CN106146483A - 杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂 - Google Patents

杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类杂环化合物以及含有相同组分组合物的制备方法和其作为法尼酯衍生物X受体(FXR)活性调节剂的用途，该调节剂为式I所示的杂环化合物，或其药学上可接受的盐，前药，溶剂化合物，多晶型体，异构体，以及稳定同位素衍生物。本发明涉及的化合物可用于治疗或预防由FXR介导的相关疾病，所述的相关疾病是由于糖类、脂类或胆汁代谢异常引起的。

Description

杂环类法尼酯衍生物X受体调节剂
技术领域
本发明涉及一类杂环类法尼酯衍生物X受体调节剂、其异构体、前药或药学上可接受的盐、稳定的同位素衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。
背景技术
核受体(Nuclear Receptor，NRs)是一类配体依赖性转录因子超家族，通过内源性或外源性配体物质激活调控靶基因的转录，在机体生长发育、新陈代谢以及病理生理过程中发挥着重要的作用。
法尼酯衍生物X受体(Farnesoid X Receptor，FXR)是孤儿核受体家族成员，最早由Forman等于1995年在大鼠肝脏cDNA中克隆发现，因其转录活性可被超生理浓度的法尼酯增强而命名。FXR在糖代谢、脂类代谢和胆汁平衡中起到重要的调控作用。
FXR参与机体糖代谢过程，但对其机制目前并不十分清楚。FXR在调节PEPCK基因表达方面存在争议，但在糖尿病小鼠体内，活化的FXR能显著降低血糖，提高胰岛素敏感性(Future Med Chem，2010，2(4)：575-586；Biochim Biophys Acta，2010，1802(3)：363-372)。FXR是脂代谢中相关基因转录调节的重要核受体。FXR调节胆汁酸的生物合成和转运，因而在调节胆固醇肝脏外排及其内环境稳态起到关键作用。活化的FXR可抑制SREBP的基因表达，从而降低血浆中甘油三酯的水平。Zhang Y等(Mol Endocrinol，2012，26(2)：272-280)研究发现FXR-/-小鼠血浆甘油三酯和胆固醇明显增高。活化的FXR显著增加磷脂转移蛋白表达，加速磷脂和胆固醇从富含甘油三酯的脂蛋白向高密度脂蛋白转运，从而起到抗动脉粥样硬化的作用。FXR在调节胆汁平衡中也发挥重要作用，胆汁酸是胆汁的主要成分，在脂肪代谢、脂溶性维生素的吸收和抑制胆固醇在胆汁中的析出沉淀起到重要作用。胆汁酸通过负反馈调节抑制自身合成来实现胆汁酸的动态平衡，但对负反馈调节机制并不十分清楚，直到FXR及其一系列靶基因的发现后才对这一负反馈机制做出了进一步阐述。CYP7A1的基本表达和诱导依赖于肝受体同源体(liver receptor homolog 1，LRH1)和LXRα。相反，人类CYP7A1基因缺乏LXR应答元件，细胞内上升的胆汁酸与FXR结合并活化小异二聚体伴侣(smallheterodimer partner，SHP)下调CYP7A1的表达(Mol Cell，2000，6(3)：517-526.)。SHP为非典型孤儿核受体，缺乏DNA结合域，能与LRH1形成二聚体并将其活化，从而降低CYP7A1基因表达。FXR在胆汁酸的激活下与RXR形成异二聚体BSEP的DNA启动子区的反向重复序1(inverted repeat，IR-1)元件结合并调节基因的转录，增加胆酸盐向胆汁中分泌。FXR也能通过IR-1结合元件上调小肠胆汁酸结合蛋白表达，从而促进胆汁酸盐的有效重吸收并进入肝肠循环。
近年研究表明，FXR在糖脂代谢和胆汁调节等方面发挥重要作用，这使其成为代谢综合症、异常血脂症、动脉粥样硬化和胆汁淤积肝病等疾病的潜在靶标。虽然在新的FXR激动剂的开发方面以取代一些进展，但目前还没有非甾族类的FXR激动剂上市，因此还有很大的开发空间。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种对于法尼酯衍生物X受体(FXR)具有调节作用的杂环化合物、其立体异构体、前药或药学上可接受的盐、其稳定的同位素衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。
一方面，本发明提供一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，
其中，A环为5元杂芳环，X选自C、O或N，Z选自C或N，并且，并且，X为C时，Z为N；或者X为O，Z为C。所述的A环优选以下A1～A5：
M为6-15元桥杂环基或6-15元螺杂环基；M优选6-10元桥杂环基或6-10元螺杂环基。
L为结合键或但是，当X为O，Z为C并且M为时，L只为
V为O、S或NH；W为结合键、-O-、-S-、或-N(R3)-。
Ar选自取代或未取代地芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；当Ar被取代时，可被一个或多个取代基取代在任意位置，所述Ar的取代基选自：R5、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代地环烷基、取代或未取代地杂环烷基、取代或未取代地芳基、取代或未取代地杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基、杂环烷基烷氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、氨基烷基、-SR4、-NO2、-CN、-OC(O)R4、-OC(O)NR4R4a、-NR4R4a、-N(R4)C(O)R4a、-N(R4)S(O)2R4a、-N(R4)C(O)NR4R4a、-S(O)2NR4R4a、-(CH2)rS(O)0-2R4、-C(O)-(CH2)r-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR4R4a、-(CH2)rC(O)NR4R4a、或-(CH2)rNR4R4a；当所述的Ar的取代基被取代时，可被1或2个选自卤素、C(O)OH、或C1-3烷基取代。
R5选自-C(O)OH、-C(O)OR5a、-C(O)NHS(O)2R5a、-(CH2)rC(O)OH、CHF2C(O)OH、CH2FC(O)OH、-环丙基-C(O)OH、或-(CH2)rC(O)NHS(O)2R5a。
R1选自取代或未取代地芳基、杂芳基、或环烷基；R2选自取代或未取代的烷基、卤代烷基、或环烷基；当所述的R1被取代时，可被1-3个R1a取代在任意位置；当所述的R2被取代时，可被1-3个R2a取代在任意位置；
R1a选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、单环环烷基或苯基。R2a选自烷基或卤代烷基。R3选自氢或烷基。
R4和R4a分别独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基；或者，所述的R4和R4a与它们所连接的N原子一起形成3-7元的单杂环烷基。
R5a选自取代或未取代地烷基、苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、苯基烷基、杂芳基烷基；所述的R5a被取代时，可被1或2个选自卤素、C(O)OH、或C1-3烷基取代。
r为1-6的整数。
本发明中所示的如式I所示的化合物较佳地为式IA：
本发明中所述的如式I或IA所示的化合物可以为式IA-1；
其中，X为N或C，Z为N。
L为结合键或V为O；W为结合键、-N(R3)-、或-O-。
R1选自取代或未取代地苯基、5-6元杂芳基、或C3-10环烷基；R2选自取代或未取代的烷基、卤代烷基、或C3-6环烷基；当所述的R1被取代时，可被1-3个R1a取代在任意位置；当所述的R2被取代时，可被1-3个R2a取代在任意位置。
R1a选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环丙基或苯基；
R2a选自C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
Ar选自取代或未取代的苯基、5-6元单环杂芳基、8-10元双环杂芳基；当Ar被取代时，可被一个或多个取代基取代在任意位置，所述Ar的取代基选自：R5、氟、氯、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、取代或未取代地C3-8环烷基、取代或未取代地3-8元杂环烷基、取代或未取代地苯基、取代或未取代地5-6元杂芳基、C3-8环烷基烷基、3-8元杂环烷基烷基、苯基烷基、5-6元杂芳基烷基、氨基、3-8元杂环烷基烷氧基、C3-8环烷基烷氧基、苯基烷氧基、5-6元杂芳基烷氧基、氨基C1-6烷基、-SR4、-NO2、-CN、-OC(O)R4、-OC(O)NR4R4a、-NR4R4a、-N(R4)C(O)R4a、-N(R4)S(O)2R4a、-N(R4)C(O)NR4R4a、-S(O)2NR4R4a、-(CH2)rS(O)0-2R4、-C(O)-(CH2)r-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR4R4a、-(CH2)rC(O)NR4R4a、或-(CH2)rNR4R4a；当所述的Ar的取代基被取代时，可被1或2个选自卤素、C(O)OH、或C1-3烷基取代；
R5选自-C(O)OH、-C(O)OR5a、-C(O)NHS(O)2R5a、-(CH2)rC(O)OH、CHF2C(O)OH、CH2FC(O)OH、-环丙基-C(O)OH、或-(CH2)rC(O)NHS(O)2R5a。
R4和R4a分别独立地选自氢或C1-3烷基。
R5a选自取代或未取代地C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；所述的R5a被取代时，可被1或2个选自氟、氯、C(O)OH、或甲基取代。
R3选自氢或C1-3烷基。
r为1、2或3。
本发明中所述的如式I或IA所示的化合物可以为式IA-2：
其中，X为O，Z为C。
L为V为O；W为结合键、-N(R3)-、或-O-。
R1选自取代或未取代地苯基、5-6元杂芳基、或C3-10环烷基；R2选自取代或未取代的烷基、卤代烷基、或C3-6环烷基；当所述的R1被取代时，可被1-3个R1a取代在任意位置；当所述的R2被取代时，可被1-3个R2a取代在任意位置。
R1a选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环丙基或苯基。
R2a选自C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
Ar选自取代或未取代的苯基、5-6元单环杂芳基、8-10元双环杂芳基；当Ar被取代时，可被一个或多个取代基取代在任意位置，所述Ar的取代基选自：R5、氟、氯、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、取代或未取代地C3-8环烷基、取代或未取代地3-8元杂环烷基、取代或未取代地苯基、取代或未取代地5-6元杂芳基、C3-8环烷基烷基、3-8元杂环烷基烷基、苯基烷基、5-6元杂芳基烷基、氨基、3-8元杂环烷基烷氧基、C3-8环烷基烷氧基、苯基烷氧基、5-6元杂芳基烷氧基、氨基C1-6烷基、-SR4、-NO2、-CN、-OC(O)R4、-OC(O)NR4R4a、-NR4R4a、-N(R4)C(O)R4a、-N(R4)S(O)2R4a、-N(R4)C(O)NR4R4a、-S(O)2NR4R4a、-(CH2)rS(O)0-2R4、-C(O)-(CH2)r-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR4R4a、-(CH2)rC(O)NR4R4a、或-(CH2)rNR4R4a；当所述的Ar的取代基被取代时，可被1或2个选自卤素、C(O)OH、或C1-3烷基取代；
R5选自-C(O)OH、-C(O)OR5a、-C(O)NHS(O)2R5a、-(CH2)rC(O)OH、CHF2C(O)OH、CH2FC(O)OH、-环丙基-C(O)OH、或-(CH2)rC(O)NHS(O)2R5a。
R4和R4a分别独立地选自氢或C1-3烷基。
R5a选自取代或未取代地C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；所述的R5a被取代时，可被1或2个选自氟、氯、C(O)OH、或甲基取代。
R3选自氢或C1-3烷基。
r为1、2或3。
本发明中所述的如式IA所示的化合物较佳地为式I-1～I-10；
本发明中所述的如式I-1～I-10所示的化合物较佳地为：
R1选自取代或未取代地苯基、嘧啶基、吡啶基、环丙基、环戊基、环己基、双环[3.1.0]己基、螺[2.3]己基、双环[3.1.1]庚基、螺[2.5]辛基、螺[2.4]庚基、或双环[4.1.0]庚基；当所述的R1被取代时，可被1-3个R1a取代在任意位置；
R1a选自氟、氯、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、环丙基或苯基；
Ar选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基；当Ar被取代时，可被1-3个取代基取代在任意位置，所述Ar的取代基选自：氟、氯、羧基、C1-3烷基、C3-8环烷基、5-6元杂芳基、3-8元杂环烷基。
本发明中所示的如式I所示的化合物较佳地为式IB：
其中，m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；p为1、2或3。
本发明中所示的如式I或IB所示的化合物较佳地选自：
X为N或C，Z为N；或X为O，Z为C；
L为结合键或V为O；W为结合键、-N(R3)-、或-O-；
R1选自取代或未取代地苯基、5-6元杂芳基、或C3-10环烷基；R2选自取代或未取代的烷基、卤代烷基、或C3-6环烷基；当所述的R1被取代时，可被1-3个R1a取代在任意位置；当所述的R2被取代时，可被1-3个R2a取代在任意位置；
R1a选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环丙基或苯基；
R2a选自C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
Ar选自取代或未取代的苯基、5-6元单环杂芳基、8-10元双环杂芳基；当Ar被取代时，可被一个或多个取代基取代在任意位置，所述Ar的取代基选自：R5、氟、氯、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、取代或未取代地C3-8环烷基、取代或未取代地3-8元杂环烷基、取代或未取代地苯基、取代或未取代地5-6元杂芳基、C3-8环烷基烷基、3-8元杂环烷基烷基、苯基烷基、5-6元杂芳基烷基、氨基、3-8元杂环烷基烷氧基、C3-8环烷基烷氧基、苯基烷氧基、5-6元杂芳基烷氧基、氨基C1-6烷基、-SR4、-NO2、-CN、-OC(O)R4、-OC(O)NR4R4a、-NR4R4a、-N(R4)C(O)R4a、-N(R4)S(O)2R4a、-N(R4)C(O)NR4R4a、-S(O)2NR4R4a、-(CH2)rS(O)0-2R4、-C(O)-(CH2)r-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR4R4a、-(CH2)rC(O)NR4R4a、或-(CH2)rNR4R4a；当所述的Ar的取代基被取代时，可被1或2个选自卤素、C(O)OH、或C1-3烷基取代；
R5选自-C(O)OH、-C(O)OR5a、-C(O)NHS(O)2R5a、-(CH2)rC(O)OH、CHF2C(O)OH、CH2FC(O)OH、-环丙基-C(O)OH、或-(CH2)rC(O)NHS(O)2R5a；
R4和R4a分别独立地选自氢或C1-3烷基；
R5a选自取代或未取代地C1-3烷基、环丙基、苯基、5-6元杂芳基；所述的R5a被取代时，可被1或2个选自氟、氯、C(O)OH、或甲基取代；
R3选自氢或C1-3烷基；
r为1、2或3。
本发明中所述的如式IB所示的化合物较佳地为式I-11～I-20；
所述的如式I所示的化合物为以下化合物：
第二方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包括所述的如式I、IA、IB、I-1～I-20所示的化合物、同位索取代衍生物、其药学上可接受的盐和/或前药，以及药学上可接受的辅料。本发明还提供了药物组合物，该组合物包括如式I、IA、IB、I-1～I-20所示的化合物，用于治疗由FXR介导的疾病。
所述的药物组合物可进一步含有其它种类的治疗胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PBS)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化疗相关的脂肪性肝炎(CASH)、药物诱导的胆管损伤、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管梗阻、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉阻塞病、门静脉高压、代谢综合征、高胆固醇血病、炎性肠道疾病的药物或其它种类的治疗剂。所述的辅料可为药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂等。
体外测试表明，如式I所示化合物及其药学上可接受的盐或组合物具有有价值的药理学特性，因此可用作药物，具体而言，本发明化合物为法尼酯衍生物X受体(FXR)的激动剂，可以调节FXR的活性，用作治疗FXR介导的疾病，也可用于制备用于治疗FXR介导的疾病的药物，所述疾病是由于糖类代谢紊乱、脂类代谢紊乱及胆汁酸代谢紊乱引起的，具体而言，所述疾病包括但不限于：胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PBS)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化疗相关的脂肪性肝炎(CASH)、药物诱导的胆管损伤、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管梗阻、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉阻塞病、门静脉高压、代谢综合征、高胆固醇血病、和/或炎性肠道疾病。
第三方面，本发明提供了如式I所示化合物的制备方法，其为如下任一方法：
方法一：所述的制备方法包括如下步骤：溶剂中，如式II-1所示化合物在缩合剂及碱存在的情况下和相应的酸缩合生成酰胺键得到如式I-a所示化合物；
所述的成酰胺反应的条件和步骤可为本领域常规的缩合反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：所述的溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺；所述的缩合剂优选2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)；所述的碱优选N，N-二异丙基乙胺或三乙胺，所述的反应的温度优选0～30℃；所述的反应时间优选0～24小时。方法一中，所述的ArC(O)OH还可以和草酰氯或二氯亚砜反应得到相应的酰氯ArC(O)Cl，再和II-1在碱(例如：三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)性条件下，在非质子溶剂(例如：二氯甲烷)中反应得到I-a。
方法二：所述的制备方法包括如下步骤：溶剂中，如式II-1所示化合物在碱存在及加热的条件下，与相应的氨基甲酸苯酯或相应的异氰酸酯反应生成脲键得到如式I-2所示化合物；
所述的成脲反应的条件和步骤可为本领域常规的成脲反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：条件1：所述的溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺；所述的碱优选三乙胺；所述的加热反应的温度优选40～120℃；所述的反应时间优选0～24小时。条件2：所述的溶剂优选二氯甲烷；所述的碱优选三乙胺；所述的加热反应的温度优选0～40℃；所述的反应时间优选0～24小时。
方法三：所述的制备方法包括如下步骤：其中，Y为氯或溴，条件1：在钯催化剂和相应的Ar的卤代物存在下，通过Buchwald-Hartwig偶联反应得到如式I-3所示化合物；条件2：碱性条件下，通过取代反应得到如式I-3所示化合物。
其中，条件1适用于所用的Ar的氯代物或溴代物，只有当Ar的溴代物或氯中的氯或溴较易被取代时，才适用方法2所述条件。例如，当Ar-Y为2-氯吡啶或2-氯嘧啶类化合物。所述的Buchwald-Hartwig偶联反应为本领域常规的反应的条件和步骤。本发明特别优选以下反应条件：所述的溶剂优选叔丁醇；所述的碱优选碳酸铯；所述的偶联试剂为：2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(x-phos)和三(二亚苄基丙酮)二钯(dba3Pd2)体系；所述的加热反应的温度优选0～85℃；所述的反应时间优选0～24小时。所述的取代反应为本领域常规的反应的条件和步骤。本发明特别优选以下反应条件：所述的溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺；所述的碱优选碳酸铯；所述的加热反应的温度优选0～90℃；所述的反应时间优选0～24小时。
中间体II可通过如下制备方法制备：溶剂中，如式III所示化合物在18-冠醚-6及碱存在条件下，与相应的醇反应生成醚键得到如式II所示中间体；
所述的成醚键反应的条件和步骤可为本领域常规的成醚键反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：所述的溶剂优选四氢呋喃；所述的碱优选叔丁醇钾；所述的加热反应的温度优选0～40℃；所述的反应时间优选0～48小时。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1～8个碳原子，更优选1～6个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。当“烷基”作为其它基团的链接基团时，如-(CH2)r-，它可以是支链或直链；r为1-6的整数，r优选为1、2或3，例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-。
术语“环烷基”是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或多环基团。“单环环烷基”优选3-10元单环烷基，更优选3-8元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。“多环环烷基”包括“桥环基”、“并环环烷基”和“螺环烷基”，“桥环基”是指单环环烷基任意两个不相链接的碳原子被1-3个额外的碳原子之间的亚烷基桥连接(即，-(CH2)t-形式的桥接基团，其中t是1、2或3)。双环桥环基的代表性例子包括但不限于：冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基等。“并环环烷基”包含稠合到苯基、单环环烷基、单环杂环烷基或单环杂芳基上的环烷基环，并环环烷基包括但不限于：苯并环丁烯、苯并环丁烷、苯并环己烷、苯并环庚烷、吡啶并环丁烷、吡啶并环戊烷、吡啶并环己烷、2，3-二氢-1-H-茚()、2，3-环戊烯并吡啶、5，6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩、十氢萘等。“螺环烷基”是指两个环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺环烷基包括但不限于：等。多环环烷基为5-18元，优选6-15元，更优选6-12元。所述的多环环烷基优选双环环烷基。单环环烷基或多环环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。术语“C3-8环烷基”是指包含3-8个碳原子的环烷基，包括单环环烷基、螺环基和并环环烷基。术语“取代或未取代的环烷基”是指所述的环烷基可以为未取代，或者被1-2个选自卤素、羧基、或C1-3烷基取代在任意位置。
术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或多环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氨、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“单环杂环烷基”优选3-10元单环杂环烷基，更优选5-8元单环杂环烷基。例如：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-、等。“多环杂环烷基”包括“桥杂环基”、“并环杂环烷基”和“螺杂环基”，“桥杂环基”是指单环杂环烷基任意两个不相链接的环原子被1-3个额外的碳原子和杂原子/1-3个额外的碳原子/1个额外的杂原子形成的直链基团桥连结(所述的直链基团选自但不限于：-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NH-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2NH CH2-)，桥杂环基的代表性例子包括但不限于： 等。“并环杂环烷基”包含稠合到苯基、单环环烷基、单环杂环烷基或单环杂芳基的单环杂环烷基环，双环并环杂环烷基包括但不限于：2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、等。“螺杂环基”是指两个杂环烷基或一个环烷基和一个杂环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺杂环基包括但不限于：等。多环环烷基为6-18元，优选6-15元，更有选7-12元。单环杂环烷基和多环杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。术语“3-8元杂环烷基”是指包含3-8个碳原子和杂原子的单环杂环基、桥杂环基、并环杂环烷基或螺杂环基。术语“取代或未取代的杂环烷基”是指所述的杂环烷基可以为未取代，或者被1-2个选自卤素、羧基、或C1-3烷基取代在任意位置。
术语“环烷基烷基”是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“环烷基烷基”包含上述烷基和环烷基的定义。
术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂环烷基烷基”包含上述烷基和杂环烷基的定义。
术语“烷氧基”指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“环烷基烷氧基”是指环烷基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此，“环烷基烷氧基”包含上述环烷基和烷氧基的定义。
术语“杂环烷基烷氧基”是指杂环烷基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此，“杂环烷基烷氧基”包含上述杂环烷基和烷氧基的定义。
术语“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。所述的烯基可以被取代。术语“C2-4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基。
术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“C2-4炔基”是指具有2-4个碳原子的炔基。
术语“芳基”是指任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，例如：苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基或联苯基等。术语“C6芳基”是指苯基
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，其可为5-7元单环杂芳基或7-12元双环杂芳基，优选5-6元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括：吡咯基、咪唑基、1，2，4-三氮唑基、1，2，3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1，3]二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
术语“芳基烷基”是指芳基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“芳基烷基”包含上述烷基和芳基的定义。
术语“杂芳基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂芳基烷基”包含上述烷基和杂芳基的定义。
术语“芳基烷氧基”是指芳基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此，“芳基烷氧基”包含上述芳基和烷氧基的定义。
术语“杂芳基烷氧基”是指杂芳基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此，“杂芳基烷氧基”包含上述杂芳基和烷氧基的定义。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指被卤素任意取代的烷基，包括但不限于：-CF3、-CHF2。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”是指被卤素任意取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“氨基”是指-NH2，术语“烷基氨基”是指氨基上至少一个氢原子被烷基所取代。术语“氨烷基”是指烷基上一个氢原子被氨基所取代。由此，“烷基氨基”和“氨烷基”包含上述烷基和氨基的定义。
术语“羧基”是指-C(O)OH。
符号“＝”表示双键；
本发明所述“室温”是指15-30℃。
所述的同位索取代衍生物包括：式I中任意的氢原子被1-5个氘原子取代得到的同位索取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子取代得到的同位索取代衍生物。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。
本发明药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明所述“异构体”是指本发明的式(I)化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。所述几何异构体包括顺反异构体。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，四甲基硅烷作为内标(TMS)。
低分辨率质谱(MS)由Agilent 1200HPLC/6120质谱仪测定，使用XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm，梯度洗脱条件一：80-5％溶剂A1和20-95％溶剂B1(1.8分钟)，然后95％溶剂B1和5％溶剂A1(3分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A1：0.01％三氟乙酸(TFA)的水溶液；溶剂B1：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。梯度洗脱条件二：80-5％溶剂A2和20-95％溶剂B2(1.5分钟)，然后95％溶剂B2和5％溶剂A2(2分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A2：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B2：乙腈。
薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
化合物的制备：
中间体1：
步骤1：冰浴条件下，向盐酸羟胺(22.5g，362mmol)的水(16.5mL)溶液中滴加氢氧化钠水溶液(25g，629mmol，溶于105mL水中)，冰浴下搅拌30分钟，将上述溶液加入到2，6-二氯苯甲醛的乙醇(250mL)溶液中，反应体系加热至90℃，搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩得粗品，将粗品用乙醇/水(1∶10)重结晶，过滤、干燥得(E)-2，6-二氯苯甲醛肟(1-2)(50g，产率92％)为白色固体。
步骤2：向(E)-2，6-二氯苯甲醛肟(50g，263mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(160mL)溶液中缓慢加入N-氯代丁二酰亚胺(36g，268mmol，溶液140mL的N，N-二甲基甲酰胺中)，滴加完毕，反应体系在40℃下搅拌1小时后加入乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水洗涤有机相，干燥，减压浓缩得粗品，粗品用正己烷重结晶得(Z)-2，6-二氯苯甲酰氯肟(1-3)(45g，产率：76％)为白色固体。
步骤3：室温下，向3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(15.8g，111mmol)中滴加三乙胺(32mL)。10℃条件下，向上述体系中加入(Z)-2，6-二氯苯甲酰氯肟(25g，111mmol，溶于60mL乙醇中)，加毕，室温搅拌过夜。加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取反应体系，合并有机相，干燥，浓缩得粗品，将粗品用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)重结晶得5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯(1-4)(20g，58％)为白色固体。
步骤4：冰浴条件下，向5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯(11.5g，36.7mmol)的四氢呋喃溶液(73mL)中滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(77mL，1mol/L)，滴加完毕，反应体系升至室温反应2小时。加入乙醇(5mL)淬灭反应，用水(37mL)和乙酸乙酯(72mL)稀释，搅拌10分钟，减压过滤除去固体，滤液浓缩得粗品，粗品用正己烷重结晶得(5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲醇(1-5)(10g，产率：96％)为白色固体。
步骤5：冰浴条件下，向5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲醇(6g，21.1mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三苯基膦(8.4g，32mmol)，然后再室温下分批向反应体系中加入四溴化碳(10.6g，32.4mmol)，加毕，室温搅拌2小时。将反应体系浓缩，粗品用硅胶柱层析过滤(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)后再采用乙酸乙酯/石油醚(1∶20)重结晶得4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-1，2-异噁唑(1-6)(5.1g，产率：69％)为白色固体。
m/z：[M+H]+419；
1HNMR(CDCl3，400Hz)：δ7.48-7.36(m，3H)，4.24(s，2H)，2.19-2.10(m，1H)，1.35-1.29(m，2H)，1.26-1.20(m，2H)。
中间体2：
步骤1：将3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(196mg，0.86mmol)，叔丁醇钾(116mg，1.04mmol)和18-冠醚-6(274mg，1.04mmol)溶于四氢呋喃(20mL)溶液中，室温搅拌15分钟后，加入4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-1，2-噁唑(300mg，0.86mmol)，反应室温搅拌过夜，加水(20mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次每次用(10mL)，将有机相合并，并用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用硅胶柱层(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)析纯化所得化合物2-1(260mg，产率：61％)为油状产物。
步骤2：将化合物2-1(260mg，0.57mmol)，溶于二氯甲烷(4mL)中，在冰浴作用下加入三氟乙酸(2mL)，在此温度搅拌1小时，浓缩所得粗品2-2，不用纯化直接用于下一步反应。
m/z：[M+H]+393.2。
中间体3：用中间体2-2的合成方法合成中间体3-2
m/z：[M+H]+379.1。
实施例1：
步骤1：化合物I-1-1
将对甲酸苯甲酸甲酯(11.7mg，0.065mmol)、HATU(25mg，0.065mmol)和化合物2-2(32mg，0.065mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在冰浴冷却的情况下加入N，N-二异丙基乙胺(21mg，0.16mmol)，室温反应搅拌过夜，加水(2mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(3mL×3)，将有机相合并，并依次用饱和氯化铵、水、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用薄层硅胶板(2％的甲醇二氯甲烷溶液)纯化所得化合物I-1-1(16mg，产率：44％)为油状产物。
m/z：[M+H]+555.1；
步骤二：化合物I-1A
化合物I-1-1(16mg，0.029mmol)溶于甲醇(2mL)中，将氢氧化锂(3mg，0.059mmol)溶于1mL水中滴加至上述溶液中，室温搅拌过夜，减压蒸掉甲醇，水相用2N的盐酸稀释液调PH值约为3，用乙酸乙酯萃取(3mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物I-1A(12mg，产率：76％)为白色固体。
m/z：[M+H]+541.2；
1HNMR(CDCl3，400Hz)：δ9.80(S，1H)，8.13(d，J＝8.4，2H)，7.52(d，J＝8.4，2H)，7.41-7.43(t，J＝4.4，2H)，7.28-7.36(m，1H)，4.71(s，1H)，4.20-4.32(m，2H)，3.87(s，1H)，3.61-3.63(m，1H)，2.10-2.19(m，3H)，1.69-1.91(m，7H)，1.13-1.16(m，2H)，0.87-0.92(m，1H)。
按照实施例1化合物的合成方法合成化合物I-1B～I-1C：
m/z：[M+H]+541.2；
m/z：[M+H]+542.2。
实施例2：
步骤1：化合物I-2-1
将中间体2-2(32mg，0.065mmol)、三乙胺(16mg，016mmol)、3-乙氧羰基苯基异氰酸酯(12.4mg，0.065mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，室温搅拌1小时，将有机溶剂旋干，所得粗品用薄层硅胶板(2％的甲醇二氯甲烷溶液)纯化得到化合物I-2-1(30mg，产率：79％)为淡黄色油状物。
m/z：[M+H]+583.2；
步骤2：化合物I-2A
化合物I-2-1(30mg，0.05mmol)溶于甲醇(2mL)中，将氢氧化锂(11mg，0.25mmol)溶于1mL水中滴加至上述溶液中，室温搅拌过夜，减压蒸掉甲醇，水相用2N的盐酸稀释液调PH值约等于3，用乙酸乙酯萃取(3mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物I-2A(16mg，产率：58％)为白色固体。
m/z：[M+H]+556.2；
1HNMR(DMSO-d6，400Hz)：δ13.0(br，1H)，8.55(s，1H)，8.10(s，1H)，7.48-7.66(m，4H)，7.32(m，1H)，4.23-4.26(m，3H)，3.53(s，1H)，2.34-2.35(m，1H)，1.91-1.99(m，3H)，1.59-1.67(m，4H)，1.09-1.30(m，6H)，0.85(s，1H)。
实施例3：
4-(苯氧基碳酰氨基)苯甲酸甲酯的合成
将对氨基苯甲酸甲酯(151mg，1mmol)溶于二氯甲烷中(10mL)，在冰浴的作用下依次加入吡啶(1mL)和氯甲酸苯酯(156.6mg，1mmol)，室温搅拌2小时，反应液依次用2M盐酸、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并旋干得到白色固体化合物(100mg，产率：37％)。
m/z：[M+H]+272.4；
步骤1：化合物I-2-2
将中间体2-2(32mg，0.065mmol)、4-(苯氧基碳酰氨基)苯甲酸甲酯(18mg，0.065mmol)和三乙胺(20mg，0.195mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中(1mL)。升温至60℃，搅拌2小时后冷却至室温，用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有机相合并，并依次用饱和氯化铵、水、和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用用薄层硅胶板(2％的甲醇二氯甲烷溶液)纯化得化合物I-2-2(25mg，产率：67％)为无色油状物。
m/z：[M+H]+570.2；
步骤3：化合物I-2B
化合物I-2-2(25mg，0.044mmol)溶于甲醇(2mL)中，将一水合氢氧化锂(18mg，0.44mmol)溶于1mL水中滴加至上述溶液中，室温搅拌过夜，减压蒸掉甲醇，水相用2N的盐酸稀释液调PH值约为3，用乙酸乙酯萃取(3mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到白色固体化合物I-2B(14mg，产率：57％)为白色固体。
m/z：[M+H]+556.2；
1HNMR(DMSO-d6，400Hz)：δ13.0(br，1H)，8.68(s，1H)，7.78-7.81(m，2H)，7.57-7.66(m，4H)，4.24-4.26(m，3H)，3.52(s，1H)，2.35(s，1H)，1.79-1.91(m，3H)，1.58-1.67(m，5H)，1.09-1.24(m，6H)。
按照实施例3化合物的合成方法合成化合物I-2C～I-2E：
m/z：[M+H]+557.2；
m/z：[M+H]+574.2；
m/z：[M+H]+557.2。
实施例4：
步骤1：化合物I-3-1
将化合3-2(50mg，0.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入碳酸铯(99mg，0.3mmol)和6-氯烟酸甲酯(35mg，0.20mmol)，反应加热至60℃搅拌3小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品用硅胶制备板(5％的甲醇二氯甲烷溶液)得化合物I-3-1(40mg，59％)为类白色泡沫状固体。
m/z：[M+H]+514.2；
步骤2：化合物I-3A
化合物I-3-1(40mg，0.08mmol)溶于甲醇(0.5mL)、四氢呋喃(0.2mL)和水(0.1mL)中，加入一水合氢氧化锂(16mg，0.40mmol)，室温搅拌16小时，加入水(2mL)，水相用乙酸乙酯萃取，弃去有机相，水相用饱和柠檬酸溶液调PH值约为2-3，用乙酸乙酯萃取(×2)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物I-3A(28mg，产率：77％)为白色固体。
m/z：[M+H]+500.2；
1HNMR(CDCl3，400Hz)：δ8.8(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝1.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.45(m，3H)，6.19(d，J＝8.8Hz，1H)，4.17(s，2H)，4.01(s，2H)，4.02(s，2H)，3.82-3.89(m，1H)，2.36-2.41(m，2H)，1.98-199(m，2H)，1.25-1.29(m，3H)，1.12-1.16(m，2H)。
按照实施例4化合物的合成方法合成化合物I-3B～I-3D：
m/z：[M+H]+500.3；
m/z：[M+H]+500.2；
m/z：[M+H]+501.2。
实施例5：
步骤1：化合物I-3-2
将化合物3-2(30mg，0.06mmol)，5％mmol的2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(x-phos)(2mg)、5％mmol的三(二亚苄基丙酮)二钯(dba3Pd2)和碳酸铯(58mg，0.18mmol)混合于叔丁醇中，氮气置换3次，反应回流3小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液浓缩用硅胶制备板纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得化合物I-3-2(23mg，产率：60.8％)为淡黄色固体。
m/z：[M+H]+600.4
步骤2：化合物I-3E
化合物I-3-2(23mg，0.04mmol)溶于甲醇(0.5mL)、四氢呋喃(0.2mL)和水(0.1mL)中，加入一水合氢氧化锂(8mg，0.2mmol)，室温搅拌16小时，加入水(2mL)，水相用乙酸乙酯萃取，弃去有机相，水相用饱和柠檬酸溶液调PH值约为3，用乙酸乙酯萃取(×2)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物I-3E(19mg，产率：84％)为淡黄色固体。
m/z：[M+H]+586.2
1HNMR(CDCl3，400Hz)：δ8.04(d，J＝1.2Hz，1H)，7.55(d，J＝1.2Hz，1H)，7.37-7.48(m，3H)，4.19-4.20(m，4H)，4.12(s，2H)，4.05(s，2H)，3.39-2.44(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)，1.97-2.02(m，2H)，1.27-1.35(m，4H)，1.13-1.18(m，2H)。
按照实施例5化合物的合成方法合成化合物I-3F～I-3I：
m/z：[M+H]+574.2；
m/z：[M+H]+556.3；
m/z：[M+H]+499.3；
m/z：[M+H]+499.2。
生物测试实施例：
实施例1：FXR TR-FRET试验
化合物FXR辅酶多肽募集TR-FRET生物活性测定
FXR激动剂的筛选是利用TR-FRET(Time-resolved fluorescence resonanceenergy transfer时间分辨荧光共振能量转移)方法进行生物活性测定。该方法测量化合物调节FXR配体结合域蛋白(ligand binding domain，LBD)与生物素标记的多肽(SRC-1)之间的相互作用的能力。当配体结合到FXR配体结合域时会促使此区域的构象发生变化，从而产生高亲和性募集其辅酶多肽(SRC-1)。当两者靠得很近时，光子能从一个受激发的荧光团转移到另一个荧光团，并诱导后者产生荧光从而可以进行检测。与FXR亲和力越高的化合物，诱导的荧光信号越强。
测试是在384孔测试板中进行，将N-末端GST-标记的FXR配体结合域蛋白FXR-LBD(3nM，Life Technology)和铕标记的抗-GST抗体(50nl，Cisbio)在pH7.5的Tris-HCl缓冲液中混合，再将生物素标记的SRC1肽(500nM，GL)和APC标记的链霉(50nl，Cisbio)在缓冲液中混合，然后将上述两种混合液按照1∶1混合后每孔加20ul到384孔测试板中，所述实施例化合物100％DMSO溶液，使得DMSO在最终体积为20mL的混合液里面的浓度为1％。并在室温下孵育3小时。信号的检测是用EnVisionMuti-Label读数器(Perkin Elmer公司)读取，测量波长为615nm处和665nm的相对荧光单位(RFU)。信号用RFU665nm/RFU615mm来计算。化合物的活性表示为％活化＝[化合物信号-基底信号]/[最大信号-基底信号]×100％。化合物如果能够促进FXR和其配体结合域蛋白复合物的形成，将会诱导荧光信号随着化合物浓度的增加而增强。化合物的EC50从剂量反应曲线中得到。
实施例2：FXR Reporter试验
化合物在肝细胞HepG2中GAL4荧光素酶报告基因生物活性测定
将每孔60,000的肝细胞HepG2接种在96孔板中，并用FuGENE转染试剂(Promega)将pBIND-FXR_LBD(50ng)和pGL5Luc(50ng)共转染近HepG2细胞。在37℃，5％二氧化碳培养箱中孵温育24小时后，将化合物加入到细胞中，DMSO的终浓度为0.6％，在37℃，5％二氧化碳培养箱继续孵育18小时。使用双荧光素酶报告基因检测试剂盒(Promega)，按照供应商的试剂盒的规程进行荧光素酶活性测定。相对光单位(RLU)由EnVisionMuti-Label读数器(Perkin Elmer公司)进行测定。化合物的活性表示为％活化＝(化合物的RLU-基底RLU)/(最大RLU-基底RLU)×100％。化合物如果能够激活FXR的活性，发光信号随着化合物浓度的增加而增强。
本发明所述化合物活性测试结果，FXR-FRET试验EC50值报告的范围为：+表示0.5-1μM，++表示0.05-0.5μM，+++表示≤0.05μM。
FXR Reporter试验EC50值报告的范围为：+表示0.5-1μM，++表示0.1-0.5μM，+++表示≤0.1μM。
化合物编号 FXR TR-FRET(EC50) FXR-Reporter(EC50)
I-1A ++ /
I-1B ++ /
I-1C ++ /
I-2A +++ ++
I-2B +++ +++
I-3B + /
I-3E ++ /
I-3H ++ /
GW4064 ++ ++

Claims (16)

1.一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐；
其中，A环为5元杂芳环，X选自C、O或N，Z选自C或N，并且，X为C时，Z为N；X为O时，Z为C；或者X为N时，Z为C或N；
M为6-15元桥杂环基或6-15元螺杂环基；
L为结合键或但是，当X为O，Z为C并且M为时，L只为
V为O、S或NH；W为结合键、-O-、-S-、或-N(R3)-；
Ar选自取代或未取代地芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；当Ar被取代时，可被一个或多个取代基取代在任意位置，所述Ar的取代基选自：R5、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代地环烷基、取代或未取代地杂环烷基、取代或未取代地芳基、取代或未取代地杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基、杂环烷基烷氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、氨基烷基、-SR4、-NO2、-CN、-OC(O)R4、-OC(O)NR4R4a、-NR4R4a、-N(R4)C(O)R4a、-N(R4)S(O)2R4a、-N(R4)C(O)NR4R4a、-S(O)2NR4R4a、-(CH2)rS(O)0-2R4、-C(O)-(CH2)r-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR4R4a、-(CH2)rC(O)NR4R4a、或-(CH2)rNR4R4a；当所述的Ar的取代基被取代时，可被1或2个选自卤素、C(O)OH、或C1-3烷基取代；
R5选自-C(O)OH、-C(O)OR5a、-C(O)NHS(O)2R5a、-(CH2)rC(O)OH、CHF2C(O)OH、CH2FC(O)OH、-环丙基-C(O)OH、或-(CH2)rC(O)NHS(O)2R5a；
R1选自取代或未取代地芳基、杂芳基、或环烷基；R2选自取代或未取代 的烷基、卤代烷基、或环烷基；当所述的R1被取代时，可被1-3个R1a取代在任意位置；当所述的R2被取代时，可被1-3个R2a取代在任意位置；
R1a选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、单环环烷基或苯基；
R2a选自烷基或卤代烷基；
R3选自氢或烷基；
R4和R4a分别独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基；或者，所述的R4和R4a与它们所连接的N原子一起形成3-7元的单杂环烷基；
R5a选自取代或未取代地烷基、苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、苯基烷基、杂芳基烷基；所述的R5a被取代时，可被1或2个选自卤素、C(O)OH、或C1-3烷基取代；
r为1-6的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的A环选自如下A1-A5：
。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为式IA；
。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为式IA-1；
其中，X为N或C，Z为N；
L为结合键或V为O；W为结合键、-N(R3)-、或-O-；
R1选自取代或未取代地苯基、5-6元杂芳基、或C3-10环烷基；R2选自取代或未取代的烷基、卤代烷基、或C3-6环烷基；当所述的R1被取代时，可被1-3个R1a取代在任意位置；当所述的R2被取代时，可被1-3个R2a取代在任意位置；
R1a选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环丙基或苯基；
R2a选自C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
Ar选自取代或未取代的苯基、5-6元单环杂芳基、8-10元双环杂芳基；当Ar被取代时，可被一个或多个取代基取代在任意位置，所述Ar的取代基选自：R5、氟、氯、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、取代或未取代地C3-8环烷基、取代或未取代地3-8元杂环烷基、取代或未取代地苯基、取代或未取代地5-6元杂芳基、C3-8环烷基烷基、3-8元杂环烷基烷基、苯基烷基、5-6元杂芳基烷基、氨基、3-8元杂环烷基烷氧基、C3-8环烷基烷氧基、苯基烷氧基、5-6元杂芳基烷氧基、氨基C1-6烷基、-SR4、-NO2、-CN、-OC(O)R4、-OC(O)NR4R4a、-NR4R4a、-N(R4)C(O)R4a、-N(R4)S(O)2R4a、-N(R4)C(O)NR4R4a、-S(O)2NR4R4a、-(CH2)rS(O)0-2R4、-C(O)-(CH2)r-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR4R4a、-(CH2)rC(O)NR4R4a、或-(CH2)rNR4R4a；当所述的Ar的取代基被取代时，可被1或2个选自卤素、C(O)OH、或C1-3烷基取代；
R5选自-C(O)OH、-C(O)OR5a、-C(O)NHS(O)2R5a、-(CH2)rC(O)OH、CHF2C(O)OH、CH2FC(O)OH、-环丙基-C(O)OH、或-(CH2)rC(O)NHS(O)2R5a；
R4和R4a分别独立地选自氢或C1-3烷基；
R5a选自取代或未取代地C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；所述的R5a被取代时，可被1或2个选自氟、氯、C(O)OH、 或甲基取代；
R3选自氢或C1-3烷基；
r为1、2或3。
5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为式IA-2；
其中，X为O，Z为C；
L为V为O；W为结合键、-N(R3)-、或-O-；
R1选自取代或未取代地苯基、5-6元杂芳基、或C3-10环烷基；R2选自取代或未取代的烷基、卤代烷基、或C3-6环烷基；当所述的R1被取代时，可被1-3个R1a取代在任意位置；当所述的R2被取代时，可被1-3个R2a取代在任意位置；
R1a选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环丙基或苯基；
R2a选自C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
Ar选自取代或未取代的苯基、5-6元单环杂芳基、8-10元双环杂芳基；当Ar被取代时，可被一个或多个取代基取代在任意位置，所述Ar的取代基选自：R5、氟、氯、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、取代或未取代地C3-8环烷基、取代或未取代地3-8元杂环烷基、取代或未取代地苯基、取代或未取代地5-6元杂芳基、C3-8环烷基烷基、3-8元杂环烷基烷基、苯基烷基、5-6元杂芳基烷基、氨基、3-8元杂环烷基烷氧基、C3-8环烷基烷氧基、苯基烷氧基、5-6元杂芳基烷氧基、氨基C1-6烷基、-SR4、-NO2、-CN、-OC(O)R4、-OC(O)NR4R4a、-NR4R4a、-N(R4)C(O)R4a、-N(R4)S(O)2R4a、-N(R4)C(O)NR4R4a、-S(O)2NR4R4a、-(CH2)rS(O)0-2R4、-C(O)-(CH2)r-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR4R4a、-(CH2)rC(O)NR4R4a、或-(CH2)rNR4R4a；当所述的Ar 的取代基被取代时，可被1或2个选自卤素、C(O)OH、或C1-3烷基取代；
R5选自-C(O)OH、-C(O)OR5a、-C(O)NHS(O)2R5a、CHF2C(O)OH、CH2FC(O)OH、-(CH2)rC(O)OH、-环丙基-C(O)OH、或-(CH2)rC(O)NHS(O)2R5a；
R4和R4a分别独立地选自氢或C1-3烷基；
R5a选自取代或未取代地C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；所述的R5a被取代时，可被1或2个选自氟、氯、C(O)OH、或甲基取代；
R3选自氢或C1-3烷基；
r为1、2或3。
6.根据权利要求4或5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为式I-1～I-10；
。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为式I-1～I-10，其中，
R1选自取代或未取代地苯基、嘧啶基、吡啶基、环丙基、环戊基、环己基、双环[3.1.0]己基、螺[2.3]己基、双环[3.1.1]庚基、螺[2.5]辛基、螺[2.4]庚基、或双环[4.1.0]庚基；当所述的R1被取代时，可被1-3个R1a取代在任意位置；
R1a选自氟、氯、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、环丙基或苯基；
Ar选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基；当Ar被取代时，可被1-3个取代基取代在任意位置，所述Ar的取代 基选自：氟、氯、羧基、C1-3烷基、C3-8环烷基、5-6元杂芳基、3-8元杂环烷基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为式IB；
其中，m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；p为1、2或3。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为式IB；
其中，X为N或C，Z为N；或X为O，Z为C；
L为结合键或V为O；W为结合键、-N(R3)-、或-O-；
R1选自取代或未取代地苯基、5-6元杂芳基、或C3-10环烷基；R2选自取代或未取代的烷基、卤代烷基、或C3-6环烷基；当所述的R1被取代时，可被1-3个R1a取代在任意位置；当所述的R2被取代时，可被1-3个R2a取代在任意位置；
R1a选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环丙基或苯基；
R2a选自C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
Ar选自取代或未取代的苯基、5-6元单环杂芳基、8-10元双环杂芳基；当Ar被取代时，可被一个或多个取代基取代在任意位置，所述Ar的取代基选自：R5、氟、氯、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、取代或未取代地C3-8环烷基、取代或未取代地3-8元杂环烷基、取代或未取代地苯基、取代或未取代地5-6元杂芳基、C3-8环烷基烷基、3-8元杂环烷基烷基、苯基烷基、5-6元杂芳基烷基、氨基、3-8元杂环烷基烷氧基、C3-8环烷基烷氧基、苯基烷氧基、5-6元杂芳基烷氧基、氨基C1-6烷基、-SR4、-NO2、-CN、-OC(O)R4、-OC(O)NR4R4a、-NR4R4a、-N(R4)C(O)R4a、-N(R4)S(O)2R4a、 -N(R4)C(O)NR4R4a、-S(O)2NR4R4a、-(CH2)rS(O)0-2R4、-C(O)-(CH2)r-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR4R4a、-(CH2)rC(O)NR4R4a、或-(CH2)rNR4R4a；当所述的Ar的取代基被取代时，可被1或2个选自卤素、C(O)OH、或C1-3烷基取代；
R5选自-C(O)OH、-C(O)OR5a、-C(O)NHS(O)2R5a、-(CH2)rC(O)OH、CHF2C(O)OH、CH2FC(O)OH、-环丙基-C(O)OH、或-(CH2)rC(O)NHS(O)2R5a；
R4和R4a分别独立地选自氢或C1-3烷基；
R5a选自取代或未取代地C1-3烷基、环丙基、苯基、5-6元杂芳基；所述的R5a被取代时，可被1或2个选自氟、氯、C(O)OH、或甲基取代；
R3选自氢或C1-3烷基；
r为1、2或3。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为式I-11～I-20；
。
11.如权利要求1所述的如式I所示的化合物为以下化合物：
12.一种药物组合物，其包括如权利要求1～11任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐和/或前药，以及药学上可接受的辅料。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合 物进一步含有其它种类的用于治疗胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PBS)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化疗相关的脂肪性肝炎(CASH)、药物诱导的胆管损伤、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管梗阻、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉阻塞病、门静脉高压、代谢综合征、高胆固醇血病、炎性肠道疾病的药物或其它种类的治疗剂；所述的药学上可接受的辅料为药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
14.如权利要求1～11任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药，或如权利要求12～13任一项所述的药物组合物在制备FXR调节剂中的应用。
15.如权利要求1～11任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药，或如权利要求12～13任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗FXR介导的相关疾病的药物中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其中，所述的疾病包括：胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、与肠胃营养相关的胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PBS)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化疗相关的脂肪性肝炎(CASH)、药物诱导的胆管损伤、肝硬化、酒精诱导的肝硬化、囊性纤维化、胆管梗阻、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉阻塞病、门静脉高压、代谢综合征、高胆固醇血病、和/或炎性肠道疾病。
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