 150g金胺(Gold amine)管柱利用庚烷及EA溶析來純化。將產物利用50%庚烷及50%EA溶析，以獲得3-環丙基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)苯胺HG-2c (1.6g,77%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.22-6.13(m,1H),6.08(t,J= 2.1Hz,1H),5.96(t,J=1.6Hz,1H),4.78-4.61(m,4H),3.56(s,2H),3.27-3.12(m,4H),2.50(dd,J=15.6,10.6Hz,4H),1.79(tt,J=8.4,5.1Hz,1H),0.95-0.82(m,2H),0.74-0.58(m,2H)ppm。ESI-MS m/z計算值273.1841，試驗值274.18(M+1)+ ；滯留時間：0.2分鐘
製備N -(3-環丙基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺(化合物389)
向3-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑(104mg,0.4mmol)及3-環丙基-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯胺HG-2c (115mg,0.42mmol)之t-BuOH(1.6mL)溶液中添加t-BuXPhos鈀環(13mg,0.02mmol)及t-BuOK(135mg,1.2mmol)並將反應混合物於85℃攪拌1小時。LCMS指示主要峰係期望產物。處理：向反應混合物中添加EA及鹽水，將有機相濃縮並藉由Isco Gold 150g C18管柱利用H2O/CH3CN/TFA溶析來純化。有機部分用EA萃取，有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，以獲得N -(3-環丙基-5-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺化合物389 (69mg,37%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(s,1H),7.24(dd,J=7.7,2.0Hz,2H),7.07(t,J=2.0Hz,1H),6.85-6.76(m,1H),6.71(s,1H),6.62(s,1H),6.36(s,1H),4.71(p,J=6.3Hz,4H),3.64-3.53(m,1H),3.37-3.25(m,4H),2.58-2.48(m,4H),1.90(ddd,J=13.4,8.4,5.0Hz,1H),1.01-0.89(m,2H),0.81-0.69(m,2H)ppm。ESI-MS m/z計算值452.21362，試驗值453.28(M+1)+ ；滯留時間：0.63分鐘。
使用方案G中所列出之一般合成方案及以上在實例19中所列示之試驗程序，製備以下化合物：
方案H：製備式I或I’之化合物之一般途徑H
本發明化合物可如方案H中大體概述來製備，其中R2 、R3 、R100 及X1 係如針對方案A所述。方案H之方法亦可應用於L1 以及藉助氮原子鍵結至母體分子部分之G1 至G5 之其他變化形式。
實例20 製備(1-(5-氟-3-吡啶基)-N-(3-甲基-5-吡咯啶-1-基-苯基)-1,2,4-三唑-3-胺)(化合物320)
(a)Cu(OAc)2/吡啶/DCM/R.T.(b)H2/碳載Pd
(c)t-Bu-XPhos鈀環/t-BuOH/t-BuONa/微波/120℃/15分鐘
製備3-氟-5-(3-硝基-1,2,4-三唑-1-基)吡啶(JW-8c)
將3-硝基-4H-1,2,4-三唑(JW-8b ,4.8g,42.1mmol)、(5-氟-3-吡啶基)酸(5.93g,42.1mmol)、二乙醯氧基銅(JW-8a ,11.5g,63.1mmol)及吡啶(6.66g,6.8mL,84.2mmol)於DCM(200mL)中混合並將反應於室溫下攪拌7天。將溶劑蒸發並將材料重新溶於MeOH及DCM中，然後吸附於15克矽膠上。將材料乾加載並於矽膠(用10-70% EtoAc：己烷溶析)來純化，以獲得1.2g期望產物JW-8c 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.68(d,J=3.3Hz,1H),9.08(dd,J=1.2,0.5Hz,1H),8.93-8.76(m,1H),8.54-8.39(m,1H)ppm。ESI-MS m/z計算值 209.0349，試驗值210.41(M+1)+；滯留時間：0.7分鐘。
製備1-(5-氟-3-吡啶基)-1,2,4-三唑-3-胺(JW-8d)
將3-氟-5-(3-硝基-1,2,4-三唑-1-基)吡啶(JW-5c ,170mg,0.82mM)溶於10mL MeOH中並置於CO2 氣氛下。將85mg 10% Pd/C Degussa型50%水觸媒添加於反應中。將反應利用附接之充氫氣球在氫氣氛下於室溫攪拌過夜。
藉由過濾去除觸媒並將濾液濃縮，以89%產率獲得144mg呈白色固體之期望產物(JW-8d )。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(s,1H),8.88(s,1H),8.45(d,J=2.5Hz,1H),8.06(dt,J=10.2,2.3Hz,1H)ppm。ESI-MS m/z計算值179.06073，試驗值180.0(M+1)+；滯留時間：0.51分鐘。
製備1-(5-氟-3-吡啶基)-N-(3-甲基-5-吡咯啶-1-基-苯基)-1,2,4-三唑-3-胺(化合物320)
將1-(3-溴-5-甲基-苯基)吡咯啶(JW-5e ,80mg,0.33mmol)、1-(5-氟-3-吡啶基)-1,2,4-三唑-3-胺(JW-8d ,60mg,0.33mmol)、2-甲基丙-2-酸鈉(32mg,0.33mmol)及t-BuXPhos鈀環(24mg,0.03mmol)溶於二噁烷(2mL)中且反應利用氮脫氣10秒。將反應封蓋於微波試管中並於128度在微波中加熱20分鐘。用1ml MeOH使反應驟冷。將反應物用水稀釋並用DCM萃取。將有機相濃縮並於反相上純化粗製試樣。將該部分利用飽和NaHCO3 水溶液游離鹼化並用DCM萃取。乾燥有機層並濃縮。將此材料溶於DCM中並用於醚中之HCl處理，以58%產率獲得76mg作為期望產物化合物320 之HCl鹽的白色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.75(s,1H),9.30-9.24(m,1H),9.11(s,1H),8.45(d,J=10.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.10(s,1H),6.64(d,J=72.9Hz,1H),3.52(s,3H),2.46(s,1H),2.30(s,2H),2.09(d,J=13.7Hz,4H)ppm。ESI-MS m/z計算值338.16553，試驗值339.47(M+1)+；滯留時 間：0.71分鐘。
使用方案H中所列出之一般合成方案及以上在實例20中所列示之試驗程序，製備以下化合物：
方案I：製備式I或I’之化合物之一般途徑I
本發明化合物可如方案I中大體概述來製備，其中LG1 及LG2 係離去基團，例如Br或Cl，R2 、R3 及R40 係如針對方案A所述，且-L1 -R1 係藉助氮或碳原子鍵結至母體分子部分。
實例20A 製備1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-(3-嗎啉基氮雜環丁-1-基)苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物485)
a)Cu(OAc)2，吡啶，4Å篩，DCM,R.T.；(b)Pd/C,H2；(c)t-BuXPhos鈀環/t-BuOH,1,4-二噁烷，t-BuONa；(d)t-BuXPhos鈀環，t-BuOH,1,4-二噁烷，t-BuONa.
製備1-(3,5-二氟苯基)-3-硝基-1H -1,2,4-三唑(RG-9a)
將3-硝基-1H-1,2,4-三唑(5.10g,44.71mmol)、二乙醯氧基銅(12.18g,67.06mmol)、(3,5-二氟苯基)酸(10.59g,67.06mmol)、4Å篩(717.3mg,44.71mmol)於DCE(200mL)中混合並添加吡啶(7.07g,7.23mL,89.42mmol)。將反應物於室溫下攪拌2天。在減壓下去除溶 劑並將粗製材料於矽膠(10-60% Hex：EtOAc)上純化，以獲得1-(3,5-二氟苯基)-3-硝基-1H -1,2,4-三唑RG-9a (5.2g,20.2mmol,45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.65(s,1H),7.89-7.71(m,2H),7.53(tt,J=9.3,2.3Hz,1H)ppm。ESI-MS m/z計算值226.03023，試驗值227.03(M+1)+；227.03(M-1)+；滯留時間：2.72分鐘。
製備1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺(RG-9b)
將1-(3,5-二氟苯基)-3-硝基-1,2,4-三唑RG-9a (16.6g,73.4mM)溶解/懸浮於250mL之MeOH中並置於CO2氣氛下，然後添加10% Pd/C Degussa型50% H2O(2.5g,0.03mM)。將反應置於H2 (50psi)氣氛下2.0小時同時攪拌，然後藉助矽藻土墊抽吸過濾反應物並用MeOH洗滌。重要提示：由於其不溶性，許多產物留在墊上。將所有東西洗滌返回至Parr瓶中並用具有新觸媒之250ml 3：7 MeOH/THF稀釋並於50psi H2下再重新放置1.0小時。注意：在重新處理期間未吸收顯著量之H2-仍存在羥基胺。抽動材料穿過矽藻土墊並用7：3 THF/MeOH洗滌，直至僅留下碳並在減壓下去除溶劑。將粗製材料於THF中在環境溫度攪拌1小時，並在抽吸過濾並用Et2O洗滌之後分離淺灰色粉末-保留濾液。注意：大部分有色物質留在濾液中且沈澱具有最少量之羥基胺。將沈澱(8g)懸浮於16mL TFE及25mL THF中並加熱至回流，攪拌直至冷卻並經由抽吸過濾分離沈澱。將來自先前研磨之濾液在真空中蒸發至乾燥並重新懸浮於25mL THF中，加熱至回流並同樣攪拌直至冷卻。將來自此THF研磨之沈澱添加至自第一批次保留之TFE/THF濾液，使其沸騰，冷卻並經由抽吸過濾分離並與第一批材料合併。獲得1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺RG-9b (10g,45.9mmol,63%)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ 8.73(s,1H),7.63-7.34(m,2H),6.95(tt,J=9.1,2.3Hz,1H),5.30(brd s,2H)ppm。ESI-MS m/z計算值196.05605，試驗值197.0(M+1)+；滯留時間：0.66分鐘。
製備N-(3-氯-5-甲基-苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺(RG-9c)
將1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺RG-9b (1.8g,9.176mmol)、1-溴-3-氯-5-甲基-苯(3.76g,18.30mmol)、第三丁醇鈉(1.9g,19.77mmol)及t-BuXphos鈀環(365mg,0.495mmol)溶解於無水t-BuOH(21mL)及無水二噁烷(7mL)中並用N2 吹掃約10分鐘。將混合物於90℃攪拌1小時。LC/MS顯示無剩餘起始材料，因此將反應混合物傾倒於250ml水中並過濾。用額外水、然後用甲醇洗滌濾餅。將濾餅在高真空中於50℃乾燥過夜。獲得N-(3-氯-5-甲基-苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺RG-9c (2.4g,7.260mmol,79%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.78(s,1H),9.20(s,1H),7.63(dd,J=8.6,2.2Hz,2H),7.55(t,J=1.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.28(m,1H),6.76(s,1H),2.29(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值320.06403，試驗值321.07(M+1)+；滯留時間：1.03分鐘。
製備1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-(3-嗎啉基氮雜環丁-1-基)苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物485)
將第三丁醇鈉(230mg,2.393mmol)、N-(3-氯-5-甲基-苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺RG-9c (200mg,0.5833mmol)、4-(氮雜環丁-3-基)嗎啉(125mg,0.8791mmol)及t-BuXphos鈀環(21mg,0.031mmol)添加至1打蘭(dram)小瓶中。用t-BuOH(3mL)及二噁烷(1mL)稀釋固體。添加攪拌棒，用氮將反應沖洗5分鐘並將小瓶密封。加熱至50℃。LCMS顯示30分鐘後有極少期望產物。繼續攪拌6小時。變化甚微。添加來自不同觸媒瓶之額外t-Bu Xphos鈀環(21mg,0.031mmol)並再加熱30分鐘。現在反應完成。用DCM(10mls)小時並用50%飽和碳酸氫鈉洗滌有機物。將來自先前運行之有機物合併以在一個批次中純化。使有機物穿過相分離器並濃縮至乾燥。用2ml DMSO稀釋並在275克C-18 AQ反相管柱上利用TFA改質劑(0- 100%CAN於水中)來純化。將期望之純淨試管彙集且用DCM(10ml)稀釋並用50%飽和碳酸氫鈉洗滌。使有機物穿過含有florisil墊之相分離器，並濃縮至乾燥，以獲得期望產物1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-(3-嗎啉基氮雜環丁-1-基)苯基]-1,2,4-三唑-3-胺485 (174mg,0.396mmol,68%)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.33(s,1H),9.15(s,1H),7.60(d,J=6.3Hz,2H),7.24(t,J=9.2Hz,1H),6.72(d,J=14.7Hz,2H),5.82(s,1H),3.89(t,J=7.2Hz,2H),3.58(m,6H),3.25(m,1H),2.34(m,4H),2.19(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值426.19797，試驗值427.25(M+1)+；滯留時間：0.66分鐘。
使用方案I中所列出之一般合成方案及以上在實例20A中所列示之試驗程序，製備以下化合物：
方案J：製備式I或I’之化合物之一般途徑J
本發明化合物可如方案J中大體概述來製備，其中R2 、R3 、R40 及X1 係如針對方案A所述。基團表示藉由碳原子附接至母體分子之R1 基團或其經保護衍生物。方案J之方法可用於製備其中L1 係鍵且R1 藉由R1 中之碳原子鍵結至母體分子部分之化合物，包括在R1 上之附接點處具有羥基或鹵基之彼等(例如，方案J中之D 或E )。R1 中存在之官能基(例如，胺)可經歷進一步操縱(例如去保護、還原胺化及/或醯化之步驟)以獲得本發明之其他化合物。
實例21 製備1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)-4-六氫吡啶基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物221)
試劑及條件：(a)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁基酯，Pd(dppf)Cl2 .DCM,130℃；(b)H2 ,Pd/C,EtOAc；(c)1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺，t-BuXPhos鈀環，NaOtBu，二噁烷，45℃；(d)TFA,DCM；(e)氧雜環丁-3-酮，NaBH(OAc)3 ,HOAc,DCM.
製備4-(3-甲基-5-硝基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁基酯(YL-12a)
將1-溴-3-甲基-5-硝基-苯(3.18g,14.7mM)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5g,16.17mM)於無水二噁烷(80mL)中之混合物用N2 吹掃數分鐘。添加Na2 CO3 (20mL；2M)及Pd(dppf)Cl2 .DCM(1.08g,1.47mM)並將反應於70℃加熱3小時。抽出溶劑，且將殘餘物在EtOAc與水之間分配。有 機相用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下去除溶劑。將粗製產物在SiO2 上利用DCM=>EtOAc 0-50%純化，以獲得4-(3-甲基-5-硝基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁基酯YL-12a (2.7g,46.7%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.02(s,1H),7.92(s,1H),7.49(s,1H),6.16(s,1H),4.11(t,J=7.1Hz,3H),3.66(t,J=5.6Hz,2H),2.54(s,2H),2.46(s,3H),1.50(s,9H)ppm。ESI-MS m/z計算值318.16，試驗值320.0(M+1)+；滯留時間：0.93分鐘。
製備4-(3-胺基-5-甲基-苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(YL-12b)
在N2 下向4-(3-甲基-5-硝基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.25g,7.07mM)in MeOH(100mL)中添加潤濕C載Pd Degussa(500mg)並將反應混合物在H2 (50psi)下振盪2小時。過濾後，在減壓下去除溶劑，以獲得4-(3-胺基-5-甲基-苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯YL-12b (1.93g,84.7%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.43(s,1H),6.37(s,1H),6.34(s,1H),4.22(s,2H),3.58(s,2H),2.76(s,2H),2.58-2.39(m,1H),2.24(s,3H),1.77(d,J=12.8Hz,2H),1.67-1.50(m,2H),1.48(s,9H)ppm。ESI-MS m/z計算值290.20，試驗值291.0(M+1)+；滯留時間：0.64分鐘。
製備4-[3-[[1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-基]胺基]-5-甲基-苯基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(YL-12c)
將3-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑(407mg,1.56mmol)及4-(3-胺基-5-甲基-苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(500mg,1.72mmol)於10mL無水t-BuOH中之混合物用N2 吹掃數分鐘。添加t-BuXPhos鈀環(100mg,0.16mM)及第三丁醇鈉(225mg,2.35mM)並將反應混合物於30℃在N2 下加熱1小時。將反應用MeOH驟冷並抽出溶劑。將殘餘物在EtOAc與水之間分配。將有機相用水、鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )。抽出溶劑。將粗製材料懸浮於Et2 O中並加熱至回流並冷卻至RT。將固 體分離，用Et2 O、己烷洗滌並乾燥，以獲得4-[3-[[1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-基]胺基]-5-甲基-苯基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯YL-12c (476mg,52.5%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.34(s,1H),7.24(d,J=2.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.17(s,1H),6.83-6.76(m,1H),6.67(s,1H),4.25(d,J=12.2Hz,2H),2.81(t,J=11.9Hz,2H),2.72-2.50(m,1H),2.36(s,2H),1.85(d,J=12.9Hz,2H),1.66(ddd,J=21.1,15.7,11.5Hz,4H),1.49(s,9H)ppm。ESI-MS m/z計算值469.23，試驗值470.0(M+1)+；滯留時間：1.01分鐘。
製備1-(3,5-二氟苯基-[3-甲基-5-(4-六氫吡啶基)苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(YL-12d)
向4-[3-[[1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-基]胺基]-5-甲基-苯基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(476mg,1.1mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加TFA(2mL)。將所得混合物在N2 下攪拌2小時。抽出溶劑。將殘餘物在EtOAc與飽和Na2 CO3 之間分配。將有機層用鹽水洗滌並用Na2 SO4 乾燥。抽出溶劑。然後將粗製產物與己烷/DCM(3：1)一研磨，以獲得1-(3,5-二氟苯基-[3-甲基-5-(4-六氫吡啶基)苯基]-1,2,4-三唑-3-胺YL-12d (300mg,60%)。1 H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ 8.92(s,1H),8.37(s,1H),7.63-7.53(m,2H),7.45(s,1H),7.41(s,1H),7.00(tt,J=9.1,2.3Hz,1H),6.65(s,1H),3.11(d,J=11.9Hz,2H),2.78-2.63(m,8H),2.57(tt,J=11.9,3.7Hz,1H),2.32(s,3H),1.82-1.73(m,2H),1.63(qd,J=12.4,4.0Hz,2H)ppm。ESI-MS m/z計算值369.18，試驗值370.0(M+1)+；滯留時間：0.62分鐘
製備1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)-4-六氫吡啶基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物221)
向1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-(4-六氫吡啶基)苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(129mg,0.31mmol)、氧雜環丁-3-酮YL-12d (226mg,3.14 mmol)及乙酸(107μL,1.89mmol)於二氯甲烷(5.5mL)中之溶液中添加NaBH(OAc)3 (400mg,1.89mmol)。將混合物攪拌4小時。將反應用DCM稀釋並用MeOH及飽和NaHCO3 (3mL)驟冷。分離後，有機層用水、飽和NaCl洗滌並乾燥。抽出溶劑。ISCO純化(12g二氧化矽；0%至5%至10%之MeOH於DCM中)獲得1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[1-(氧雜環丁-3-基)-4-六氫吡啶基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺化合物221 (123mg,87%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.41(s,1H),9.16(s,1H),7.62(dd,J=8.7,2.2Hz,2H),7.35(s,1H),7.30-7.18(m,2H),6.59(s,1H),4.55(t,J=6.5Hz,2H),4.45(t,J=6.1Hz,2H),3.48-3.35(m,1H),2.79(d,J=11.1Hz,2H),2.47-2.34(m,1H),2.27(s,3H),1.93-1.55(m,6H)ppm。ESI-MS m/z計算值425.20，試驗值426.46(M+1)+；滯留時間：0.67分鐘。
使用方案J中所列出之一般合成方案及實例21中之試驗程序，製備以下化合物：
方案K：製備式I或I’之化合物之一般途徑K
本發明化合物可如方案K中大體概述來製備，其中R2 、R3 、R40 及R100 係如針對方案A所述。方案K之方法可用於製備其中R100 係藉由胺基團之還原胺化或醯化附接之化合物。方案K之方法亦可應用於L1 以及藉助氮原子鍵結至母體分子部分之G1 至G5 之其他變化形式。
實例22 製備N-[3-(二氟甲基)-5-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物26)
試劑及條件：(a)1-環丙基六氫吡嗪，200℃；(b)(tBuO)2 CO,DCM；(c)1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺，t-BuXPhos鈀環，NaOtBu，二噁烷，120℃；(d)TFA,DCM；(e)氧雜環丁-3-酮，NaBHOAc3 ,HOAc,DCM.
使用方案K中所列出之一般合成方案及以上在實例22中所列示之試驗程序，製備以下化合物：
方案L：製備式I或I’之化合物之一般途徑L
本發明化合物可如方案L中大體概述來製備，其中R1 、R2 、R3 、R40 及X1 係如方案A中所述。R70 及R80 表示藉由所指示合成操縱獲得之各種經取代R1 。
實例23 製備2-環丙基-N -(1-(3,4-二氟苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-基)-6-(四氫-2H -吡喃-4-基)吡啶-4-胺(化合物150)
(a)三環己基磷烷/Pd(OAc)2/K3PO4/甲苯/H2O；(b)4-二-第三丁基磷烷基-N,N-二甲基苯胺；(c)Pd/C/H2/THF/HOAc；(d)t-BuXPHOS鈀環/t-BuOK/t-BuOH
製備2-環丙基-N -(1-(3,4-二氟苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-基)-6-(四氫-2H -吡喃-4-基)吡啶-4-胺(化合物150)
將2-環丙基-6-四氫吡喃-4-基-吡啶-4-胺23b (130mg,0.56mmol)、3-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑(287mg,1.11mmol)、t-BuXPhos鈀環(72mg,0.111mmol)及t-BuOK(93mg,0.83mmol)之t-BuOH(5mL)混合物於45℃攪拌1小時。LCMS指示反應90%完成，因此將反應混合物於45℃再攪拌1小時。LCMS如先前一樣。處理：將反應混合物藉助矽藻土過濾，向濾液中添加EA及鹽水，有機相經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由Isco(40g金)矽膠管柱利用HEP及EA來純化，產物利用30% HEP及70% EA溶析並獲得76mg(32%)2-環丙基-N -(1-(3,4-二氟苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-基)-6-(四氫-2H -吡喃-4-基)吡啶-4-胺化合物150 。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.36(s,1H),7.26(d, J=2.2Hz,2H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),7.05(d,J=1.9Hz,1H),6.95-6.78(m,2H),4.11(d,J=10.9Hz,2H),3.58(td,J=11.3,3.5Hz,2H),2.97-2.79(m,1H),2.03(td,J=8.0,4.0Hz,1H),1.96-1.80(m,4H),1.11-1.02(m,2H),0.97(ddd,J=10.3,6.4,3.9Hz,2H)ppm。ESI-MS m/z計算值397.17142，試驗值398.21(M+1)+ ；滯留時間：0.61分鐘。
使用方案L中所列出之一般合成方案及以上在實例23中所列示之試驗程序，製備以下化合物：
方案M：製備式I或I’之化合物之一般途徑M
本發明化合物可如方案M中大體概述來製備，其中R2 、R4 及X1 係如本文所述，且HL1 -R1 係使得本文所定義之-L1 -R1 藉助氮原子鍵結至母體分子部分之胺。在所指示實例中，N-甲基六氫吡嗪部分用作L1 -R1 。
(a)NMP,100℃,12-24小時；(b)t-BuXPhos鈀環，第三丁醇鈉，1,4-二噁烷，90℃,12-24小時
實例23A 製備N-[3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物486) 製備1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-六氫吡嗪
將1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯(1.52g,6.26mmol)溶於NMP(2.0mL)中。添加甲基六氫吡嗪(1.88g,2.08mL,18.8mmol)並將小瓶密封。將反應混合物於100℃極愛版過夜。將反應混合物濃縮成油狀 物。油狀物用DCM(20ml)稀釋，有機相用50%飽和碳酸氫鈉洗滌，穿過相分離器並濃縮至乾燥，獲得1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-六氫吡嗪(1.73g,83%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.36(s,1H),7.18(s,2H),3.30-3.16(m,4H),2.46-2.33(m,4H),2.21(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值322.02924，試驗值323.03(M+1)+；滯留時間：0.62分鐘。
製備N-[3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(化合物486)
將1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺(64mg,0.4mmol)、第三丁醇鈉(57.60mg,0.5994mmol)、t-BuXPhos鈀環(30mg,0.4mmol)及1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-六氫吡嗪(129mg,0.4mmol)稱量於20ml小瓶中。將真空施加至小瓶並用氮沖洗三次。添加二噁烷(2mL)並將混合物在密封小瓶中於90℃攪拌過夜。將粗製反應混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋並用50%飽和碳酸氫鈉洗滌。使有機層穿過相分離器並濃縮至乾燥。將殘餘物用DMSO(2ml)稀釋並藉由反相HPLC使用乙腈於水中(10-99%)之梯度且TFA作為改質劑來純化，以獲得呈TFA鹽之產物。將彙集之期望純淨部分濃縮至乾燥。將合併之部分用DCM稀釋並用飽和碳酸氫鈉洗滌。使有機物穿過相分離器，利用於乙醚中之2M HCl酸化並濃縮至乾燥，以獲得N-[3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺化合物486 之HCl鹽(99mg,565)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.13(s,1H),7.89-7.79(d, 2H),7.56(m,4H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),6.84(s,1H),3.88(d,J=9.7Hz,2H),3.51(m,2H),3.19(m,4H),2.85(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值402.17798，試驗值403.28(M+1)+；滯留時間：3.08分鐘。
實例23B 製備N-[1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-4-甲基-6-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-2-胺(化合物331)
a)DIEA,NMP,100℃,20h；(b)t-BuXPhos鈀環，t-BuOH,1,4-二噁烷，t-BuONa,90℃,1小時。
製備1-(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(RG-10a)
將2,6-二氯-4-甲基-吡啶(653mg,4.030mmol)、DIEA(625.0mg,842μL,4.84mmol)及1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(704mg,4.95mmol)於20ml小瓶中合併。添加攪拌棒及NMP(4.0mL)，然後將小瓶密封 並於100℃加熱過夜。20小時後，反應完成。用DMSO(5ml)稀釋，並注入C-18 Aq 275g管柱上並利用於水中且具有TFA改質劑之0-41% CAN經18分鐘溶析。將彙集之期望產物部分並濃縮至乾燥，然後用DCM及最少甲醇稀釋以溶解。用50%飽和碳酸氫鈉洗滌。穿過相分離器並濃縮至乾燥，以獲得1-(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪RG-10a (661mg,2.46mmol,61%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 6.63(s,1H),6.54(s,1H),4.56(t,J=6.5Hz,2H),4.46(t,J=6.1Hz,2H),3.54-3.45(m,4H),3.41(m,1H),2.38-2.26(m,4H),2.21(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值267.11383，試驗值268.14(M+1)+；滯留時間：0.59分鐘。
製備N-[1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-4-甲基-6-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]吡啶-2-胺(化合物331)
將1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺(123mg,0.6270mmol)、t-BuXPhos鈀環(25mg,0.03384mmol)、第三丁醇鈉(100mg,1.041mmol)及1-(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪RG-10a (171mg,0.6351mmol)溶解於無水t-BuOH(1.75mL)及無水二噁烷(600μL)中。用N2 吹掃約10分鐘。於50℃攪拌1小時。LC/MS顯示無剩餘起始材料，因此濃縮至乾燥並用20ml DCM稀釋。用10ml50%飽和碳酸氫鈉洗滌，穿過相分離器並濃縮至乾燥。用DCM(10ml，差的溶解性)稀釋並穿過florisil墊，然後濃縮至乾燥。用8ml DMSO稀釋並注入C18 50g Aq管柱上利用經17分鐘0-60%於水中之CAN以及TFA改質劑來溶析。合併期望之部分，濃縮至乾燥並用DCM稀釋。用50%飽和碳酸氫鈉洗滌，穿過相分離器並濃縮至乾燥。用5ml DCM稀釋並注入40g Si金管柱上利用經22分鐘0-100%於庚烷中之(乙酸乙酯(10%甲醇))來溶析。合併期望之部分並濃縮至乾燥，以獲得N-[1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-4-甲基-6-[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]吡啶 -2-胺331 (125mg,0.289mmol,46%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),9.18(s,1H),7.64(dd,J=8.6,2.2Hz,2H),7.32-7.20(m,1H),6.97(s,1H),6.17(s,1H),4.57(t,J=6.5Hz,2H),4.48(t,J=6.1Hz,2H),3.52(m,4H),3.47-3.37(m,1H),2.33(m,4H),2.23(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值427.1932，試驗值428.29(M+1)+；滯留時間：0.62分鐘。
使用方案M中所列出之一般合成方案及實例23A及23B之試驗程序，製備以下化合物：
方案N：製備式I或I’之化合物之一般途徑N
本發明化合物可如方案N中大體概述來製備，其中R2 、R4 及X1 係如本文所述，且HL1 -R1 係使得本文所定義之-L1 -R1 藉助氮原子鍵結至母體分子部分之胺。
實例24 製備N-[1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-4-胺(化合物365)
(a)DIEA/二噁烷；(b)鈀；三苯基磷烷/THF；(c)t-BuXPHOS鈀環/t-BuOK/t-BuOH
製備2-氯-6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-4-胺(24A)
將二噁烷(100mL),2,6-二氯吡啶-4-胺(4.89g,30mmol)、1-甲基六氫吡嗪(15g,150mmol)及DIEA(11.6g,15.7mL,90mmol)之混合物中於130℃在Qian旋蓋耐壓瓶中攪拌4天。LCMS指示反應完成80%，因此處理反應。處理：將反應混合物冷卻至RT，添加EtOAc及鹽水，有機相經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並將粗製產物藉由Isco(275g金胺管柱)用EA及庚烷溶析來純化。產物利用70%EA及30%庚烷溶析，以獲得2-氯-6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-4-胺24A (2.42g,35%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.02(d,J=1.6Hz,1H),5.72(d,J=1.6Hz,1H),4.05(s,2H),3.54-3.44(m,4H),2.54-2.45(m,4H),2.34(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值226.09853，試驗值227.14(M+1)+ ；滯留時間：0.45分鐘。
製備2-甲基-6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-4-胺(24B)
向2-氯-6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-4-胺(1 )(1.16g,5mmol)之 經脫氣THF(30mL)溶液中添加鈀三苯基磷烷(231mg,0.20mmol)及氯(甲基)鋅(15mL 2M溶液，30mmol)並使反應混合物於耐壓瓶中回流2天。LCMS指示反應完成。處理：將反應混合物冷卻至RT，藉助矽藻土過濾並濃縮。向粗製混合物中添加200ml水，將混合物攪拌3小時，直至所有觸媒沈澱出為止。濾出觸媒，水相用EA(70ml×2)萃取，有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮且如此使用。獲得粗製2-甲基-6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-4-胺(24B )(500mg,35%.1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.00-5.91(m,1H),5.80(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),3.42-3.31(m,4H),2.58-2.48(m,4H),2.31(d,J=3.8Hz,3H),2.20(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值206.15315，試驗值207.15(M+1)+ ；滯留時間：0.27分鐘。
製備N -(1-(3,5-二氟苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-4-胺(化合物365)
於45℃向2-甲基-6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-4-胺24B (100mg,0.485mmol)、3-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑24C (189mg,0.727mmol)及t-BuXPhos鈀環(63mg,0.097mmol)之t-BuOH(5mL)混合物中添加t-BuOK(163mg,1.45mmol)並將反應混合物於45℃攪拌1小時。LCMS指示僅期望產物。處理：向反應混合物中添加EA及鹽水，有機相用MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由Isco 40g金矽膠管柱利用DCM及MeOH來純化。產物利用15% MeOH及85% DCM溶析並獲得N -(1-(3,5-二氟苯基)-1H -1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-4-胺化合物365 (94mg,47%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.78(s,1H),9.21(s,1H),7.70-7.53(m,2H),7.28(tt,J=9.3,2.3Hz,1H),6.94(s,1H),6.72(s,1H),3.50-3.37(m,4H),2.44-2.33(m,4H),2.25(s,3H),2.22(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值385.18265，試驗值386.19(M+1)+ ；滯留時間：0.52分鐘。
使用方案N中所列出之一般合成方案及以上在實例24中所列示之試驗程序，製備以下化合物：
方案O：製備式I或I’之化合物之一般途徑O
本發明化合物可如方案O中大體概述來製備，其中R1 、R2 、R3 、R40 及X1 係如本文所述。方案O之方法可用於製備其中L1 係氧原子之化合物。R1 基團或其經保護衍生物可經受進一步合成操縱(例如，去保護、還原胺化、醯化等)以獲得本發明之其他化合物。
實例25 製備1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[[1-(氧雜環丁-3-基)-4-六氫吡啶基]氧基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物433)
(a)DIAD/PPh3.THF.R.T.；(b)TFA/DCM/R.T.；(c)Na(OAc)3 BH/氧雜環丁-3-酮；(d)H2/碳載Pd,10重量%；(e)Cu(OAc)2 /吡啶/DCM/R.T.；(f)t-BuXPhos鈀環/t-BuOH/t-BuONa
製備4-(3-甲基-5-硝基-苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(JW-9a)
將3-甲基-5-硝基-苯酚(4.0g,26.1mmol)、4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.3g,26.1mmol)及三苯基磷烷(6.9g,6.1mL,26mmol)於THF(40mL)中混合並將(NE)-N-異丙氧基羰基亞胺基胺基甲酸異丙基酯(5.3g,26mmol)添加於反應中。將混合物於RT攪拌過夜，然後用水稀釋並用DCM(100ml x2)萃取。將合併之有機層乾燥並濃縮。將粗製產物於矽膠上利用EtOAc：己烷(10-30%)溶析來純化，以獲得5.98g(68%)JW-9a 4-(3-甲基-5-硝基-苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。
製備4-(3-甲基-5-硝基-苯氧基)六氫吡啶(JW-9b)
將4-(3-甲基-5-硝基-苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(JW-9a )(5.1g,15.2mmol)溶於DCM(20mL)中並將TFA(10mL)添加至溶液中。將反應於室溫下攪拌30分鐘且LCMS顯示反應完成。去除溶劑並將粗製物溶於DCM(50ml)中並用NaHCO3 (aq.)及鹽水洗滌。將有機 層乾燥並濃縮，以53%產率獲得2.65g(53%)JW-9b ,4-(3-甲基-5-硝基-苯氧基)六氫吡啶。ESI-MS m/z計算值236.12，試驗值237.45(M+1)+ ；滯留時間：0.60分鐘。
製備4-(3-甲基-5-硝基-苯氧基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶(JW-9c)
將4-(3-甲基-5-硝基-苯氧基)六氫吡啶(JW-9b )(2.5g,10.6mmol)及氧雜環丁-3-酮(1.52g,21.1mmol)於DCE(25mL)中混合並將反應於室溫攪拌20分鐘。將三乙醯氧基硼氫化鈉(4.5g,21.2mmol)添加之反應並將反應於室溫下攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應用1N NaOH(aq.)驟冷並用DCM萃取。乾燥有機層並濃縮。將粗製物在矽膠上使用10-90% EtOAc：己烷純化，以獲得1.82g(405)JW-9c ,4-(3-甲基-5-硝基-苯氧基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶。ESI-MS m/z計算值292.14，試驗值293.39(M+1)+ ；滯留時間：0.60分鐘。
製備3-甲基-5-[[1-(氧雜環丁-3-基)-4-六氫吡啶基]氧基]苯胺(JW-9d)
在N2下向250ml RBF中添加碳載Pd(10重量%,62mg)並添加EtOH(20mL)。將4-(3-甲基-5-硝基-苯氧基)-1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡啶(JW-9c )(1.72g,5.88mmol)添加於反應中並將反應利用附接氣球在H2下於室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將觸媒濾出並將濾液濃縮，以獲得1.28g(83%)JW-9d 3-甲基-5-[[1-(氧雜環丁-3-基)-4-六氫吡啶基]氧基]苯胺。ESI-MS m/z計算值262.17，試驗值263.47(M+1)+ ；滯留時間：0.26分鐘。
製備3-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑(JW-1c)
將二乙醯氧基銅(2.30g,12.7mmol)、3,5-二氟苯基-酸(1.60g,10.1mmol)、3-溴-1H-1,2,4-三唑(1.25g,8.4mmol)及4A分子篩(150mg)於DCM(50mL)中混合並添加吡啶(1.3mL,16.9mmol)。將混合物於RT下在空氣下攪拌3天。LCMS顯示無起始材料殘留且形成期望產物。將反應藉助矽藻土墊經由抽吸過濾且固體濾餅用額外200ml DCM洗滌。將合併之有機層用0.1N HCl水溶液(50ml x 3)及鹽水(200ml)洗滌。將有機層濃縮且粗製產物於矽膠(120g管柱，於矽藻土上之乾加載法)上使用10-90% EtOAc：己烷純化，以獲得1.23g(50%)期望產物JW-1c ,3-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),7.78-7.61(m,2H),7.41(tt,J=9.3,2.3Hz,1H)ppm。ESI-MS m/z計算值258.96，試驗值260.05(M+1)+；滯留時間：0.8分鐘。
製備1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[[1-(氧雜環丁-3-基)-4-六氫吡啶基]氧基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物433)
將第三丁醇鈉(148.6mg,1.546mmol)、t-BuXPhos鈀環(21mg,0.03mmol)、3-甲基-5-[[1-(氧雜環丁-3-基)-4-六氫吡啶基]氧基]苯胺(JW-9d )(200mg,0.77mmol)及3-溴-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑(JW-1c )(199mg,0.76mmol)於t-BuOH(2.5mL)中混合且反應利用N2 脫氣30秒。將反應於60度下加熱3小時且LCMS指示反應完成。將反應冷卻至室溫並添加水以使反應驟冷。添加鹽水，混合物用DCM萃取並將有機層乾燥並濃縮。將粗製物於反相上使用10-90%乙腈：水(0.1% TFA)來純化且將期望部分轉化為游離鹼，以獲得15.3mg(11%)化合物433 ,1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[[1-(氧雜環丁-3-基)-4-六氫吡啶基]氧基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.48(s,1H),9.16(s,1H),7.60(d,J=6.4Hz,2H),7.42-7.20(m,2H),6.83(s,1H),6.28(s,1H),4.53(t,J=6.5Hz,2H),4.43(t,J=6.1Hz,2H),4.32(s,1H),3.41(dd,J=12.6,6.3Hz,1H),2.58(s,2H),2.22(s,3H),2.15-1.94(m,4H),1.77-1.55(m,2H)ppm。ESI-MS m/z計算值441.19763，試驗值442.44(M+1)+；滯留時間：0.65分鐘。
使用方案O中所列出之一般合成方案及實例25中之試驗程序，製備以下化合物：
方案P：製備式I或I’之化合物之一般途徑P
本發明化合物可如方案P中大體概述來製備，其中R2 及R4 係如本文所述。
實例26 製備 1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物596)
試劑及條件：(a)NaBH(OAc)3 ,HOAc,DCM；(b)1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺，t-BuXPhos鈀環，NaOtBu，二噁烷，120℃.
製備1-(3-溴-5-甲基苄基)-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(YL-20a)
向3-溴-5-甲基-苯甲醛(7.50g,37.68mmol)、1-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(4g,28.13mmol)及乙酸(3mL,52.75mmol)於二氯甲烷(150mL)中之溶液中小心地添加NaBH(OAc)3 (11.98g,56.52mmol)。將混合物攪拌4小時。LCMS顯示期望產物。將反應用DCM稀釋並用MeOH及飽和NaHCO3 (50mL)緩慢驟冷。分離後，將有機層用水、飽和NaCl洗滌並經乾燥硫酸鈉，過濾並濃縮，以獲得1-[(3-溴-5-甲基-苯基)甲基]-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪YL-20a (7.3g,59.6%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.29(s,1H),7.23(s,1H),7.05(s,1H),4.82-4.50(m,4H),3.61-3.48(m,1H),3.47(d,J=5.7Hz,2H),2.51(m,4H),2.39(m,4H),2.33(s,3H)ppm。ESI-MS m/z calc 324.08，試驗值325.48(M+1)+ ；滯留時間：0.66分鐘。
製備 1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基] 甲基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(化合物596 )
將1-[(3-溴-5-甲基-苯基)甲基]-4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪YL-20a (290mg,0.89mmol)、1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺(JW-1c )(216mg,0.99mmol)及第三丁醇鈉(174mg,1.81mmol)懸浮於二噁烷(13mL)中並用N2 吹掃數分鐘，然後添加t-BuXPhos鈀環(52mg,0.076mmol)。將混合物於125℃微波45分鐘。反應用MeOH(2mL)驟冷並用DCM稀釋。過濾(Florisil/10g)後，抽出過量溶劑。ISCO純化(40g二氧化矽；0%至10%之MeOH於DCM中)、隨後DCM/MeOH研磨獲得化合物596 1-(3,5-二氟苯基)-N-[3-甲基-5-[[4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]甲基]苯基]-1,2,4-三唑-3-胺(180mg,43.5%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.33(s,1H),7.39(s,1H),7.30(d,J=2.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.23(s,1H),6.89-6.75(m,2H),6.70(s,1H),4.75-4.53(m,4H),3.62-3.44(m,3H),2.59(m,4H),2.40(m,7H)ppm。ESI-MS m/z計算值440.21，試驗值441.67(M+1)+ ；滯留時間：0.68分鐘。
實例27 製備 N-[3-[4-(3-氘氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]-5-甲基-苯基]-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺(化合物1100)
試劑及條件：(a)2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺(鹽酸(1)),160℃；(b)氧雜環丁-3-酮，NaBD(OAc)3,DOAc,DCM；(c)1-苯基-1,2,4-三唑-3-胺，t-BuXPhos鈀環，NaOtBu，二噁烷，120℃.
製備 1-(3-溴-5-甲基-苯基)六氫吡嗪(YL-19a )
將3-溴-5-甲基-苯胺(5g,26.87mmol)及2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺(鹽酸(1))(5.28g,29.56mmol)於丁-1-醇(100mL)中之混合物於125℃回流16小時。過濾後，收集固體，用正丁醇洗滌並乾燥。將固體溶解於EtOAc(200mL)中並用飽和Na2 CO3 (40mL)處理。收集有機層，然後在真空中去除過量溶劑。ISCO純化(40g二氧化矽；0%至10%至30%之MeOH於DCM中)獲得1-(3-溴-5-甲基-苯基)六氫吡嗪YL-19a (2.7g,39.4%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 6.86(d,J=1.9Hz,1H),6.83(s,1H),6.66(s,1H),3.50(s,1H),3.14(dd,J=6.3,3.6Hz,4H),3.02(dd,J=6.2,3.6Hz,4H),2.29(d,J=0.4Hz,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值254.04，試驗值255.32(M+1)+；滯留時間：0.64分鐘。
製備1-(3-溴-5-甲基-苯基)-4-(3-氘氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪(YL-19b )
向1-(3-溴-5-甲基-苯基)六氫吡嗪YL-19a (640mg,2.38mmol)、 氧雜環丁-3-酮(1.37g,19.02mmol)及乙酸(676μL,11.89mmol)於二氯甲烷(21mL)中之溶液中小心地添加NaBD(OAc)3 (2.52g,11.89mmol)。將CD3 OD(2mL)添加至以上混合物。將反應混合物於RT攪拌18小時。將反應用DCM稀釋並用MeOH及飽和NaHCO3 (50mL)緩慢驟冷。分離後，有機層用水、飽和NaCl洗滌並乾燥。在真空中去除過量溶劑且粗製產物藉由ISCO純化(12g二氧化矽；0%至5%至10%之MeOH於DCM中)純化，以獲得1-(3-溴-5-甲基-苯基)-4-(3-氘氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪YL-19b (300mg,58.4%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 6.90-6.79(m,2H),6.65(s,1H),4.69(q,J=6.3Hz,4H),3.29-3.16(m,4H),2.57-2.44(m,4H),2.30(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值311.07，試驗值312.38(M+1)+；滯留時間：0.67分鐘。
製備 N-[3-[4-(3-氘氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]-5-甲基-苯基]-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺(化合物1100)
將1-(3-溴-5-甲基-苯基)-4-(3-氘氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪YL-19b (150mg,0.48mmol)、1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺(113mg,0.58mmol)及第三丁醇鈉(115mg,1.20mmol)於二噁烷(6.0mL)中之混合物用N2 吹掃數分鐘。添加t-BuXPhos鈀環(31mg,0.048mmol)。將混合物於120℃微波35分鐘。將反應用MeOH(2mL)驟冷並用DCM稀釋。過濾(Florisil/5g)後，抽出過量溶劑。ISCO純化(12g二氧化矽；0%至5%至10%之MeOH於DCM中)、隨後藉由乙醚研磨獲得N-[3-[4-(3-氘氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基]-5-甲基-苯基]-1-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-三唑-3-胺化合物1110 (120mg,55.5%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.31(s,1H),7.25(dd,J=7.8,2.0Hz,2H),7.12(s,1H),6.87-6.73(m,2H),6.66(s,1H),6.43(s,1H),4.80-4.61(m,4H),3.40-3.21(m,4H),2.64-2.48(m,4H),2.35(s,3H)ppm。ESI-MS m/z計算值427.20，試驗值428.49(M+1)+；滯留時間：0.7分鐘。
方案Q：製備式I或I’之化合物之一般途徑Q
本發明之氘化合物亦可如以上方案Q中大體概述來製備，其中X1 、X2 、X3 、L1 、R1 、R2 及R4 係如本文所述。
使用方案Q中所列出之一般合成方案，製備以下化合物：
方案R：製備式I或I’之化合物之一般途徑R
本發明化合物可如方案R中大體概述來製備，其中L1 、R1 、R2 及R4 係如本文所述。
用於檢測及量測化合物之再髓鞘化性質之分析 活體內小鼠銅立榮(Cuprizone)分析 ： 銅立榮餵養方案 ：
2月齡雌性C57BL/6小鼠(庫存編號：000664)係自Jackson Labs購買且使用自Sigma(Cat編號14690-100G)購買之銅立榮用0.2%銅立榮飼料(由Research Diets提供，產品編號D10020701R，描述具有0.2%銅立榮之AIN-76A齧齒類動物飲食)餵養4-10個月。隨時自由地提供飼料，且每4天更新以確保銅立榮之穩定性。在開始試驗之前使小鼠維 持此飲食達4-10個月。
投藥及PK ：
1)開始投藥之前24小時，將6至10隻小鼠自銅立榮飼料切換至未添加銅立榮之正常飼料(Picolab齧齒類動物飲食20 EXT IRR 5053，經輻照)。該等小鼠在整個投藥之前維持正常飼料。
2)將6至10隻小鼠/群隨機化至新籠子，以使得在銅立榮飲食期間容納於一個籠子之小鼠在研究期間不一起容納於一個籠子中。
3)小鼠以兩個方案中之一者投用化合物：方案A ：小鼠經由經口胃管灌食QD或BID投藥14天。方案B ：小鼠經由IP注射QD或BID投藥14天。然而，亦可使用其他投藥時間表及/或投與途徑。
4)在投藥之最後一天，在最後一次投藥之後之多個時間點收集乾燥血斑。此通常係在第14天之最後投藥後30分鐘、2小時、6小時及24小時經由尾靜脈收集。
灌注及切片 ：
1)在投藥最後一天之後的第二天，將小鼠經心臟灌注12ml PBS(Sigma,P4417)，隨後灌注20ml於PBS中之3.2%多聚甲醛(Electron Microscopy Sciences # 15714-S)。經由標準解剖技術移除大腦且每一者在3.2%多聚甲醛(20ml)中於室溫在密封閃爍小瓶中後固定24-48小時。
2)穿過大腦之前後範圍自緊隨嗅球之後至視覺皮質使用振動切片機V-STAR(闡述於國際公開案第WO 2013/012799號及美國專利第US 8,967,024號中，二者均以整體引用的方式併入本文中)收集一系列50微米切片。將切片收集於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中。切片機速度設定為1.1mm/s且幅值設定為0.8mm。
3)移除一系列每第24片切片用於染色，獲得5片切片/大腦。
染色 ：
1)組織切片使用用於處理印跡之自動化系統(在下文中「印跡處理器(blotinator)」)(闡述於WO2011/087646及美國專利第US 8,337,754號及第US 8,679,406號，其每一者以整體引用的方式併入本文中)進行染色。將腦切片置於印跡處理器板中並於PBS中沐浴。印跡處理器在室溫下恆定振盪的同時施加一級抗體(MOG及MBP一起)及赫司特(Hoechst)核染色劑達12小時。
將以下染色劑稀釋於封阻緩衝液(下文所述)中：赫司特核染色劑(0.5mg/ml)(bisBenzimide H 33342三鹽酸鹽Sigma編號33342)。
將髓鞘鹼性蛋白(MBP)抗體(Abcam目錄號ab7349)以1：750比率稀釋於封阻緩衝液中。
將髓鞘寡樹突細胞糖蛋白(MOG)(R&D系統目錄號AF2439)以1：250比率稀釋於封阻緩衝液中。
將抗體稀釋於封阻緩衝液中，該封阻緩衝液係由0.3% Triton X-100(Sigma目錄號234729)、0.02%疊氮化鈉(Sigma目錄號S2002)及於PBS中之8%胎牛血清(Sigma目錄號F2442)組成。
2)印跡處理器用洗滌緩衝液(0.2% Triton X-100於PBS中)將試樣洗滌4次，每次5分鐘。
3)印跡處理器施加稀釋於封阻緩衝液中之二級抗體並在恆定振盪的同時將其培育2小時。
將Alexa 488驢抗大鼠二級抗體(Life technologies目錄號A-21208)以1：1000稀釋於封阻緩衝液中。
將Alexa 568驢抗大鼠二級抗體(Life technologies目錄號A-11057)以1：1000稀釋於封阻緩衝液中。
抗體亦如上所述稀釋於封阻緩衝液中。
4)然後用洗滌緩衝液(0.2% Triton X-100於PBS中)將試樣洗滌4 次，每次5分鐘。
5)將所有5片切片安裝於載玻片(Fisherbrand Superfrost Plus顯微鏡載玻片目錄號12-550-15)上並用50微升Fluormount(Sigma目錄號F4680-25ml)覆蓋準備用於掃描。
掃描 ：
影像係使用Olympus CS120螢光掃描顯微鏡掃描。整個切片在10x放大率下掃描，其中對於488奈米及568奈米螢光通道使用500毫秒暴露。使用100毫秒暴露檢測赫司特信號。
活體內髓鞘檢測軟體 ：
內部開發客製演算法並用於量化利用銅立榮脫髓鞘且隨後用化合物治療之小鼠中之新髓鞘之量。概念上，軟體自泛髓鞘(初期及舊髓鞘)標記物減去成熟髓鞘標記物，並量測剩餘「新」髓鞘之面積。髓鞘寡樹突細胞糖蛋白(「MOG」)係特定針對舊髓鞘，而髓鞘鹼性蛋白(「MBP」)係在較不成熟髓鞘以及較成熟髓鞘中表現之泛髓鞘標記物。此過程解釋脫髓鞘過程中之固有可變性，其中一些動物經歷比其他動物多之脫髓鞘。其更精確地量測因應化合物治療所生成之髓鞘。
演算法係使用Definiens Tissue Studio及Definiens Developer XD來撰寫。演算法存在多個步驟，其每一者討論如下。
載入用於每一試樣之三個資訊通道。將三個影像之強度位準進行加和，且所得影像用於測定「組織」面積。後續分析排他地針對組織面積實施。
載入MOG通道且使用Definiens「Auto Threshold」函數來辨別MOG陽性區域與背景。使面積<50個像素之推定白質區域返回至組織類別。因此，將抵抗銅立榮之脫髓鞘之剩餘白質神經纖維束自隨後分析排除。
計算MBP信號對MOG信號之比率。此係由整個影像上之平均 MBP強度值除以平均MOG強度值組成。此MBP：MOG比率用於正規化MBP與MOG通道之間之強度。將乘以0.5之正規化MOG信號自MBP信號減去，產生新的影像「MBP-MOG」。針對MBP-MOG影像使用「Auto Threshold」函數，且描繪由強度高於臨限值之像素組成之「新」髓鞘。使面積<2個像素之推定新髓鞘區域返回至組織類別，並量測對於「新」髓鞘為正性之像素數量。
演算法傳回組織及MBP陽性、MOG陰性「新」髓鞘之面積。每一切片係藉由相對於其相當之組織(例如，第一者)之面積正規化。大多數前部切片係相對於其他第一前部切片來正規化。將5個正規化MBP+/MOG-面積進行加和，獲得總陽性面積/試樣。此產生髓鞘合成在除嗅球及小腦外整個大腦範圍之表示。
在上述活體內小鼠銅立榮分析中使用方案A以各個劑量(毫克/公斤或「mpk」)測試化合物33、48、107、195、215、247、331、406、485、512、524及691且所有均具有陽性效應(量測為與未添加化合物之對照相比因應化合物治療所生成之新髓鞘)。化合物33在10mpk、25mpk及50mpk下顯示陽性效應。化合物48在30mpk、50mpk及100mpk下顯示陽性效應。化合物195在60mpk及100mpk下顯示陽性效應。化合物215在30mpk及90mpk下顯示陽性效應。化合物406在25mpk及50mpk下顯示陽性效應。化合物331在20mpk、30mpk及40mpk下顯示陽性效應。化合物485在20mpk及30mpk下顯示陽性效應。化合物512在50mpk下顯示陽性效應。化合物524在10mpk、20mpk及30mpk下顯示陽性效應。化合物691在8mpk、10mpk及20mpk下顯示陽性效應。化合物107在30mpk及90mpk下顯示陽性效應。化合物247在10mpk、25mpk及50mpk下顯示陽性效應。
活體外髓鞘形成分析
化合物係使用原代大鼠混合皮質細胞培養分析針對其誘導髓鞘 形成之能力進行篩選，該分析含有神經元、寡樹突細胞前驅細胞、寡樹突細胞、星狀膠質細胞及小神經膠質細胞)。該分析係藉由量測自使用Cellomics Array Scan(型號Arrayscan VTI HCS讀取器)或Molecular Devices Image Xpress(型號IXM XL)高內涵成像儀獲取之影像的髓鞘鹼性蛋白(MBP)免疫螢光陽性髓鞘鏈量化髓鞘形成。髓鞘鏈係使用客製創建之髓鞘檢測軟體程式來定量。將測試化合物溶於DMSO中以製得10mM初始原液。在髓鞘形成培養基中製得稀釋液以獲得分析用最終溶液並在原代大鼠混合皮質細胞中以所選劑量進行測試。
原代大鼠混合皮質細胞係自於完全解離培養基中之來自出生後第1天(P1)大鼠(P1 Rat CD® IGS幼鼠係自Charles River購得)之所收穫腦皮質製得，其中去除腦脊髓膜並利用剃鬚刀片將皮質組織切成約1mm3 片。收集來自1-3隻幼鼠之組織並將其於5ml完全解離培養基中之總體積置於15ml錐形管中。將活化木瓜酶(3ml)添加至每一15ml錐形管並將組織在37℃培育30分鐘。30分鐘培育之後，將DNA酶(Sigma D4527；75μl 1mg/ml原液)添加至每一試管中，隨後使用2ml血清型吸量管及自動吸管機械研磨以輕柔地分離組織。研磨後，藉由重力使較大組織片沉降，並將含有經分離細胞之上清液轉移至具有4ml胰蛋白酶抑制劑之50ml錐形管中。藉由離心使細胞形成小球，重新懸浮於髓鞘形成培養基中並藉助40μm過濾器過濾。然後將細胞在存在或不存在化合物下以87,500-95,000個細胞/孔於200μl最終體積之髓鞘形成培養基中接種於96孔板(BD Biosciences，黑色，經PDL塗佈，目錄號356640)並在具有5% CO2 之潤濕37℃培育器中培養14天。在第6天及第10天去除一半培養基並更換含有1X化合物之新鮮培養基。使用Biotek自動板洗滌器(型號Biomek® FXP Laboratory Automation Workstation)，在第14天將細胞用4%多聚甲醛固定，用PBS洗滌並在 於0.1% PBS-TritonX-100(PBST)中之5%正常山羊血清(Vector Laboratories,S-1000)中封阻1小時。將細胞利用1：500抗MBP(Covance，目錄號SMI99)一級抗體於0.1% PBST中之1%正常山羊血清中在室溫染色2小時，隨後用PBST洗滌2次。二級抗體(1：1000,Invitrogen,Alexa-488抗小鼠IgG2b)及1：10,000赫司特染料於0.1% PBST中之1%正常山羊血清中之最終培育在室溫實施2小時。將板用PBS洗滌，且然後在Cellomics Array Scan上使用10X物鏡(25個影像/孔)或在Image Xpress上使用10X物鏡(9個影像/孔)掃描。使用Vertex髓鞘檢測軟體(下文所述)分析影像以量化每一孔之總MBP髓鞘像素。相對於未添加化合物之基線在2個濃度(1.0μM及10.0μM)下高於背景之倍數髓鞘像素報告於下表4中。使用所有複製物且使用此項技術中常用之標準偏差公式計算每一化合物濃度之標準偏差。
熟習此項技術者將認識到，預期不同分析運行之間存在此類型原代神經元混合細胞分析可變性，即使對於每一分析運行而言方案係相同的。舉例而言，可變性可係由於細胞存活率、細胞密度、動物年齡等中之微小差異。
Vertex髓鞘檢測軟體 ：
Vertex髓鞘檢測軟體係用於量化自內部的顯微鏡獲得之數位影像中之髓鞘包覆軸突之數量。概念上，軟體鑑別並追蹤影像中指示髓鞘化軸突之MBP陽性脊狀結構。分析中之混擾因子係影像中通常出現之大碎片場。該等場係由達成髓鞘化所需之分析條件所致。需特別小心以確保影像中由碎片場誘導之噪聲適當阻抑，以使得可恢復由髓鞘形成產生之信號。軟體係以Jython程式語言撰寫且使得Fiji影像分析工具套件得以充分利用(參見Schindelin,J.；Arganda-Carreras,I.& Frise,E.等人，「Fiji：an open-source platform for biological-image analysis」,Nature Methods 9(7) ：676-682,2012)。該演算法存在若干 步驟，其每一者討論如下。
初始，載入影像並轉換成256位元灰度表示。藉由實施標準直方圖拉伸增強影像對比度。用於增強之飽和參數設定為0.35，此意味著在增強之前去除影像中所呈現灰度值分佈之上下3.5%。將計算像素屬脊狀結構之可能性之Frangi[2]血管度量應用於所得影像(參見Frangi AF,Niessen WJ,Vincken KL,Viergever MA「Multiscale vessel enhancement filtering」,Proceedings of Medical Image Computer-Assisted Intervention(MICCAI) ,Lecture notes in computer science 1496：130-137,1998)。Frangi過程創建「血管類似影像」，其然後轉換為二元影像遮罩。調整用於轉換為遮罩之Frangi度量之臨限值，以便選擇輸入影像之適當區域。一旦創建遮罩，即實施型態學閉合以去除小孔。藉由刪除含有少於40個連接像素之區域自遮罩去除小結構。所得遮罩與具有高含有髓鞘鏈之可能性之原始影像區域重疊。
將形態骨架化應用於二元遮罩且然後將所得影像轉換成圖形數據結構。圖形之每一節點表示影像之一個像素。由於骨架化過程，每一節點連接至最多4個相鄰像素。連接至一個其他節點之節點指示髓鞘鏈之末端(「終端節點」)；連接至恰好兩個其他節點之節點指示髓鞘鏈中所含之一個像素(「髓鞘節點」)；而連接至3或4個其他節點之節點指示其中髓鞘鏈交叉之區域(「接合節點」)。將毗鄰同一「接合節點」之相鄰「髓鞘節點」合併成較長髓鞘鏈。此過程係以貪婪漸進方式(greedy fashion)實施。鑑別圖形中源於「終端節點」之最長髓鞘鏈。若此鏈在終端節點中終止，則自圖形提取此鏈。若該鏈在「接合節點」處終止，則將其與毗鄰同一接合節點之另一髓鞘鏈中之一者接合。測定生長鏈與毗鄰該接合節點之所有其他鏈之間之最大角。若此角度大於或等於140度，則將生長鏈及構成此大角度之鏈合併成一個鏈。所合併之兩個鏈不再毗鄰「接合節點」。若角度小於140度，則 自圖形去除生長鏈並由於毗鄰接合節點而去除。重複整個過程直至所有鏈均自圖形去除。自鏈中之像素數量及圖形之連接度計算鏈之各種幾何性質(例如長度及最大曲率)。
在將推定髓鞘鏈作為髓鞘量化之前，使其經受若干品質控制措施。鏈需要具有足夠長度(至少大於40個像素)。為確保鏈不會過度彎曲，鏈終點間之幾何距離與鏈長度之比率需要大於或等於0.8。最後，為確保鏈不會過於粗大，在正交於鏈方向之方向上鏈上每一點處之灰度梯度需要足夠迅速地衰減。具體而言，灰度需要自正交線及推定髓鞘鏈交叉之像素的灰度值降低25%。此降低需要發生在5個像素內。若鏈通過所有品質檢查，則將其作為髓鞘量化。
用於活體外髓鞘形成分析之試劑及培養基製備及動物源
10x分離培養基(DM) ：10x DM係以1升規模藉由組合900mM Na2SO4、300mM K2SO4、58mM MgCl2、2.5mM CaCl2、10mM HEPES及20mL酚紅溶液(0.5%)來製備。利用0.1N NaOH藉由肉眼觀察調整pH直至橙紅色為止。溶液然後藉助0.2uM過濾器(在過濾DM培養基溶液之前，利用100ml去離子無菌水預洗滌，將無菌水丟棄)藉由過濾來滅菌。
10x KyMg原液 ：KyMg原液係以200mL規模如下製備。向250mL燒瓶中添加190mL水、1mL酚紅(Sigma P0290)原液、1.75mL 1N NaOH、378mg犬尿喹酸及2mL 500mM HEPES。然後將混合物音波處理以溶解犬尿喹酸鹽並然後添加MgCl2(4.1ml 4.9M溶液)。藉由添加最多1ml 0.1N NaOH將pH調整至7.4且混合物藉助預洗滌耐綸過濾器(0.2μm孔)過濾來滅菌。
完全解離培養基(DM) ：5mL Ky Mg至45mL 1X DM培養基
木瓜蛋白酶溶液(Worthington Biochemical, LK003178)：10單位/mL原液係在解剖當天藉由將1mL之10mM NaOH及完全解離培養 基添加至1小瓶木瓜酶(約100單位)以獲得10單位/mL最終濃度來新鮮製得。木瓜酶在使用前在37℃活化10-15分鐘。
胰蛋白酶抑制劑溶液：將 9.6mL完全解離培養基添加至100mg胰蛋白酶抑制劑(類型II-O；Sigma T-9253)並將混合物音波處理。使用1N NaOH及pH條將pH調整至約5.75。量測出等份試樣(4mL)並在-20℃下儲存。
DNAase I溶液(1mg/mL)： 添加25mL DMEM/F12培養基(Corning,10-092-CM)至20KU DNAse I(Sigma D4527)並等分成一次使用之等份試樣，儲存於-20℃：
髓鞘形成培養基：
DMEM(Invitrogen，目錄號11960-051)
1：50 B27(Invitrogen，目錄號17504-044)
1% FBS(HyClone)
2mM Glutamax(1：100)(目錄號Gibco 25030081)
Pen Strep(1：100)10,000單位/mL(目錄號Gibco 15140122)
PDGF/FGF，各自0.3ng/mL(3uL/100mL；PeproTech，目錄號100-13A及目錄號100-18B)
髓鞘形成培養基係在使用當天自於4℃儲存長達1個月之含有青黴素/鏈黴素及Glutamax之DMEM原液瓶新鮮製得。在使用當天，將1：50 B27、1% FBS及0.3ng/mL PDGF及FGF添加至含有青黴素/鏈黴素及Glutamax之DMEM。
亦可使用此項技術已知之其他活體外及活體內分析及模型以顯示因應利用化合物(例如本發明之彼等)治療誘導再髓鞘化(參見Nalm,F.J.等人，Nature (Letter),2015年4月20日在線發表，doi：10.1038/nature14335及Macklin,W.B.等人，Developmental Cell ,32，第447-458頁(2015))。
本發明中所提及之所有出版物及專利皆以引用方式併入本文 中，其併入程度如同明確地及單獨地指出將每一個別出版物或專利申請案皆以引文方式併入一般。倘若以引用方式所併入任一專利或出版物中術語之含義與本發明中所用術語衝突，則意欲以本發明中術語之含義為准。此外，上文論述僅揭示並闡述本發明之例示性實施例。熟習此項技術者根據此論述且根據附圖及申請專利範圍將易於瞭解，可對其作出各種改變、修改及變化，此並不背離本發明之精神及範圍，如以下申請專利範圍中所定義。

Claims (87)

  1. 一種式(I')化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中：X1 係CH或N；X2 係CRX2 或N；X3 係CR3 或N；其中R3 及RX2 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基及氰基；前提係X1 、X2 及X3 不同時為N，X2 及X3 不同時為N且X1 及X3 不同時為N；L1 係鍵、-O-、-NR5 -、-NR5 -C1-4 伸烷基-、-O-C1-4 伸烷基-、-C1-4 伸烷基-或-C(O)-，其中R5 係氫或C1-4 烷基；R1 係-G1 -L2 -R6 、-G1 -L2 -R7 、G2 、G3 、G4 、G5 、G6 或-≡-G5 ；G1 係i)含有1至2個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋，G1 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；或ii)3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及 側氧基；L2 係鍵、-C1-3 伸烷基-或-C(O)-；R6 係a)含有1至2個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋且視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-CH2 S(O)2 苯基、鹵素、羥基及側氧基；b)含有1至3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員單環雜芳基，該單環雜芳基視情況經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素及羥基；c)包含第一環及第二環之7至12員螺雜環，該第一環係含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且附接至L2 之4至8員單環雜環，該第二環係C3-8 環烷基或含有1至2個氧原子之4至8員單環雜環，其中該第二環之兩個原子附接至該第一環之一個碳以形成視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代之螺環：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；或d)7至12員稠合二環雜環，其含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子且視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；R7 係a)3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、 羥基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OH及側氧基；或b)苯基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基及-C(O)OH；G2 係含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋，G2 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-6 伸烷基-NH2 、-C1-6 伸烷基-NH(C1-4 烷基)、-C1-6 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)；G3 係包含第一環及第二環之7至12員螺雜環，該第一環係含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且附接至L1 之4至8員單環雜環，該第二環係C3-8 環烷基或含有1至2個氧原子之4至8員單環雜環，其中該第二環之兩個原子附接至該第一環之一個碳 以形成螺環，且其中G3 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；G4 係含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之7至12員稠合二環雜環，G4 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；G5 係3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)；G6 係含有1至4個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之單環或二環雜芳基，G6 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、氰基、苯基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、- C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)；R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OH或G10 ，G10 係C3-6 環烷基、C5-6 環烯基或含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且視情況含有1個雙鍵之4至8員單環雜環，G10 視情況經1至2個獨立選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基及G20 ，G20 係C3-6 環烷基或含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子之4至8員單環雜環，G20 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；且R4 係苯基或含有1至3個氮原子之6員雜芳基，R4 視情況經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷 基、-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-NH(C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(C1-4 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 伸烷基-OH)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、C3-6 環烷基、C5-6 環烯基或含有1至2個氮原子之4至8員單環雜環，該C3-6 環烷基、該C5-6 環烯基及該4至8員單環雜環獨立地視情況經1至2個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、-OC1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-4 伸烷基-OH。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(I) 其中：X1 及X2 獨立地係CH或N，前提係X1 及X2 二者不同時為N；L1 係鍵、-O-、-NR5 -或-NR5 -C1-4 伸烷基-，其中R5 係氫或C1-4 烷基；R1 係-G1 -L2 -R6 、-G1 -L2 -R7 、G2 、G3 、G4 或G5 ；G1 係含有1或2個氮原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋，G1 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；L2 係鍵或-C1-3 伸烷基-；R6 係a)含有1至2個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員 單環雜環，該單環雜環視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-CH2 S(O)2 苯基、鹵素、羥基及側氧基；或b)含有1至3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員單環雜芳基，該單環雜芳基視情況經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素及羥基；R7 係a)3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OH及側氧基；或b)苯基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基及-C(O)OH；G2 係含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋，G2 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、及-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)； G3 係包含第一環及第二環之7至12員螺雜環，該第一環係含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且附接至L1 之4至8員單環雜環，該第二環係C3-8 環烷基或含有1至2個氧原子之4至8員單環雜環，其中該第二環之兩個原子附接至該第一環之一個碳以形成螺環，且其中G3 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素及側氧基；G4 係含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之7至12員稠合二環雜環，G4 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素及側氧基；G5 係3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)；R2 係C1-4 烷基、G1-4 鹵代烷基、鹵素、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、-C(O)C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C5-6 環烯基或含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且視情況含有1個雙鍵之4至8員單環雜環，該C3-6 環烷基、該C5-6 環烯基及該4至8員單環雜環視情況經1至2個獨立選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C3-6 環烷基及含有1至2個獨立 選自氮及氧之雜原子之4至8員單環雜環；R3 係氫、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基或氰基；且R4 係苯基或含有1至3個氮原子之6員雜芳基，R4 視情況經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基)、C3-6 環烷基、C5-6 環烯基或含有1至2個氮原子之4至8員單環雜環，該C3-6 環烷基、該C5-6 環烯基及該4至8員單環雜環獨立地視情況經1至2個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、-OC1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-4 伸烷基-OH。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係-G1 -L2 -R6 。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 係含有1至2個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-CH2 S(O)2 苯基、鹵素、羥基及側氧基。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 係氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基或硫雜環丁基，每一者視情況經1至4個獨立選自C1-4 烷基及側氧基之取代基取代。
  6. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 係氧雜環丁-3-基或3-甲基氧雜環丁-3-基。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 未經取代。
  8. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 係含有1至2個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋且視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-CH2 S(O)2 苯基、鹵素、羥基及側氧基。
  9. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 係含有1至3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員單環雜芳基，該單環雜芳基視情況經1至3個獨立選自C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素及羥基之取代基取代。
  10. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 係吡唑基。
  11. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 係包含第一環及第二環之7至12員螺雜環，該第一環係含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且附接至L2 之4至8員單環雜環，該第二環係C3-8 環烷基或含有1至2個氧原子之4至8員單環雜環，其中該第二環之兩個原子附接至該第一環之一個碳以形成視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代之螺環：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基。
  12. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 係7至12員稠合二環雜環，其含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子且視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基。
  13. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係-G1 -L2 -R7 。
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 係3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OH及側氧基。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 係環丙基、環丁基或環戊基，每一者視情況經羥基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OH或1至2個鹵素取代。
  16. 2或13至15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 未經取代。
  17. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 係視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代之苯基：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基及-C(O)OH。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係含有1至2個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋，G1 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、2,5-二氫-1H-吡咯基或1,2,3,6-四氫吡啶基，G1 視情況經1至4個獨立選自1個羥基、1至2個鹵素、1個側氧基及1至4個C1-4 烷基之取代基取代。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該吡咯啶基及該六氫吡啶基視情況經1至4個獨立選自1個羥基、1至2個鹵素 及1個側氧基之取代基取代，且該六氫吡嗪基視情況經側氧基取代。
  21. 如請求項20之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係視情況經側氧基取代之六氫吡嗪-1-基。
  22. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代之3至8員環烷基：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基。
  23. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基或4-(3-甲基氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基。
  24. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係4-環丙基六氫吡嗪-1-基。
  25. 如請求項1至22中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中L2 係鍵。
  26. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L2 係-C1-3 伸烷基-。
  27. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L2 係-C(O)-。
  28. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係G2 。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G2 係嗎啉基、高嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2,5-二氫呋喃基或 3,6-二氫-2H-吡喃基，每一者視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-6 烷基-NH2 、-C1-6 烷基-NH(C1-4 烷基)、-C1-6 烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)，且進一步視情況經1至3個選自由C1-4 烷基及鹵素組成之群之取代基取代。
  30. 如請求項29之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G2 係嗎啉基、高嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、氮雜環丁基、吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2,5-二氫呋喃基或3,6-二氫-2H-吡喃基，每一者視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、- C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)，且進一步視情況經1至3個選自由C1-4 烷基及鹵素組成之群之取代基取代。
  31. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G2 係視情況經C1-4 烷基取代之六氫吡嗪-1-基。
  32. 如請求項31之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G2 係4-甲基六氫吡嗪-1-基。
  33. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係G3 。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G3 係1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、2,5-二氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其中該2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基視情況經C1-4 烷基及側氧基取代。
  35. 如請求項33之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G3 係1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，該2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基視情況經C1-4 烷基及側氧基取代。
  36. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係G4 。
  37. 如請求項36之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G4 係 、或，每一者視情況經一個C1-4 烷 基、C1-4 鹵代烷基、鹵素或側氧基取代。
  38. 如請求項36之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G4 係 或，每一者視情況經一個C1-4 烷基、C1-4 鹵代 烷基、鹵素或側氧基取代。
  39. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係G5 。
  40. 如請求項39之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G5 係環丙基、環丁基或環戊基，每一者係如請求項1中所定義視情況經取代。
  41. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係G6 。
  42. 如請求項41之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G6 係噻唑、噁唑、三唑或吡唑，每一者視情況經C1-4 烷基或苯基取代。
  43. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係-≡-G5 。
  44. 如請求項43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G5 係環丙基。
  45. 如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L1 係鍵。
  46. 如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L1 係-O-。
  47. 如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 L1 係-NR5 -且R5 係氫或C1-4 烷基。
  48. 如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L1 係-NR5 -C1-4 伸烷基-，其中R5 係氫或C1-4 烷基。
  49. 如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L1 係-O-C1-4 伸烷基-。
  50. 如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L1 係-C1-4 伸烷基-。
  51. 如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L1 係-C(O)-。
  52. 如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X1 係CH且X2 係N。
  53. 如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X2 係CH且X1 係N。
  54. 如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X1 及X2 各自為CH。
  55. 如請求項1或3至51中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X1 係CH，X2 係CRX2 ，且X3 係CR3 。
  56. 如請求項55之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X3 係CH。
  57. 如請求項56之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X2 係C-F。
  58. 如請求項55之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X2 係CH。
  59. 如請求項58之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X3 係CH。
  60. 如請求項1或3至51中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X1 係CH，X2 係CH，且X3 係N。
  61. 如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 係苯基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基或吡啶基，且R4 係如請求項1或2中所定義視情況經取代。
  62. 如請求項61之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 係a)苯基，該苯基視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基)或含有1至2個氮原子之4至8員單環雜環，該4至8員單環雜環獨立地視情況經1至2個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-OC1-4 烷基、C1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-4 伸烷基-OH，該苯基進一步視情況經1至2個獨立選自由鹵素及C1-4 烷基組成之群之取代基取代；b)吡嗪基，該吡嗪基視情況經1至3個C1-4 烷基取代；c)嘧啶基，該嘧啶基視情況經一個選自鹵素、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、C1-4 烷基、-OC1-4 烷基或-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基之取代基取代，該嘧啶基進一步視情況經C1-4 烷基取代；d)嗒嗪基；或e)吡啶基，該吡啶基視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C1-4 烷基及含有1至2個氮原子之4至8員單環雜環，該吡啶基進一步視情況經1至2個選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代。
  63. 如請求項62之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 係視情況經 1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代之苯基：鹵素及C1-4 烷基。
  64. 如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基或C3-6 環烷基。
  65. 如請求項1至64中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係氫。
  66. 如請求項1或2或87之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自下表：
  67. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及如請求項1至66或87中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  68. 一種治療選自脫髓鞘疾病、腦橋中央髓鞘溶解症、神經損傷疾病或病症、腦白質病及腦白質營養性萎縮之疾病或病症之方法，其包含：向需要其之患者投與治療有效量之如請求項1至67或87中任一項之化合物或醫藥組合物或其醫藥上可接受之鹽。
  69. 如請求項68之方法，其中該疾病或病症係選自多發性硬化、急性瀰漫性腦脊髓炎、視神經脊髓炎、視神經炎及橫貫性脊髓炎之脫髓鞘疾病。
  70. 如請求項69之方法，其中該脫髓鞘疾病係多發性硬化。
  71. 如請求項70之方法，其中多發性硬化之類型係原發性進行性多發性硬化、復發緩解型多發性硬化、繼發性進行性多發性硬化或進行復發型多發性硬化。
  72. 如請求項68之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群之腦白質營養性萎縮：腎上腺腦白質失養症、亞歷山大氏病(Alexander's disease)、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus Merzbacher disease)、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病(Krabbe's disease))、腦腱性黃色瘤病、遺傳性CNS脫髓鞘疾病、異染性腦白質失養症、卡納萬病(Canavan disease)、腎上腺腦白質失養症、雷夫蘇姆氏疾病(Refsum disease)及xenobefantosis。
  73. 如請求項68之方法，其中該疾病或病症係選自進行性多灶性腦白質病之腦白質病。
  74. 如請求項68之方法，其中該疾病或病症係選自脊髓損傷、腦性麻痺、周腦室白質軟化症及瓦勒氏退化(Wallerian degeneration)之神經損傷疾病或病症。
  75. 一種促進脫髓鞘軸突之再髓鞘化之方法，其包含向需要其之患者投與治療有效量之如請求項1至67或87中任一項之化合物或其醫藥組合物或其醫藥上可接受之鹽。
  76. 一種分化內源性寡樹突細胞前驅細胞之方法，其包含向需要其之患者投與治療有效量之如請求項1至67或87中任一項之化合物或醫藥組合物或其醫藥上可接受之鹽。
  77. 預防多發性硬化或另一神經退化疾病或降低其一或多種症狀之嚴重性之方法，其包含向需要其之患者投與治療有效量之如請求項1至67或87中任一項之化合物或其醫藥組合物或其醫藥上可接受之鹽。
  78. 如請求項77之方法，其中多發性硬化或另一神經退化疾病之該一或多種症狀係選自聽覺缺損、視神經炎、視覺敏銳度下降、複視、眼球震顫、視辨距不良、核間性眼肌麻痺、運動及聲音光幻視、瞳孔傳入障礙、輕癱、單肢輕癱、後軀輕癱、半身輕癱、四肢輕癱、麻痺、截癱、偏癱、四肢麻痺、四癱、痙攣狀態、發音困難、運動功能障礙、步行障礙、肌肉萎縮、痙攣、痛性痙攣、低張症、陣攣、肌陣攣、肌纖維顫動、不寧腿症候群、步態不穩、垂足、功能障礙反射、感覺異常、麻木、神經痛、神經性病變及神經源性疼痛、L’hermitte氏症、本體感覺功能障礙、三叉神經痛、共濟失調、意向性顫抖、辨距不良、前庭性共濟失調、眩暈、言語共濟失調、緊張不足、失能進展、輪替運動障礙、排尿頻繁、膀胱痙攣、弛緩性膀胱、逼尿肌-括約肌協同失調、勃起功能障礙或性樂高潮喪失。
  79. 如請求項68之方法，其中該疾病或病症係選自脊髓損傷、中風、多發性硬化、進行性多灶性腦白質病、先天性髓鞘過少、腦脊髓炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、腦橋中央髓鞘融解、缺氧性脫髓鞘、缺血性脫髓鞘、視神經脊髓炎、腎上腺腦白質失養症、亞歷山大氏病、尼曼-匹克二氏病(Niemann-Pick disease)、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、周腦室白質軟化症、球狀細胞白血質障礙(克拉培氏病)、瓦勒氏退化、視神經炎、橫貫性脊髓炎、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(路格裡克氏病(Lou Gehrig’s diseae))、杭丁頓氏病(Huntington's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、泰-沙二氏病(Tay-Sacks disease)、高歇氏病(Gaucher’s disease)、賀勒氏症候群(Hurler Syndrome)、創傷性腦損傷、輻射後損傷、化學療法之神經系統併發症、神經病變、急性缺血性視神經病變、視神經脊髓炎、維生素B12缺乏、孤立性維生素E缺乏症候群、Bassen-Kornzweig症候群、利伯氏遺傳性視神經萎縮(Leber’s hereditary optic atrophy)/利伯氏先天性黑朦、Marchiafava-Bignami症候群、異染性腦白質失養症、急性出血性腦白質炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺(Bell's palsy)、精神分裂症、腦缺血、多系統萎縮、創傷性青光眼、熱帶痙攣性輕截癱/人類嗜T淋巴球病毒1(HTLV-1)相關脊髓病、自發性震顫或滲透性低血鈉症。
  80. 如請求項1至67或87中任一項之化合物或其醫藥組合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於製造用於以下之藥劑：用於治療選自脫髓鞘疾病、腦橋中央髓鞘溶解症、神經損傷疾病或病症、腦白質病、腦白質營養性萎縮或多發性硬化之疾病或病症；或用於促進脫髓鞘軸突之再髓鞘化；或用於內源性寡樹突細胞前驅細胞之分化。
  81. 如請求項1至67或87中任一項之化合物或其醫藥組合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療個體之選自脫髓鞘疾病、腦橋中央髓鞘溶解症、神經損傷疾病或病症、腦白質病、腦白質營養性萎縮或多發性硬化之疾病或病症或減輕其嚴重性；或用於促進脫髓鞘軸突之再髓鞘化；或用於分化內源性寡樹突細胞前驅細胞。
  82. 一種套組，其包含如請求項1至66或87中任一項之化合物或如請求項67之醫藥組合物及其使用說明。
  83. 如請求項82之套組，其進一步包含一或多種額外治療劑。
  84. 如請求項82或83之套組，其中如請求項1至66或87中任一項之化合物或如請求項67之醫藥組合物及該一或多種額外治療劑位於分開的容器中。
  85. 如請求項82或83之套組，其中如請求項1至66或87中任一項之化合物或如請求項67之醫藥組合物及該一或多種額外治療劑位於同一容器中。
  86. 如請求項84或85之套組，其中該容器係瓶子、小瓶、或泡鼓包裝或其組合。
  87. 一種式(I')化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中：X1 係CH或N；X2 係CRX2 或N； X3 係CR3 或N；其中R3 及RX2 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基及氰基；前提係X1 、X2 及X3 不同時為N，X2 及X3 不同時為N，且X1 及X3 不同時為N；L1 係鍵、-O-、-NR5 -、-NR5 -C1-4 伸烷基-、-O-C1-4 伸烷基-、-C1-4 伸烷基-、-C(O)-、-NR5 C(O)-、-OC(O)-、-NR5 C(O)NR5 -、-NR5 C(O)O-、-NR5 -C1-4 伸烷基-C(O)-、-O-C1-4 伸烷基-C(O)-、-C1-4 伸烷基-C(O)-、-NR5 C(O)-C1-4 伸烷基-、-OC(O)-C1-4 伸烷基-、-NR5 C(O)NR5 -C1-4 伸烷基-、-NR5 C(O)O-C1-4 伸烷基-或-NR5 -C1-4 伸烷基-O-，其中每一R5 獨立地係氫或C1-4 烷基，且-NR5 -C1-4 伸烷基-、-O-C1-4 伸烷基-、-C1-4 伸烷基-、NR5 -C1-4 伸烷基-C(O)-、-O-C1-4 伸烷基-C(O)-、-C1-4 伸烷基-C(O)-、-NR5 C(O)-C1-4 伸烷基-、-OC(O)-C1-4 伸烷基-、-NR5 C(O)NR5 -C1-4 伸烷基-、-NR5 C(O)O-C1-4 伸烷基-或-NR5 -C1-4 伸烷基-O-之該C1-4 伸烷基視情況經1至6個鹵素取代；R1 係-G1 -L2 -R6 、-G1 -L2 -R7 、G2 、G3 、G4 、G5 、G6 、G7 或-≡-G5 ；G1 係i)含有1至2個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋，G1 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；或ii)3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及 側氧基；L2 係鍵、-C1-6 伸烷基-、-C(O)-、-O-或-NR5' -，其中該-C1-6 伸烷基-視情況經1至6個鹵素取代且該-C1-6 伸烷基-之1至2個C1 伸烷基單元視情況經-C(O)-、-O-或-NR5' -替代，其中每一R5' 獨立地係氫或C1-4 烷基；R6 係a)含有1至2個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋且視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-CH2 S(O)2 苯基、鹵素、羥基、側氧基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH；b)含有1至3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員單環雜芳基，該單環雜芳基視情況經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH；c)包含第一環及第二環之7至12員螺雜環，該第一環係含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且附接至L2 之4至8員單環雜環，該第二環係C3-8 環烷基或含有1至2個氧原子之4至8員單環雜環，其中該第二環之兩個原子附接至該第一環之一個碳以形成視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代之螺環：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH；或d)7至12員稠合二環雜環，其含有1至3個獨立選自氧、氮 及硫之雜原子且視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH；R7 係a)3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OH、側氧基、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH；或b)苯基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OH、-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-6 伸烷基-OH；G2 係含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之4至8員單環雜環，該單環雜環視情況含有一個雙鍵及/或在兩個非毗鄰環原子之間之C1-3 伸烷基橋，G2 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C1-6 伸烷基-氰基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基、-C(O)-C1-6 伸烷基-OH、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、- C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、-C1-6 伸烷基-NH2 、-C1-6 伸烷基-NH(C1-4 烷基)、-C1-6 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-O-C1-6 伸烷基-NH2 、-O-C1-6 伸烷基-NH(C1-4 烷基)、-O-C1-6 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-O-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基、-O-C1-6 伸烷基-OH、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 伸烷基-OH、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-S(O)1-2 C1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-S(O)1-2 C1-4 烷基及經2個獨立選自羥基、-OC(O)C1-4 烷基、-OC1-4 烷基、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)之基團取代之-C1-6 伸烷基；G3 係包含第一環及第二環之7至12員螺雜環，該第一環係含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且附接至L1 之4至8員單環雜環，該第二環係C3-8 環烷基或含有1至2個氧原子之4至8員單環雜環，其中該第二環之兩個原子附接至該第一環之一個碳以形成螺環，且其中G3 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；G4 係含有1至3個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之7至12員稠合二環雜環，G4 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；G5 係3至8員環烷基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、側氧基、氰基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、- C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)；G6 係含有1至4個獨立選自氧、氮及硫之雜原子之單環或二環雜芳基，G6 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、氰基、苯基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)；G7 係芳基，其視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之 取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、氰基、苯基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-6 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC1-4 鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-C(O)NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-NH(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(-C1-6 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(-C1-6 伸烷基-OH)、-C(O)C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-6 伸烷基-OH、經2個獨立選自羥基及-OC(O)C1-4 烷基之基團取代之-C1-6 伸烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-C(O)OH、-NHC(O)(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)C(O)(C1-4 烷基)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)及-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)；R2 係C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基、氰基、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-OH或G10 ，G10 係C3-6 環烷基、C5-6 環烯基或含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子且視情況含有1個雙鍵之4至8員單環雜環，G10 視情況經1至2個獨立選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基及G20 ，G20 係C3-6 環烷基或含有1至2個獨立選自氮及氧之雜原子之4至8員單環雜環，G20 視情況經1至4個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、鹵素、羥基及側氧基；且R4 係苯基或含有1至3個氮原子之6員雜芳基，R4 視情況經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、氰 基、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)C1-4 烷基、-SC1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-OC1-4 烷基、-OC1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、-NH(C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基)、-NH(C1-4 伸烷基-OH)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 伸烷基-OH)、-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、-N(C1-4 烷基)(C1-4 烷基)、C3-6 環烷基、C5-6 環烯基或含有1至2個氮原子之4至8員單環雜環，該C3-6 環烷基、該C5-6 環烯基及該4至8員單環雜環獨立地視情況經1至2個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、-OC1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、-C1-4 伸烷基-OC1-4 烷基及-C1-4 伸烷基-OH。
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