JP6258928B2 - 新規ジアザスピロシクロアルカンおよびアザスピロシクロアルカン - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換されたフェニル、置換された フェニルアルキル、置換されたフェノキシアルキル、置換されたフェニルシクロアルキル、置換されたフェニルアルケニル、置換されたフェニルアルキニル、置換されたピリジニル、置換されたピリジニルアルキル、置換されたピリジニルアルケニル、置換されたピリジニルアルキニル、置換されたチオフェニル、置換されたチオフェニルアルキル、置換されたチオフェニルアルケニル、置換されたチオフェニルアルキニル、置換された2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、置換された1H−インドール−2−イル、または置換されたベンゾフラン−2−イルであり、ここで置換されたフェニル、置換されたフェニルアルキル、置換されたフェノキシアルキル、置換されたフェニルシクロアルキル、置換されたフェニルアルケニル、置換されたフェニルアルキニル、置換されたピリジニル、置換されたピリジニルアルキル、置換されたピリジニルアルケニル、置換されたピリジニルアルキニル、置換されたチオフェニル、置換されたチオフェニルアルキル、置換されたチオフェニルアルケニル、置換されたチオフェニルアルキニル、置換された2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、置換された1H−インドール−2−イルおよび置換されたベンゾフラン−2−イルは、R8、R9、およびR10で置換されており、ここでR1がアルキルであり、Yが−C(O)−である場合、R3は、基S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AKおよびALから選択され;
R2は、−(CR4R5)n−R3、−C(O)−R3、−S(O)2−R3、または−C(O)−NR6R3であり;
Yは、−OC(O)−、−NR14C(O)−、−C(O)−、−S(O)2−、
であり、ここでR1が置換されたフェニルアルケニル、置換されたピリジニルアルケニル、または置換されたチオエニルアルケニルである場合、Yは、−OC(O)−ではなく;
Wは、下記環系:
の一つから選択され;
ここで、Wが環系MまたはNの一つである場合、R3は、基S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK、およびALから選択され、Wが環系Oである場合、R2は、−C(O)−NR6R3であり;
R3は、下記基:
から選択されるか;
またはR3は、置換されたフェニル、置換されたピリジニル、または置換されたチオフェニルであり、ここで置換されたフェニル、置換されたピリジニル、および置換されたチオフェニルは、R11、R12、およびR13で置換されており;
R4およびR5は、独立してH、ハロゲン、アルキル、およびシクロアルキルから選択され;
R6、R7、およびR14は、独立してH、アルキル、およびシクロアルキルから選択され;
R8、R9、R10、R11、R12、およびR13は、独立してH、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、置換されたアミノスルホニル、置換されたアミノ、および置換されたアミノアルキルから選択され、ここで置換されたアミノスルホニル、置換されたアミノ、および置換されたアミノアルキルは、窒素原子上で、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、およびシクロアルキルカルボニルから独立して選択される1または2の置換基で置換されており;
nは、0、1、2または3である]
の新規化合物、または薬学的に許容しうる塩を提供する。
3,5−ジクロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
4−クロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−クロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパン−1−オン;
1−(2−(4−アミノ−3−ヒドロキシベンゾイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパン−1−オン;
3,5−ジクロロベンジル 2−(4−アミノ−3−ヒドロキシベンゾイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
6−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸ベンジルエステル;
N−(2−(4−フェニルブタノイル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボキサミド;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
[2−(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル;
N−(2−(3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパノイル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボキサミド;
[2−(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル]−カルバミン酸3,5−ジクロロ−ベンジルエステル;
6−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3,5−ジクロロ−ベンジルエステル;
3,5−ジクロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 7−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 6−(4−アミノ−3−ヒドロキシベンズアミド)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(4−スルファモイルベンゾイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(3−スルファモイルベンゾイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 8−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシラート;
3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 7−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシラート;
(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−{7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エタンスルホニル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル}−メタノン;
3,5−ジクロロベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
7−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸3,5−ジクロロ−ベンジルエステル;
3,5−ジクロロベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−スルホン酸[2−(4−フェニル−ブチリル)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル]−アミド;
ベンジル 6−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート;
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−スルホン酸{2−[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル}−アミド;
3,5−ジクロロベンジル 6−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート;
[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−スルホニル)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル]−カルバミン酸3,5−ジクロロ−ベンジルエステル;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 2−((2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
6−(7−(3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパノイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
6−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3,5−ジクロロ−ベンジルエステル;
(E)−1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
6−(7−(3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパノイル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)エタノン;
(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)(3,5−ジクロロフェニル)メタノン;
6−{7−[(E)−3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボニル}−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)(trans−2−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)メタノン;
(7−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)メタノン;
(7−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)(5−クロロベンゾフラン−2−イル)メタノン;
(E)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル)−7−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリロイル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド;
(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(7−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン;
(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(7−(5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン;
(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(7−(5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン;
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−N−(3,5−ジクロロベンジル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)(5−クロロイソインドリン−2−イル)メタノン;
ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルアミノ)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
4−クロロ−3−フルオロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3,4−ジクロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)メチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
2,4−ジクロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(6−クロロピリジン−3−イル)メチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
4−クロロ−3−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(5−クロロピリジン−3−イル)メチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(5−ブロモピリジン−3−イル)メチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(4,6−ジクロロピリジン−2−イル)メチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−4−フルオロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(5−クロロチオフェン−3−イル)メチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
チオフェン−3−イルメチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(5−ブロモチオフェン−3−イル)メチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
4−(トリフルオロメチル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 7−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシラート;
2,4,6−トリクロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
6−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−クロロ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル;
6−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−トリフルオロメチル−ベンジルエステル;
6−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−クロロ−5−シアノ−ベンジルエステル;
6−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−クロロ−4−フルオロ−ベンジルエステル;
4−(トリフルオロメチル)ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
6−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルエステル;
6−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−クロロ−4−メチル−ベンジルエステル;
3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
4−クロロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
2−クロロ−4−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 6−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イルカルバモイル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イルカルバマート;
3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
2−[(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−カルバモイル]−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3,5−ジクロロ−ベンジルエステル;
およびその薬学的に許容しうる塩から選択される。
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4−スルファモイルベンゾイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4−スルファモイルベンゾイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−1−オン;
3−イソプロピル−4−(2−オキソ−2−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)エトキシ)ベンゾニトリル;
1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−(4−クロロ−2−イソプロピルフェノキシ)エタノン;
2−(4−クロロ−2−イソプロピルフェノキシ)−1−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)エタノン;
1−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−1−オン;
1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(3−クロロフェニル)プロパ−2−イン−1−オン;
1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(4−クロロフェニル)プロパ−2−イン−1−オン;
3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 7−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシラート;
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 7−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル 2−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
2−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 7−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシラート;
2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−((1H−トリアゾール−4−イルメチル)カルバモイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−((1H−トリアゾール−4−イルメチル)カルバモイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(−)−2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(+)−2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル 2−[4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(エナンチオマーA);
[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル 2−[4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(エナンチオマーB);
およびその薬学的に許容しうる塩から選択される。
3,5−ジクロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(E)−1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(+)−2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
およびその薬学的に許容しうる塩から選択される。
3,5−ジクロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(E)−1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
およびその薬学的に許容しうる塩から選択される。
b) 式(V)の化合物の存在下での式(IV)の化合物の反応;
[式中、工程a)においては、R1、R2、およびWは、上記で定義したとおりであり、Yは、−C(O)−であり、式(I)の化合物は、式(In)であり、式中、工程b)においては、R1およびYは、上記で定義したとおりであり、Wは、A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、P、またはQであり、R2は、−C(O)−R3である]
を含む方法である。
HISタグを有するか、または有しないヒト全長ATXの調製
オートタキシン(ATX−ENPP2)のクローニング: cDNAは、市販のヒト造血細胞全RNAから調製し、PCRのオーバーラッピングにおいてテンプレートとして使用して、全長ヒトENPP2ORF(3’−6xHisタグを有するか、または有しない)を得た。これらの全長挿入断片は、pcDNA3.1V5−His TOPO(Invitrogen)ベクターへクローニングした。幾つかの単一クローンのDNA配列を検証した。タンパク質発現の検証のために、正しい全長クローン由来のDNAを用いて、Hek293細胞をトランスフェクトした。コードされたENPP2の配列は、Swissprot entry Q13822(追加のC末端6xHisタグを有するか、または有しない)と一致した。
特異的に標識した基質アナログ(MR121基質)を用いた蛍光消光アッセイにより、ATX阻害を測定した。このMR121基質を得るために、BOCおよびTBSで保護した6−アミノ−ヘキサン酸(R)−3−({2−[3−(2−{2−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオニルアミノ]−エトキシ}−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−2−ヒドロキシ−プロピルエステル(Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023)を、エタノールアミン側の遊離アミン上で、MR121フルオロフォア(CAS 185308-24-1、1−(3−カルボキシプロピル)−11−エチル−1,2,3,4,8,9,10,11−オクタヒドロ−ジピリド[3,2−b:2’,3’−i]フェノキサジン−13−イウム)により標識し、次いで、脱保護後、アミノヘキサン酸の側でトリプトファンにより標識した。
アッセイ用緩衝液(50mM Tris−HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2,1mM MgCl2、0.01% Triton−X−100、pH 8.0);
ATX溶液:ATX(ヒトHisタグ付き)保存溶液(20mMビシン中、1.08mg/mL、pH 8.5、0.15M NaCl、10%グリセロール、0.3% CHAPS、0.02% NaN3)、アッセイ用緩衝液中、最終濃度まで1.4〜2.5倍希釈;
MR121基質溶液:MR121基質保存溶液(DMSO中、800μM MR121基質)、アッセイ用緩衝液中、最終濃度まで2〜5倍希釈。
他に特定されない限り、すべての実施例および中間体は、アルゴン雰囲気下で調製された。
略語:aq.=水性;CAS−RN=ケミカル・アブストラクツ・サービス登録番号;MS=質量スペクトラム;sat.=飽和。
3,5−ジクロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に3,5−ジクロロベンジル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート塩酸塩(中間体1.18;30mg、82μmol)、4−メチルモルホリン(41.5mg、410μmol)、および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボン酸(13mg、82μmol)を含む溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート(46.8mg、123μmol)を0℃で加えた。透明な黄色の溶液を室温で撹拌し、次に2時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル;グラジエント ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、表題化合物(22mg、57%)が得られた。淡黄色の泡状物、MS: 474.1 (M+H)+。
3,5−ジクロロベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に3,5−ジクロロベンジル 2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート塩酸塩(中間体1.14;50mg、142μmol)、4−メチルモルホリン(72mg、711μmol)、および4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸(21.8mg、142μmol)を含む溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート(64.9mg、171μmol)を0℃で加えた。2時間後、氷浴を除去した。次いで、4時間後、1,1’−カルボニルジイミダゾール(52.3mg、313μmol)を加えた。16時間後、反応混合物を、酢酸エチルおよび1M塩酸水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンで共沸蒸留し、次いでクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー(シリカゲル;グラジエント ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、表題化合物(35mg、52%)が得られた。淡黄色のゴム状物、MS: 476.5 (M+H)+。
3,5−ジクロロベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]オキサゾール−6−イルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート
アセトン(2mL)に3,5−ジクロロベンジル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート塩酸塩(中間体1.18;30mg、82μmol)およびピリジン(32mg、410μmol)を含む懸濁液に、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホニルクロリド(18mg、78μmol)を室温で加えた。次いで16時間後、反応混合物を、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル)により、表題化合物が得られた(16mg、37%)。白色固体、MS: 524.1 (M-H)-。
3,5−ジクロロベンジル 2−((2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)メチル)−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(1mL)に3,5−ジクロロベンジル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(中間体1.18;44mg、121μmol)および2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルバルデヒド(CAS-RN 54903-15-0;21mg、128μmol)を含む淡黄色の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(39mg、182μmol)および酢酸(11mg、182μmol)を室温で加えた。次いで、16時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル;グラジエント ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 95:5:0.25)により、表題化合物が得られた(12mg、21%)。白色泡状物、MS: 476.2 (M+H)+。
3,5−ジクロロベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(1mL)に3,5−ジクロロベンジル 2−(4−アミノ−3−ヒドロキシベンゾイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(実施例1.6;50mg、108μmol)を含む黄色の溶液に、テトラヒドロフラン(0.5mL)にN,N’−カルボニルジイミダゾール(21.0mg、129μmol)を含む溶液を室温で滴下により加えた。次いで16時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をヘプタン/酢酸エチル1:1中でトリチュレートして、表題化合物(36mg、68%)を得た。淡黄色の固体、MS: 490.2 (M+H)+。
(E)−1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン塩酸塩(中間体1.2;50mg、162μmol)、4−メチルモルホリン(82.2mg、812μmol)、および(E)−3−(3,5−ジクロロフェニル)アクリル酸(35.3mg、162μmol)を含む懸濁液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート(61.8mg、162μmol)を0℃で加えた。次いで室温で16時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル;グラジエント ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、表題化合物が得られた(72mg、94%)。白色泡状物、MS: 470.4 (M+H)+。
(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(7−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン
N,N−ジメチルホルムアミド(2.8mL)に5−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(CAS-RN 129221-01-8;50mg、216μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(140mg、1.08mmol)を含む溶液に、(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン塩酸塩(中間体1.2;73.3mg、238μmol)を室温で加えた。次いで5分後、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート(107mg、238μmol)を加えた。反応混合物を50℃で16時間加熱し、次いで水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/メタノール19:1中でトリチュレートして、表題化合物を得た(33mg、32%)。白色固体、MS: 484.5 (M+H)+。
(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(7−(5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン
トルエン(3mL)に(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン塩酸塩(中間体1.2;40mg、130μmol)を含む懸濁液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(79.1mg、520μmol)および2−ブロモ−5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール(53.7mg、195μmol)を加えた。反応混合物を還流下、15時間加熱し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;グラジエント ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)に付した後、粗生成物を酢酸エチルおよび10%クエン酸水溶液に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物(27mg、45%)を得た。淡黄色の泡状物、MS: 466.4 (M+H)+。
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−N−(3,5−ジクロロベンジル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド
アセトニトリル(2mL)に(3,5−ジクロロフェニル)メタンアミン(27.1mg、146μmol)を含む溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(24.9mg、154μmol)を室温で加え、次いで2時間後、トリエチルアミン(59.2mg、585μmol)および(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン塩酸塩(中間体1.2;45mg、146μmol)を加えた。淡黄色の懸濁液を還流下、30分間加熱し、次いで酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル;グラジエント ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 95:5:0.25〜90:10:0.25)により表題化合物を得た(37mg、53%)。白色泡状物、MS: 473.1 (M+H)+。
(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)(5−クロロイソインドリン−2−イル)メタノン
ジクロロメタン(4mL)に(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン塩酸塩(中間体1.2;40mg、130μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50.4mg、390μmol)を含む懸濁液に、5−クロロイソインドリン−2−カルボニルクロリド(CAS-RN 681483-91-0;33.7mg、156μmol)を0℃で加えた。1時間後、氷浴を除去し、淡褐色の懸濁液を室温で撹拌した。次いで16時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル;グラジエント ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 95:5:0.25〜90:10:0.25)により表題化合物を得た(37mg、63%)。淡黄色の泡状物、MS: 451.4 (M+H)+。
ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルアミノ)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート
アセトン(1mL)および水(1.00mL)に6−(7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン二塩酸塩(中間体1.11;60mg、173μmol)および炭酸水素ナトリウム(87.3mg、1.04mmol、当量:6)を含む無色透明な溶液に、クロロギ酸ベンジル(31.1mg、173μmol)を室温で加えた。次いで16時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル;グラジエント ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 95:5:0.25〜90:10:0.25)により表題化合物を得た(7mg、10%)。白色泡状物、MS: 408.3 (M+H)+。
4−クロロ−3−フルオロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート
アセトニトリル(2mL)に(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メタノール(18.3mg、114μmol)を含む溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(19.4mg、119μmol)を室温で加えた。次いで2時間後、トリエチルアミン(46.0mg、455μmol)および(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン塩酸塩(中間体1.2;35mg、114μmol)を加えた。反応混合物を還流下、16時間加熱し、次いで酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル;グラジエント ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により表題化合物を得た(40mg、77%)。白色泡状物、MS:458.5 (M+H)+。
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート
水素化ナトリウム分散液(鉱物油中60%、10.2mg、254μmol)およびヨウ化ナトリウム(6.35mg、42.4μmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 4−(クロロメチル)−4−((4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキサミド)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体3;45mg、85μmol)を含む溶液に室温で加えた。18時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン−酢酸エチルグラジエント、続いてジクロロメタン/メタノール 19:1)により精製して、表題化合物を得た(13mg、30%)。白色泡状物、MS: 495.5 (M+H)+。
2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート
2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 4−(クロロメチル)−4−((4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキサミド)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(中間体3.1)から、実施例13と同様にして、表題化合物を得た。白色泡状物、MS: 513.5 (M+H)+。
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−((1H−トリアゾール−4−イルメチル)カルバモイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート
酢酸エチル(5mL)にトリホスゲン(29mg、97μmol)を含む溶液を、テトラヒドロフラン(5mL)に4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(中間体1.27;67mg、195μmol)を含む溶液に、室温で、5分間かけて滴下により加えた。反応混合物を還流下、2時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(7mL)にとり、次いで(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン塩酸塩(26.2mg、195μmol)およびトリエチルアミン(98.4mg、973μmol)を室温で加えた。15時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタン−メタノールグラジエント)により表題化合物を得た(35mg、38%)。白色泡状物、MS: 469.2 (M+H)+。
[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−((1H−トリアゾール−4−イルメチル)カルバモイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート
2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(中間体1.28)および(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタンアミン塩酸塩から、実施14と同様にして、表題化合物を得た。白色泡状物、MS: 487.2 (M+H)+。
(−)−2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート、および(+)−2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート
ラセミの2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(実施例12.36;28mg、55μmol)を、キラルパックADカラムを固定相として、ヘプタン/エタノール3:2を溶出液として使用する分取HPLCにより分割した。これにより、最初に溶出した(−)−エナンチオマー(実施例15A;9mg、31%、淡黄色の泡状物、MS: 512.5 (M+H)+)と、後に溶出した(+)−エナンチオマー(実施例15B、10mg、34%、淡黄色の泡状物、MS: 512.5 (M+H)+)が得られた。
(S)−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル 2−[4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラートおよび(R)−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル 2−[4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート
ラセミの[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル 2−[4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(実施例12.36;35mg、71mmol)を、キラルパックADカラムを固定相として、ヘプタン/エタノール3:2を溶出液として使用する分取HPLCにより分割した。これにより、最初に溶出したエナンチオマー(実施例16A;2mg、5%、淡黄色の泡状物、MS: 496.2 (M+H)+) と、後に溶出したエナンチオマー(実施例16B、3mg、8%、淡黄色の泡状物、MS: 496.2 (M+H)+)が得られた。
一般的操作A:アミドカップリング、方法1
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)にスピロ環状アミン(出発物質1、1mmol)を含む溶液に、カルボン酸(出発物質2、1.05mmol)、4−メチルモルホリン(4mmol)、およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート(1.5mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび1M塩酸水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンにとり、真空下で濃縮し、グラジエントとしてジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水溶液90:10:0.25を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、アミド中間体を無色の固体、泡状物、または油状物として得た。
テトラヒドロフラン(8mL)に4−アミノ−3−ヒドロキシベンズアミド誘導体(1mmol、一般的操作Aに従って得られた)を含む淡黄色の懸濁液に、テトラヒドロフラン(4mL)にN,N’−カルボニルジイミダゾール(1.2mmol)を含む溶液を、滴下により加えた。次いで16時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をヘプタン/酢酸エチル1:1中でトリチュレートして、2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール中間体を白色の固体として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に、カルボン酸(出発物質1、1mmol)、アミン(出発物質2、1mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.3mmol)、および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1mmol)を含む溶液を室温で16時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンにとり、真空下で濃縮し、ジクロロメタン−メタノールグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、アミド中間体をオフホワイト色の泡状物として得た。
テトラヒドロフラン(5mL)にケトン(出発物質1、1mmol)、アミン(出発物質2、1mmol)を含む淡黄色の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5mmol)および酢酸(1.5mmol)を室温で加えた。次いで15時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル/ヘプタン4:1中でトリチュレートして、第二級アミン中間体を白色の固体として得た。
ジクロロメタン(5mL)にベンジルアルコール(出発物質2、1mmol)を含む溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(1.05mmol)を室温で加えた。混合物を周囲温度で3時間撹拌し、続けてスピロ環状アミン(出発物質1、1mmol)およびトリエチルアミン(1mmol)を加えた。次いで18時間後、反応混合物をジクロロメタンおよびブラインに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘプタン/酢酸エチルグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ベンジルカルバマート中間体を無色の油状物として得た。
ジクロロメタン(10mL)にスピロ環状アミン(出発物質1、1mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(3mmol)を含む溶液に、クロロギ酸エステル(出発物質2、1.2mmol)を0℃で加えた。次いで2時間後、氷浴を除去し、室温で撹拌を続けた。16時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘプタン−酢酸エチルグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ベンジルカルバマート中間体を無色の油状物として得た。
テトラヒドロフラン(5mL)にスピロ環状アミン(出発物質1、1mmol)およびトリエチルアミン(3mmol)を含む溶液または懸濁液に、テトラヒドロフラン(1mL)にスルホニルクロリド(出発物質2、1.2mmol)を含む溶液を0℃で加えた。氷浴を除去し、次いで16時間後、反応混合物を1M塩酸水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。場合により残渣をヘプタン/酢酸エチル1:1中でトリチュレートして、スルホンアミド中間体を得た。
一般的操作A、B、C、D、E、F、またはGから得たtert−ブチルカルバマート生成物(100mg)を塩化水素溶液(2−プロパン中5M〜6M、1mL)と合わせ、周囲温度で18時間撹拌した。次いで反応混合物の溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルから沈澱させて、中間体1を塩酸塩として得た。
一般的操作A、B、C、D、E、F、またはGから得たtert−ブチルカルバマート生成物(1mmol)をジクロロメタン(10mL)に含む溶液に、トリフルオロ酢酸(10mmol)を室温で加えた。次いで2時間後、反応混合物を真空下で濃縮して、中間体1をトリフルオロ酢酸塩として得た。
一般的操作A、B、C、D、E、F、またはGから得たtert−ブチルカルバマート生成物(1mmol)をジクロロメタン(10mL)に含む溶液に、トリフルオロ酢酸(10mmol)を室温で加えた。次いで2時間後、反応混合物を2M水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホルムに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、中間体1を遊離塩基として得た。
中間体1.1〜1.25および1.26〜1.30を、出発物質1および出発物質2から、一般的操作A〜Gの一つまたはそれ以上に従って調製し(工程1)、続いて一般的操作H〜Jに従って、Boc−脱保護を行った(工程2)。
(4−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)メタノール
テトラヒドロフラン(5mL)に4−クロロ−3−(メチルスルホニル)安息香酸(500mg、2.13mmol)を含む溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(テトラヒドロフラン中、1M、5.33mL、5.33mmol)を0℃で緩徐に加えた。2時間後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール(4mL)を慎重に加えた後、反応混合物の溶媒を蒸発させた。残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル;グラジエント 酢酸エチル/ヘプタン1:1〜酢酸エチル)により、表題化合物を得た(455mg、97%)。無色のガム状物、MS: 238.0 (M+NH4)+ 。
(3−クロロ−5−(メチルスルホニル)フェニル)メタノール
中間体2と同様にして、3−クロロ−5−(メチルスルホニル)−安息香酸(CAS-RN 151104-63-1)から表題化合物を調製した。白色の固体、MS:221.1(M+H)+。
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 4−(クロロメチル)−4−((4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキサミド)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
アセトニトリル(4mL)に(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノール(38.5mg、200μmol)を含む溶液に、トリエチルアミン(20.3mg、200μmol)およびN,N’−ジスクシンイミジルカルボナート(51.3mg、200μmol)を室温で加えた。3.5時間後、N−((4−(クロロメチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキサミド塩酸塩(中間体4;70mg、200μmol)およびトリエチルアミン(40.6mg、401μmol)を加え、次いで65時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン−酢酸エチルグラジエント、次いでジクロロメタン/メタノール19:1)により精製して、表題化合物を調製した(50mg、46%)。白色の固体、MS: 531.5 (M+H)+。
2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 4−(クロロメチル)−4−((4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキサミド)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
中間体3と同様にして、N−((4−(クロロメチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキサミド塩酸塩(中間体4)および(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノール(CAS-RN 1240257-07-1)から表題化合物を調製した。白色の固体、MS: 549.5 (M+H)+。
N−((4−(クロロメチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボキサミド塩酸塩
工程1: tert−ブチル 2−(クロロカルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート
ジクロロメタン(6mL)にtert−ブチル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(CAS-RN 896464-16-7;300mg、1.33mmol)およびピリジン(315mg、3.98mmol)を含む無色の溶液に、ジクロロメタン(3mL)にトリホスゲン(157mg、530μmol)を含む溶液を、0℃で5分間かけて滴下により加えた。30分後、氷浴を除去し、混合物を2時間かけて室温まで温めた。反応混合物を2M塩酸水溶液および酢酸エチルに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を調製し(290mg、72%)、これを次の工程に直接用いた。
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン(CAS-RN 706757-05-3;123mg、987μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(255mg、1.97mmol)を含む無色の溶液に、ジクロロメタン(8mL)にtert−ブチル 2−(クロロカルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(285mg、987μmol)を含む溶液を室温で10分間かけて滴下により加えた。18時間後、反応混合物を、ジクロロメタンおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン−酢酸エチルグラジエント、次いでジクロロメタン/メタノール19:1)により、表題化合物を調製した(212mg、56%)。淡黄色の泡状物、MS: 321.5 (M+H-イソブテン)+。.
2−プロパノール(4mL)にtert-ブチル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(208mg、553μmol)を含む溶液に、塩化水素溶液(2−プロパノール中、5〜6M、2.4mL、12mmol)を室温で加えた。3.5時間後、反応混合物の溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(5mL)およびエタノール(3滴)にとり、次いで30分後に沈澱をろ過により回収し、乾燥して、表題化合物を調製した(200mg、100%)。白色の固体、MS: 313.5 (M+H)+。
3−イソプロピル−4−(2−オキソ−2−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)エトキシ)ベンゾニトリル
工程1: tert−ブチル 7−(2−ブロモアセチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシラート
ジクロロメタン(15mL)にtert−ブチル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシラート(CAS-RN 236406-55-6;500mg、2.21mmol)およびトリエチルアミン(291mg、2.87mmol)を含む懸濁液に、2−ブロモアセチルクロリド(348mg、2.21mmol)を加え、反応混合物を16時間かけて室温に到達させ、氷水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン−酢酸エチルグラジエント)により精製して、表題化合物を調製した(531mg、68%)。淡褐色のゴム状物、MS: 247.4 (M-Me3COCO+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)にtert−ブチル 7−(2−ブロモアセチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシラート(200mg、576μmol)および4−ヒドロキシ−3−イソプロピルベンゾニトリル(CAS-RN46057-54-9;92.8mg、576μmol)を含む溶液に、炭酸セシウム(375mg、1.15mmol)を室温で加えた。18時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン−酢酸エチルグラジエント)により精製して、表題化合物を調製した(197mg、78%)。白色の泡状物、MS: 372.6 (M-イソブテン+H)+。
ジクロロメタン(5mL)にtert−ブチル 7−(2−(4−シアノ−2−イソプロピルフェノキシ)アセチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシラート(188mg、440μmol)を含む溶液に、トリフルオロ酢酸(500mg、4.4mmol)を滴下により加えた。4時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た(69mg、47%)。淡黄色の泡状物、MS: 328.6 (M+H)+。
2−(4−クロロ−2−イソプロピルフェノキシ)−1−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)エタノン
工程2において4−ヒドロキシ−3−イソプロピルベンゾニトリルを4−クロロ−2−イソプロピルフェノールに替えて、中間体5と同様にして、表題化合物を調製した。淡黄色のガム状物、MS: 337.5 (M+H)+。
Claims (9)
- 下記:
3,5−ジクロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
4−クロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−クロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパン−1−オン;
1−(2−(4−アミノ−3−ヒドロキシベンゾイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパン−1−オン;
3,5−ジクロロベンジル 2−(4−アミノ−3−ヒドロキシベンゾイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
6−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸ベンジルエステル;
N−(2−(4−フェニルブタノイル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボキサミド;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
[2−(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル;
N−(2−(3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパノイル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボキサミド;
[2−(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル]−カルバミン酸3,5−ジクロロ−ベンジルエステル;
6−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3,5−ジクロロ−ベンジルエステル;
3,5−ジクロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 7−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 6−(4−アミノ−3−ヒドロキシベンズアミド)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(4−スルファモイルベンゾイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(3−スルファモイルベンゾイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 8−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシラート;
3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 7−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシラート;
(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−{7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エタンスルホニル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナ−2−イル}−メタノン;
3,5−ジクロロベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
7−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボン酸3,5−ジクロロ−ベンジルエステル;
3,5−ジクロロベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−スルホン酸[2−(4−フェニル−ブチリル)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル]−アミド;
ベンジル 6−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート;
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−スルホン酸{2−[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル}−アミド;
3,5−ジクロロベンジル 6−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−スルホンアミド)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート;
[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−スルホニル)−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル]−カルバミン酸3,5−ジクロロ−ベンジルエステル;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 2−((2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
6−(7−(3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパノイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
6−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3,5−ジクロロ−ベンジルエステル;
(E)−1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
6−(7−(3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパノイル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)エタノン;
(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)(3,5−ジクロロフェニル)メタノン;
6−{7−[(E)−3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アクリロイル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−2−カルボニル}−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)(trans−2−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)メタノン;
(7−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)メタノン;
(7−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)(5−クロロベンゾフラン−2−イル)メタノン;
(E)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メチル)−7−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリロイル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキサミド;
(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(7−(5−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン;
(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(7−(5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン;
(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(7−(5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン;
2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−N−(3,5−ジクロロベンジル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)(5−クロロイソインドリン−2−イル)メタノン;
ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルアミノ)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
4−クロロ−3−フルオロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3,4−ジクロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)メチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
2,4−ジクロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(6−クロロピリジン−3−イル)メチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
4−クロロ−3−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(5−クロロピリジン−3−イル)メチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(5−ブロモピリジン−3−イル)メチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(4,6−ジクロロピリジン−2−イル)メチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−4−フルオロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(5−クロロチオフェン−3−イル)メチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
チオフェン−3−イルメチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(5−ブロモチオフェン−3−イル)メチル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
4−(トリフルオロメチル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 7−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシラート;
2,4,6−トリクロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
6−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−クロロ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル;
6−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−トリフルオロメチル−ベンジルエステル;
6−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−クロロ−5−シアノ−ベンジルエステル;
6−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−クロロ−4−フルオロ−ベンジルエステル;
4−(トリフルオロメチル)ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
6−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルエステル;
6−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸3−クロロ−4−メチル−ベンジルエステル;
3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
4−クロロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
2−クロロ−4−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 6−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イルカルバモイル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イルカルバマート;
3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
2−[(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−カルバモイル]−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸3,5−ジクロロ−ベンジルエステル;
およびその薬学的に許容しうる塩から選択される化合物。 - 下記:
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4−スルファモイルベンゾイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4−スルファモイルベンゾイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−1−オン;
3−イソプロピル−4−(2−オキソ−2−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)エトキシ)ベンゾニトリル;
1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−(4−クロロ−2−イソプロピルフェノキシ)エタノン;
2−(4−クロロ−2−イソプロピルフェノキシ)−1−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)エタノン;
1−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−1−オン;
1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(3−クロロフェニル)プロパ−2−イン−1−オン;
1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(4−クロロフェニル)プロパ−2−イン−1−オン;
3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 7−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシラート;
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 7−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル 2−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
2−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 7−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシラート;
2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−((1H−トリアゾール−4−イルメチル)カルバモイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−((1H−トリアゾール−4−イルメチル)カルバモイル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(−)−2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(+)−2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル 2−[4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(エナンチオマーA);
[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル 2−[4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル]−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(エナンチオマーB);
およびその薬学的に許容しうる塩から選択される化合物。 - 下記:
3,5−ジクロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(E)−1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(+)−2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル 2−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
およびその薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項1または2記載の化合物。 - 下記:
3,5−ジクロロベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3−クロロ−5−(メチルスルホニル)ベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
3,5−ジクロロベンジル 2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
(E)−1−(2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン;
3−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル 2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルボニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート;
およびその薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項1または3記載の化合物。 - 治療的に活性な物質として使用するための、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物および治療的に不活性な担体を含む医薬組成物。
- 腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性状態、神経系の状態、線維性疾患、ならびに急性および慢性の臓器移植拒絶反応からなる群より選択される状態の治療または予防のための、請求項6記載の医薬組成物。
- 腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性状態、神経系の状態、線維性疾患、ならびに急性および慢性の臓器移植拒絶反応からなる群より選択される状態の治療または予防のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- 腎臓の状態、肝臓の状態、炎症性状態、神経系の状態、線維性疾患、ならびに急性および慢性の臓器移植拒絶反応からなる群より選択される状態の治療または予防のための医薬の調製のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物の使用。
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