CN102822171B - 作为自分泌运动因子抑制剂的苯并萘啶胺类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为自分泌运动因子抑制剂的式(I)的苯并萘啶胺类及其在治疗和/或预防生理和/或病理生理学病症中的用途，特别是各种类型的癌症和自身免疫病和炎性疾病，其中抑制、调节和/或调制磷酸二酯酶或溶血磷脂酶自分泌运动因子起作用。

Description

作为自分泌运动因子抑制剂的苯并萘啶胺类
技术领域
本发明涉及作为自分泌运动因子抑制剂的苯并萘啶胺类及其在治疗和/或预防生理和/或病理生理学情况中的用途，特别是各种类型的癌症和自身免疫病和炎性疾病，其中抑制、调节和/或调制磷酸二酯酶或溶血磷脂酶自分泌运动因子起作用。
现有技术
自分泌运动因子(ATX)是对腹水和血浆中溶血磷脂酸水平的升高负有责任的酶(Xu等人，Clinical Cancer Research 1995，1：1223和Xu等人，Biochem.J.1995，309：933)。ATX将溶血磷脂胆碱(LPC)转化为溶血磷脂酸(Tokumura等人，J.Biol.Chem.2002，277：39436和Umezu-Gozo等人，J.Biol.Chem.2002，158：227)。
LPA是细胞间酯类介质，其影响多种生物和生化过程，诸如例如，平滑肌收缩、凝血因子聚集和细胞凋亡(Tigyi等人，Prog.Lipid Res 2003，42：498和Mills等人，Nat.Rev.Cancer 2003，3：582和Lynch等人，Prost.LipidMed 2001，64：33)。此外，还可在来自早期和晚期卵巢癌患者的血浆和腹水中发现浓度升高的LPA。LPA在肿瘤细胞增殖和其对相邻组织的侵入(其可导致转移)中起着作用(Xu等人，Clinical Cancer Research 1995，1：1223和Xu等人，Biochem.J.Vol.1995，309：933)。这些生物学和病理生物学过程由LPA活化G蛋白耦联受体而开启(Contos等人，Mol.Pharm.2000，58：1188)。由于这一原因，希望降低LPA水平以用于治疗肿瘤患者。这可通过抑制参与LPA生物合成的酶而实现，所述酶诸如例如是自分泌运动因子(ATX，Sano等人，J.Biol.Chem.2002，277：21197和Aoki等人，J.Biol.Chem.2003，277：48737)。
自分泌运动因子属于核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族(Goding等人，Immunol.Rev.1998，161：11)、并且代表抗肿瘤治疗中的重要起始位点(Mills等人，Nat.Rev.Cancer 2003，3：582和Goto等人，J.Cell.Biochem.2004，92：1115)，因为其在肿瘤中以升高的程度表达并且引起肿瘤细胞增殖及侵入相邻组织，这可导致转移的形成(Nam等人，Oncogene 2000、19：241)。此外，自分泌运动因子与其它血管发生因子一起导致血管发生期间的血管形成(Nam等人，Cancer Res.2001，61：6938)。血管发生是肿瘤生长中的重要过程，其保证了对肿瘤的营养供应。由于这一原因，抑制血管发生是癌症和肿瘤治疗中的重要起点，其可使得在某些程度上饿死肿瘤(Folkman，Nature Reviews Drug Discovery 2007，6：273-286)。
能够抑制自分泌运动因子的化合物描述在Peng等人(Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 2007，17：1634-1640)中。其中所述的化合物是脂质类似物，其不具有任何与本发明化合物具有共同点的结构特征。
另外的现有技术对比文件如下：
US 3,637,706、US 3,647,800和US 3,674,790描述了在其2位上取代方面不同于本发明化合物的苯并萘啶衍生物。
Yamato M等人(Journal of Medicinal Chemistry 1989，32(6)：1295-1300)描述了在其2位上取代方面不同于本发明化合物的苯并萘啶衍生物。
US 4,751,305和US 4,808,612描述了在其2位上取代方面不同于本发明化合物的苯并萘啶衍生物。
US 4,816,464描述了在其2位上取代方面不同于本发明化合物的具体苯并萘啶衍生物。
Yamato M等人(Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990，38(11)：3048-3052描述了在其2位上取代方面不同于本发明化合物的苯并萘啶衍生物。
JP 3-218359描述了在其2位上取代方面不同于本发明化合物的苯并萘啶衍生物。
Skotnicki JS等人(Medicinal Chemistry Research 1991，1(4)：254-252)描述了在其10位上取代方面不同于本发明化合物的肼苯并萘啶衍生物。
Pirrung MC等人(Chemistry & Biology 1995，2(9)：621-626)描述了在其2位上取代方面不同于本发明化合物的苯并萘啶衍生物。
Youssef，Khairia M等人(Bulletin of the Faculty of Pharmacy(CairoUniversity)1995，33(1)：33-39)和Youssef，Khairia M(Al-Azhar Bulletin ofScience 1999，10(1)：99-112)描述了在其10位上取代方面不同于本发明化合物的肼苯并萘啶衍生物。
对速激肽受体具有拮抗作用的新的萘啶衍生物描述在WO 99/00388中，在其10位上取代方面不同于本发明化合物。
WO 2000/035918特别描述了作为速激肽受体拮抗剂的萘啶衍生物，在其2位上取代方面不同于本发明化合物。
JP 2002-088081特别描述了作为速激肽受体拮抗剂的萘啶衍生物，在其2位上取代方面不同于本发明化合物。
WO 2004/067513特别描述了其2位上取代方面不同于本发明化合物的萘啶衍生物(实施例25)。
2009年11月5日提交的国际申请PCT/EP2009/007930描述了在其10位上取代方面不同于本发明化合物的苯并萘啶衍生物。
本申请对这些文献的引述并不说明该引述代表针对本申请的相关现有技术。
本发明的描述
本发明的目的在于提供新的自分泌运动因子抑制剂。
在一个方面中，通过提供式(I)的化合物及其可药用盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物令人意外地实现了本发明的目的
其中：
D表示Ar或Het，
Ar表示未取代或单-或多取代的苯基、茚满基、萘基或联苯，然而，其中任选和优选不包括未取代的苯基；
Het表示具有1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或双环饱和、部分不饱和或芳香杂环，其可以未取代或单-或多取代；
X、Y各自彼此独立地不存在，表示-CH2-、-(CH2)2-、-C(O)-、-CHOH-或-CH2OC(O)-，其中仅有一个基团X或Y可以不存在；
R在每种情况中彼此独立地表示H、A、Cyc、(CH2)qAr或(CH2)qHet且可以被R6单-或多取代的，其中在A和Cyc中，C链和C环还可以分别被O打断；
R1在每种情况中彼此独立地表示R、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NO2、NRR、NHC(O)R、NHSO2R、OR、C(O)R、C(O)NRR、CF3、OCF3、SCF3、SO2CH3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、OA、A、苯基且可以被R6单-或多取代；
R2，R3各自独立地表示R，其中R2和R3还可以可选地一起形成Cyc或Het，它们各自依次可以被R6单-或多取代；
R4在每种情况中彼此独立地表示R、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NO2、NRR、NHC(O)R、NHSO2R、OR、C(O)R、C(O)NRR、CF3、OCF3、SCF3、SO2CH3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、OA、A、苯基且可以被R6单-或多取代；
R5在每种情况中彼此独立地表示R、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NO2、NRR、NHC(O)R、NHSO2R、OR、C(O)R、C(O)NRR、CF3、OCF3、SCF3、SO2CH3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、OA、A、苯基且可以被R6单-或多取代；
R6在每种情况中彼此独立地表示R、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NO2、NRR、NHC(O)R、NHSO2R、OR、C(O)R、C(O)NRR、CF3、OCF3、SCF3、SO2CH3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、OA、A、苯基，且只要取代在化学上是可能的，则它们可以被R、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NO2、NRR、NHC(O)R、NHSO2R、OR、C(O)R、C(O)NRR、CF3、OCF3、SCF3、SO2CH3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、OA、A、苯基单-或多取代；
A表示具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子的直链或支链烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可以被OR、CN、NRR、F和/或Cl替代和/或其中1个或2个不相邻的CH2基团可以被O、NH、S、SO、SO2和/或被CH＝CH基团替代；
Cyc表示具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个C原子的环烷基；
m表示0、1、2、3、4或5；
n表示0、1、2或3；
p表示0、1、2、3或4；
q表示0、1或2。
本发明还涉及在每种情况中如本文所定义的式(I)的化合物的独立的实施方案，在每种情况中它们彼此独立：
优选的实施方案(A)：
D表示Ar，
优选的实施方案(B)：
Ar表示未取代或单-或多取代的苯基，但优选表示单-或多取代的苯基，
优选的实施方案(C)：
X、Y各自独立地表示-CH2-、-C(O)-或-CH2OC(O)-，X优选＝-C(O)-和Y优选＝-CH2-或-CH2OC(O)-，
优选的实施方案(D)：
R1在每种情况中彼此独立地表示F、Cl、OA或OCH3；
优选的实施方案(E)：
R2、R3各自独立地表示H、Ar、被OA单取代的Ar、Het、被A单取代的Het、CH2-Het、A、被OH或NRR或CO-NRR或Het或CO-R单取代的A或各自独立地表示1-甲基哌啶-4-基、2-羟乙基、2-二甲氨基乙基、甲基氨基甲酰基甲基、二甲基氨基甲酰基甲基、1H-苯并咪唑-2-基甲基、2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基、2-氧代-2-哌啶-1-基乙基、2-吗啉-4-基-2-氧代乙基、环己基氨基甲酰基甲基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基、2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基、二乙基氨基甲酰基甲基、2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基、3-氧代-3-哌啶-1-基丙基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、苯基、吡啶-2-基或4-甲氧基苯基，其中R2和R3还可以可选地一起形成4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基；
优选的实施方案(F)：
m表示2；
优选的实施方案(G)：
n表示0；
优选的实施方案(H)：
p表示0；
优选的实施方案(I)：
q表示0或1；
及其可药用盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
在一个优选的实施方案中，本发明还涉及如本文所定义的式(I)的化合物和本文所述的优选的实施方案，在每种情况中它们彼此独立：
D表示Ar；
Ar表示未取代或单-或多取代的苯基，但优选表示单-或多取代的苯基；
X，Y各自独立地表示-CH2-、-C(O)-或-CH2OC(O)-，X优选＝-C(O)-，Y优选＝-CH2-或-CH2OC(O)-；
R1在每种情况中彼此独立地表示F、Cl、OA或OCH3；
R2，R3各自独立地表示H、Ar、被OA单取代的Ar、Het、被A单取代的Het、CH2-Het、A、被OH或NRR或CO-NRR或Het或CO-R单取代的A或各自独立地表示1-甲基哌啶-4-基、2-羟乙基、2-二甲氨基乙基、甲基氨基甲酰基甲基、二甲基氨基甲酰基甲基、1H-苯并咪唑-2-基甲基、2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基、2-氧代-2-哌啶-1-基乙基、2-吗啉-4-基-2-氧代乙基、环己基氨基甲酰基甲基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基、2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基、二乙基氨基甲酰基甲基、2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基、3-氧代-3-哌啶-1-基丙基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、苯基、吡啶-2-基或4-甲氧基苯基，其中R2和R3还可以可选地一起形成4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基；
m表示2；
n表示0；
p表示0；
q表示0或1；
Het、R、R6、A和Cyc具有所示的如本文所定义的含义，
及其可药用盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
在另一个方面中，令人意外地通过提供选自如下的化合物实现了本发明的目的：
及其可药用盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
为避免疑虑，如果上述化合物的名称和化学结构不相当，则将化学结构视为该化合物的明确定义。
所有上述一般或明确公开的化合物包括本文公开的式(I)的优选子集/实施方案和化合物1-24在下文中称作(本)发明或本发明的化合物。
本文用于定义化合物、特别是本发明化合物的命名法一般基于为化学化合物且特别是有机化合物制定的IUPAC规则。
除非在本说明书或权利要求中另有指示，否则为解释上述本发明化合物所示的表述始终具有如下含义：
表述“未取代”指不具有取代基的相应基团、相应基或相应部分。
表述″取代的″指具有一个或多个取代基的相应基团、相应基或相应部分。如果基团具有多个取代基且显示了对不同取代基的选择，则取代基彼此独立地选择且无需相同。
就本发明的目的而言，表述“烷基”或“A”以及其他具有前缀“烷”的基团涉及无环饱和或不饱和烃基，其可以是支链或直链的且优选具有1-8个碳原子，即C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基和C2-C8-炔基。链烯基具有至少一个C-C双键且炔基具有至少一个C-C三键。炔基还可以另外具有至少一个C-C双键。适合的烷基的实例是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲基-戊基、正-己基、2-己基、异己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、正-十一基、正-十二烷基、正-十四烷基、正-十六烷基、正-十八基、正-二十碳烷基、正-二十二烷基、乙烯基(乙烯基)、丙烯基(-CH2CH＝CH2；-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、辛二烯基、十八烯基、十八-9-烯基、二十碳烯基、二十-11-烯基、(Z)-二十-11-烯基、二十二烯基、二十二-13-烯基、(Z)-二十二-13-烯基、乙炔基、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。特别优选C1-4-烷基。C1-4-烷基例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。
就本发明的目的而言，表述“(C9-C30)烷基”涉及无环饱和或不饱和烃基，其可以是支链或直链的并具有9-30个碳原子，即C9-30-烷基、C9-30-烯基和C9-30-炔基。C9-30-烯基具有至少一个C-C双键且C9-30-炔基具有至少一个C-C三键。C9-30-炔基还可以另外具有至少一个C-C双键。适合的(C9-C30)烷基的实例是十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十碳烷基、顺式-13-二十碳烯基(瓢儿菜基)、反式-13-二十碳烯基(巴西烯基)、顺式-15-二十四烯基(神经苷脂基)和反式-15-二十四烯基。
就本发明的目的而言，表述“环烷基“或″Cyc″涉及饱和和部分不饱和非芳香环烃基/基团，其具有1-3个环，这些环包含3-20、优选3-12、特别优选3-8个碳原子。环烷基还可以是双环系或多环系的组成部分，其中，例如，环烷基与本文所定义的芳基、杂芳基或杂环基通过任何可能和所需的环成员稠合。与通式化合物键合可以通过环烷基的任意可能的环成员进行。适合的环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。特别优选C3-C9-环烷基和C4-C8-环烷基。C4-C8-环烷基是，例如环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
就本发明的目的而言，表述“杂环基”涉及单-或多环系具有3-20、优选5或6-14个环原子，包含碳原子原子和1、2、3、4或5个杂原子，特别是氮、氧和/或硫，它们可以相同或不同。该环系可以是饱和的、单-或多不饱和的，但不能是芳香的。就由至少2个环组成的环系而言，这些环可以稠合或螺连接或另外连接的。这种“杂环基”可以通过任意期望的环成员连接。表述“杂环基”还包括这样的系统，其中杂环是双环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香系统的组成部分，就此而言，条件是杂环与如本文所定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”通过杂环基的任意期望和可能的环成员稠合。与通式化合物键合可以通过杂环基的任意可能的环成员进行。适合的“杂环基”的实例是吡咯烷基、硫杂吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、噁二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢吲哚基、二氢吲哚基甲基、咪唑烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基。
就本发明的目的而言，表述“芳基”涉及单-或多芳香烃系统，其具有3-14、优选5-14、特别优选6-10个碳原子。表述“芳基”还包括这样的系统，其中芳香环是双环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香系统的组成部分，例如，其中芳香环与如本文所定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”通过芳基的任意期望和可能的环成员稠合。与通式化合物键合可以通过芳基的任意可能的环成员进行。适合的“芳基”的实例是苯基、联苯、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，但也可以是茚满基、茚基或1，2，3，4-四氢萘基。特别优选的芳基是苯基。
Ar优选表示苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧羰基苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)-苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰基)苯基、还优选2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、p-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、2，5-二甲基-4-氯苯基、萘基或联苯。
Ar还优选表示苯基、茚满基、萘基或联苯，其各自未取代或被Hal、A和/或(CRR)qOR单-、二-、三-、四-或五取代。
就本发明的目的而言，表述“杂芳基”涉及3--15-、优选5--14-、更优选5-、6-或7-元单-或多环芳香烃基，其包含至少一个1个、任选还可以是2、3、4或5个杂原子，优选氮、氧和/或硫，其中杂原子相同或不同。氮原子数优选0、1、2或3，氧和硫原子数独立地是0或1。表述“杂芳基”还包括这样的系统，其中芳香环是双环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香系统的组成部分，就此而言，条件是芳香环与如本文所定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”通过杂芳基的任意期望和可能的环成员稠合。与通式化合物键合可以通过杂芳基的任意可能的环成员进行。适合的“杂芳基”的实例是吖啶基、苯并二噁英基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苄基呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩基、三嗪基、三唑基。
无关其他的取代，Het表示，例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-异噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基、还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并-二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-、-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基或二苯并呋喃基。
杂环基还可以是部分或完全氢化的。与另外的取代无关，Het由此还可以表示，例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二噁庚因-6-或-7-基、还优选2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-2-氧代呋喃基、3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2，3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑基、2，3-二氢苯并咪唑基、1，3-二氢吲哚、2-氧代-1，3-二氢吲哚或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。
Het还优选表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳香杂环，其可以未取代或被A、Ar、(CRR)qHet和/或(CRR)qOR单-、二-或三取代。
Het极为特别优选表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基或吡嗪基，它们各自未取代或被A、Ar、(CRR)qHet和/或(CRR)qOR单-或二取代。
就本发明的目的而言，表述“烷基-环烷基”、“环烷基烷基”、“烷基-杂环基”、“杂环基烷基”、“烷基-芳基”、“芳基烷基”、“烷基-杂芳基”和“杂芳基烷基”表示烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自如本文所定义且环烷基、杂环基、芳基和杂芳基通过烷基、优选C1-C8-烷基、特别优选C1-C4-烷基与通式化合物键合。
就本发明的目的而言，表述“烷基氧基”或“烷氧基”涉及上述定义的与氧原子键合的烷基。与通式化合物键合通过氧原子进行。实例是甲氧基、乙氧基和正-丙氧基、丙氧基、异丙氧基。优选具有所示碳原子数的“C1-C4-烷氧基”。
就本发明的目的而言，表述“环烷基氧基”或“环烷氧基”涉及上述定义的与氧原子键合的环烷基。与通式化合物键合通过氧原子进行。实例是环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基。优选具有所示碳原子数的“C3-C9环烷基氧基”。
就本发明的目的而言，表述“杂环基氧基”涉及上述定义的与氧原子键合的杂环基。与通式化合物键合通过氧原子进行。实例是吡咯烷基氧基、噻吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基。
就本发明的目的而言，表述“芳氧基”涉及上述定义的与氧原子键合的芳基。与通式化合物键合通过氧原子进行。实例是苯基氧基、2-萘基氧基、1-萘基氧基、联苯氧基、茚满基氧基。优选苯基氧基。
就本发明的目的而言，表述“杂芳氧基”涉及上述定义的与氧原子键合的杂芳基。与通式化合物键合通过氧原子进行。实例是吡咯基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、咪唑基氧基、噻唑基氧基。
就本发明的目的而言，表述“羰基”或“羰基部分”涉及-C(O)-基团。
就本发明的目的而言，表述“烷基羰基”涉及“烷基-C(O)-”基团，其中烷基如本文所定义。
表述“烷氧羰基”或“烷氧基羰基”涉及“烷基-O-C(O)-”基团，其中烷基如本文所定义。
就本发明的目的而言，表述“烷氧基烷基”涉及“烷基-O-烷基”，其中烷基如本文所定义。
就本发明的目的而言，表述“卤代烷基”涉及如本文所定义的烷基，其包含至少一个碳原子，该碳原子被如本文所定义的至少一个卤素取代。
就本发明的目的而言，表述“卤素”、“卤原子”、“卤素取代基”或“Hal”是涉及一个或任选多个氟(F，氟)、溴(Br，溴)、氯(Cl，氯)或碘(I，碘)原子。名称“二卤代”、“三卤代”和“全卤代”分别是指2、3和4个取代基，其中每个取代基可以彼此独立地选自氟、氯、溴和碘。“卤素”优选表示氟、氯或溴原子。如果烷基(卤代烷基)或烷氧基(例如CF3和CF3O)上的卤素被取代，则他特别优选氟。
表述“羟基”或“羟基”指OH基团。
就本发明的目的而言，表述″组合物″，例如药物组合物预以包括产品，其包含活性化合物和构成赋形剂的惰性成分以及任意期望的产物，所述产物从任意两种或多种成分组合、复合或聚集或从一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接或间接得到。因此，本发明的药物组合物包括任意期望的组合物，其仅通过混合本发明的化合物与药学可接受的赋形剂制备。
表述″施用″化合物应指本发明的化合物或本发明化合物的前体药物可用于需要的个体。
因此，本文所用的表述″有效量″指在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学反应的药物或药物活性剂的量。此外，表述″治疗有效量″指与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量：疾病、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、预防或改进，或者疾病或障碍的进展比例的减少。该表述还包括有效增加正常生理功能的量。
式(I)的化合物也意指这些化合物的可药用衍生物、旋光活性形式(立体异构体)、互变异构体、多晶型物、对映体、外消旋物、非对映体以及水合物和溶剂合物。化合物的溶剂合物指的是惰性溶剂分子加合至化合物上，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是例如一或二水合物或醇合物。可药用衍生物是指例如本发明化合物的盐且还有所谓的前体药物化合物。
本发明还涉及式(I)化合物的混合物，例如两种非对映体的混合物、例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映体的混合物的用途。它们特别优选立体异构体化合物的混合物。
本发明化合物的所有立体异构体被视为混合物或纯或基本上纯的形式。本发明的化合物可以在任意碳原子上具有不对称中心。因此，它们可以以其外消旋体形式、纯对映体和/或非对映异构体形式或这些对映体和/或非对映异构体的混合物的形式存在。这些混合物可以具有任意期望的立体异构体的混合比。
因此，例如，具有一个或多个手性中心并且作为外消旋体或非对映异构体混合物出现的本发明的化合物可以通过本身公知的方法被分级分离成其光学纯的异构体，即对映体或非对映体。本发明化合物的分离可以通过手性柱分离或非手性相或从任选旋光溶剂中重结晶或使用旋光酸或碱或通过使用旋光试剂例如旋光醇衍生、然后消去该基团进行。
本发明的化合物可以以其双键异构体作为“纯”E或Z异构体的形式或这些双键异构体的混合物形式存在。
如果可能，则本发明的化合物可以是互变体形式，例如酮-烯醇互变体。
本发明的化合物还能够是任意期望的前体药物形式，例如酯类、碳酸酯类、氨基甲酸酯类、脲类、酰胺类或磷酸酯类，在这些情况中，实际具有生物活性的形式仅通过代谢释放。任意可以在体内转化成生物活性剂的化合物(即本发明的化合物)都是本发明范围和精神内的前体药物。
各种形式的前体药物是本领域众所周知的且描述在例如如下文献中：
(i)Wermuth CG等人，Chapter 31：671-696，The Practice of MedicinalChemistry，Academic Press 1996；
(ii)Bundgaard H，Design of Prodrugs，Elsevier 1985；和
(iii)Bundgaard H，Chapter 5：131-191，A Textbook of Drug Design andDevelopment，Harwood Academic Publishers 1991。
将这些参考文献引入本文作为参考。
还已知化学物质可以在体内被转化成代谢物，如果适合，它们同样引起期望的生物效应-在一些情况中甚至是更显著的形式。
可以在体内通过代谢从本发明的任意化合物转化的任意生物活性化合物是本发明范围和精神内的代谢物。
本发明的化合物如果包含足够的碱性基团，例如仲或叔胺，则可以使用无机酸和有机酸转化成盐。本发明化合物的药学可接受的盐优选使用如下酸形成：盐酸、氢溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、苹果酸、双羟萘酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、牛磺胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸。所形成的盐特别是盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。此外，由本发明化合物形成的盐的化学计算量可以是1的整数或非整数的倍数。
本发明的化合物如果包含足够的酸性基团，例如羧基、磺酸、磷酸或酚类基团，则可以使用无机碱和有机碱转化成其生理学耐受的盐。适合的无机碱的实例是氨、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙；且适合的有机碱的实例是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁基胺、叔辛基胺、脱氢松香基胺、环己胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。此外，由本发明化合物形成的盐的化学计算量可以是1的整数或非整数的倍数。
本发明的化合物还可能是其溶剂合物的形式，特别是水合物，例如，可以通过从溶剂或水溶液中结晶得到。还可能是1、2、3或任意数量的溶剂合物或水分子合并本发明的化合物，得到溶剂合物和水合物。
表述″溶剂合物″表示结晶的水合物、醇化物或另一种溶剂合物。
已知化学物质形成以不同有序状态存在的固体，称作多晶型或修饰物。多晶型物质的不同修饰物在它们的物理性质上可由巨大的不同。多晶型物的不同修饰物可以以不同的多晶型物存在，并且一些修饰物还可以是相对稳定的。化合物的全部这些多晶型被视为是本发明的组成部分。
令人意外地，本发明的化合物的显著特征在于强和/或选择性地抑制自分泌运动因子。
由于其令人意外的强和/或选择性地酶抑制，所以本发明的化合物可以有利地以比现有技术的其他有效性或选择性较低的抑制剂低的剂量施用，而仍然得到等效乃至更优的期望的生物效应。此外，这种剂量减小可以有利地产生较少乃至无医学不良反应。此外，本发明化合物的高度抑制选择性可以转化成对其自身的不期望的副作用的减少，与所用的剂量无关。
作为自分泌运动因子抑制剂，本发明的化合物一般具有低于约30μM且优选低于约10μM的IC50抑制常数。
在另一个方面，可以通过提供本发明的化合物作为自分泌运动因子抑制剂的用途令人意外地实现了本发明的目的。
就本发明的目的而言，表述“抑制和/或阻止”预以涉及如下情况：“部分或完全抑制和/或阻止”。在这种情况中，在本领域技术人员的专业知识范围内可以使用标准测量和测定方法确定和测定这种抑制和/或阻止。因此，例如，可以确定和测定与完全抑制和/或阻止相关的部分抑制和/或阻止。
在另一个方面中，可以通过提供本发明化合物及其可药用盐、溶剂合物和立体异构体的制备方法令人意外地实现本发明的目的，该方法的特征在于使式(II)的化合物
其中D、X、Y、R、R1、R4、R5、m、n和p具有所示的本文所定义的含义，且L是卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，
与式(III)的化合物反应
H-NR2R3(III)
其中R2、R3具有所示的本文所定义的含义，
和/或将得到的如本文所定义的式(I)的化合物的碱或酸转化成其盐之一；
或
其特征在于使式(IV)的化合物
其中D、X、Y、R、R1和m具有所示的本文所定义的含义，且L表示卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或游离或反应修饰的OH基团，例如活化酯、咪唑交酯(imidazolide)或具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对-甲苯基磺酰氧基)，
与式(V)的化合物反应
其中R2、R3、R4、R5、n和p具有所示的本文所定义的含义，
和/或将得到的如本文所定义的式(I)的化合物的碱或酸转化成其盐之一；
或
其特征在于首先使式(VI)的化合物
其中D、X、R、R1和m具有所示的本文所定义的含义，
与羰基化试剂反应，例如1，1’-羰基二咪唑、光气、二光气、三光气、脲和碳酸二烷基酯，优选1，1’-羰基二咪唑反应，
然后与式(V)的化合物反应
其中R2、R3、R4、R5、n和p具有所示的本文所定义的含义，
和/或将得到的如本文所定义的式(I)的化合物的碱或酸转化成其盐之一。
反应修饰的OH基团，例如活化酯、咪唑交酯(imidazolide)或具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对-甲苯基磺酰氧基)：这种类型的用于活化典型酰化反应中的羧基的基团描述在文献中(例如，在标准参考书中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methodsof Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)。例如，有利地通过添加HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺在原位形成活化的酯类。
使用包含甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷或石油醚的溶剂混合物将全部粗产物进行标准色谱。
制备方法的更详细描述还可以在实施例和如下优选条件的一般描述中找到。
还可以通过分离和/或处理通过所述的与酸或碱反应得到的本发明的化合物得到本发明化合物的生理学可接受的盐。
本发明的化合物且还有用于其制备的原料通过实施例中所述的方法或通过如文献中所述的本身公知精确的方法制备(例如，在标准参考书中，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，JohnWiley & Sons，Inc.，New York)，反应条件是已知的并且适合于所述的反应。用途在本文中还可以由变化形式构成，它们本身是公知的，但并未在本文中更详细地举出。
如果需要，还可以通过不从反应混合物中分离，而是即刻进一步转化成本发明的化合物在原位形成用于请求保护的方法的原料。另一方面，能够进行分步反应。
化合物的反应优选在适合的溶剂的存在下进行，这些溶剂优选在相应的反应条件下是惰性的。适合的溶剂的实例是烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，例如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物或与水的混合物。一般优选极性溶剂。适合的极性溶剂的实例是氯化烃类、醇类、乙二醇醚类、腈类、酰胺类和亚砜类或其混合物。特别优选酰胺类，特别是二甲基甲酰胺(DMF)。
如上所述，反应温度在约-100℃-300℃，视反应步骤和所用的条件而定。
反应时间一般在几分钟至几天的范围，视相应化合物的反应性和相应反应条件而定。适合的反应时间易于通过本领域公知的方法测定，例如反应监测。基于上述指定的反应温度，适合的反应时间一般在10min-48h。
式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的原料化合物一般是公知的。然而，如果它们是新的，则可以通过本身公知的方法制备它们。原料一般是商购的。
可以使用酸，例如通过使等量的碱和酸优选在惰性溶剂例如乙醇中反应，然后蒸发，将本发明化合物的碱转化成相关的酸加成的盐。用于该反应的适合的酸特别是得到生理学可接受的盐的那些酸。因此，能够使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、磷酸例如正磷酸、氨基磺酸，还有有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳香或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷羧酸、对-甲苯磺酸、乙醇酸、双羟萘酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己烷羧酸、葡糖1-磷酸、萘一-和-二磺酸或月桂基硫酸。
与生理学不可接受的酸形成的盐例如苦味酸盐可以用于分离和/或纯化本发明的化合物。
另一方面，可以使用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将本发明的化合物转化成相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐或相应的铵盐。适合的盐还可以是取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-和二异丙基铵盐，一乙醇、二乙醇-和二异丙醇铵盐，环己基-和二环己基铵盐，二苄基乙二铵盐，还有例如与精氨酸或赖氨酸形成的盐。
如果需要，则可以通过用强碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾处理使本发明化合物的游离碱从其盐中释放，只要无另外的酸性基团存在于分子上。就包含游离酸性基团的本发明化合物而言，还可以通过用碱处理成盐。适合的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或伯、仲或叔胺类形式的有机碱。
在本文所述的每一反应步骤后任选进行一种或多种后处理和/或方法。适合的这种方法是本领域公知的，例如来自标准参考书，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。这种方法的实例是、但不限于蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分级结晶、萃取方法、洗涤方法、消化方法、过滤方法、色谱法、HPLC色谱和干燥方法，特别是真空和/或升温干燥方法。
在另一个方面中，通过提供一种药物实现了本发明的目的，该药物包含至少一种本发明的化合物和/或其可药用盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物和任选的赋形剂和/或辅剂。
在另一个方面中，通过提供一种药物实现了本发明的目的，该药物包含至少一种本发明的化合物和/或其可药用盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症，其中抑制、调节和/或调制磷酸二酯酶或溶血磷脂酶自分泌运动因子起作用。还预以包括相应的制备用于治疗和/或预防上述举出的病症的药物的用途和治疗所述疾病的方法，包括对有这种施用需要的患者施用一种或多种本发明的化合物。
本发明的目的令人意外地在另一个方面中通过提供一种药物实现，该药物包含至少一种本发明的化合物和/或其可药用盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于治疗和/或预防癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性肿瘤、实体瘤、肉瘤、癌、过度增生性疾病、类癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、脑肿瘤、来源于脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头肿瘤、颈肿瘤、喉癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、胸腺癌、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、支气管瘤、乳腺癌、乳癌、肠癌、结肠直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、妇科肿瘤、卵巢肿瘤、子宫癌、宫颈癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、泌尿生殖道癌、膀胱癌、皮肤癌、上皮性肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞癌、spinaliomas、黑素瘤、眼内黑素瘤、白血病、单核球白血病、慢性白血病、慢性髓样白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性髓样白血病、急性淋巴性白血病、淋巴瘤、血管发生、动脉硬化、动脉粥样硬化、眼疾病、葡萄膜炎、脉络膜新生血管化、糖尿病视网膜病变、自身免疫疾病、炎性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性炎性肠病(IBD)、关节炎、骨质疏松症、骨关节炎、痛风、痛风性关节炎、类风湿性脊柱炎、变应性鼻炎、银屑病、神经变性疾病、再狭窄、伤口愈合、移植排斥、自身免疫性肠病、自身免疫性肝炎、自身免疫性多内分泌病念珠菌病外胚层营养不良综合征I型(APECED)、大疱性类天疱疮、慢性胃炎、丘斯综合征、溃疡性结肠炎、皮肌炎、1型糖尿病、皮肌炎、疱疹样皮炎杜林病、获得性大疱性表皮松解、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征、格-巴二氏综合征、桥本甲状腺炎、硬化性苔癣、线性IgA皮肤病、红斑狼疮、显微镜下多血管炎、病、巴塞多氏病、别赫捷列夫病、克罗恩病、多发性硬化、重症肌无力、PANDAS(与链球菌感染相关的儿科自身免疫性神经精神障碍)、盆腔炎性疾病(PID)、落叶型天疱疮、pemphigus seborrhoicus、寻常型天疱疮、多软骨炎、多肌炎、风湿热、类风湿性关节炎、SAPHO综合征、结节病(伯克病)、斯耶格仑综合征、dematosclerosis、僵人综合征、交感性眼炎、系统性红斑狼疮、变应性血管炎、白癫风、韦格纳肉芽肿病和/或乳糜泻。预以包含在制备治疗和/或预防上述举出的病症中的相应用途和另外治疗所述疾病的方法，该方法包括对有这种施用需要的患者施用一种或多种本发明的化合物。
本发明的化合物可以与一种或多种其他活性化合物(成分、药物)联合用于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物或其他物质具有应用的疾病或病症。药物组合典型地比单独的相应药物更安全或更有效或该组合比基于单个药物累加特性预计的更安全或更有效。可以通过常用的途径和用量与本发明的化合物同时或依次施用这种类型的另外的药物或另外的药剂。如果与一种或多种另外的药物同时使用本发明的化合物，则优选包含这种类型的另外的药物和本发明化合物的组合产品。然而，联合疗法还包括这样的疗法，其中根据不同的叠加方案施用本发明的化合物和一种或多种另外的药物。认为在使用与另外的活性化合物的组合时，本发明的化合物或另一种活性化合物或它们两者可以以低于它们各自单独使用时的剂量有效地使用。本发明的药物组合物由此包括这样的药物组合物，其包含一种或多种另外的活性化合物与本发明的化合物。
可以与本发明化合物一起施用和单独施用或在相同药物组合物中施用的其他活性化合物(成分、药物)的实例包括、但不限于表1中举出的化合物类型和具体化合物：
在一个优选的实施方案中，将本发明的化合物与一种或多种已知的抗肿瘤药有联合施用，例如如下：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其他血管生成抑制剂。
本发明的化合物特别适于与放疗同时施用。VEGF抑制与放疗联合的的协同作用是本领域技术人员已知的(WO 00/61186)。
本发明上下文中的表述“雌激素受体调节剂”指的是可以干扰或抑制雌激素与雌激素受体结合的化合物，而不管其机理如何。雌激素受体调节剂包括，例如他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基2，2-二甲基丙酸酯、4，4’-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646，但不代表限于此。
本发明上下文中的表述“雄激素受体调节剂”指的是可以干扰或抑制雄激素与雄激素受体结合的化合物，而不管其机理。雄激素受体调节剂包括，例如非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙，但不代表限于此。
本发明上下文中的表述“类维生素A受体调节剂”指的是可以干扰或抑制类维生素A与类维生素A受体结合的化合物，而不管其机理。该类类维生素A受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羟基苯基)视黄酰胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺，但不代表限于此。
在本发明上下文中的表述“细胞毒性剂”指的是主要通过直接作用于细胞功能或抑制或干扰细胞有丝分裂而造成细胞死亡的化合物，例如烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。细胞毒性剂包括，例如替拉扎明、Sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲密胺、泊尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸盐、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式-胺化二氯(2-甲基-吡啶)铂、苯甲基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-二-mu-(己烷-1，6-二胺)mu-[二胺-铂(II)]二[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、二氮杂环丙烯基精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplastone)、3’-脱氨基-3’-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、Annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-环乙亚胺基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(见WO00/50032)，但不代表限于此。
微管抑制剂的实例包括，例如紫杉醇、硫酸长春地辛、3’，4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-去甲长春花碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羟乙基磺酸盐、Auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、念珠藻环肽、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱(anhydrovinblastine)、N，N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258和BMS188797，但不代表限于此。
拓扑异构酶抑制剂的实例包括，例如托泊替康、Hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3’，4’-O-外-亚苯甲基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’:b，7]-吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脱氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、Asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3’，4’:6，7)萘并(2，3-d)-1，3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-啡啶6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠，但不代表限于此。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，以及抗代谢物例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、Fosteabine钠水合物、雷替曲塞、Paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林(tiazofurin)、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、Nelzarabine、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露-吡喃庚糖基]腺嘌呤、Aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基醋酸酯、苦马豆碱、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-呋喃阿糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-醛缩氨基硫脲，但不代表限于此。
“抗增殖剂”还包括除“血管生成抑制剂”下列出的那些物质外的针对生长因子的单克隆抗体，例如曲妥单抗和肿瘤抑制基因，例如p53。
在本发明的另一个方面中，提供了上述方面的药物和实施方案，其中这种类型的药物包含至少另一种药物活性物质(药物、成分)。
在一个优选的实施方案中，至少另一种药理活性物质是如本文所述的物质。
在本发明的另一个方面中，提供了上述方面的药物和实施方案，其中在使用至少另一种药理活性物质治疗之前和/或过程中和/或之后施用该药物。
在一个优选的实施方案中，至少另一种药理活性物质是如本文所述的物质。
在本发明的另一个方面中，提供了包含治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物。
在一个优选的实施方案中，所述的药物组合物包含至少另一种选自生理学耐受的赋形剂和辅剂和/或非本发明化合物的另外的药物活性物质的化合物。
在本发明的另一个方面中，公开了药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物、至少一种如本文所述的非本发明化合物的药理活性物质和生理学耐受的赋形剂和/或辅剂。
本发明的另一个实施方案是药物组合物的制备方法，其特征在于将本发明的一种或多种化合物和选自固体、液体或半固体增充剂、辅剂、添加剂、稀释剂、赋形剂的一种或多种化合物和非本发明化合物的药物活性物质转化成适合的施用形式。
在本发明的另一个方面中，提供了药盒，其包含治疗有效量的至少一种本发明化合物和/或至少一种本文所述的药物组合物和治疗有效量的至少另一种非本发明化合物的药理活性物质。
可以通过任意方式施用本发明的药物组合物，通过这种方式可以实现指定的目的。例如，可以通过口服、胃肠外、局部、肠、静脉内、肌内、吸入、鼻部、关节内、脊柱内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、透皮或口含途径施用。可选地或同时，可以通过口服途径施用。施用剂量取决于接受者的年龄、健康状况和体重、任意同时治疗的类型、治疗频率和期望的效果类型。优选胃肠外施用。特别优选口服施用。
适合的剂型包括、但不限于胶囊、片剂、丸剂、锭剂、半固体物质、粉末、颗粒、栓剂、软膏剂、霜剂、洗剂、吸入剂、注射剂、泥敷剂、凝胶、绷带、滴眼液、溶液、糖浆剂、气雾剂、混悬剂、乳剂，可以通过现有技术公知的方法制备它们，例如，如下所述：
片剂：混合活性化合物和辅剂，压制该混合物，得到片剂(直接压制)，任选在压制前使部分混合物成粒。
胶囊：混合活性化合物和辅剂，得到可流动的粉末，任选使粉末成粒，将粉末/颗粒导入开放的胶囊，密封胶囊。
半固体物质(软膏剂、凝胶、霜剂)：将活性化合物溶于/分散于水性或脂肪赋形剂；然后混合水/脂肪相与相应的脂肪/水相，匀化(仅霜剂)。
栓剂(直肠和阴道)：将活性化合物溶于/分散于通过加热液化的赋形剂材料(直肠：赋形剂材料通常是蜡；阴道：赋形剂通常是胶凝剂的加热溶液)，将该混合物倾入栓剂塑模，固化，塑模中取出栓剂。
气雾剂：将活性剂溶于/分散于抛射剂气体，将该混合物转入喷雾器。
一般而言，制备药物组合物和/或药物制剂的非化学方法包含在现有技术中公知的适合的机械装置中的加工步骤，这些步骤将本发明的一种或多种化合物转化成适合于对有这种治疗需要的患者施用的施用形式。将本发明的一种或多种化合物转化成这种施用形式通常包含添加一种或多种化合物，其选自赋形剂、增充剂、辅剂和非本发明化合物的药物活性化合物。适合的方法步骤是、但不限于合并、研磨、混合、成粒、溶解、分散、匀化、铸塑和/或压制相应的活性成分和非活性成分。用于进行所述加工步骤的机械装置是现有技术公知的，例如来自Ullmann′s Encyclopedia of Indus-trial Chemistry，第5版。本文的活性化合物优选是至少一种本发明的化合物和一种或多种另外的非本发明化合物的化合物，它们具有有价值的药物特性，优选本文公开的非本发明化合物的那些药物活性剂。
特别适合于口服应用的是片剂、丸剂、锭剂、胶囊、粉末、颗粒、糖浆剂、汁液或滴剂；适合于直肠应用的是栓剂；适合于胃肠外应用的是溶液，优选基于油的溶液或水溶液，还有栓剂、乳剂或植入物；适合于局部应用的是软膏剂、霜剂或粉末。还可以将本发明的化合物冻干并且使用得到的冻干物，例如它们用于制备注射剂。可以将所示的制剂灭菌和/或其包含辅剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、染料、矫味剂和/或多种另外的活性化合物，例如一种或多种维生素。
适合的增充剂是有机物或无机物，它们适合于肠(例如口服)、胃肠外或局部施用且不与本发明的化合物反应，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃暑淀粉)、纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。
如果需要，则能够加入崩解剂，例如上述举出的淀粉且还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。辅剂包括、但不限于流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。锭芯上涂布有适合的包衣层，如果需要，其可抵抗胃液。为了该目的，可以使用浓糖溶液，其可以任选包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生可抵抗胃液或提供具有延长作用的优点的施用剂型的包衣层，片剂、锭剂或丸剂可以包含内和外剂量成分，后者是前者周围的鞘的形式。两种成分可以被抵抗胃液的层隔离，它们在胃中可以抵抗崩解并且能够使内部的成分进入十二指肠或延缓释放。各种材料可以用于这种抵抗胃液的层或包衣层，其中这种材料包括大量聚合酸和聚合酸与材料的混合物，例如，可以使用虫胶、乙酰醇、适合的纤维素制品溶液，例如邻苯二酸乙酰纤维素、醋酸纤维素或邻苯二酸羟丙基甲基纤维素这样的材料。可以将染料或色素加入到片剂或锭剂包衣层中，例如用于鉴别或标记活性化合物剂量的组合。
适合的赋形剂物质是有机物或无机物，它们适合于肠(例如口服)或胃肠外施用或局部施用且不与新化合物反应，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。特别地，片剂、锭剂、胶囊、糖浆剂、混悬液、滴剂或栓剂用于肠施用；溶液、优选油溶液或水溶液、还有混悬液、乳剂或植入物用于胃肠外施用；软膏剂、霜剂或粉末用于局部施用。还可以将还可以将本发明的化合物冻干并且使用得到的冻干物，例如它们用于制备注射剂。
可以将所示的制剂灭菌和/或其包含增充剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或增香剂。它们还可以任选包含一种或多种另外的活性化合物，例如一种或多种维生素。
可以口服使用的另外的药物制剂特别是推入配合式胶囊和由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。推入配合式胶囊可以包含颗粒形式的活性化合物，它们可以混合有填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁和任选的稳定剂。在软胶囊中，优选将活性化合物溶于或混悬于适合的液体，例如脂肪油或液体石蜡。此外。可以加入稳定剂。
本发明新组合物所制成的液体形式可以用于口服施用，包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬液和含有食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂以及酏剂和类似的药物载体。用于水性混悬液的适合的分散剂或助悬剂包括合成和天然树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
用于胃肠外施用的适合的制剂包括水溶性形式的活性化合物水溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。此外。可以将活性化合物的混悬液作为适合的油注射混悬液施用。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油或合成脂肪酸酯类，例如油酸乙酯或甘油三酯类或聚乙二醇400(化合物溶于PEG400)。
水性注射混悬液可以包含增加该混悬液粘度的物质，包括，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，该混悬液还可以另外包含稳定剂。
就作为吸入喷雾施用而言，能够使用喷雾剂，其中将活性化合物溶于或混悬于抛射剂气体或抛射剂气体混合物(例如CO2或氯氟碳类)。本文优选使用微粉化形式的活性化合物，其中可以存在一种或多种另外的生理学可接受的溶剂，例如乙醇。可以借助于常规的吸入器施用吸入溶液。
可以经直肠使用的可能的药物制剂包括，例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。适合的栓剂基质是，例如天然或合成甘油三酯类或链烷烃类。此外。还能够使用明胶直肠胶囊，其由活性化合物与基质的组合组成。可能的基质材料包括，例如液体甘油三酯类、聚乙二醇类或链烷烃类。
就医疗应用而言，本发明的化合物是药学可接受的盐形式。然而。其他盐可以用于制备本发明的化合物或其药学可接受的盐。适合的本发明化合物的药学可接受的盐包括酸加成的盐，例如，其可以通过混合本发明化合物的溶液与药学可接受的酸的溶液形成，所述的酸例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。如果本发明的化合物携带酸性部分，则其适合的药学可接受的盐还可以包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和与适合的有机碱形成的盐，例如季铵盐。
药物组合物可以作为药物用于人药和兽药。本文所用的表述″有效量″指产生研究人员或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人中的生物或医学响应的药物或药剂用量。此外，表述″治疗有效量″指与不接受这种用量的相应个体相比导致治疗改善、愈合、预防或改善疾病、障碍或副作用或疾病或障碍发生率下降的任意用量。该表述在其范围内还包括导致正常生理功能增加的用量。本发明的一种或多种化合物的治疗有效量对本领域技术人员而言是公知的或易于通过本领域公知的标准方法测定。
本发明的化合物和另外的活性物质一般以与商购制剂类似的方式施用。属于治疗有效量的适合的剂量通常在0.0005mg-1000mg、优选0.005mg-500mg且特别是0.5mg-100mg/剂量单位的范围。每日剂量优选约0.001mg/kg-10mg/kg体重。
本领域技术人员显而易见，剂量可以根据具体化合物、症状严重性和个体对副作用的敏感性的不同而改变。一些具体化合物具有强于其他化合物的效果。本领域技术人员易于以不同方式确定用于指定化合物的优选剂量。优选的方式在于测定指定化合物的生理效能。
就本发明的目的而言，包括所有哺乳动物种类。在一个优选的实施方案中，这种哺乳动物选自“灵长类、人、啮齿类动物、马、牛、狗的繁殖品种、猫、家养动物、繁殖的牛、家畜类、宠物、母牛、绵羊、猪、山羊、马、矮马、驴、駃騠、骡、野兔、家兔、猫、狗、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”。这些哺乳动物特别优选人。所关注的动物模型用于实验研究并且提供用于治疗人体疾病的模型。
然而，用于个体患者的具体剂量取决于多个因素，例如所用具体化合物的效力、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、施用时间和方法、排泄速率、施用类型和所施用的施用剂型、药物组合和疗法应用的特定障碍的严重性。用于具体患者的相应治疗有效剂量易于通过常规实验，例如提出或参与这种治疗疗法的医生确定。
就许多障碍而言，具体细胞对使用所述化合物治疗的敏感性可以通过体外试验测定。典型地，将细胞培养物与不同浓度的所述化合物合并一定的时间期限，该期限能够使活性剂展示相关的反应，填充为1小时至1周。就体外试验而言，可以使用来自活检样品的培养细胞。
在本发明的另一个方面中，提供了式(V)的中间体化合物，
其中R2、R3、R4、R5、n和p具有所示的本文所定义的含义。
在本发明的另一个方面中，提供了式(II)的中间体化合物，
其中D、X、Y、R、R1、R4、R5、m、n和p具有所示的本文所定义的含义，且L是卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
甚至无需进一步注释，推定本领域技术人员能够在最宽泛的范围内利用上述描述。优选的实施方案由此仅应被视为描述公开的内容，而决不以任何方式起限定作用。
上下文中所有的温度都是以℃为单位给出的。在下面的实施例中，“常规的后处理”是指：如果需要的话，加入水，如果需要的话，根据终产物的组成将pH调至2至10，用乙酸乙酯或二氯甲烷对混合物进行萃取，进行相分离，用NaHCO3饱和溶液洗涤有机相，如果需要，用水和饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，通过硅胶色谱、制备型HPLC和/或结晶对产物进行纯化。如果需要，则冷冻干燥纯化的化合物。缩写和简称清单：
AcOH乙酸，anh无水，atm大气压，BOC叔丁氧羰基，CDI 1，1′-羰基二咪唑，conc.浓，d天，decomp.分解，DMAC NN-二甲基乙酰胺，DMPU1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(IH)-嘧啶酮，DMF NN-二甲基甲酰胺，DMSO二甲亚砜，DPPA二苯基磷酰基叠氮化物，EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，EtOAc乙酸乙酯，EtOH乙醇(100％)，Et2O乙醚，Et3N三乙胺，h小时，MeOH甲醇，pet.Ether石油醚(沸点范围30-60℃)，temp.温度，THF四氢呋喃，TFA三氟-AcOH，Tf三氟甲磺酰基。
将全部引述的参考文献的内容完整引入本文作为参考。通过下列实施例更详细地解释本发明，但不限于这些实施例。
实施例
I.本发明选择的化合物的合成
合成和表征下列化合物。然而，部分本领域技术人员的一般知识在于通过其他方法可以制备和表征这些化合物。
实施例1
N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-[10-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基胺)-3，4-二氢-1H-苯并[b]-1，6-萘啶-2-基]乙酰胺(3)的合成
a.将2.00g(14.6mmol)邻氨基苯甲酸和2.90g(14.6mmol)的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于50ml磷酰氯，在室温搅拌2小时。然后用冰浴冷却该溶液，用1N NaHCO3溶液调整至pH＝8。然后用2x 100ml洗涤该溶液。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空蒸发至干，得到2.9g(76.4％)的1，为淡黄色结晶残余物。
b.在室温将1.54g(7.04mmol)的1、2.00g(7.2mmol)的2-溴-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酰胺和4.68g(14.4mmol)的碳酸铯在50ml DMF中搅拌24小时，在50℃搅拌2小时。然后将100ml水加入到该反应混合物中，过滤出固体物质，得到2.34g(79.8％)的2，为无定形固体产物。
c.将0.30g(0.72mmol)的2、0.18g(1.1mmol)的2-氨基-1吡咯烷-1-基-乙酮x HCl、0.2g(2.1mmol)苯酚和0.15ml(1.1mmol)三乙胺在120℃搅拌6小时。然后将该反应混合物溶于50ml乙酸乙酯和50ml 1N NaOH溶液。通过振摇萃取后，分离出有机相，再用2x 30ml饱和NaCl溶液萃取。然后真空蒸发至干。将残余物溶于少量甲醇，加入5ml 6N HCl的异丙醇溶液。然后再将该混合物真空蒸发至干。将少量乙醇加入到残余物中，过滤出沉淀，得到98mg(25％)的3，为无定形盐酸盐。
实施例2
N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-{10-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3，4-二氢-1H-苯并[b]-1，6-萘啶-2-基}乙酰胺(7)的合成
a.将2.90g(13.3mmol)的1(如实施例1中所述合成)溶于130ml二噁烷。向混合了30ml二噁烷的50ml 1N碳酸氢钠溶液和3.4ml(15.9mmol)二碳酸二叔丁酯中加入乙酸乙酯，将水加入到该反应混合物中，通过振摇萃取，分离各相。再通过与乙酸乙酯一起振摇萃取水相，然后用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发至干。通过硅胶60色谱法纯化粗产物，使用环己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。真空蒸发相应的级分至干，得到3.1g(73.8％)的4，为淡黄色结晶。
b.将0.3g(0.94mmol)的4、0.16ml(1.3mmol)2-哌嗪-1-基乙醇和0.25g(2.6mmol)苯酚在120℃在微波仪器中加热30min。将50ml乙酸乙酯加入到该反应混合物中，用2x10ml 1N NaOH萃取。然后用3x饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发至干，得到黄色油状物，其结晶出0.3g(77.4％)的5。
c.将10ml 6N HCl的甲醇溶液加入到90mg(0.22mmol)的5中，将该混合物在室温搅拌1小时。然后将该混合物真空蒸发至干，得到20mg(29％)的6，为黄色无定形物质。
d.将20mg(0.064mmol)的6、18mg(0.064mmol)2-溴-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酰胺和62.6mg(0.192mmol)碳酸铯在8ml DMF中搅拌18小时。然后将乙酸乙酯加入到该批量中。用水将该混合物洗涤1次，用饱和氯化钠水溶液洗涤3x，然后用Na2SO4干燥有机相，过滤，真空蒸发至干。通过制备型HPLC纯化残余物。然后冻干，得到17.7mg(52％)的7，为棕色结晶。
实施例3
10-(2-二甲氨基乙基氨基)-3，4-二氢-1H-苯并[b]-1，6-萘啶-2-甲酸(5-氯-2-甲氧基苯基氨基甲酰基)甲酯的合成
首先，由乙醇酸和5-氯-2-甲氧基苯基胺8使用适合的酰胺-偶合方法，例如TBTU、HOBt(1-羟基苯并三唑水合物)、NMM(4-甲基吗啉)在DMF中形成酰胺9。在RT将该酰胺9在适合的溶剂(例如DMF)中与1，1’-羰基二咪唑一起搅拌几小时。然后将10加入到该反应混合物中，在RT再搅拌几小时，得到11。
类似地合成本发明的其他化合物的概述包括本发明所有化合物的理化参数如表2中所示。
表2
本发明选择的化合物的1H-NMR数据如下所示：
化合物2
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.56(d，J＝8.5，1H)，8.20(t，J＝3.8，1H)，7.99(t，J＝7.7，1H)，7.92(d，J＝8.4，1H)，7.72(t，J＝7.8，1H)，7.22(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.14(d，J＝8.9，1H)，4.54(m，4H)，3.90(s，3H)，3.84(t，J＝5.9，2H)，3.46(t，J＝6.0，2H)。
化合物4
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.50(t，J＝13.4，1H)，8.10(d，J＝2.2，1H)，7.94-7.77(m，2H)，7.71-7.52(m，1H)，7.20-6.93(m，2H)，4.91-4.49(m，4H)，4.04-3.62(m，9H)，3.17(m，2H)。
化合物7
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.50(t，J＝13.4，1H)，8.10(d，J＝2.2，1H)，7.94-7.77(m，2H)，7.71-7.52(m，1H)，7.20-6.93(m，2H)，4.91-4.49(m，4H)，4.04-3.62(m，9H)，3.17(m，2H)。
化合物8
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.40(d，J＝8.6，1H)，8.20(d，J＝2.5，1H)，7.96(m，2H)，7.75-7.66(m，1H)，7.21(dd，J＝8.8，2.6，1H)，7.17-7.10(m，1H)，4.72(s，2H)，4.52(t，J＝16.1，4H)，3.97-3.85(2，3H)，3.81(t，J＝6.2，2H)，3.47(m，2H)，2.71(s，3H)。
化合物9
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.45(d，J＝8.6，1H)，8.18(d，J＝2.5，1H)，8.01(t，J＝7.4，1H)，7.94(d，J＝7.8，1H)，7.73(t，J＝7.8，1H)，7.22(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.14(d，J＝8.9，1H)，4.82(s，2H)，4.73(s，2H)，4.55(s，2H)，3.95-3.86(m，3H)，3.86(s，2H)，3.47(dd，J＝14.0，7.6，2H)，3.08(d，J＝11.5，3H)，2.95(d，J＝11.5，3H)。
化合物11
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.44(d，J＝8.7，1H)，8.10-7.93(m，3H)，7.76(m，2H)，7.69(dd，J＝11.0，4.2，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.14(dd，J＝8.8，2.6，1H)，7.05(d，J＝8.9，1H)，5.63(s，2H)，4.76(s，2H)，4.51(d，J＝19.6，2H)，3.88-3.75(m，5H)，3.67-3.45(m，2H)。
化合物12
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.47(d，J＝8.6，1H)，8.21(d，J＝2.6，1H)，8.03-7.93(m，2H)，7.73(ddd，J＝8.4，6.4，1.8，1H)，7.21(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.12(d，J＝8.9，1H)，4.80(s，2H)，4.75(s，2H)，4.59(s，2H)，3.90(s，3H)，3.86(m，2H)，3.52(m，4H)，3.41(t，J＝6.9，2H)，2.01-1.89(m，2H)，1.89-1.76(m，2H)。
化合物13
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.48(d，J＝8.7，1H)，8.22(m，1H)，8.04-7.92(m，2H)，7.72(ddd，J＝8.4，6.3，1.9，1H)，7.21(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.12(d，J＝8.9，1H)，4.83(2s，4H)，4.61(s，2H)，3.93(s，3H)，3.85(m，2H)，3.64-3.36(m，6H)，1.57(m，6H)。
化合物14
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.41(d，J＝8.7，1H)，8.12(dd，J＝11.0，7.0，1H)，7.97-7.86(m，2H)，7.71-7.61(m，1H)，7.13(m，1H)，7.04(d，J＝8.9，1H)，4.82(s，2H)，4.72(s，2H)，4.53(s，2H)，3.83(s，3H)，3.81(s，2H)，3.67-3.40(m，10H)。
化合物16
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.51(d，J＝8.7，1H)，8.19(d，J＝3.8，1H)，8.06-7.94(m，2H)，7.75(ddd，J＝8.4，5.8，2.4，1H)，7.21(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.12(d，J＝8.9，1H)，5.17-5.04(m，1H)，4.97-4.81(m，3H)，4.65(s，2H)，4.49(d，J＝14.1，1H)，4.27(d，J＝13.4，1H)，3.97-3.78(m，5H)，3.69-3.48(m，5H)，3.31-3.00(m，3H)，2.92(d，J＝5.1，3H)。
化合物17
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.49(d，J＝8.7，1H)，8.20(m，1H)，7.99(m，2H)，7.73(t，J＝7.1，1H)，7.21(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.11(d，J＝8.9，1H)，5.04(d，J＝17.8，1H)，4.90(d，J＝16.6，1H)，4.77(s，2H)，4.59(s，3H)，4.25(d，J＝13.0，1H)，3.90(s，3H)，3.87(m，2H)，3.67-3.39(m，6H)，3.18(d，J＝17.1，2H)，3.00(s，1H)，1.42-1.22(m，6H)。
化合物18
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.44-8.33(m，1H)，8.16(d，J＝2.5，1H)，7.89(m，2H)，7.63(m，1H)，7.13(dd，J＝8.7，2.3，1H)，7.09-7.00(m，1H)，4.86-4.66(m，4H)，4.61-4.47(m，2H)，3.91-3.71(m，5H)，3.37(m，6H)，1.24-1.10(m，3H)，1.02(t，J＝7.1，3H)。
化合物22
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.28(d，J＝8.6，1H)，8.05(d，J＝3.8，1H)，8.02-7.93(m，2H)，7.63(ddd，J＝8.4，6.3，1.8，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.28(dd，J＝13.9，6.5，1H)，7.21(dd，J＝13.3，6.6，2H)，7.18-7.11(m，1H)，7.04(d，J＝8.9，1H)，4.31(s，2H)，4.11(s，2H)，3.88-3.72(m，4H)，3.58-3.46(m，3H)。
化合物23
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.24(d，J＝8.5，1H)，8.16(d，J＝4.2，1H)，8.08(d，J＝8.4，1H)，8.05-7.98(m，2H)，7.91-7.82(m，1H)，7.71(t，J＝7.6，1H)，7.20-7.11(m，2H)，7.06(m，2H)，4.39(d，J＝13.5，4H)，3.85(t，J＝8.3，2H)，3.81(s，3H)，3.67-3.55(m，2H)。
化合物24
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.26(d，J＝8.7，1H)，8.08(m，1H)，7.95-7.84(m，2H)，7.55(t，J＝7.4，1H)，7.17(d，J＝8.7，2H)，7.12-7.06(m，1H)，6.99(d，J＝8.9，1H)，6.94(d，J＝8.7，2H)，4.31(s，2H)，4.06(s，2H)，3.79(s，3H)，3.75(t，J＝6.3，2H)，3.70(s，3H)，3.47(t，J＝6.5，2H)。
下列分析方法用于测定如上所示的理化参数：
ESI：电喷雾质谱法(M+H)+
*(A)：HPLC方法：1_100_2 Speed(仪器：LaChrom)
柱：Chromolith Performance RP18e 100-3mm
流速：2ml/min(泵：L-7100)
溶剂A：水+0.01％的TFA
溶剂B：乙腈+0.01％的TFA
波长：220nm(检测器：L-7455)
0-0.2100％的A，0.2-3.7-100％的B，3.7-4.4100％的B，4.5-5.0100％的A
(B)：HPLC方法：polar.M(仪器：Agilent 1100系列)
柱：Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6
流速：2.4ml/min
溶剂A：水+0.05％的HCOOH
溶剂B：乙腈+0.04％的HCOOH
WL：220nm
梯度：0-2.8min：4％的B-100％的B，2.6-3.3min：100％的B
(C)：HPLC方法：柱：Chromolith SpeedROD，50x4.6mm2(定货编号^1.51450.0001)，来自Merck
梯度：5.0min，t＝0min，A∶B＝95∶5，t＝4.4min：A∶B＝25∶75，t＝4.5min-t＝5.0min：A∶B＝0∶100
流速：3.00ml/min，洗脱剂A：水+0.01％的HCOOH(甲酸)
洗脱剂B：乙腈+0.01％的HCOOH，波长：220nm。
II.自分泌运动因子测试(酶测试)
测试描述
应用Amplex Red试剂间接地测量自分泌运动因子活性。本文中测量作为形成的H2O2的荧光指示剂的Amplex Red。具体而言，自分泌运动因子将底物溶血磷脂胆碱(LPC)转化为磷酸胆碱和溶血磷脂酸(LPA)。这一反应之后，使磷酸胆碱与碱性磷酸酶反应以产生无机磷酸和胆碱。在接下来的步骤，通过胆碱氧化酶氧化胆碱以产生甜菜碱，并形成H2O2。在1∶1化学计量的过氧化物酶(辣根过氧化物酶)的存在下，H2O2与Amplex Red试剂反应，并且形成高度荧光的试卤灵。在反应依赖性动力学模型中测量该荧光，以将来自与本反应无关的可能的其它荧光物质的荧光信号校正出去。
测试方法
将1.5μl的标准溶液或溶解于20mM Hepes(pH 7.2，具有最多7.7％的DMSO)中的各浓度的测试物质(本发明化合物)与10μl(16ng)高度纯化的重组自分泌运动因子在384孔黑微量滴定板中在22℃一起温育30分钟。然后通过添加5μl L-α-溶血磷脂胆碱(LPC)而起始该反应，其中LPC的终浓度是75μM。在37℃温育该混合物90分钟。温育后，加入Amplex Red试剂、过氧化物酶(辣根过氧化物酶)和胆碱氧化酶，并且立即在485nm的激发下用“Tecan Ultra multimode”读数器在612nm测量荧光。通过检测形成的H2O2间接计算自分泌运动因子活性。
材料：
微量滴定板：PS微板，384孔，小体积，black Corning，，Cat#3677
蛋白质：重组自分泌运动因子(Baculovirale Hi5表达)
底物：L-α-溶血磷脂胆碱(鸡蛋)；Avanti Polar Lipids#830071P
标准物：C14LPA，Avanti Polar Lipids，Cat#857120P
检测试剂：Amplex Red试剂，Invitrogen#A12222，溶于1.923ml的DMSO；过氧化物酶VI-A型(辣根过氧化物酶)，来自Sigma#P6782，溶于7.45ml测试缓冲液；胆碱氧化酶，Sigma#C5896，溶于2.47ml测试缓冲液。
检测试剂混合物：Amplex Red试剂在测试缓冲液中的1∶100稀释液
测试缓冲液：200mM Tris HCl，Merck，Cat#1.08219，pH 7.9，0.1％的BSA，无脂，Roche Cat#775835
药理学数据
自分泌运动因子抑制
(IC50范围：A：＜100nM，B：100nM-1000nM，C：＞1000nM)
表3

Claims (21)

1.式(I)的化合物
其中：
D表示未取代或单-或多取代的苯基；
X、Y各自彼此独立地表示-CH2-、-C(O)-或-CH2OC(O)-，其中仅有一个基团X或Y可以不存在；
R在每种情况中彼此独立地表示H；
R1在每种情况中彼此独立地表示H、F、Cl或OCH3；
R2，R3各自独立地表示H、1-甲基哌啶-4-基、2-羟乙基、2-二甲氨基乙基、甲基氨基甲酰基甲基、二甲基氨基甲酰基甲基、1H-苯并咪唑-2-基甲基、2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基、2-氧代-2-哌啶-1-基乙基、2-吗啉-4-基-2-氧代乙基、环己基氨基甲酰基甲基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基、2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基、二乙基氨基甲酰基甲基、2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基、3-氧代-3-哌啶-1-基丙基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、苯基、吡啶-2-基或4-甲氧基苯基，其中R2和R3还可以可选地一起形成4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基；
m表示0、1或2；
n表示0；
p表示0；
及其可药用盐，包括其所有比例的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中
m表示2；
及其可药用盐，包括其所有比例的混合物。
3.根据权利要求1的化合物，选自：
及其可药用盐，包括其所有比例的混合物。
4.根据权利要求1—3的任一项的式(I)的化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于使式(II)的化合物
其中D、X、Y、R、R1、R4、R5、m、n和p具有权利要求1或2中所示的含义，且L是卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯；
与式(III)的化合物反应，
H-NR2R3  (III)
其中R2、R3具有权利要求1或2中所示的含义，
和/或将得到的权利要求1的式(I)的化合物的碱或酸转化成其盐之一；
或
其特征在于使式(IV)的化合物
其中D、X、Y、R、R1和m具有权利要求1或2中所示的含义，且L表示卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或游离或反应修饰的oH基团，
与式(V)的化合物反应
其中R2、R3、R4、R5、n和p具有权利要求1或2中所示的含义，
和/或将得到的权利要求1的式(I)的化合物的碱或酸转化成其盐之一；
或
其特征在于首先使式(VI)的化合物
其中D、X、R、R1和m具有权利要求1或2中所示的含义，
与羰基化试剂，其选自1，1’-羰基二咪唑、光气、二光气、三光气、脲和碳酸二烷基酯反应，
且然后与式(V)的化合物反应
其中R2、R3、R4、R5、n和p具有权利要求1或2中所示的含义，
和/或将得到的权利要求1的式(I)的化合物的碱或酸转化成其盐之一。
5.根据权利要求1—3的任一项的式(I)的化合物用于制备自分泌运动因子抑制剂的用途。
6.药物，其包含至少一种根据权利要求1—3的任一项的式(I)的化合物和/或其可药用盐，包括其所有比例的混合物；和任选的赋形剂和/或辅剂。
7.药物，其包含至少一种根据权利要求1—3的任一项的式(I)的化合物和/或其可药用盐，包括其所有比例的混合物；其用于治疗和/或预防生理和/或病理生理学病症，其中抑制、调节和/或调制磷酸二酯酶或溶血磷脂酶自分泌运动因子起作用。
8.药物，其包含至少一种根据权利要求1—3的任一项的式(I)的化合物和/或其可药用盐，包括其所有比例的混合物；其用于治疗和/或预防过度增生性疾病、血管发生、动脉硬化、炎性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性炎性肠病(IBD)、骨质疏松症、痛风、银屑病、神经变性疾病。
9.权利要求8的药物，其中所述的过度增生性疾病是肿瘤。
10.权利要求9的药物，其中所述的肿瘤是恶性肿瘤、良性肿瘤、类癌，其中所述的炎性疾病是关节炎、类风湿性脊柱炎、变应性鼻炎。
11.权利要求10的药物，其中所述的恶性肿瘤是神经母细胞瘤、肉瘤、视网膜母细胞瘤、乳癌、子宫癌、皮肤癌、棘肌细胞瘤、黑素瘤，其中所述的关节炎是骨关节炎、痛风性关节炎。
12.根据权利要求11的药物，其中所述的肉瘤是骨肉瘤，其中所述的黑素瘤是眼内黑素瘤，其中所述的乳癌是乳腺癌，其中所述的子宫癌是宫 颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌，其中所述的皮肤癌是鳞状上皮癌、基底细胞癌。
13.权利要求9的药物，其中所述的肿瘤是实体瘤。
14.权利要求9的药物，其中所述的肿瘤是妇科肿瘤。
15.权利要求9的药物，其中所述的肿瘤是上皮性肿瘤。
16.权利要求14的药物，其中所述的妇科肿瘤是卵巢肿瘤。
17.根据权利要求6—16的任一项的药物，其中该药物包含至少另一种药理活性物质。
18.根据权利要求6—16的任一项的药物，其中将该药物在使用至少另一种药理活性物质治疗前和/或过程中和/或之后施用。
19.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1—3的任一项的化合物。
20.根据权利要求19的药物组合物，另外包含另一种化合物，其选自生理学可耐受的赋形剂和/或辅剂和/或另外的药理活性物质，该药理活性物质并非对应于根据权利要求1—3的任一项的化合物。
21.药盒，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1—3的任一项的化合物和/或至少一种根据权利要求19—20的任一项的药物组合物和治疗有效量的至少另一种药理活性物质，该药理活性物质并非对应于根据权利要求1—3的任一项的化合物。
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