CN108218852A - 一种螺环化合物、其制备方法、组合物及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种螺环化合物、其制备方法、组合物及用途。所述的螺环化合物具有如下式(I)结构。本发明的螺环化合物能有效治疗法尼醇X受体介导的疾病，更稳定、半衰期长。

Description

一种螺环化合物、其制备方法、组合物及用途
技术领域
本发明涉及一种作为FXR受体激动剂的螺环化合物、其制备方法、组合物及用途。
背景技术
近年研究表明，法尼醇X受体(FXR)激动剂，具有抗淤胆、抗纤维化的效果。FXR是一种核受体，是一种胆酸的传感器，可调控胆酸的合成和胆汁在肝内的流动，同时对于胆汁内环境稳定、脂质代谢、糖代谢以及炎症/免疫应答都有作用。
研究数据表明，6-α-乙基鹅去氧胆酸(6-ECDCA,OCA)对于FXR的激活作用是鹅去氧胆酸的100倍，临床研究表明，OCA可以用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)、门静脉高压(Portal hypertension)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、胆汁酸性腹泻(Bile aciddiarrhea)、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)等与胆汁分泌有关的疾病(DrugDiscovery Today.Volume 17,Numbers 17/18,2012)。
然而，胆酸类化合物OCA在临床上已经出现比较明显的副作用：一是瘙痒副作用比较严重，OCA组141例患者中有33例(23％)发生瘙痒，而安慰剂组142例患者中有9例(6％)出现瘙痒(P<0.0001)；二是升高了低密度脂蛋白，这可能会带来一些不可接受的副作用。
大量的文献已经报道了各种FXR小分子激动剂：WO2000037077、WO2008025539、Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)2595–2598、Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)4733-4739、WO2009012125、WO2011020615、WO2012087519、WO2013007387。
虽然这些FXR激动剂已经显示了一些激动活性，但这些化合物各自都存在一些缺点，如FXR激动剂GW4064，其生物利用度低、半衰期短；其结构中的反式二苯乙烯是潜在的毒性基团(toxicology,1981,22(2),149-160；Toxicol Appl.Pharmacol.2000,167(1),46-54)；反式二苯乙烯中的烯键对于紫外光不稳定，从而也存在潜在的毒性问题。
因此，有必要开发一些新型的FXR激动剂，改善成药性质，在保持药效的同时避免OCA的瘙痒、低密度脂蛋白增加等副作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有FXR激动剂成药性方面的不足、在保持药效的同时避免OCA的瘙痒、低密度脂蛋白增加等副作用的缺陷，而提供一类螺环化合物、其制备方法、组合物及用途。本发明的螺环化合物能有效治疗法尼醇X受体介导的疾病，相对于现有FXR激动剂更稳定、半衰期长。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
本发明提供了一种式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物：
其中，
R1选自可选地被1-3个R4取代的5-10元芳环基或5-10元杂芳环基；
R2选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基或C3-6环烷基，其中，所述的C3-6环烷基可选地被一个或多个选自C1-3烷基和卤代C1-3烷基的基团所取代；
Z选自可选地被1-3个R4取代的5-10元芳环基或5-10元杂芳环基；
R3选自-CO2R5、-CONR5R6、-CONR5SO2R6、-CONR5(CR7)1-4CO2R5、-SO2R5或四唑；
A选自N或CR8；
R4选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
R5、R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
R8选自氢或羟基；
k、l、m和n独立地选自1、2、3或4。
本发明所述的螺环化合物优选具有如下任一通式结构：
本发明中，R2优选C3-4环烷基，更优选环丙基。
本发明中，R1优选为可选地被1-3个R4取代的苯基；其中，R4优选卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基。较佳地，R1为被1-3个卤素或卤卤代C1-6烷氧基所取代的苯基，优选2,5-二氯苯基或2-三氟甲氧基苯基。
本发明中，Z优选为可选地被1-3个R4取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、恶唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、咪唑[1,2-a]吡啶基、吡咯[1,2-b]吡嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡咯基；所述的R4优选卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基。
本发明中，R3优选为-CO2R5，其中，R5优选氢或C1-6烷基；更优选，R5为氢。
本发明中，A优选为N。
本发明中，k、l、m和n独立地优选自1或2。
本发明中，所述的氨基共轭物一般指所述螺环化合物的酰胺化代谢产物，其通过所述螺环化合物的羧基与氨基酸、牛磺酸或酰基葡糖苷酸中的氨基进行缩合后得到的酰胺类螺环化合物，例如本发明的化合物16、22、23。所述的氨基酸优选甘氨酸。
本发明中，所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基酸共轭物优选为如下任一化合物：
4-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)苯甲酸
3-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)苯甲酸
6-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)烟酸
2-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)苯并[d]噻唑-6-甲酸
3-(9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷基-3-位)苯甲酸
4-(9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷基-3-位)苯甲酸
2-(9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷基-3-位)苯并[d]噻唑-6-甲酸
3-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸
4-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸
2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯并[d]噻唑-6-甲酸
4-(2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸
4-(2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸
4-(2-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸
5-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸
6-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)烟酸
013 4-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺
2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸
6-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
2-(2-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
2-(2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
(2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羰基)甘氨酸
2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-N-(环丙基砜)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
5-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1-萘甲酸
6-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-2-萘甲酸
6-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1H-吲哚-2-甲酸
6-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
5-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1H-吲哚-2-甲酸
5-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
6-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1H-吲哚-3-甲酸
2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯并[d]恶唑-6-甲酸
5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(((7-(5-(甲砜基)苯并[d]噻唑-2-位)-7-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)氧)甲基)异恶唑。
本发明中，所述的螺环化合物的药学上可接受的盐优选其与酸形成的盐。所述的酸可为本领域常规的用以成盐的酸，例如无机酸或有机酸。所述的无机酸较佳地为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种，更佳地为盐酸、硫酸或氢溴酸。所述的有机酸较佳地为乙酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸中的一种或多种，更佳地为乙酸、马来酸、富马酸、柠檬酸或甲磺酸。
本发明还提供了所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或溶剂化物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，将式II化合物进行酯水解反应即可；
其中，R3为-CO2R5，其中R5为C1-6烷基。
所述的酯水解反应可采用本领域常规的酯基水解反应的步骤和条件，优选碱性条件下的酯水解反应的步骤和条件。本发明优选如下条件：
所述的溶剂优选有机溶剂。所述的有机溶剂优选四氢呋喃和/或甲醇，更优选四氢呋喃和甲醇体积比为1:1的混合溶剂。
所述的溶剂的体积与式II化合物的摩尔比优选为1mL:(0.01～0.03)mmol。
所述的酯水解反应的温度优选60-90℃。
所述的酯水解反应优选在碱存在条件下进行，所述的碱优选无机碱。所述的无机碱优选氢氧化钾和/或氢氧化钠。所述的碱与式II化合物的摩尔比优选为3:1。
所述的酯水解反应优选在水存在的条件下进行，所述的水的体积与有机溶剂的体积比为1:10。
所述的酯水解反应可通过TLC监控反应的进程，一般以式II化合物消失时作为反应终点。本发明优选反应4小时。
所述的酯水解反应结束后，还可通过后处理步骤进一步纯化产物。所述的后处理步骤优选包括：浓缩反应体系后与水混合，水层用甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤后用酸将pH调节至2，再经萃取、干燥、浓缩即可。所述的酸优选1N盐酸。所述的萃取优选采用乙酸乙酯萃取。
本发明还进一步提供了所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或溶剂化物在制备胆汁分泌调节剂或FXR受体活性调节剂中的应用。
所述的胆汁分泌调节剂或FXR受体活性调节剂可用于体内或体外用途。所述体外用途一般是指用于制备试剂盒等直接用于实验对比或检测的用途。
本发明进一步提供了所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或溶剂化物在制备预防和/或治疗与胆汁分泌有关疾病的药物中的应用。
本发明进一步提供了所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或溶剂化物在制备预防和/或治疗胆固醇性胆结石症、原发性胆汁性肝硬化、门静脉高压、非酒精性脂肪肝炎、胆汁酸性腹泻、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎或动脉粥样硬化的药物中的应用。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包括第一治疗剂和药学可接受载体，其中，第一治疗剂为所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基酸共轭物。
进一步地，所述药物组合物还可以包括第二治疗剂，所述第二治疗剂优选治疗胆汁淤积等药物中的一种或多种的组合。
本发明还提供了所述的药物组合物制备用于预防和/或治疗与胆汁分泌有关疾病的药物中的应用。
本发明还提供了所述的药物组合物制备用于预防和/或治疗胆固醇性胆结石症、原发性胆汁性肝硬化、门静脉高压、非酒精性脂肪肝炎、胆汁酸性腹泻、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎或动脉粥样硬化的药物中的应用。
本发明术语定义和说明
本发明中，如果无另外说明，说明书和权利要求书中的术语定义如下。在说明书和权利要求书中，如文中无另外说明，单数形式“一个”包括复数意义。如无另外说明，本发明采用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理检测的常规试验操作方法。
术语“烷基”指直链或支链饱和的、含有指定碳原子数(较佳地1～10个碳原子，更佳地1～6个碳原子)的脂族烃类基团；C1～Cn烷基则表示含1～n个碳原子的饱和脂烃基，包括直链和/或支链基团。例如“C1～C10烷基”，是指该碳链中碳原子数量在1～10之间的烷基，即含1个碳原子、2个碳原子或3个碳原子，以此类推，直至含10个碳原子的烷基；然而，该碳数(即1～10)并不包括烷基上的取代的碳原子数，如取代的C1-C10烷基氨基，除非另外说明，否则仅指烷基所含的碳原子数为1～10，并不包括烷基上的取代基的碳原子数以及氨基上的其他取代基的碳原子数。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“烷氧基”属于惯用表达，是指烷基通过一个氧原子连接到分子的其余部分。因此，“烷氧基”的定义中涵盖上述“烷基”的定义。
术语“芳环基”是指多不饱和的芳族烃取代基，可以是单环或多环(优选1至3个环)，它们互相稠合或共价连接。
术语“杂芳环基”是指含有一至四个杂原子的芳基环。杂芳基可以通过杂原子连接到分子的其余部分。
术语“元”表示构成环的骨架原子的数量。例如，五元环即指由5个环原子所构成的环，典型的五元环有环戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；六元环即指由6个环原子所构成的环，典型的六元环有环己基、吡啶基、吡喃基和噻喃基。
术语“可选地”包括取代和未取代的情况，例如可选被1-3个R4取代的5-10元芳环基包括5-10元芳环基被1-3个R4取代的情况，也包括5-10元芳环基未被取代的情况。
术语“取代”指目标基团上的氢被其他取代基所替代，只要取代后的原子价态是正常的且取代后的化合物是稳定的。本发明中适用的可选取代基包括：C1～C10烷基、C3～C20环烷基、C5～C10芳基、C5～C10杂芳基、C2～C20杂脂环烃、羟基、C1～C5烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷亚砜基、芳亚砜基、烷砜基、芳砜基、氰基、卤基、羰基、硫代羰基、硝基、卤烷基、氟烷基或氨基(包括单取代和双取代的胺基基团及其被保护的衍生物)，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。所述的可选取代基优选卤素、三氟甲基、羟基、氰基、硝基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2Me、-NH2、-COOH、-CONH2、C1～C5烷氧基、-N(CH3)2或C1～C10烷基。上述取代基被保护基保护后，可以形成其保护衍生物，所述的保护基可以参考Greene和Wuts。
术语“药学可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或患者无毒副作用的任何制剂或载体介质。代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。他们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
本发明中，当任何变量(例如R4)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如“1-3个R4取代的5-10元芳环基”，若5-10元芳环基上带有3个R4取代基，那么3个R4取代基相互独立，可以相同也可以不同。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在某些具体实施例中，所述的螺环化合物具有一个或多个立体中心，可为R型或S型，相互之间独立存在。本发明的螺环化合物包括所有非对映体、对映体、差向异构体和它们的混合物。立体异构体可通过如手性色谱柱、化学拆分法分离得到。
本发明包括所述的螺环化合物的N-氧化物(如果化学上可行)，结晶形式(也被称为多晶型)以及其药学上可接受的盐和具有相同活性的活性代谢物。在某些情况下，本发明的螺环化合物可能存在互变异构体。所有的互变异构体包括在本发明的范围之内。在某个具体实施例中，所述螺环化合物以溶剂化物形式存在，所述的溶剂为药学上可接受的溶剂，如水或乙醇等。在其它具体实施例中，所述螺环化合物以非溶剂化形式存在。
术语“前药”是指一个药物分子的生物转化衍生物，它在体内经过酶或化学的转化释放出活性母药，然后活性母药发挥期望的药效。关于前药也有其他的描述，例如J.Rautio等的文献(Nat Rev Drug Discov.,2008Mar；7(3):255-70)，据此通过引用将上述文献完整地并入。
术语“盐”是指含阳离子和阴离子的化合物，其可通过可接受质子部位的质子化和/或可供质子部位的去质子化来产生。值得注意的是，可接受质子部位的质子化导致形成阳离子类物质，其电荷通过阴离子的存在而平衡，而可供质子部位的去质子化导致形成阴离子类物质，其电荷通过阳离子的存在而平衡。
术语“药学上可接受的盐”指盐是药学上可接受的。药学上可接受的盐的例子包括但不限于：(1)酸加成盐，包括：无机酸盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等；以及有机酸盐，如羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4对甲苯磺酸、樟脑酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、水杨酸、顺式-已二烯二酸等等；(2)碱加成盐，和上述无机酸的任一种共轭碱，其中共轭碱包含选自Na+、K+、Mg2+、Ca2+、NH4 +中的阳离子组分，其中R”’是C1-3烷基。应该理解，本发明中，所述的药学上可接受的盐还包括其溶剂化物或晶体形式(多晶型物)。
术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响，在可靠的医学判断范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“受试者”或“病人”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，人、非人灵长类如猩猩、猿及猴类、农业动物如牛、马、山羊、绵羊、猪、家畜如兔、狗、实验动物包括啮齿类，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳类动物包括但不限于，鸟、鱼等。在一优选例中，所述的哺乳动物是人。
本发明中，法尼醇X受体(FXR)是核受体超家族的一员，它主要表达在肠道系统之中，参与胆汁酸代谢与胆固醇代谢等重要环节。在自然环境中其配体包括初级胆汁酸鹅去氧胆酸、次级胆酸石胆酸、去氧胆酸等。
本发明中，“核受体”是指通常与其他转录因子一起活化或抑制细胞核中一个或多个基因的转录(但也可具有第二信使信号传导作用)的受体。核受体由受体的天然同源配体活化。核受体通常见于细胞质或细胞核中，而非膜结合。
本发明中，“调节剂”是指用于治疗、预防、抑制、增强或诱导功能、病况或病症的试剂。
本发明中，“治疗”涵盖治疗带有上述疾病或病症的受试者(优选人类)，包括：
i.抑制疾病或病症，即，阻止其发展；或
ii.缓解疾病或病症，即，引起病症消退。
“受试者”是指患有或可能患有一种或多种本文所述的疾病和病症的温血动物，如哺乳动物，优选人类或人类儿童。
“胆汁性肝硬化”是指因胆道阻塞，胆汁淤积而引起的肝硬化，分原发性胆汁性肝硬化(PBC)和继发性胆汁性肝硬化。一般认为原发性胆汁性肝硬化是一种自身免疫性疾病。
“门静脉高压”是指一组由门静脉压力持久增高引起的症候群。大多数由肝硬化引起，少数继发于门静脉主干或肝静脉梗阻以及原因不明的其他因素。当门静脉血不能顺利通过肝脏回流入下腔静脉就会引起门静脉压力增高。
“非酒精性脂肪性肝病”是指一种与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病(alcoholic liverdisease，ALD)相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌。
“胆汁酸性腹泻”是指回肠吸收胆汁酸障碍时，大量胆汁酸到达结肠所引起的腹泻。
“酒精性肝炎”是指长期过量饮酒所致的一种肝脏疾病。其主要临床特征是恶心、呕吐、黄疸、肝脏肿大和压痛，可并发肝功能衰竭和上消化道出血等。
“原发性硬化性胆管炎”是指慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿。
术语“包括”、“诸如”、“例如”等意指示例性实施方案并且不限制本发明的范围。
本发明中，所述的螺环化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。
在本说明书中被描述的所有特征和/或任何方法或过程中涉及的所有步骤，均有可能以任意一种组合存在，除非某些特征或步骤在同一组合中是相互排斥的。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的螺环化合物能够有效激动FXR受体，代谢较现有FXR更为稳定，更适用于治疗、抑制或改善法尼醇X受体。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例，实施例是为了更好的阐释本发明的某些具体体现而不能被解释为以任何方式限定本发明的范围。实施例中未注明的条件为常规条件。
实施例1.制备4-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)苯甲酸(01)
中间体1-2：
将酮(0.990g，0.0041mol，1eq)溶解于10mL甲醇，冰浴下分批加入硼氢化钠(0.472g，0.0124mol，3eq)，加毕冰浴下反应30min，TLC显示原料转化完毕，浓缩干，滴入水和稀盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取三遍，有机层合并水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干得类白色固体0.980g。
中间体1-3：
将1-2(0.980g，0.0041mol，1.5eq)加入10mL无水四氢呋喃，冰浴下加入18-冠-6(1.8g，0.0069mol，1.7eq)和叔丁醇钾(775mg，0.0069mol，1.7eq)，冰浴下搅拌30min。将此溶液滴加入化合物1-1(0.949g，0.0027mol，1.0eq)的10mL无水THF溶液，冰浴保持0度，滴毕自然升至室温搅拌过夜。TLC显示原料转化完毕，加水淬灭乙酸乙酯萃取得粗品，硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)得白色固体0.850g。
中间体1-4：
将中间体1(0.850g，0.0017mol)溶解于5ml二氯甲烷中，室温下加入5ml三氟乙酸，室温下搅拌2小时，TLC显示原料转化完毕，减压浓缩干，加入饱和碳酸钠淬灭，乙酸乙酯萃取三遍，有机层合并后分别用水和食盐水洗涤一遍，干燥后浓缩干得淡黄色油状物650mg，直接用于下一步。
中间体1-6：
将中间体1-4(150mg，0.375mmol)和5ml乙脂加入闷罐中，加入中间体1-5(195mg，0.75mmol，2eq)和三乙胺(81mg，0.75mmol，2eq)和醋酸铜(75mg，0.375mmol，1eq)。将体系加热到80度搅拌过夜。TLC显示中间体2转化完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三遍，有机层合并，依次用水和食盐水洗涤一遍，干燥后浓缩干，硅胶柱层析(PE/EA＝10/1，5/1)得淡黄色油状物100mg。
化合物01：
将中间体：1-6(0.100mg，0.185mmol，1.0eq)，溶解于5ml THF和5ml MeOH，加入氢氧化钾(0.024mg，0.554mmol，3.0eq)，和1ml水，加热至90度搅拌4小时，TLC显示原料转化完毕。浓缩去甲醇和THF，残留物加水溶解，水层用MTBE洗涤两次后用1N盐酸调节PH＝2，EA萃取(20ml*2)，干燥后浓缩干得棕色固体44mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.82(d，J＝8.8，2H)，7.55-7.51(m，3H)，6.39(d，J＝8.8，2H)，4.32(s，2H)，3.57(s，2H)，3.54(s，2H)，3.35-5.33(m，1H)，2.27-2.16(m，2H)，2.03-2.01(m，1H)，1.75-1.43(m，8H)，1.17-1.15(m，4H).ESI-MSm/z：525.8(M-H)-.
中间体1-1的制备：
中间体1-8：
在0℃下，将3mol/L的氢氧化钠溶液(21ml，0.063mol，1.1eq)滴入悬浮的3.3ml水的盐酸羟胺(4.37g，0.063mol，1.1eq)溶液中。再将该混合溶液滴入50ml乙醇与2，6-二氯苯甲醛(10g，0.057mol，1.0eq)的混合溶液中，滴毕，加热到90℃过夜。反应完毕，反应液浓缩干，浓缩干的固体加入29.3ml(H2O∶EtOH＝10∶1)的溶液，打浆析晶后过滤，滤饼抽干，以45℃真空干燥，得到中间体1-8，白色固体10.48g，收率96.5％。
中间体1-9
将2，6-二氯苯甲羟胺(10.48g，0.055mol，1.0eq)溶于63mlDMF中分批加入N-氯代丁二酰亚胺(7.36g，0.28mol，1.0eq)。加毕，在40℃搅拌1h。反应液反应完毕，冷却到室温，在0℃倒入200ml的冰水中，用200ml的甲基叔丁基醚萃取一次，水层放弃。有机层盐水洗，无水硫酸钠干燥，在30℃蒸发干形成固体油状，用6ml正己烷捣碎析晶，形成固体过滤，滤饼真空干燥得中间体8-1-2，黄色固体12.10g，收率为97.7％。
中间体1-10
将三乙胺(10.91g，0.11mol，2.0eq)加到3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(7.66g，0.054mol，1.0eq)的混合物中，在室温下搅拌30min，再冷到10℃。将中间体1-9(12.10g，0.054mol，1.0eq)用24.2mL乙醇溶解，再缓慢加入上述反应液中，内温不超24℃。此外，该反应在室温下搅拌过夜。
反应完后，反应液用45mlEA稀释，用15ml水洗，分液，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩到总量的10％，形成沉淀，用乙醚捣碎打浆，过滤，滤饼真空拉干，得中间体1-10，白色固体8.48g，收率为54％。
中间体1-11：
将1.5mol/L的二异丁基氢化铅(38ml，0·057mol，2.1eq)的甲苯溶液滴入到中间体1-10(8.48g，0.027mol，1.0eq)和54mlTHF的混合溶解的溶液中，控温在0℃左右。加毕，室温搅拌2h。
反应完毕加入1.8g的甲醇，搅拌10min，再滴加入27ml水和54mlEA。形成的沉淀通过硅藻土过滤，母液真空拉干。固体加入正己烷捣碎，过滤，滤饼真空下干燥得中间体1-11，白色固体8.46g。
中间体1-1：
将8.46g的中间体1-11(8.46g，0.030mol，1.0eq)和60mlDCM溶解，加入三苯基膦(11.71g，0.045mol，1.5eq)，混合液冷却到0-10℃，分批加入四溴化碳(14.82g，0.045mol，1.5eq)。反应液在室温下搅拌2h。反应完毕，反应液拌样，柱层析纯化PE∶EA＝10∶1，得到中间体1-1，白色晶体7.35g，收率为71.2％。
实施例2.制备3-(7-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)苯甲酸(02)
化合物02参照实施例1(化合物01)描述的步骤制备，仅对反应原料进行相应的替换，以得到目标化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.42-7.29(m，5H)，7.11(s，1H)，6.65-6.62(m，1H)，4.30(s，2H)，3.55(s，2H)，3.53(s，2H)，3.25-3.23(m，1H)，2.16-2.12(m，1H)，1.80-1.30(m，8H)，1.15-1.10(m，4H).ESI-MS m/z 525.8(M-H)-.
实施例3.制备6-(7-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)烟酸(03)
中间体3-2
往25ml单口瓶中依次加入中间体1-1(0.150g，0.368mmol，1eq)，2-溴烟酸甲酯(0.111g，0.516mmol，1.4eq)，碘化亚铜(0.029g，0.147mmol，0.4eq)，L-脯氨酸(0.018g，0.147mmol，0.4eq)和5ml DMSO，加热至120度搅拌过夜，TLC显示原料转化完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三遍，有机层合并，依次用水和食盐水洗涤一遍，干燥后浓缩干，硅胶柱层析(PE/EA＝10/1，5/1)得淡黄色油状物140mg。
化合物03
将中间体3-2(0.140mg，0.258mmol，1.0eq)，溶解于5ml THF和5ml MeOH，加入氢氧化钾(0.051mg，0.774mmol，3.0eq)，和1ml水，加热至60度搅拌4小时，TLC显示原料转化完毕。浓缩去甲醇和THF，残留物加水溶解，水层用MTBE洗涤两次后用1N盐酸调节PH＝2，EA萃取，干燥后浓缩干得类白色泡沫状固体120mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.82(s，1H)，8.01(d，J＝6.0，1H)，7.40-7.34(m，3H)，6.19(d，J＝6.8，1H)，4.29(s，2H)，3.75(s，2H)，3.72(s，2H)，3.26(brs，1H)，2.16(brs，2H)，2.04(brs，1H)，1.74(brs，2H)，1.59(brs，2H)，1.47(brs，2H)，1.34(brs，2H)，1.12(brs，2H).ESI-MS m/z 528.6(M+H)+.
实施例4.制备2-(7-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)苯并[d]噻唑-6-甲酸(04)
中间体4-2：
往25ml单口瓶中依次加入中间体：1-1(0.150g，0.368mmol，1eq)，4-1(0.078g，0.368mmol，1.0eq)，DiPEA(0.072g，0.552mmol，1.5eq)和5ml DMAc，加热至120度搅拌过夜，TLC显示原料转化完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三遍，有机层合并，依次用水和食盐水洗涤一遍，干燥后浓缩干，硅胶柱层析(PE/EA＝5/1)得淡黄色油状物170mg。
化合物04：
将中间体4-2(0.170mg，0.278mmol，1.0eq)，溶解于5ml THF和5ml MeOH，加入氢氧化钾(0.035mg，0.833mmol，3.0eq)，和1ml水，加热至90度搅拌4小时，TLC显示原料转化完毕。浓缩去甲醇和THF，残留物加水溶解，水层用MTBE洗涤两次后用1N盐酸调节pH＝2，EA萃取(20ml*2)，干燥后浓缩干得淡黄色固体95mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.30(s，1H)，8.01(d，J＝6.4，1H)，7.52(d，J＝8.8，1H)，7.42-7.31(m，3H)，4.29(s，2H)，3.82(s，2H),3.79(s,2H),3.27(brs,1H),2.16-2.13(m,1H),1.80-1.75(m,2H),1.60-1.45(m,4H),1.38-1.30(m,2H),1.12-1.10(m,4H).ESI-MS m/z 582.6(M-H)-.
实施例5
化合物05～33参照实施例1-4描述的步骤制备，仅对反应原料进行相应的替换，以得到目标化合物。化合物编号、化合物结构和1HNMR/MS细节列于下表：
实施例6法尼醇X受体(FXR)激活试验
p-BIND-FXR厂商：invitrogen
pG5Luc厂商：invitrogen
采用FXR报告基因方法来测试本发明化合物的激活活性，方法如下：
I.细胞培养
a.胰蛋白酶化，在10ml完全基质中以适当的密度接种细胞。
b.在37℃、5％CO2条件下培养细胞24小时。
II.细胞接种和转染
用HD作为转染试剂。
a.按照下表制备转染混合物
b.剧烈拍打管子混匀，室温下孵育15分钟。
c.胰蛋白酶化，测定细胞密度。
d.以600,000细胞/ml密度稀释细胞液至所需体积。
e.加入所需体积的转染混合物(预先制备成两份细胞液)，将100μl/孔的细胞液悬浮在试验板上。
f.在37℃、5％CO2条件下孵育试验板24小时。
III.处理化合物
a.制备化合物储液至10mM工作浓度用于FXR，然后用100％DMSO以3倍依次稀释。
b.加入10μl化合物到90μl的完全基质中。
c.加入5μl化合物溶液到每一孔中。
d.在37℃、5％CO2条件下孵育试验板18小时。
IV.双荧光素酶报告基因方法
萤火虫和海洋腔肠荧光素酶信号通过Promega的双荧光素酶报告基因检测系统来分析。EnVision多标记微孔板检测仪用作化学发光仪。
V.结果计算
a.数值的标准化是通过将萤火虫荧光信号分成renilla信号实现。“F/R”意思是“Firefly/Renilla”。标准化消除了每一孔中不同细胞数量以及转染效率的差别。
b.计算％活化值(％Activation value)
通过下列方程式计算％活化值，
X是每一个浓度点的“F/R”值。Min是无药对照组的“F/R”平均值。Max是参照对照组的“F/R”平均值。
c.用GraphPrism 5.0计算EC50。
VI.结果。
N.D.表示未检测。
结论，本发明化合物显示了很好的FXR受体激活活性，甚至有一些化合物激活活性超过了阳性对照化合物GW4064。
实施例7药代性质
式(I)化合物的药代性质可通过肝微粒体代谢稳定性试验证明：
1、缓冲液配制：缓冲液A:1.0L0.1M磷酸二氢钾缓冲液(含1.0mMEDTA)；缓冲液B:1.0L 0.1M磷酸氢二钾缓冲液(含1.0mM EDTA)；缓冲液C:0.1M磷酸钾缓冲液(含1.0mMEDTA)，pH 7.4，将缓冲液A加入到700mL缓冲液B中，当pH达到7.4时停止。
2、化合物给药溶液：500μM溶液:将10μL 10mM DMSO储存液加入到190μL ACN中；1.5μM给药溶液(溶于肝微粒体，肝微粒体终浓度0.75mg/mL)：将1.5μL 500μM溶液与18.75μL 20mg/mL肝微粒体加入到479.75uL缓冲液C中。
3、NADPH溶液(6mM，溶于缓冲液C中)。
4、将30μL 1.5μM给药溶液加入到96孔板中设置为不同时间点的位置。37℃预热10分钟。
5、将15μL NADPH溶液(6mM)加入到设置为45分钟时间点的位置，并开始计时。
6、在30分钟，15分钟，5分钟，将15μL NADPH溶液(6mM)加入到相应时间点的位置。
7、培养结束时(0分钟)，将135μL ACN(含内标)加入到设置为所有时间点的位置中。然后将15μL NADPH溶液(6mM)加入到设置为0分钟的位置。
8、离心：3220×g离心10分钟。
9、取出50μL上清液，与50μL超纯水(Millipore)混合，送样至LC/MS分析。
实施例中化合物的试验结果列于下表：
化合物 t1/2(分钟) 化合物 t1/2(分钟) 化合物 t1/2(分钟)
01 35 07 49 25 159
02 41 09 37 26 185
04 53 10 39 27 56
05 43 17 230 33 113
06 38 18 173 GW4064 30
t1/2是指药物半衰期，即化合物浓度降低一半时所需的时间。
结果表明，本发明的化合物比阳性对照化合物GW4064代谢更稳定的化合物。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物：
其中，
R1选自可选地被1-3个R4取代的5-10元芳环基或5-10元杂芳环基；
R2选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基或C3-6环烷基，其中，所述的C3-6环烷基可选地被一个或多个选自C1-3烷基和卤代C1-3烷基的基团所取代；
Z选自可选地被1-3个R4取代的5-10元芳环基或5-10元杂芳环基；
R3选自-CO2R5、-CONR5R6、-CONR5SO2R6、-CONR5(CR7)1-4CO2R5、-SO2R5或四唑；
A选自N或CR8；
R4选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
R5、R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
R8选自氢或羟基；
k、l、m和n独立地选自1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物，其特征在于：具有如下任一通式结构：
3.如权利要求1或2所述的式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物，其特征在于：R2为C3-4环烷基，优选环丙基。
4.如权利要求1或2所述的式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物，其特征在于：R1为可选地被1-3个R4取代的苯基；其中，R4优选卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或C3-6环烷基；较佳地，R1为被1-3个卤素或卤代C1-6烷氧基所取代的苯基，优选2,5-二氯苯基或2-三氟甲氧基苯基。
5.如权利要求1或2所述的式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物，其特征在于：Z为可选地被1-3个R4取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、恶唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、咪唑[1,2-a]吡啶基、吡咯[1,2-b]吡嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基或苯并吡咯基。
6.如权利要求1或2所述的式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物，其特征在于：所述的氨基共轭物为所述螺环化合物与氨基酸、牛磺酸或酰基葡糖苷酸形成的氨基共轭物；所述的氨基酸优选甘氨酸；
所述的螺环化合物的药学上可接受的盐为其与酸形成的盐；所述的酸可为无机酸或有机酸；所述的无机酸较佳地为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种；所述的有机酸较佳地为乙酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸中的一种或多种。
7.如权利要求1或2所述的式(I)所示的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基共轭物，其特征在于：其为如下任一化合物：
4-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)苯甲酸
3-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)苯甲酸
6-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)烟酸
2-(7-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)苯并[d]噻唑-6-甲酸
3-(9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷基-3-位)苯甲酸
4-(9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷基-3-位)苯甲酸
2-(9-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷基-3-位)苯并[d]噻唑-6-甲酸
3-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸
4-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸
2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯并[d]噻唑-6-甲酸
4-(2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸
4-(2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸
4-(2-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯甲酸
5-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸
6-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)烟酸
013 4-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺
2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸
6-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
2-(2-((5-环丙基-3-(2-氟苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
2-(2-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸
(2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羰基)甘氨酸
2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-N-(环丙基砜)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
5-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1-萘甲酸
6-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-2-萘甲酸
6-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1H-吲哚-2-甲酸
6-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
5-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1H-吲哚-2-甲酸
5-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
6-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1H-吲哚-3-甲酸
2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
2-(2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬基-7-位)苯并[d]恶唑-6-甲酸
5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(((7-(5-(甲砜基)苯并[d]噻唑-2-位)-7-氮杂螺[3.5]壬基-2-位)氧)甲基)异恶唑。
8.一种药物组合物，其包括第一治疗剂和药学可接受载体，其中，第一治疗剂为如权利要求1～7任一项所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基酸共轭物。
9.如权利要求1～7任一项所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或溶剂化物在制备胆汁分泌调节剂或FXR受体活性调节剂中的应用；
或者，如权利要求1～7任一项所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或溶剂化物在制备预防和/或治疗与胆汁分泌有关疾病的药物中的应用；
或者，如权利要求1～7任一项所述的螺环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或溶剂化物在制备预防和/或治疗胆固醇性胆结石症、原发性胆汁性肝硬化、门静脉高压、非酒精性脂肪肝炎、胆汁酸性腹泻、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎或动脉粥样硬化的药物中的应用。
10.如权利要求8所述的药物组合物在制备胆汁分泌调节剂或FXR受体活性调节剂中的应用；
或者，如权利要求8所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与胆汁分泌有关疾病的药物中的应用；
或者，如权利要求8所述的药物组合物在制备预防和/或治疗胆固醇性胆结石症、原发性胆汁性肝硬化、门静脉高压、非酒精性脂肪肝炎、胆汁酸性腹泻、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎或动脉粥样硬化的药物中的应用。
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