CN105985330A - 一类杂环化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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CN105985330A CN201510058542.9A CN201510058542A CN105985330A CN 105985330 A CN105985330 A CN 105985330A CN 201510058542 A CN201510058542 A CN 201510058542A CN 105985330 A CN105985330 A CN 105985330A
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alkoxyl
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田广辉
柳永建
尹敬敬
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Shandong Topharman Pharmaceutical Co Ltd
SHANGHAI TEHUA MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Suzhou Wang Shanwang Aquatic Organism Pharmaceuticals Ltd
Topharman Shanghai Co Ltd
Topharman Shandong Co Ltd
Original Assignee
Shandong Topharman Pharmaceutical Co Ltd
SHANGHAI TEHUA MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Suzhou Wang Shanwang Aquatic Organism Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

本发明提供了一种由通式(I)表示的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其药物组合物、以及其在制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。

Description

一类杂环化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一类通式(I)所示的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其制备方法，药物组合物及其在制备中枢神经系统疾病药物中的应用。
背景技术
精神病主要是一组以表现在行为、心理活动上的紊乱为主的神经系统疾病，临床表现为精神活动异常，具体表现为感知觉、思维、注意、记忆、情感、行为和意志智能以及意识等方面不同程度的障碍。
由于中枢神经系统的复杂性，现有抗精神病药物仍有各自局限。例如，临床上治疗重度抑郁症(MDD)、焦虑的药物起效慢，药效差；现有抗精神分裂症药物仍不能很好地改善阴性症状及认知功能损伤，或者有锥体外系反应(EPS)、代谢紊乱等副作用。因此，仍有必要寻找具有疗效好、副作用低、治疗谱宽的新型抗精神病药。
多巴胺系统调控运动、情感、奖赏、认知等生理过程，5-羟色胺(5-HT)也参与多种生理功能的调节，如体温调节、情绪活动、痛觉、睡眠-觉醒等。因此，现有中枢神经系统领域药物多数与多巴胺、5-HT等中枢神经系统递质的调节有关。
D2拮抗剂是经典的抗精神病药物，也应用于失眠的治疗；5-HT2A受体拮抗作用减少了EPS，具有改善阴性症状、改善认知缺损、改善抑郁症状、改善焦虑和改善失眠的作用(European Journal of Pharmacology,2000,407:39-46)。然而，单纯的D2拮抗剂或D2拮抗/5-HT2A拮抗剂仍有不同程度的副作用。
5-HT1A受体激动剂在治疗重度抑郁症、焦虑、抑郁，改善精神分裂症患者的阴性症状及认知功能等方面表现出良好的临床应用前景(CNS Drugs，2013Sep，27:703-16)。例如，5-HT1A受体激动剂BAY-3702在动物模型中具有神经保护、抗焦虑和抗抑郁作用(European Journal of Pharmacology,1998,357:1-8)；吉哌隆可用于缓解某种原发性抑郁性疾病(US4771053)，如重度抑郁症、内源性抑郁症和非典型抑郁症；丁螺旋酮可治疗与注意力缺乏与多动障碍(ADHD)相关的各种症状，且D2受体激动剂和5-HT1A受体激动剂的联合应用可有效地治疗ADHD和帕金森氏病(WO200016777A)；伊沙匹隆通过改善记忆力可有效地治疗阿尔茨海默病或帕金森氏病的认知减退(US5824680)。
多巴胺受体部分激动剂可以改善精神分裂症阳性症状、阴性症状、焦虑抑郁、认知缺陷，而很少引起像D2拮抗剂所致的血清催乳素增高，D2拮抗/5-HT2A拮抗剂所致的体重增加、代谢异常等不良反应，其安全、耐受性良好。
因此，具有DA/5-HT多靶点作用的药物有利于更好地调节脑内多种受体的平衡，调节DA/5-HT系统，从而治疗中枢神经系统领域的疾病。本发明提供了一类具有5-HT2A和/或D2受体和/或5-HT1A多靶点作用活性的化合物，可用于中枢神经系统疾病的治疗，尤其是忧郁症、躁郁症、精神分裂症、焦虑症、恐怖症、自闭症、阿尔茨海默(Alzheimer)病、双极情感障碍、癔症、强迫症、多动症等疾病。
发明内容
发明目的
本发明目的是提供一类对5-羟色胺2A(5-HT2A)受体具有拮抗作用和/或对多巴胺D2受体和/或5-羟色胺1A(5-HT1A)受体均有良好活性的化合物。
本发明的一个目的是提供一种通式(I)所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备通式(I)所示杂环化合物的方法。
本发明的又一个目的是提供通式(I)所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。
本发明的再一个目的是提供包含治疗有效量的本发明所述的通式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供了一种由通式(I)表示的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
表示单键或双键；
E为CH，N或C；当E为CH或N时，与E相连的表示单键；当E为C时，与E相连的表示双键；
R1为氢或1至4个各自独立地选自如下的基团：卤素、羟基、巯基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、硝基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、氨基C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C1～C6烷酰基、卤代C1～C6烷酰基、磺酸基(-SO2OH)、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基甲酰基、C1～C6烷酰基氨基、C1～C6烷磺酰基、卤代C1～C6烷磺酰基、被C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、氨基甲酰基C1～C6烷基或被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基C1～C6烷基；R1优选为氢或1至4个各自独立地选自如下的基团：卤素、羟基、巯基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基、卤代C1～C4烷基、硝基、氨基、被C1～C4烷基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、氨基C1～C4烷基、羟基C1～C4烷基、氰基C1～C4烷基、C1～C4烷酰基、卤代C1～C4烷酰基、磺酸基(-SO2OH)、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1～C4烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1～C4烷基、C1～C4烷氧基甲酰基、C1～C4烷酰基氨基C1～C4烷磺酰基、卤代C1～C4烷磺酰基、被C1～C4烷基取代的氨基C1～C4烷基、氨基甲酰基C1～C4烷基或被C1～C4烷基取代的氨基甲酰基C1～C4烷基；R1更优选为氢或1至4个各自独立地选自如下的基团：氟、氯、溴、羟基、巯基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SCH3、-SCH2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、溴甲基、氯甲基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、氰基、羧基、醛基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基、磺酸基(-SO2OH)、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-OCOCH2CH3、NHCOCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2CONH2、-CH2CONHMe或-CH2CONMe2；
R2为氢或者为1至3个各自独立地选自如下的基团：卤素、羟基、巯基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、硝基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、氨基C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C1～C6烷酰基、卤代C1～C6烷酰基、磺酸基(-SO2OH)、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1～C6烷基、C1～C6烷磺酰基、卤代C1～C6烷磺酰基、被C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、氨基甲酰基C1～C6烷基或被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基C1～C6烷基；R2优选为氢或为1至3个各自独立地选自如下的基团：卤素、羟基、巯基、C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基、卤代C1～C4烷基、硝基、氨基、被C1～C4烷基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、羟基C1～C4烷基、氰基C1～C4烷基、C1～C4烷酰基、卤代C1～C4烷酰基、磺酸基(-SO2OH)、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1～C4烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1～C4烷基、C1～C4烷磺酰基、卤代C1～C4烷磺酰基、氨基C1～C4烷基、被C1～C4烷基取代的氨基C1～C4烷基、氨基甲酰基C1～C4烷基或被C1～C4烷基取代的氨基甲酰基C1～C4烷基；R2更优选为氢或为1至3个各自独立地选自如下的基团：氟、氯、溴、羟基、巯基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SCH3、-SCH2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、溴甲基、氯甲基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、氰基、羧基、醛基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基、磺酸基(-SO2OH)、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-SO2CH3、-SO2CF3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2CONH2、-CH2CONHMe或-CH2CONMe2；
且当R1、R2同时为氢时，排除以下情况：E为N且表示双键；
R3为氢或1至4个各自独立地选自羟基或C1～C6烷基的取代基；优选为氢或1至4个各自独立地选自如下的基团：羟基或C1～C4烷基的取代基；更优选为氢或1至4个各自独立地选自如下的基团：羟基、甲基或乙基的取代基；
A为C2～C6亚烷基；G环为环烷基、芳基、单环杂环基或双环杂环基，所述芳基为苯基、萘基、四氢萘基或二氢茚基，所述双环杂环基为苯并单环杂环基、环烃基并单环杂环基或单环杂环基并单环杂环基，其中所述单环杂环基含有至少一个选自N、S和O的杂原子；优选为3～8元环烷基、芳基、3～10元单环杂环基、苯并[3～10元单环杂环基]、[C3-C10环烃基]并[3～10元单环杂环基]和[3～10元单环杂环基]并[3～10元单环杂环基]；再优选为3～6元环烷基、芳基、5～7元单环杂环基、苯并[5～7元单环杂环基]、[C5-C7环烃基]并[5～7元单环杂环基]或[5～7元单环杂环基]并[5～7元单环杂环基]；更优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、二氢吡唑基、吡唑烷基、三唑基、二氢三唑基、三唑烷基、噻唑基、二氢噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、二氢异噻唑基、异噻唑烷基、噁唑基、二氢噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、二氢异噁唑基、异噁唑烷基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、
等；
G环非必须地被一个或多个相同或不同取代基取代，所述取代基为卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、叠氮基、C1～C6烷酰基、卤代C1～C6烷酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、羧基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基、C2～C6炔氧基、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基、羟基C1～C6烷基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、磺酰氨基(-SO2NH2)、C1～C6烷硫基、C1～C6烷磺酰基、卤代C1～C6烷磺酰基、磺酸基(-SO2OH)、醛基、氨基C1～C6烷基、被C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、氨基甲酰基C1～C6烷基、被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基C1～C6烷基、C3-C10环烃基、C3-C10环烃基C1～C6烷基、C3-C10环烃基氨基甲酰基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、三唑基、三唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吡喃基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、咪唑基、C3-C10环烃基C1～C6烷氧基、呋喃基C1～C6烷基、呋喃基C1～C6烷氧基、噻吩基C1～C6烷基、噻吩基C1～C6烷氧基、吡咯基C1～C6烷基、吡咯基C1～C6烷氧基、吡咯烷基C1～C6烷基、吡咯烷基C1～C6烷氧基、吡唑基C1～C6烷基、吡唑基C1～C6烷氧基、三唑基C1～C6烷基、三唑基C1～C6烷氧基、噻唑基C1～C6烷基、噻唑基C1～C6烷氧基、异噻唑基C1～C6烷基、异噻唑基C1～C6烷氧基、噁唑基C1～C6烷基、噁唑基C1～C6烷氧基、异噁唑基C1～C6烷基、异噁唑基C1～C6烷氧基、吡嗪基C1～C6烷基、吡嗪基C1～C6烷氧基、哒嗪基C1～C6烷基、哒嗪基C1～C6烷氧基、吡啶基C1～C6烷基、吡啶基C1～C6烷氧基、嘧啶基C1～C6烷基、嘧啶基C1～C6烷氧基、苯基、苯氧基、苯磺酰基、苯基C1～C6烷基、苯基C1～C6烷氧基或苯基C1～C6烷酰基；上述C3-C10环烃基、C3-C10环烃基C1～C6烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、三唑基、三唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吡喃基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、咪唑基、C3-C10环烃基C1～C6烷氧基、呋喃基C1～C6烷基、呋喃基C1～C6烷氧基、噻吩基C1～C6烷基、噻吩基C1～C6烷氧基、吡咯基C1～C6烷基、吡咯基C1～C6烷氧基、吡咯烷基C1～C6烷基、吡咯烷基C1～C6烷氧基、吡唑基C1～C6烷基、吡唑基C1～C6烷氧基、三唑基C1～C6烷基、三唑基C1～C6烷氧基、噻唑基C1～C6烷基、噻唑基C1～C6烷氧基、异噻唑基C1～C6烷基、异噻唑基C1～C6烷氧基、噁唑基C1～C6烷基、噁唑基C1～C6烷氧基、异噁唑基C1～C6烷基、异噁唑基C1～C6烷氧基、吡嗪基C1～C6烷基、吡嗪基C1～C6烷氧基、哒嗪基C1～C6烷基、哒嗪基C1～C6烷氧基、吡啶基C1～C6烷基、吡啶基C1～C6烷氧基、嘧啶基C1～C6烷基、嘧啶基C1～C6烷氧基、苯基、苯氧基、苯磺酰基、苯基C1～C6烷基、苯基C1～C6烷氧基和苯基C1～C6烷酰基非必须地被一个或多个选自如下基团的取代基所取代：卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷酰基、卤代C1～C6烷酰基、氨基甲酰基或羧基；优选地，所述G环上的取代基为卤素、C1～C4烷基、卤代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷氧基、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、被C1～C4烷基取代的氨基、叠氮基、C1～C4烷酰基、卤代C1～C4烷酰基、C2～C4链烯基、C2～C4炔基、羧基C1～C4烷基、氰基C1～C4烷基、C2～C4链烯氧基、C2～C4炔氧基、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1～C4烷基取代的氨基甲酰基、羧基、羟基C1～C4烷基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、磺酰氨基(-SO2NH2)、C1～C4烷硫基、C1～C4烷磺酰基、卤代C1～C4烷磺酰基、磺酸基(-SO2OH)、醛基、氨基C1～C4烷基、被C1～C4烷基取代的氨基C1～C4烷基、氨基甲酰基C1～C4烷基、被C1～C4烷基取代的氨基甲酰基C1～C4烷基、C3-C7环烃基、C3-C7环烃基C1～C4烷基、C3-C7环烃基氨基甲酰基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、三唑基、三唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吡喃基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、咪唑基、C3-C7环烃基C1～C4烷氧基、呋喃基C1～C4烷基、呋喃基C1～C4烷氧基、噻吩基C1～C4烷基、噻吩基C1～C4烷氧基、吡咯基C1～C4烷基、吡咯基C1～C4烷氧基、吡咯烷基C1～C4烷基、吡咯烷基C1～C4烷氧基、吡唑基C1～C4烷基、吡唑基C1～C4烷氧基、三唑基C1～C4烷基、三唑基C1～C4烷氧基、噻唑基C1～C4烷基、噻唑基C1～C4烷氧基、异噻唑基C1～C4烷基、异噻唑基C1～C4烷氧基、噁唑基C1～C4烷基、噁唑基C1～C4烷氧基、异噁唑基C1～C4烷基、异噁唑基C1～C4烷氧基、吡嗪基C1～C4烷基、吡嗪基C1～4烷氧基、哒嗪基C1～C4烷基、哒嗪基C1～C4烷氧基、吡啶基C1～C4烷基、吡啶基C1～C4烷氧基、嘧啶基C1～C4烷基、嘧啶基C1～C4烷氧基、苯基、苯氧基、苯磺酰基、苯基C1～C4烷基、苯基C1～C4烷氧基或苯基C1～C4烷酰基；上述C3-C7环烃基、C3-C7环烃基C1～C4烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、三唑基、三唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吡喃基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、咪唑基、C3-C7环烃基C1～C4烷氧基、呋喃基C1～C4烷基、呋喃基C1～C4烷氧基、噻吩基C1～C4烷基、噻吩基C1～C4烷氧基、吡咯基C1～C4烷基、吡咯基C1～C4烷氧基、吡咯烷基C1～C4烷基、吡咯烷基C1～C4烷氧基、吡唑基C1～C4烷基、吡唑基C1～C4烷氧基、三唑基C1～C4烷基、三唑基C1～C4烷氧基、噻唑基C1～C4烷基、噻唑基C1～C4烷氧基、异噻唑基C1～C4烷基、异噻唑基C1～C4烷氧基、噁唑基C1～C4烷基、噁唑基C1～C4烷氧基、异噁唑基C1～C4烷基、异噁唑基C1～C4烷氧基、吡嗪基C1～C4烷基、吡嗪基C1～4烷氧基、哒嗪基C1～C4烷基、哒嗪基C1～C4烷氧基、吡啶基C1～C4烷基、吡啶基C1～C4烷氧基、嘧啶基C1～C4烷基、嘧啶基C1～C4烷氧基、苯基、苯氧基、苯磺酰基、苯基C1～C4烷基、苯基C1～C4烷氧基和苯基C1～C4烷酰基非必须地被一个或多个选自如下基团的取代基所取代：卤素、C1～C4烷基、卤代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、C1～C4烷酰基、卤代C1～C4烷酰基、氨基甲酰基或羧基；更优选地，所述G环上的取代基为氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、叠氮基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CN、-CH2CH2CN、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、羧基、环丙烷基氨基甲酰基、-CH2OH、-CH2CH2OH、氧代(＝O)、硫代(＝S)、磺酰氨基(-SO2NH2)、-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CF3、磺酸基(-SO2OH)、醛基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHEt、-CH2NEt2、-CH2CH2NHMe、-CH2CH2NHEt、-CH2CH2NMe2、-CH2CH2NEt2、-CH2CONH2、-CH2CONHMe、-CH2CONMe2、-CH2CONHEt、-CH2CONEt2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2CONHMe、-CH2CH2CONMe2、-CH2CH2CONHEt、-CH2CH2CONEt2、苯基、苯氧基、苯磺酰基、-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-OCH2Ph、-OCH2CH2Ph、-COPh、-COCH2Ph或-CH2Ph(OMe)2；
条件是不包括以下化合物：7-(4-(4-(7-羟基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。
在优选实施方式中，本发明所述通式(I)表示的杂环化合物中：
为
在优选实施方式中，本发明所述通式(I)表示的杂环化合物选自下列化合物：
其中，R1、R2、R3、A和G环如前所定义和优选。
在通式(I)表示的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，最优选如下化合物或其药学上可接受的盐：
(1)7-(4-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(2)7-(4-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐；
(3)7-(4-(4-(2-氯苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(4)7-(4-(4-(2,3-二氢苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(5)7-(4-(4-(3-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(6)7-(4-(4-(3-甲氧基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐；
(7)7-(4-(4-(3-甲氧基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(8)7-(4-(4-(2-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐；
(9)7-(4-(4-(2-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(10)7-(4-(4-(3-氯苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(11)7-(4-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(12)7-(4-(4-(2-乙氧羰基-3-氨基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(13)7-(4-(4-(2-乙氧羰基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐；
(14)3-(4-(4-(2-乙氧羰基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-N-环丙基苯甲酰胺盐酸盐；
(15)7-(4-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(16)7-(4-(4-(2-甲氧基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(17)7-(4-(4-(2-氧代-2,3-二氢苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(18)7-(4-(4-(2-乙氧羰基-3-乙酰胺基-苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(19)6-(4-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐；
(20)6-(4-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐；
(21)7-(4-(4-(苯并噻吩-4-基)哌啶-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐；
(22)7-(2-(4-(2-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(23)7-(2-(4-(2-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(24)7-(3-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(25)7-(3-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(26)6-溴-7-(4-(4-(2-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮。
本发明提供一类通式(I)所示的杂环化合物的制备方法，所述制备方法可通过如下方法1-5之一进行。
方法1:式(II)所示化合物或其盐与式(III)所示化合物或其盐进行N-烷基化反应生成通式(I)所示杂环化合物，如反应式1所示：
其中，G环、A、E、R1、R2和R3同上文所定义和优选；
L代表离去基团，如卤素、C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基，上述C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、羟基、氨基和C1～C6烷酰基的基团所取代；L优选为卤素、C1～C4烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基，上述C1～C4烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羟基、氨基和C1～C4烷酰基所取代；L最优选为氯、溴、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基、甲基苯磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基、氨基苯磺酰氧基、氯苯磺酰氧基、溴苯磺酰氧基或甲氧基苯磺酰氧基。
式(II)所示的化合物或其盐与式(III)所示的化合物或其盐之间的N-烷基化反应是在没有溶剂的条件下进行的，或者是在有碱或没有碱存在下于溶剂中进行的。所述溶剂包括水；醚类，如：二噁烷、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚等；芳香烃类，如：苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯等；醇类，如：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；酮类，如丙酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮等；酰胺类，如：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；卤代烃类，如：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；酯类，如：乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；其它类，如：二甲基亚砜、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮等；或上述溶剂的混合物。
所述碱可选自无机碱或有机碱，无机碱包括碱金属氢氧化物，如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂；碱金属碳酸盐，如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂；碱金属碳酸氢化物，如：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂；碱金属，如：钾、钠；其它，如：氨基钠、氨基钾、氢化钠、氢化钾；有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、醋酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三丙胺、二乙胺、嘧啶、喹啉、哌啶、哌嗪、咪唑、二甲氨基吡啶、三甲胺、N-乙基二异丙胺、N-甲基吗啉、二甲基苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。这些碱可以一种单独使用，或者两种或多种联合使用。
如果有必要，可以加入碱金属碘化物如碘化钾和碘化钠作为反应促进剂进行上述反应。
上述反应通常在室温至200℃下进行，优选室温至150℃下进行，反应通常在约1～30小时，优选在5-20小时内完成。
方法2：式(IV)所示的化合物或其盐与式(V)所示的化合物或其盐进行偶联反应生成通式(Ia)所示化合物，如反应式2所示：
其中，G环、A、R1、R2和R3同上文所定义和优选，E1代表氮原子；L1代表卤素或三氟甲磺酰氧基，优选溴、碘、氯或三氟甲磺酰氧基；
所述偶联反应在钯催化和碱存在下进行，得到的式(Ia)化合物为式(I)化合物的一个特例。
所述钯催化剂为醋酸钯(Pd(OAc)2)、二(三苯基膦)二氯化钯((Ph3P)2PdCl2)、双(苯甲腈)氯化钯((PhCN)2PdCl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、双(三苯基膦)醋酸钯((Ph3P)2Pd(OAc)2)、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯((PdCl2(dppe)2))、双(1,2-双(二苯基膦)乙烷)钯(Pd(dppe)2)、双(二亚芐基丙酮)钯(Pd(dba)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化钯(PdCl2(dippp))或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)；所述碱为选自双(三甲硅基)氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化钾、氟化钠、氟化四丁基铵(TBAF)、醋酸钠、醋酸钾、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。所述反应溶剂没有特殊限制，只要其不干扰反应即可，包括水；醚类，如：二氧六环、四氢呋喃等；芳香烃类，如：甲苯、二甲苯等；醇类，如：叔丁醇等；酮类，如丙酮等；酰胺类，如：N,N-二甲基甲酰胺等；其它类，如：二甲基亚砜、乙腈等；或上述溶剂的混合物；如果有必要，可以加入合适的配体作为反应促进剂进行上述反应。合适的配体为2,2'-二苯膦基-1,1'-联萘(BINAP)、三叔丁基(P(t-Bu)3)、1,1'-二-(二苯膦基)二茂铁(dppf)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(x-phos)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、三叔丁基膦四氟硼酸盐和三(2-甲基苯基)膦(P(o-tolyl)3)。
方法3：式(VI)所示化合物或其盐与式(III)所示化合物或其盐经酰胺化反应得到式(VII)化合物或其盐；式(VII)化合物或其盐用还原剂处理，得到式(I)化合物，如反应式3所示：
其中，G环、A、E、R1、R2和R3同上文所定义和优选，A’为C1～C5亚烷基。
所述的酰胺化反应可采用两种方法进行。
第一种酰胺化方法是在有或无催化剂存在下，式(VI)化合物的羧基先活化再与式(III)所示化合物进行氨解反应。所述活化剂可以为选自氯化亚砜、草酰氯、溴化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、特戊酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、碳酰二咪唑(CDI)、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯等中的一种或几种。所述的催化剂可以为选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二乙基苯胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉等中的一种或几种。所述活化羧基的反应溶剂没有特殊限制，只要其不干扰反应即可，例如可以为选自二氯甲烷、二氯乙烷、二甲亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿、四氯化碳、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等中的一种或几种。所述的氨解反应在碱存在下，在适当的溶剂中进行。所述的碱可以为选自吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种。所述氨解反应的反应溶剂可选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、其他溶剂和其组合。其中，所述芳烃类溶剂例如可以为选自苯、甲苯、二甲苯等中的一种或几种；所述醚类溶剂例如可以为选自四氢呋喃(THF)、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环等中的一种或几种；所述卤代烃类溶剂例如可以为选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等中的一种或几种；所述其他溶剂例如可以为选自甲醇、乙醇、乙二醇、正己烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙腈、乙酸乙酯等中的一种或几种，但本发明不局限于上述溶剂。所述氨解反应的反应温度没有特殊限制，但是优选在-30℃～150℃，更优选-10℃～120℃之间。所述氨解反应的反应时间没有特殊限制，但是优选在10分钟～24小时之间。
第二种酰胺化方法是使用缩合剂，在有或无催化剂条件下，在有或无碱存在下进行。所述的缩合剂可以为选自N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCl)、N，N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸(BOP)苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)中的一种或几种。所述的催化剂可以为选自1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等中的一种或几种。所述碱可以为选自三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三甲胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、吡咯烷、喹啉、吗啉、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)或1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)等中的一种或几种。所述第二种酰胺化方法的反应溶剂可以为选自：烃类，如苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿；醚类，如四氢呋喃、乙醚、丙醚或1,4-二氧六环；酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；腈类，如乙腈；其它，如二甲亚砜等；以及上述溶剂的混合物，其中，优选的反应溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。所述第二种酰胺化方法的反应温度没有特殊限制，只要不影响反应进行即可，但是优选在-20℃～80℃，更优选0℃～50℃之间。
所述还原剂为硼烷、氢气/钯炭、四氢铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、二异丁基氢化铝、三氟化硼、三溴化硼、硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或几种。
方法4：式(VIII)所示化合物或其盐与式(III)所示化合物或其盐经还原胺化反应得到式(I)化合物，如反应式4所示：
其中，G环、A、E、R1、R2和R3同上文所定义和优选，A’为C1～C5亚烷基。
所述还原胺化反应在还原剂存在下进行，所述还原剂包括但不限于：硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、四甲基三乙酰氧硼氢化铵和氰基硼氢化钠等。
反应溶剂选自所述溶剂包括水；醚类，如：二噁烷、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚等；芳香烃类，如：苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯等；醇类，如：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；酮类，如丙酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮等；酰胺类，如：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；卤代烃类，如：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；酯类，如：乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；腈类，如乙腈；其它，如二甲亚砜等；或上述溶剂的混合物；反应温度没有特别限制，通常为10～100℃，优选20～50℃；反应时间没有特别限制，通常为1～30小时。
方法5：
由方法1～4得到的式(I)化合物进行官能团转化得到，如通过胺解反应、脱甲基反应等。所述胺解反应在胺解试剂存在下进行，所述胺解试剂包括但不限于：氨水、甲胺醇和乙胺醇等。所述脱甲基反应可在酸或路易斯酸存在下进行，所述酸或路易斯酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、三氯化铝、三溴化硼等。
式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VIII)化合物是商业上可得到的化合物或者是按照技术上已知的方法制备或按照相似化合物的合成方法制备。
上述各反应式中使用的起始化合物可以是适合的盐，所述合适的盐包括碱金属盐和碱土金属盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等；有机碱盐如吡啶盐、三乙胺盐等；无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐等；
此外，上述各反应式中使用的起始化合物可以包括溶剂合物形式，如水合物、醇合物等。
本发明通式(I)所示的杂环化合物及其立体异构体也同样包括其溶剂合物形式，如水合物、醇合物等，并且所述的溶剂合物包括在本发明的范围内。
本发明通式(I)所示的杂环化合物及其立体异构体的药学上可接受的盐是指通式(I)所示的杂环化合物或其立体异构体用适当的酸处理，把它们转化成治疗活性的非毒性的加成盐形式。所述的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、高氯酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐或樟脑磺酸盐等。相反，也可以用碱处理把盐形式转化成游离碱形式。
上述所用的术语“药学上可接受的盐”也包括它们的溶剂合物，并且所述的溶剂合物包括在本发明的范围内。溶剂合物的例子有，例如，水合物、醇合物等。
由各反应式获得的各目标化合物可以通过以下方法将其从反应混合物中分离和纯化，例如：反应混合物在冷却后经过如过滤、萃取或浓缩等方法分离出粗产物，接着通过常规的如柱层析法、打浆法或重结晶法来进行纯化。
本发明还提供根据本发明的通式(I)所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。
本发明还提供一种用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病的方法，这种方法包括向人或动物施用上述本发明的通式(I)表示的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述通式(I)所示的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和任选的可药用载体。所述药物组合物可用于治疗或者预防中枢神经系统疾病。
本发明还提供一种制备药物组合物的方法，包括将上述通式(I)所示的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐与可药用载体混合。
在本发明的药物组合物中，根据治疗目的可以选择多种药物制剂形式，一般包括：片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬液、溶液、霜剂、软膏、粉剂、栓剂、气雾剂和注射剂等。
上述中枢神经系统疾病选自：精神分裂症；难控制的、难处理的或慢性精神分裂症；情感紊乱；精神紊乱；情绪紊乱；I型双极情感障碍；II型双极情感障碍；抑郁症；内因性抑郁症；重性抑郁症；难控制的抑郁症；情绪恶劣性障碍；循环情感性障碍；恐慌发作；惊恐性障碍；社交恐惧症；强迫性观念与行为病症；冲动性病症；创伤后精神紧张性障碍；焦虑症；急性应激障碍；癔病；神经性厌食症；睡眠障碍；适应性障碍；认知障碍；自闭症；神经性头痛；狂躁症；帕金森症；亨廷顿舞蹈症；阿尔茨海默症；各种痴呆症；记忆障碍；多动症；注意力缺乏/亢进类疾病和抽动症等。
在通式(I)中的各基团的定义如下：
术语卤素通常是指氟、氯、溴及碘；优选为氟、氯或溴；更优选为氟或氯；
C1～C6烷基指含有1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1-乙基丙基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基或正己基等，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
卤代C1～C6烷基是指含有1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃基的氢原子被1个或多个相同或不同的卤原子取代，例如三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氯氟甲基、氯乙基、溴丙基、2-氯丁基或五氟乙基等；
C1～C6烷氧基指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基或正己氧基等，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
卤代C1～C6烷氧基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的氢原子被1个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-OCF3、-OCH2CH2Cl、-OCHBrCH2Cl或-OCF2CF3等；
C1～C6烷硫基指含有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基或正己硫基等，优选为甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基或叔丁硫基；
C2～C6链烯基指含有1～3个双键和2-6个碳原子的直链或支链的不饱和烃基，既包括顺式构型也包括反式构型，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、3,3-二甲基-1-丙烯基或2-乙基-1-丙烯基等；
C2～C6炔基指含有2-6个碳原子的直链或支链炔基，例如，乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、2-戊炔基或2-己炔基等；
苯基C1～C6烷基是指含有1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃基的一个碳原子与苯基的碳原子连接，如苯甲基、苯乙基或苯丙基等；
苯基C1～C6烷氧基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的一个碳原子与苯基的碳原子连接，如苄氧基、-OCH(CH3)Ph、苯乙氧基或苯丙氧基等；
苯基C1～C6烷酰基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷酰基的一个碳原子与苯基的碳原子连接，如苯甲酰基、苯乙酰基或苯丙酰基等；
C2～C6链烯氧基是指含有1～3个双键和2-6个碳原子的直链或支链的链烯氧基，如乙烯氧基、1-丙烯氧基、1-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-戊烯氧基、1,3-戊二烯氧基或2-戊烯氧基等；
C2～C6炔氧基指含有2-6个碳原子的直链或支链炔氧基，例如，乙炔氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-甲基-2-丙炔氧基、2-戊炔氧基或2-己炔氧基等；
C1～C6烷酰基指含有1-6个碳原子的直连或支链烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁酰基或己酰基等；
卤代C1～C6烷酰基是指含有1-6个碳原子的直连或支链烷酰基中的氢原子被1个或多个相同或不同的卤原子取代，例如三氟乙酰基等；
被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基是指氨基甲酰基上的氢原子被1个或2个相同或不同的C1～C6烷基取代，例如-CONHMe、-CONHEt、-CON(Me)Et、-CONEt2或-CONMe2等；
羟基C1～C6烷基指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的一个碳原子与羟基连接，如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH或-CH2CH(CH3)CH2OH等；
氨基C1-C6烷基指与含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的一个碳原子与氨基连接，如-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(NH2)CH3、-CH2CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2等；
被C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基是指氨基上的氢原子被1个或2个相同或不同的C1～C6烷基取代，例如-CH2NHMe或-CH2CH2NEt2等；
氨基甲酰基C1～C6烷基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的一个碳原子与氨基甲酰基的羰基碳连接，例如-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH(CONH2)CH3或-CH2CH2CH2CONH2等；
被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基C1～C6烷基是指氨基甲酰基C1～C6烷基上的氨基氢原子被1个或2个相同或不同的C1～C6烷基取代，例如-CH2CONHMe、-CH2CH2CONHEt、-CH2CH2CONMe2或-CH2CONEt2等；
氰基C1～C6烷基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的一个碳原子与氰基连接，如氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基或5-氰基戊基等；
羧基C1～C6烷基指与含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的一个碳原子与羧基连接，如羧基甲基、2-羧基乙基、1-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基或5-羧基戊基等；
或C1～C6烷磺酰基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基或丙磺酰基等；
卤代C1～C6烷磺酰基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷磺酰基上的氢原子被1个或多个相同或不同的卤原子取代，例如三氟甲磺酰基等；
被C1～C6烷基取代的氨基是指氨基上的氢原子被1个或2个相同或不同的C1～C6烷基或C1～C6烷酰基取代，例如-NHMe或-NEt2等；
C3-C10环烃基是指含有3-10个碳原子的饱和或不饱和的环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁烯、环己烯、环己二烯、环戊烯或环戊二烯等；3-10元单环杂环基指至少包含一个选自N、S和O的杂原子的单环基，如环氧乙烷、氮杂环丁烷基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、二氢吡唑基、吡唑烷基、三唑基、二氢三唑基、三唑烷基、噻唑基、二氢噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、二氢异噻唑基、异噻唑烷基、噁唑基、二氢噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、二氢异噁唑基、异噁唑烷基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、 等。
本发明化合物具有以下有益效果：
1)本发明化合物对5-羟色胺1A(5-HT1A)受体和/或多巴胺D2受体和/或5-羟色胺2A(5-HT2A)受体具有良好的活性；部分化合物对5-HT1A受体具有高活性，其对5-HT1A受体激动作用的EC50甚至达到1nM水平。
2)本发明化合物具有多靶点作用的特性，同时作用于多巴胺/5-羟色胺受体的多个亚型，即，同时对多巴胺D2受体、5-HT1A受体、5-HT2A受体等至少三个靶点具有高活性；由药理实验结果可见，大部分化合物同时具有D2拮抗/5-HT1A激动/5-HT2A拮抗作用，或者具有D2部分激动/5-HT1A激动/5-HT2A拮抗作用；特别地，部分化合物具有极高的D2拮抗/5-HT1A激动/5-HT2A拮抗作用，对各受体的活性甚至达到10-9～10-10M水平；该多靶点作用的特性有利于调节脑内受体平衡，尤其是平衡拮抗5-HT及DA受体，调节DA/5-HT系统，对中枢神经系统类疾病具有较好疗效。
3)由于本发明化合物具有多靶点作用的特性，为中枢神经系统受体调节剂，从而减少或避免了单一的D2拮抗剂或者D2拮抗/5-HT2A拮抗剂导致的副作用，例如锥体外系不良反应(EPS)、代谢紊乱副作用等。
4)本发明化合物不仅活性强，而且口服有效，具有药效剂量低、毒副作用小等特点，对中枢神经系统领域的疾病具有疗效，尤其对重度抑郁症(MDD)、焦虑症、精神分裂症阴性症状、认知功能障碍、帕金森症、多动症等疾病疗效好。
总之，本发明化合物与现有抗精神病药物相比，具有多靶点作用、更低的药效剂量、更少的毒副作用、更好的安全性和耐受性等优点，具有良好的临床应用前景。
具体实施方式
下列制备例、实施例和药理活性测试实施例进一步阐明本发明，但并不限制本发明的范围。
制备例1 1-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪的制备
步骤1:
将2-氯-6-氟苯甲醛1-a(500mg,3.15mmol)，N-叔丁氧羰基哌嗪(646mg,3.47mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，氮气保护下，室温下加入碳酸钾(2.18g,15.77mmol)，混合物在80℃搅拌4小时，冷却过滤，加入水(20ml)，乙酸乙酯(5ml×3)萃取，用1N盐酸(3ml)洗涤，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体，用石油醚(50ml)打浆1小时后，过滤得淡黄色固体1-b(1.0g,收率90％)。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.19(s,1H),7.52(t,1H),7.18(d,2H),3.46(t,4H),2.94(t,4H),1.39(s,9H).
步骤2:
在N2保护下，室温下向N,N-二甲基甲酰胺(50ml)内加入化合物1-b(5g,15.3mmol)，巯基乙酸乙酯(1.8g,15.3mmol)，碳酸钾(6.2g,44.9mmol)，混合物在80℃搅拌5小时，冷却,加入乙酸乙酯(50ml)，过滤，滤液中加入水(200ml)，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，浓缩得红棕色油状物，放置成固体，用石油醚打浆，过滤得固体1-c(5.9g,收率98％)。ESI-MS(m/z):391.4[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm 8.10(s,1H),7.52(d,1H),7.37(t,1H),6.88(d,1H),4.40(q,2H),3.68(t,4H),3.10(t,4H),1.49(s,9H),1.41(t,3H).
步骤3:
化合物1-c(1.0g,2.5mmol)溶解到1,4-二氧六环(5ml)内，加入4N氢氧化钠水溶液(1.8ml,7.2mmol)，混合物在80℃搅拌3小时，冷却到室温，加入水(5ml)和乙酸乙酯(10ml)，收集水相，用1N盐酸调节pH至4.0，固体过滤，烘干，得淡黄色固体1-d(0.83g,收率90％)。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm 13.51(brs,1H),7.96(s,1H),7.65(d,1H),7.40(t,1H),6.95(d,1H),3.55(s,4H),3.00(s,4H),1.41(s,9H).
步骤4:
将化合物1-d(20g,54mmol)，氧化亚铜(1g)溶解到喹啉(50ml)内，加热到140℃反应过夜，冷却后过滤，加入水，用乙酸乙酯萃取，加入1N盐酸洗涤至弱酸性，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩，残留物柱层析，浓缩得到的固体用石油醚打浆，得到类白色固体1-e(10g)。ESI-MS(m/z):319.2[M+H]+。1H-NMR(300Hz，CDCl3):δppm 7.57(d,1H),7.41(s,2H),7.27(t,1H),6.88(d,1H),3.66(t,4H),3.09(t,4H),1.50(s,9H).
步骤5:
将化合物1-e(1g,3.14mmol)加入干燥的四氢呋喃溶解，氮气置换后置于-78℃搅拌，30分钟后滴入2.5M正丁基锂的正己烷溶液(1.65ml,4.08mmol)，搅拌3小时，将氟代双苯磺酰胺(1.5g,4.71mmol)用四氢呋喃(5ml)溶解，缓慢滴入反应体系，维持-78℃反应1小时后自然升温，搅拌反应过夜，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入水，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱层析得油状物1-f(600mg,收率57％)。
步骤6:
取化合物1-f(600mg)，加入二氯甲烷(1ml)和三氟醋酸(1ml)，室温下搅拌1小时，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，析出黄色固体，过滤，烘干得淡黄色固体(400mg,收率95％)。ESI-MS(m/z):237.1[M+H]+。
制备例2 1-(2-氯苯并噻吩-4-基)哌嗪的制备
步骤1：
取化合物1-e(900mg,2.83mmol)置于干燥的三口瓶中，氮气保护下加入四氢呋喃(3ml)溶清，降温至-78℃，注入2.5M正丁基锂的正己烷溶液(1.47ml,3.67mmol)，维持-78℃反应3小时。取N-氯代丁二酰亚胺(677mg,5.09mmol)溶于四氢呋喃(3ml)，缓慢注入反应体系中，半小时后移至室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入水，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得油状物2-a(540mg,收率54％)。
步骤2：
取化合物2-a(540mg,1.53mmol)，加入二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1ml)，室温下搅拌3小时。浓缩溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(3ml)，析出固体，过滤，乙腈打浆得到白色固体(210mg,收率54％)。ESI-MS(m/z):253.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm8.19(brs,1H),7.46-7.68(m,2H),7.32(t,1H),6.98(d,1H),3.25(s,4H),3.16(s,4H).
制备例3 1-(2,3-二氢苯并噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的制备
步骤1:
将四氢铝锂(4.6g,121mmol)加入到含干燥四氢呋喃(20ml)的烧瓶中，在冰浴条件下，将化合物3-a(10g,53.2mmol)溶于四氢呋喃(100ml)的溶液滴加到上述反应液中，滴加完后，室温搅拌20分钟，然后加热回流，3小时后停反应，缓慢加入十水硫酸钠，直至气泡不再放出，抽滤，干燥滤液，浓缩后柱层析得产物3-b(7.8g,收率85％)。
步骤2:
将化合物3-b(6.7g,38.5mmol)，三乙胺(4.66g,46.2mmol)和二氯甲烷(80ml)加入烧瓶中，室温条件下，将对甲苯磺酰氯(7.34g,38.5mmol)溶于二氯甲烷(20ml)滴加到上述溶液中，反应完后，加1N盐酸和水，用二氯甲烷萃取，有机相用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得产物3-c(10g,收率80％)。
步骤3：
将化合物3-c(10g,30.4mmol)，九水硫化钠(8.75g,36.4mmol)和N-甲基吡咯烷酮(50ml)加入烧瓶中，150℃加热4小时，加水(100ml)，用甲基叔丁基醚(160ml)分2次萃取，有机相用饱和食盐水(200ml)分两次洗，干燥，浓缩，柱层析得产物12-d(1.8g,收率35％)。
步骤4：
将化合物3-d(500mg,2.94mmol)，无水哌嗪(379mg,4.41mmol)，叔丁醇钠(423mg,4.41mmol)，2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘(83mg,0.13mmol)，醋酸钯(10mg,0.044mmol)和干燥的甲苯(10ml)加入烧瓶中，置换3次氮气，115℃回流24小时，浓缩反应液，残留物经柱层析得油状物，加入氯化氢-乙醇溶液成盐，用乙腈打浆得白色固体(280mg,收率43％)。
ESI-MS(m/z):221.1[M+H]+。
制备例4 1-(3-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪的制备
步骤1：
将3-溴苯硫酚4-a(5g,26.4mmol)，1-溴-2,2-二甲氧基-丙烷(4.8g,26.4mmol)，碳酸钾(5.4g,39.6mmol)，碘化钾(438mg,2.64mmol)以及N,N-二甲基甲酰胺(20ml)加入烧瓶中，85℃回流3h。冷却至室温，将反应液倒入100ml水中，用乙酸乙酯(150ml)分三次萃取，合并有机相，饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩，得产物4-b粗品10g，直接投入下一步。
步骤2：
向多聚磷酸中加入氯苯(20ml)，加热至135℃回流，将4-b用氯苯(15ml)稀释后，缓慢滴入回流体系中，滴加完毕后，继续回流1h，反应完成。待反应体系冷却至室温，体系分为两层，上层黑色液体下层为粘稠物，倒出上层液体，浓缩，加入水和石油醚萃取，石油醚层用饱和碳酸氢钠洗一次，饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩，柱层析得4-c(3.2g,两步收率53％)。
步骤3：
将化合物4-c(3.2g,14.1mmol)，N-叔丁氧羰基哌嗪(3.1g,16.9mmol)，叔丁醇钠(2.0g,21.1mmol)，2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘(395mg,0.63mmol)，醋酸钯(47mg,0.21mmol)和干燥的甲苯(15ml)加入烧瓶中，置换3次氮气，115℃回流12小时。浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得4-d(0.9g,收率20％)。ESI-MS(m/z):333.4[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 7.50(d,1H),7.10(m,2H),6.94(d,1H),3.80(d,2H),2.90(m,4H),2.52(d,2H),2.33(s,3H),1.26(s,9H).
步骤4：
取4-d(1g,3.0mmol)，加入三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(2ml)，室温搅拌1h。浓缩溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌半小时，析出淡黄色固体，过滤，烘干得产品(0.6g,收率86％)。ESI-MS(m/z):233.3[M+H]+。
制备例5 1-(3-甲氧基苯并噻吩-4-基)哌嗪的制备
步骤1：
将含17.8g氢氧化钾的氢氧化钾水溶液(100ml)倒入3-溴苯硫酚4-a(6.0g,31.7mmol)中，剧烈搅拌，缓慢滴入含3.3g氯乙酸的氯乙酸水溶液(10ml)，滴完后105℃回流1小时。停止加热，冰浴冷却，有白色固体析出，加浓盐酸调pH＝1，析出大量白色固体，过滤，50℃烘干，得白色固体5-a(7.2g,收率92％)。
步骤2：
将5-a(6.7g,27.1mmol)加入氯化亚砜(19.6ml,271mmol)中，85℃回流2.5h，反应完成。浓缩反应液，得黄色油状物，直接投下一步。
步骤3：
向上步所得黄色油状物中加入二氯甲烷(30ml)稀释，冰浴下分批加入三氯化铝(4.7g,35.3mmol)，加完撤除冰浴，置于45℃的油浴中加热反应0.5h。冷却反应液至室温，倒入冰水(50ml)中，用浓盐酸调pH＝1，加入二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得产品5-b(5.8g,两步收率94％)。
步骤4：
取5-b(5g,22mmol)，加入乙腈(30ml)，碳酸钾(6.0g,44mmol)，硫酸二甲酯(2.7ml,28.6mmol)，加热回流1小时。浓缩溶剂，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得5-c(3.5g,收率66％)。
步骤5：
取5-c(3.3g,13.6mmol)，加入碳酸铯(6.6g,20.4mmol)，N-叔丁氧羰基哌嗪(3g,16.3mmol)，醋酸钯(46mg,0.2mmol)，2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘(382mg,0.6mmol)，1,4-二氧六环(20ml)，105℃加热回流5h。冷却反应液至室温，过滤，浓缩滤液，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得5-e(3.5g,收率74％)。ESI-MS(m/z):349.3[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 7.47(d,1H),7.23(t,1H),6.83(d,1H),6.68(s,1H),3.87(s,3H),3.49(br,4H),2.94(br,4H),1.42(s,9H).
步骤6：
取5-e(3.5g,10.0mmol)，加入三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(4ml)，室温搅拌1h。浓缩溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌半小时，析出淡黄色固体，过滤，烘干得产品(2.0g,收率80％)。ESI-MS(m/z):249.3[M+H]+。
制备例6 1-(2-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪的制备
步骤1：
取3-溴苯硫酚4-a(3.4ml,31.67mmol)，加入丙酮(5ml)溶解，加入碳酸钾(5.7g,41.5mmol)，碘化钾(1.0g,6mmol)和2,3-二氯丙烯(3.5ml,38.1mmol)，体系60℃加热回流1h。冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析得黄色油状物6-a(7.7g,收率89％)。
步骤2：
取6-a(7.6g,28.9mmol)，加入N,N-二乙基苯胺(10ml)，220℃加热回流5h。冷却反应液至室温，加入乙酸乙酯(150ml)稀释，用1N的盐酸(100ml)洗涤三次，饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩，柱层析得6-b(6.5g,收率99％)。
步骤3：
取6-b(6.0g,26.4mmol)，加入碳酸铯(13.4g,39.6mmol)，N-叔丁氧羰基哌嗪(7.6g,39.6mmol)，醋酸钯(92mg,0.40mmol)，2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘(764mg,1.2mmol)，1,4-二氧六环(20ml)，105℃加热回流24h。冷却反应液至室温，过滤，浓缩滤液，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得6-c(1.2g,收率14％)。ESI-MS(m/z):333.4[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 7.43(d,1H),7.12(t,1H),7.08(s,1H),6.78(d,1H),3.48(brt,4H),2.90(brt,4H),2.50(s,3H),1.37(s,9H).
步骤4：
取6-c(1.2g,3.6mmol)，加入三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(4ml)，室温搅拌1h。浓缩溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌半小时，析出淡黄色固体，过滤，烘干得产品(0.8g,收率96％)。ESI-MS(m/z):233.3[M+H]+。
制备例7 1-(3-氯苯并噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的制备
步骤1：
取化合物1-e(1.5g,4.7mmol)置于干燥的三口瓶中，氮气保护下加入四氢呋喃(6ml)溶清，降温至-78℃，注入1.6M正丁基锂的正己烷溶液(5.85ml,9.4mmol)，维持-78℃反应2小时。取三甲基氯硅烷(0.9ml,7.1mmol)缓慢注入反应体系中，半小时后将反应体系移至室温下搅拌1h。将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得油状物7-a(1.8g,收率:98％)。ESI-MS(m/z):391.2[M+H]+。
步骤2：
取7-a(1.8g,4.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(6ml)，加入NCS(554mg,4.6mmol)，70℃搅拌反应2h。浓缩溶剂，加入乙酸乙酯、水萃取，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析得7-b(1.7g,收率87％)。ESI-MS(m/z):425.1[M+H]+。
步骤3：
取7-b(1.7g,4.0mmol)溶于四氢呋喃中(5ml)，加入1M的四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(4ml,4.0mmol)，室温搅拌反应2h。浓缩溶剂，加入乙酸乙酯、水萃取，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，得7-c(1.4g,100％)。ESI-MS(m/z):353.1[M+H]+。
步骤4：
取7-c(1.4g,4.0mmol)溶于乙醇(5.0ml)中，加入氯化氢/乙醇溶液(5.0ml)，室温搅拌过夜。减压浓缩至干，残余物加入甲基叔丁基醚打浆，过滤，烘干得产品(0.94g,收率82％)。
制备例8 1-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的制备
步骤1：
向500mL反应瓶中投入四氢呋喃(100ml)和二异丙胺(7.9ml,56.5mmol)，降温至-20℃滴加2.5M的正丁基锂正己烷溶液(34.5ml,86.4mmol)，加完缓慢升温至0℃搅拌30分钟，再降温至-70℃，加入1,3,5-三氟苯8-a(9.5g,72.0mmol)，在-60℃搅拌1小时，滴加N,N-二甲基甲酰胺(26.6g,364mmol)，维持-60℃搅拌1小时，升温至-20℃，用1N的稀盐酸调节pH<4，保持温度在5℃以下，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到淡黄色晶体8-b(6g,收率52％)。
步骤2：
向50mL反应瓶中投入8-b(8g,50mmol)，N-叔丁氧羰基哌嗪(11.6g,60mmol)，无水碳酸钾(13.8g,100mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20ml)。氮气保护下，室温反应15小时。加入水(500ml)，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体8-c(5g,收率31％)。
步骤3：
向100mL反应瓶中投入8-c(3.26g,10mmol)，巯基乙酸乙酯(1.26g,10.5mmol)，无水碳酸钠(1.6g,15mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30ml)。氮气保护下，85℃反应5小时。冷却至室温，加入水(100ml)，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体8-d(400mg,收率10％)。
步骤4：
向100mL反应瓶中投入8-d(800mg,1.96mmol)，加入甲醇(20ml)搅拌溶解，取氢氧化锂(412mg,9.80mmol)溶于水(8ml)中配成溶液，加入到上述反应瓶中，50℃反应1小时，减压旋干甲醇，加入水溶解，用1N的稀盐酸调节pH<2，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到类白色固体8-e(500mg,收率67％)。ESI-MS(m/z):379.3[M-H]-。
步骤5：
向5mL反应瓶中投入8-e(400mg,1.05mmol)，氧化亚铜(100mg,0.63mmol)，喹啉(3.5ml)，150℃反应5小时。降温至0℃，用1N的稀盐酸调节pH<6，析出褐色粘稠物，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体8-f(170mg,收率48％)。ESI-MS(m/z):337.3[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm 7.34(m,2H),7.24(dd,1H),6.65(dd,1H),3.66(brt,4H),3.09(brt,4H),1.49(s,9H).
步骤6：
向25mL反应瓶中投入8-f(170mg,0.51mmol)，加入氯化氢二氧六环溶液(5ml)，室温搅拌30min，浓缩溶剂，加入乙酸乙酯打浆，过滤，石油醚淋洗，干燥，得到目标产物，灰白色固体(120mg,收率87％)。ESI-MS(m/z):237.3[M+H]+。
制备例9 1-(2-乙氧羰基-3-氨基苯并噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的制备
步骤1：
将2,6-二氟苯腈9-a(5.0g,38.5mmol)，N-叔丁氧羰基哌嗪(7.9g,42.3mmol)，碳酸钾(10.6g,77mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，搅拌加热至65℃反应12小时。冷却反应液至室温，过滤，加入二氯甲烷、水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到9-b(10g,收率91％)。
步骤2：
将9-b(3.0,9.8mmol)，巯基乙酸乙酯(1.4g,10.8mmol)，碳酸钾(4.2g,29.4mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，搅拌加热至70℃反应12小时。冷却反应液至室温，过滤，加入二氯甲烷、水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到9-c(3.2g,收率80％)。ESI-MS(m/z):406.0[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 7.58(d,1H),7.43(t,1H),7.30(br,2H),7.18(d,1H),4.24(q,2H),3.97(d,2H),3.13(m,4H),2.72(td,2H),1.43(s,9H),1.28(t,3H).
步骤3：
取9-c(3.0g,7.4mmol)溶于乙醇(5.0ml)中，加入氯化氢/乙醇溶液(5.0ml)，室温搅拌过夜。减压浓缩至干，残余物加入甲基叔丁基醚打浆，过滤，烘干得产品(2.3g,收率92％)。
制备例10 1-(2-乙氧羰基苯并噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的制备
取1-c(2.0g,5.1mmol)溶于乙醇(5.0ml)中，加入氯化氢/乙醇溶液(5.0ml)，室温搅拌过夜。减压浓缩至干，残余物加入甲基叔丁基醚打浆，过滤，烘干得产品(1.3g,收率90％)。ESI-MS(m/z):291.3[M+H]+。
制备例11 1-(2-甲氧基苯并噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的制备
步骤1：
取化合物1-e(10.0g,31.4mmol)溶于四氢呋喃(100ml)中，氮气保护，冷却至-78℃。保温-78℃滴加2M的正丁基锂己烷溶液(15.0ml,37.7mmol)，滴加完毕后保温搅拌1小时。然后滴加硼酸三异丙酯(7.09g,37.7mmol)，滴加完毕后保温反应30min，然后缓慢升温至室温搅拌反应3小时。将反应液冷至0-5℃，缓慢加入2N的盐酸(100ml)，搅拌20min，加入乙酸乙酯萃取2次；合并有机相，水洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化后得到11-a(5.52g,收率48.5％)。
步骤2：
取11-a(362mg,1mmol)溶于乙醇(5.0ml)中，氮气保护，冰盐浴冷至-10℃，缓慢滴加30％的双氧水(0.51ml,5mmol)，滴完后缓慢升温至室温反应过夜。向体系中加入乙酸乙酯和10％的亚硫酸钠水溶液，萃取分液，有机相用10％亚硫酸钠水溶液洗2次，水洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得11-b(240mg,收率71％)。ESI-MS(m/z):335.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 7.31(t,1H),7.20(d,1H),6.94(d,1H),4.11(s,2H),3.43(brt,4H),2.87(brt,4H),1.42(s,9H).
步骤3：
取11-b(240mg,0.72mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0ml)中，冰盐浴冷至-10℃，分批加入氢化钠(32mg,0.72mmol)，0℃搅拌30min，然后加入硫酸二甲酯(99mg,0.72mmol)，缓慢升温至室温反应过夜。将反应液倒入冰水(25ml)中，加入乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得11-c(146mg,收率58％)。ESI-MS(m/z):349.2[M+H]+。
步骤4：
取11-c(146mg,0.42mmol)溶于乙醇(5.0ml)中，加入氯化氢/乙醇溶液(5.0ml)，室温搅拌过夜。减压浓缩至干，残余物加入甲基叔丁基醚打浆，过滤，烘干得产品(113mg,收率95％)。ESI-MS(m/z):249.2[M+H]+。
制备例12 1-(2-乙氧羰基-3-乙酰胺基-苯并噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的制备
步骤1：
取9-c(491mg,1.21mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中，加入三乙胺(306mg,3.03mmol)，冰浴条件下缓慢滴加乙酰氯(105mg,1.33mmol)，加完后缓慢升温至室温反应4小时。加入二氯甲烷-水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得12-a(380mg,收率70％)。ESI-MS(m/z):448.4[M+H]+。
步骤2：
取12-a(380mg,0.85mmol)溶于乙醇(3ml)中，加入3N的氯化氢乙醇溶液(5ml)，加完室温搅拌过夜。将反应液浓缩至干，加入乙醇打浆得到目标化合物(235mg,收率72％)。ESI-MS(m/z):348.1[M+H]+。
制备例13 3-(4-氯丁氧基)-N-环丙基苯甲酰胺的制备
步骤1：
取3-羟基苯甲酸甲酯13-a(150g,0.99mol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶解，加入碳酸钾(340g,2.47mol)，冰浴冷却至5℃，缓慢滴加1-溴-4氯丁烷(845g,4.93mol)，滴加完毕后恢复至室温搅拌反应5h。将反应液倒入冰水(3L)中，用二氯甲烷萃取2次(1.5Lx2)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色油状物13-b，直接投下一步。
步骤2：
将上步得到的13-b加入甲醇(500ml)溶解，冰浴冷却至5℃，缓慢滴加入20％的氢氧化钠水溶液(592g,2.98mol)，滴加完毕，室温搅拌反应2h。将反应液50℃减压旋干，得到白色固体。加入水(1L)，用甲基叔丁基醚萃取残留的1-溴-4氯丁烷(1Lx3)，水相用6N盐酸调节其pH约为2，加入乙酸乙酯萃取(1Lx3)，合并乙酸乙酯层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入石油醚-乙酸乙酯混合溶剂(V:V＝10:1)打浆2h，冷却至室温，过滤，收集滤饼，烘干得13-c(190g,两步收率84％)。
步骤3：
取13-c(190g,0.83mol)，加入二氯甲烷(1000ml)和N,N-二甲基甲酰胺(0.6g)溶解，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加入草酰氯(198ml,2.08mol)，滴加完室温反应3h。将反应液减压浓缩至干，得到油状物13-d，直接投下一步。
步骤4：
取环丙胺(52g,0.92mol)加入二氯甲烷(800ml)中，再加入三乙胺(290ml,1.25mol)，冰浴冷却至0℃，将上步所得的13-d加入二氯甲烷(200ml)溶解，缓慢滴入反应体系中，滴完移至室温反应2h。将反应液用1N盐酸洗两次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入石油醚-乙酸乙酯混合溶剂(V:V＝10:1)打浆1h，冷却至室温，过滤收集滤饼，烘干得产物，白色固体(202g,两步收率90.9％)。ESI-MS(m/z):268.7[M+H]+。
制备例14 6-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备
取14-a(5.0g,30.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，加入1-溴-4-氯丁烷(21.0g,122.6mmol)，30℃搅拌过夜。减压浓缩干溶剂，残余物中加入水和乙酸乙酯萃取，分离有机相，干燥，浓缩，柱层析纯化得产品，白色固体(6.35g,收率81.7％)。ESI-MS(m/z):254.7[M+H]+。
制备例15 6-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮的制备
取制备例14的产物(2.53g,10.0mmol)，加入1,4-二氧六环(50ml)，加入DDQ(6.81g,30.0mmol)，氮气保护，105℃回流过夜。将反应液减压浓缩至小体积，加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗1次，硫代硫酸钠溶液洗1次，干燥，浓缩，柱层析纯化得产品(360mg,收率14％)。ESI-MS(m/z):252.7[M+H]+。
制备例16 4-(苯并噻吩-4-基)哌啶三氟乙酸盐的制备
步骤1：
将二异丙胺(5.14g,50.8mmol)溶于无水四氢呋喃(50ml)中，氮气保护，搅拌，在0℃滴加正丁基锂的正己烷溶液(20.3ml,50.8mml)，滴完反应30分钟，反应液冷却至-78℃，滴加3-溴氟苯16-a(10.0g,42.4mml)的无水四氢呋喃(100ml)溶液，滴完后继续反应30分钟，滴加甲酸甲酯(7.63g,127.2mml)，滴完后反应30分钟，升温至室温，将反应液倒入1N盐酸(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩，残留物经柱层析得白色固体16-b(8.0g,收率93％)。
步骤2：
将化合物16-b(4.1g,20.4mmol)，硼酸酯(6.3g,20.4mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2,1.7g,2.04mmol)和碳酸钾(7.04g,51.0mmol)分散在无水N,N-二甲基甲酰胺(80ml)中，搅拌，氮气置换3次，80℃反应过夜，冷却至室温，倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩，残留物经柱层析得到无色油状物16-c(3.5g,收率55.5％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm 10.26(s,1H),7.50(m,1H),7.09(t,1H),7.03(d,1H),5.55(s,1H),4.05(m,2H),3.67(m,2H),2.33(s,2H),1.49(s,9H).
步骤3：
将化合物16-c(3.5g,11.5mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)中，搅拌，加入10％Pd/C(1.0g)，氢气置换3次，室温下反应5小时，过滤，浓缩滤液得无色油状物16-d(3.5g,收率100％)。ESI-MS(m/z):310.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 7.26(dd,1H),7.04(d,1H),6.93(t,1H),4.80(s,2H),4.24(d,2H),3.08(t,1H),2.82(t,2H),1.78(d,2H),1.72-1.53(m,4H),1.47(s,9H).
步骤4：
将化合物16-d(3.5g,11.5mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，搅拌，室温下加入氯铬酸吡啶(PCC,3.0g,13.8mmol)，反应1小时后，过滤，浓缩滤液，残留物经柱层析得白色固体16-e(3.0g,收率85％)。ESI-MS(m/z):308.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm10.54(s,1H),7.51(dd,1H),7.16(d,1H),7.02(t,1H),4.23(d,2H),3.78(t,1H),2.86(t,2H),1.78(d,2H),1.57(m,2H),1.47(s,9H).
步骤5：
将化合物16-e(3.0g,9.4mmol)溶于乙腈(50ml)中，搅拌下加入碳酸钾(1.95g,14.1mmol)和巯基乙酸乙酯(0.85ml,9.4mmol)，80℃反应过夜，过滤，浓缩滤液，残留物经柱层析得白色固体16-f(3.3g,收率90.1％)。ESI-MS(m/z):390.0[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm 8.20(s,1H),7.71(d,1H),7.41(t,1H),7.22(d,1H),4.41(q,2H),4.30(d,2H),3.22(m,1H),2.90(t,2H),1.91(d,2H),1.75(m,2H),1.49(s,9H),1.42(t,3H).
步骤6：
将化合物16-f(3.24g,8.3mmol)溶于四氢呋喃(60ml)中，搅拌下加入一水合氢氧化锂(698mg,16.6mmol)和甲醇(10ml)，室温反应5小时，在反应液中加入1N盐酸调节pH至4～5，析出固体，过滤，滤饼真空干燥，得白色固体16-g(2.8g,收率96.5％)。
步骤7：
将化合物16-g(2.44g,6.76mmol)分散在喹啉(30ml)中，搅拌，加入氧化亚铜(966mg,0.676mml)，140℃反应5小时，降温至室温，用1N盐酸调pH至4～5，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩，残留物经柱层析得白色固体16-h(1.0g,收率46.7％)。ESI-MS(m/z):318.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm7.76(d,1H),7.47(s,2H),7.32(t,1H),7.19(d,1H),4.31(s,2H),3.20(t,1H),2.89(t,2H),1.93(d,2H),1.77(m,2H),1.49(s,9H).
步骤8：
取化合物16-h(400mg,1.26mmol)溶于二氯甲烷(1ml)，加入三氟乙酸(1ml)，室温下搅拌过夜，将反应液减压浓缩干，残余油状物用甲基叔丁基醚/甲醇(15ml/1ml)混合溶剂打浆，过滤，烘干得黄色固体(219mg,收率80％)。ESI-MS(m/z):218.0[M+H]+。
制备例17 7-(2-溴乙氧基)喹啉-2(1H)-酮的制备
取7-羟基喹啉-2(1H)-酮17-a(400mg,2.48mmol)溶于乙醇中(5ml)，加入碳酸钾(684mg,4.96mmol)，1,2-二溴乙烷(0.64ml,7.44mmol)，80℃反应过夜。浓缩反应液，向残液中加入水，打浆，过滤，滤饼用乙腈打浆，过滤，烘干得白色固体(300mg,收率45％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm 12.23(s,1H),7.75(d,1H),7.48(d,1H),6.85(m,2H),6.58(d,1H),4.41(t,2H),3.69(t,2H).ESI-MS(m/z):269.1[M+H]+。
制备例18 7-(2-溴丙氧基)喹啉-2(1H)-酮的制备
取7-羟基喹啉-2(1H)-酮17-a(500mg,3.10mmol)溶于甲醇中(5ml)，加入氢氧化钾(260mg,4.65mmol)，1,3-二溴丙烷(1.3ml,9.30mmol)，70℃反应过夜。浓缩反应液，加入水，用1M的盐酸调节pH＝7左右，加入二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析得白色固体(290mg,收率33％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm 12.54(s,1H),7.74(d,1H),7.45(d,1H),6.83(m,2H),6.56(d,1H),4.20(t,2H),3.62(t,2H),2.35(m,2H).ESI-MS(m/z):283.1[M+H]+。
制备例19 6-溴-7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的制备
取7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮19-a(150mg,0.50mmol)溶于乙酸中(1ml)，冰浴下加入液溴(81mg,0.50mmol)的乙酸溶液(1ml)，加完50℃反应过夜。加入二氯甲烷稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析得白色固体(170mg,收率90％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm 8.21(s,1H),7.31(s,1H),6.31(s,1H),4.02(t,2H),3.52(t,2H),2.89(t,2H),2.61(t,2H),2.12(m,2H),2.00(m,2H).ESI-MS(m/z):378.0[M+H]+。
实施例
实施例1 7-(4-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮
取制备例1(168mg,0.71mmol)，7-(4-氯丁氧基)-喹啉-2(1H)-酮(215mg,0.856mmol)溶于乙腈(5ml)中，加入碳酸钾(345mg,2.49mmol)，碘化钾(142mg,0.856mmol)，85℃回流反应过夜。浓缩反应液，柱层析得白色固体(180mg,收率:56％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.57(s,1H),7.79(d,1H),7.55(d,1H),7.51(d,1H),7.26(t,1H),6.97(d,1H),6.93(d,1H),6.79(m,2H),6.28(d,1H),4.05(t,2H),2.99(br,4H),2.59(br,4H),2.42(t,2H),1.79(m,2H),1.63(m,2H).ESI-MS(m/z):452.2[M+H]+。
实施例2 7-(4-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
参照实施例1的方法，以7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮和制备例1产物为原料制备目标物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 10.63(s,1H),10.02(s,1H),7.61(d,1H),7.32(t,1H),7.16(d,1H),7.04(m,2H),6.50(dd,1H),6.45(d,1H),3.95(t,2H),3.09-3.64(m,10H),2.78(t,2H),2.41(t,2H),1.89(m,2H),1.77(m,2H).ESI-MS(m/z):455.0[M+H]+。
实施例3 7-(4-(4-(2-氯苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1的方法，以7-(4-氯丁氧基)喹啉-2(1H)-酮和制备例2产物为原料制备目标物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.58(s,1H),7.80(d,1H),7.54(m,2H),7.38(s,1H),7.29(t,1H),6.91(d,1H),6.79(m,2H),6.29(d,1H),4.05(t,2H),3.02(br,4H),2.60(br,4H),2.43(t,2H),1.79(m,2H),1.63(m,2H).ESI-MS(m/z):468.2[M+H]+。
实施例4 7-(4-(4-(2,3-二氢苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1的方法，以7-(4-氯丁氧基)喹啉-2(1H)-酮和制备例3产物为原料制备目标物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.57(s,1H),7.79(d,1H),7.54(d,1H),7.06(t,1H),6.89(d,1H),6.79(m,2H),6.66(d,1H),6.28(d,1H),4.04(t,2H),3.29(t,2H),3.12(t,2H),2.85(br,4H),2.50(br,4H),2.39(t,2H),1.77(m,2H),1.60(m,2H).ESI-MS(m/z):436.2[M+H]+。
实施例5 7-(4-(4-(3-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1的方法，以7-(4-氯丁氧基)喹啉-2(1H)-酮和制备例4产物为原料制备目标物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.59(s,1H),7.80(d,1H),7.63(d,1H),7.55(d,1H),,7.25(m,2H),7.07(d,1H),6.79(m,2H),6.29(d,1H),4.05(t,2H),3.01(d,2H),2.89(d,2H),2.80(t,2H),2.65(s,3H),2.42(t,2H),2.26(t,2H),1.79(m,2H),1.63(m,2H).ESI-MS(m/z):448.3[M+H]+。
实施例6 7-(4-(4-(3-甲氧基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
参照实施例1的方法，以7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮和制备例5产物为原料制备目标物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 10.03(s,1H),9.84(br,1H),7.53(d,1H),7.27(t,1H),7.06(d,1H),6.88(d,1H),6.73(s,1H),6.50(dd,1H),6.44(d,1H),3.95(t,2H),3.89(s,3H),2.90-3.70(m,10H),2.78(t,2H),2.41(t,2H),1.80(m,4H).ESI-MS(m/z):466.3[M+H]+。
实施例7 7-(4-(4-(3-甲氧基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1的方法，以7-(4-氯丁氧基)喹啉-2(1H)-酮和制备例5产物为原料制备目标物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.57(s,1H),7.79(d,1H),7.55(d,1H),7.43(d,1H),7.21(t,1H),6.80(m,3H),6.65(s,1H),6.28(d,1H),4.04(t,2H),3.86(s,3H),2.97(br,4H),2.56(br,4H),2.41(t,2H),1.78(m,2H),1.63(m,2H).ESI-MS(m/z):464.3[M+H]+。
实施例8 7-(4-(4-(2-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
参照实施例1的方法，以7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮和制备例6产物为原料制备目标物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 10.66(s,1H),10.02(s,1H),7.55(d,1H),7.22(t,1H),,7.17(s,1H),7.06(d,1H),6.90(d,1H),6.50(dd,1H),6.45(d,1H),3.95(t,2H),3.06-3.67(m,10H),2.78(t,2H),2.57(s,3H),2.41(t,2H),1.89(m,2H),1.77(m,2H).ESI-MS(m/z):450.3[M+H]+。
实施例9 7-(4-(4-(2-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1的方法，以7-(4-氯丁氧基)喹啉-2(1H)-酮和制备例6产物为原料制备目标物。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm 11.89(s,1H),7.71(d,1H),7.42(t,2H),7.17(t,1H),7.03(s,1H),6.83(m,3H),6.52(d,1H),4.11(t,2H),3.17(br,4H),2.76(br,4H),2.57(m,5H),1.84(m,4H).ESI-MS(m/z):448.3[M+H]+。
实施例10 7-(4-(4-(3-氯苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1的方法，以7-(4-氯丁氧基)喹啉-2(1H)-酮和制备例7产物为原料制备目标物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.60(s,1H),7.78(m,3H),7.56(m,2H),7.34(d,1H),6.80(m,2H),6.28(d,1H),4.06(t,2H),3.23(br,4H),2.55(br,4H),2.42(t,2H),1.80(m,2H),1.64(m,2H).ESI-MS(m/z):468.2[M+H]+。
实施例11 7-(4-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1的方法，以7-(4-氯丁氧基)喹啉-2(1H)-酮和制备例8产物为原料制备目标物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.58(s,1H),7.79(d,1H),7.65(d,1H),7.55(d,1H),7.49(d,1H),7.36(d,1H),6.76(m,3H),6.29(d,1H),4.04(t,2H),3.08(br,4H),2.60(br,4H),2.43(t,2H),1.78(m,2H),1.63(m,2H).ESI-MS(m/z):452.3[M+H]+。
实施例12 7-(4-(4-(2-乙氧羰基-3-氨基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1的方法，以7-(4-氯丁氧基)喹啉-2(1H)-酮和制备例9产物为原料制备目标物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.57(s,1H),7.80(d,1H),7.55(m,2H),7.43(t,1H),7.34(br,2H),7.17(d,1H),6.79(m,2H),6.28(d,1H),4.24(q,2H),4.05(t,2H),3.03(d,2H),2.94(d,2H),2.85(t,2H),2.44(t,2H),2.29(t,2H),1.80(m,2H),1.63(m,2H),1.28(t,3H).ESI-MS(m/z):521.3[M+H]+。
实施例13 7-(4-(4-(2-乙氧羰基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
参照实施例1的方法，以7-(4-氯丁氧基)喹啉-2(1H)-酮和制备例10产物为原料制备目标物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.70(s,1H),11.25(s,1H),8.09(s,1H),7.82(d,1H),7.74(d,1H),7.57(d,1H),7.48(t,1H),7.05(d,1H),6.83(m,3H),6.31(d,1H),4.33(q,2H),3.16-3.68(m,10H),1.96(m,2H),1.84(m,2H),1.33(t,3H).ESI-MS(m/z):506.4[M+H]+。
实施例14 3-(4-(4-(2-乙氧羰基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-N-环丙基苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例1的方法，以制备例10和制备例13产物为原料制备目标物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.16(s,1H),8.46(d,1H),8.10(s,1H),7.74(d,1H),7.48(t,1H),7.37(m,3H),7.07(t,2H),4.33(q,2H),4.07(t,2H),3.18-3.68(m,10H),2.83(m,1H),1.95(m,2H),1.82(m,2H),1.33(t,3H),0.67(m,2H),0.58(m,2H).ESI-MS(m/z):522.4[M+H]+。
实施例15 7-(4-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮
取实施例13(100mg,0.2mmol)加入甲胺醇溶液(3.0ml)，室温搅拌过夜。将反应液浓缩至干，加入二氯甲烷-水萃取，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析得产品(75mg,收率73％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.57(s,1H),8.79(q,1H),8.03(s,1H),7.80(d,1H),7.56(t,2H),7.33(t,1H),6.89(d,1H),6.80(m,2H),6.29(d,1H),4.06(t,2H),3.08(br,4H),2.81(d,3H),2.65(br,4H),2.46(t,2H),1.80(m,2H),1.65(m,2H).ESI-MS(m/z):491.3[M+H]+。
实施例16 7-(4-(4-(2-甲氧基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1的方法，以7-(4-氯丁氧基)喹啉-2(1H)-酮和制备例11产物为原料制备目标物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.58(s,1H),7.79(d,1H),7.55(d,1H),7.37(d,1H),7.11(t,1H),6.82(m,3H),6.40(s,1H),6.28(d,1H),4.05(t,2H),3.33(s,3H),2.99(br,4H),2.59(br,4H),2.43(t,2H),1.79(m,2H),1.64(m,2H).ESI-MS(m/z):464.3[M+H]+。
实施例17 7-(4-(4-(2-氧代-2,3-二氢苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮
取实施例16的产物(100mg,0.22mmol)，加入甲醇(3ml)和四氢呋喃(3ml)做溶剂，加入6N的盐酸(2ml)，70℃加热反应过夜。将反应液减压浓缩至干，加入甲基叔丁基醚打浆，过滤，烘干得产品(60mg,收率62％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.62(s,1H),7.79(d,1H),7.55(d,1H),7.29(t,1H),7.19(d,1H),6.92(d,1H),6.81(m,2H),6.28(d,1H),4.06(m,4H),3.06(br,4H),2.78(m,6H),1.77(m,4H).ESI-MS(m/z):450.4[M+H]+。
实施例18 7-(4-(4-(2-乙氧羰基-3-乙酰胺基-苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1的方法，以7-(4-氯丁氧基)喹啉-2(1H)-酮和制备例12产物为原料制备目标物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.58(s,1H),10.24(s,1H),7.79(d,1H),7.69(d,1H),7.55(d,1H),7.44(t,1H),7.19(d,1H),6.79(m,2H),6.28(d,1H),4.25(q,2H),4.05(t,2H),2.89(m,6H),2.44(t,2H),2.29(m,2H),2.12(s,3H),1.79(m,2H),1.63(m,2H),1.28(t,3H).ESI-MS(m/z):563.4[M+H]+。
实施例19 6-(4-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
参照实施例1的方法，以制备例1产物和制备例14产物为原料制备目标物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.19(s,1H),10.03(s,1H),7.60(d,1H),7.31(t,1H),7.16(d,1H),7.03(m,2H),6.47(m,2H),3.94(t,2H),3.12-3.63(m,10H),2.77(t,2H),2.40(t,2H),1.91(m,2H),1.77(m,2H).ESI-MS(m/z):454.5[M+H]+。
实施例20 6-(4-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
参照实施例1的方法，以制备例1产物和制备例15产物为原料制备目标物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.71(s,1H),11.16(s,1H),7.82(d,1H),7.59(t,2H),7.31(t,1H),7.16(d,1H),7.01(d,1H),6.82(m,2H),6.31(d,1H),4.07(t,2H),3.13-3.65(m,10H),1.95(m,2H),1.83(m,2H).ESI-MS(m/z):452.5[M+H]+。
实施例21 7-(4-(4-(苯并噻吩-4-基)哌啶-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
参照实施例1的方法，以7-(4-氯丁氧基)喹啉-2(1H)-酮和制备例16产物为原料制备目标物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.65(s,1H),10.65(s,1H),7.89(d,1H),7.81(m,2H),7.74(d,1H),7.57(d,1H),7.36(t,1H),7.21(d,1H),6.82(m,2H),6.30(d,1H),4.07(t,2H),3.60(d,2H),3.43(m,1H),3.15(m,4H),2.26(m,2H),1.76-2.06(m,6H).ESI-MS(m/z):433.3[M+H]+。
实施例22 7-(2-(4-(2-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1的方法，以制备例17和制备例6产物为原料制备目标物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.59(s,1H),7.80(d,1H),7.56(d,1H),7.47(d,1H),7.18(t,1H),7.10(s,1H),6.83(m,3H),6.30(d,1H),4.17(t,2H),3.05(br,4H),2.83(t,2H),2.74(br,4H),2.56(s,3H).ESI-MS(m/z):420.6[M+H]+。
实施例23 7-(2-(4-(2-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1的方法，以制备例18和制备例6产物为原料制备目标物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.59(s,1H),7.80(d,1H),7.55(d,1H),7.47(d,1H),7.17(t,1H),7.09(s,1H),6.81(m,3H),6.29(d,1H),4.07(t,2H),3.03(br,4H),2.62(br,4H),2.54(m,5H),1.95(m,2H).ESI-MS(m/z):433.8[M+H]+。
实施例24 7-(3-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1的方法，以制备例18和制备例1产物为原料制备目标物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.58(s,1H),7.80(d,1H),7.53(t,2H),7.23(t,1H),6.98(d,1H),6.94(d,1H),6.79(m,2H),6.28(d,1H),4.07(t,2H),3.01(br,4H),2.61(br,4H),2.53(t,2H),1.95(m,2H).ESI-MS(m/z):438.1[M+H]+。
实施例25 7-(3-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1的方法，以制备例17和制备例1产物为原料制备目标物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.59(s,1H),7.80(d,1H),7.56(d,1H),7.52(d,1H),7.27(t,1H),6.99(d,1H),6.95(d,1H),6.82(m,2H),6.29(d,1H),4.16(t,2H),3.02(br,4H),2.82(t,2H),2.73(br,4H).ESI-MS(m/z):423.9[M+H]+。
实施例26 6-溴-7-(4-(4-(2-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
参照实施例1的方法，以制备例6和制备例19产物为原料制备目标物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),7.47(d,1H),7.36(s,1H),7.17(t,1H),7.08(s,1H),6.82(d,1H),6.59(s,1H),3.99(t,2H),3.01(br,4H),2.79(t,2H),2.59(br,4H),2.55(s,3H),2.41(t,4H),1.78(m,2H),1.66(m,2H).ESI-MS m/z 528.0(M+H)+.
药理实验
1)5-HT1A激动活性测试
使用LANCETM cAMP 384Kit(美国PerkinElmer公司产品)测试了化合物对表达人重组5-HT1A受体HEK293细胞的5-HT1A受体的激动作用。通过测试化合物对HEK293细胞中cAMP生成的抑制作用来评估化合物的5-HT1A激动作用。cAMP浓度测试按照试剂盒说明书中的方法进行，化合物的测试浓度为0.1nM-10000nM，采用8-OH-DPAT作为阳性对照，EC50由Excelfit软件计算得到，结果见表1。
2)D2拮抗活性测试
使用LANCETMcAMP 384Kit(美国PerkinElmer公司产品)测试了化合物对表达人重组D2受体HEK293细胞的D2受体的拮抗作用。通过测试化合物拮抗多巴胺对HEK293细胞中cAMP生成的抑制作用来评估化合物的D2拮抗作用。cAMP浓度测试按照试剂盒说明书中的方法进行，化合物的测试浓度为0.1nM-10000nM，采用利培酮作为阳性对照，IC50由Excelfit软件计算得到，结果见表1。
3)5-HT2A拮抗活性测试
使用Calcium 5Assay Kit(美国Molecular Devices公司产品)测试了化合物对表达人重组5-HT2A受体CHO-K1细胞的5-HT2A受体的拮抗作用。测试按照试剂盒说明书中的方法进行，化合物的测试浓度为0.1nM-10000nM，采用利培酮作为阳性对照。测试方法如下：第一天种子细胞以1400万每瓶的密度置于含25ml生长培养液(F-12营养混合物+10％FBS+1％青霉素/链霉素+1.2％50mg/ml Geneticin)的T-175瓶中，在37℃，5％CO2，加湿的条件下，细胞培养24小时；第二天将种子细胞接种至384孔细胞培养板中，每孔接种含2万个细胞，用50μL检测培养液(F-12营养混合物+1.5％活性碳处理过的FBS)替换生长培养液，在37℃，5％CO2，加湿的条件下，细胞培养16小时；第三天除去培养基，细胞培养板每孔加入24μL新配的上样染料溶液(按说明书方法配制)，将板置于培养箱中，37℃，5％CO2湿化条件下，孵化120分钟；转移6μL配好的待测化合物溶液到分析板中，轻轻震摇1分钟，37℃，5％CO2湿化条件下，孵化30分钟；分析板每孔加入10μL新配制的1.2μM的α-甲基-5-羟色胺溶液(α-甲基-5-羟色胺的最终浓度是300nM)，用Flipr(美国Molecular Devices公司产品)进行检测分析。计算不同浓度化合物的抑制率，IC50由Excelfit软件计算得到，结果见表1。
表1：
4)D2激动活性测试
使用LANCETMcAMP 384Kit(美国PerkinElmer公司产品)测试了化合物对表达人重组D2受体HEK293细胞的D2受体的激动作用。通过测试化合物对HEK293细胞中cAMP生成的抑制作用来评估化合物的D2激动作用。cAMP浓度测试按照试剂盒说明书中的方法进行，化合物的测试浓度为0.1nM-10000nM，采用多巴胺作为阳性对照，IC50由Excelfit软件计算得到，结果见表2。
表2：
5)体内药效试验(PCP诱导的小鼠高自发活动试验)
苯环立定(phencyclidine，PCP)溶于生理盐水中，配制成7mg/kg剂量的溶液。阿立哌唑用及受试化合物用0.5％CMC-Na溶液配制成合适浓度的溶液，现配现用。雄性ICR小鼠，18-22g。试验时小鼠随机分为溶剂对照组、模型对照组、阳性对照组、及各受试药组。每组8只小鼠。各组小鼠分别灌胃给予各受试药。给受试药后45分钟，分别给予小鼠腹腔注射PCP(7mg/kg)溶液。用自发、旷场视频分析系统记录给予受试药或生理盐水45min后小鼠活动轨迹，然后记录给予PCP后75min内小鼠的活动轨迹。用自发、旷场视频分析系统分析小鼠的活动轨迹，统计各组小鼠的活动总路程，其结果用平均值±标准偏差(mean±SD)表示。结果采用单因素方差分析进行统计。
PCP造模后，小鼠自发活动与生理盐水组相比显著增加，受试化合物在以下剂量(表3)均可显著降低PCP诱导的小鼠高自发活动，与模型组相比具有显著性差异。
表3：
测试化合物 有效剂量(mg/kg)
实施例1的化合物 3
实施例4的化合物 3
实施例5的化合物 3
实施例6的化合物 1
阿立哌唑 3

Claims (13)

1.一种由通式(I)表示的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
表示单键或双键；
E为CH，N或C；当E为CH或N时，与E相连的表示单键；当E为C时，与E相连的表示双键；
R1为氢或1至4个各自独立地选自如下的基团：卤素、羟基、巯基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、硝基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、氨基C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C1～C6烷酰基、卤代C1～C6烷酰基、磺酸基(-SO2OH)、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基甲酰基、C1～C6烷酰基氨基、C1～C6烷磺酰基、卤代C1～C6烷磺酰基、被C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、氨基甲酰基C1～C6烷基或被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基C1～C6烷基；
R2为氢或者为1至3个各自独立地选自如下的基团：卤素、羟基、巯基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、硝基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、氨基C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C1～C6烷酰基、卤代C1～C6烷酰基、磺酸基(-SO2OH)、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1～C6烷基、C1～C6烷磺酰基、卤代C1～C6烷磺酰基、被C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、氨基甲酰基C1～C6烷基或被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基C1～C6烷基；
且当R1、R2同时为氢时，排除以下情况：E为N且表示双键；
R3为氢或1至4个各自独立地选自羟基或C1～C6烷基的取代基；
A为C2～C6亚烷基；G环为环烷基、芳基、单环杂环基或双环杂环基，所述芳基为苯基、萘基、四氢萘基或二氢茚基，所述双环杂环基为苯并单环杂环基、环烃基并单环杂环基或单环杂环基并单环杂环基，其中所述单环杂环基含有至少一个选自N、S和O的杂原子；
G环非必须地被一个或多个相同或不同取代基取代，所述取代基为卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、被C1～C6烷基取代的氨基、叠氮基、C1～C6烷酰基、卤代C1～C6烷酰基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、羧基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C2～C6链烯氧基、C2～C6炔氧基、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基、羟基C1～C6烷基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、磺酰氨基(-SO2NH2)、C1～C6烷硫基、C1～C6烷磺酰基、卤代C1～C6烷磺酰基、磺酸基(-SO2OH)、醛基、氨基C1～C6烷基、被C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、氨基甲酰基C1～C6烷基、被C1～C6烷基取代的氨基甲酰基C1～C6烷基、C3-C10环烃基、C3-C10环烃基C1～C6烷基、C3-C10环烃基氨基甲酰基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、三唑基、三唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吡喃基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、咪唑基、C3-C10环烃基C1～C6烷氧基、呋喃基C1～C6烷基、呋喃基C1～C6烷氧基、噻吩基C1～C6烷基、噻吩基C1～C6烷氧基、吡咯基C1～C6烷基、吡咯基C1～C6烷氧基、吡咯烷基C1～C6烷基、吡咯烷基C1～C6烷氧基、吡唑基C1～C6烷基、吡唑基C1～C6烷氧基、三唑基C1～C6烷基、三唑基C1～C6烷氧基、噻唑基C1～C6烷基、噻唑基C1～C6烷氧基、异噻唑基C1～C6烷基、异噻唑基C1～C6烷氧基、噁唑基C1～C6烷基、噁唑基C1～C6烷氧基、异噁唑基C1～C6烷基、异噁唑基C1～C6烷氧基、吡嗪基C1～C6烷基、吡嗪基C1～C6烷氧基、哒嗪基C1～C6烷基、哒嗪基C1～C6烷氧基、吡啶基C1～C6烷基、吡啶基C1～C6烷氧基、嘧啶基C1～C6烷基、嘧啶基C1～C6烷氧基、苯基、苯氧基、苯磺酰基、苯基C1～C6烷基、苯基C1～C6烷氧基或苯基C1～C6烷酰基；上述C3-C10环烃基、C3-C10环烃基C1～C6烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、三唑基、三唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吡喃基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、咪唑基、C3-C10环烃基C1～C6烷氧基、呋喃基C1～C6烷基、呋喃基C1～C6烷氧基、噻吩基C1～C6烷基、噻吩基C1～C6烷氧基、吡咯基C1～C6烷基、吡咯基C1～C6烷氧基、吡咯烷基C1～C6烷基、吡咯烷基C1～C6烷氧基、吡唑基C1～C6烷基、吡唑基C1～C6烷氧基、三唑基C1～C6烷基、三唑基C1～C6烷氧基、噻唑基C1～C6烷基、噻唑基C1～C6烷氧基、异噻唑基C1～C6烷基、异噻唑基C1～C6烷氧基、噁唑基C1～C6烷基、噁唑基C1～C6烷氧基、异噁唑基C1～C6烷基、异噁唑基C1～C6烷氧基、吡嗪基C1～C6烷基、吡嗪基C1～C6烷氧基、哒嗪基C1～C6烷基、哒嗪基C1～C6烷氧基、吡啶基C1～C6烷基、吡啶基C1～C6烷氧基、嘧啶基C1～C6烷基、嘧啶基C1～C6烷氧基、苯基、苯氧基、苯磺酰基、苯基C1～C6烷基、苯基C1～C6烷氧基和苯基C1～C6烷酰基非必须地被一个或多个选自如下基团的取代基所取代：卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷酰基、卤代C1～C6烷酰基、氨基甲酰基或羧基；
条件是不包括以下化合物：7-(4-(4-(7-羟基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。
2.根据权利要求1所述的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
G环为3～8元环烷基、芳基、3～10元单环杂环基、苯并[3～10元单环杂环基]、[C3-C10环烃基]并[3～10元单环杂环基]和[3～10元单环杂环基]并[3～10元单环杂环基]。
3.根据权利要求2所述的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
G环为3～6元环烷基、芳基、5～7元单环杂环基、苯并[5～7元单环杂环基]、[C5-C7环烃基]并[5～7元单环杂环基]或[5～7元单环杂环基]并[5～7元单环杂环基]。
4.根据权利要求3所述的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
G环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、二氢吡唑基、吡唑烷基、三唑基、二氢三唑基、三唑烷基、噻唑基、二氢噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、二氢异噻唑基、异噻唑烷基、噁唑基、二氢噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、二氢异噁唑基、异噁唑烷基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R1为氢或1至4个各自独立地选自如下的基团：卤素、羟基、巯基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基、卤代C1～C4烷基、硝基、氨基、被C1～C4烷基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、氨基C1～C4烷基、羟基C1～C4烷基、氰基C1～C4烷基、C1～C4烷酰基、卤代C1～C4烷酰基、磺酸基(-SO2OH)、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1～C4烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1～C4烷基、C1～C4烷氧基甲酰基、C1～C4烷酰基氨基、C1～C4烷磺酰基、卤代C1～C4烷磺酰基、被C1～C4烷基取代的氨基C1～C4烷基、氨基甲酰基C1～C4烷基或被C1～C4烷基取代的氨基甲酰基C1～C4烷基；
R2为氢或为1至3个各自独立地选自如下的基团：卤素、羟基、巯基、C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基、卤代C1～C4烷基、硝基、氨基、被C1～C4烷基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、羟基C1～C4烷基、氰基C1～C4烷基、C1～C4烷酰基、卤代C1～C4烷酰基、磺酸基(-SO2OH)、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1～C4烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1～C4烷基、C1～C4烷磺酰基、卤代C1～C4烷磺酰基、氨基C1～C4烷基、被C1～C4烷基取代的氨基C1～C4烷基、氨基甲酰基C1～C4烷基或被C1～C4烷基取代的氨基甲酰基C1～C4烷基；
且当R1、R2同时为氢时，排除以下情况：E为N且表示双键；
R3为氢或1至4个各自独立地选自如下的基团：羟基或C1～C4烷基的取代基；
G环非必须地被一个或多个相同或不同取代基取代；
所述G环上的取代基为卤素、C1～C4烷基、卤代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷氧基、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、被C1～C4烷基取代的氨基、叠氮基、C1～C4烷酰基、卤代C1～C4烷酰基、C2～C4链烯基、C2～C4炔基、羧基C1～C4烷基、氰基C1～C4烷基、C2～C4链烯氧基、C2～C4炔氧基、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1～C4烷基取代的氨基甲酰基、羧基、羟基C1～C4烷基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、磺酰氨基(-SO2NH2)、C1～C4烷硫基、C1～C4烷磺酰基、卤代C1～C4烷磺酰基、磺酸基(-SO2OH)、醛基、氨基C1～C4烷基、被C1～C4烷基取代的氨基C1～C4烷基、氨基甲酰基C1～C4烷基、被C1～C4烷基取代的氨基甲酰基C1～C4烷基、C3-C7环烃基、C3-C7环烃基C1～C4烷基、C3-C7环烃基氨基甲酰基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、三唑基、三唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吡喃基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、咪唑基、C3-C7环烃基C1～C4烷氧基、呋喃基C1～C4烷基、呋喃基C1～C4烷氧基、噻吩基C1～C4烷基、噻吩基C1～C4烷氧基、吡咯基C1～C4烷基、吡咯基C1～C4烷氧基、吡咯烷基C1～C4烷基、吡咯烷基C1～C4烷氧基、吡唑基C1～C4烷基、吡唑基C1～C4烷氧基、三唑基C1～C4烷基、三唑基C1～C4烷氧基、噻唑基C1～C4烷基、噻唑基C1～C4烷氧基、异噻唑基C1～C4烷基、异噻唑基C1～C4烷氧基、噁唑基C1～C4烷基、噁唑基C1～C4烷氧基、异噁唑基C1～C4烷基、异噁唑基C1～C4烷氧基、吡嗪基C1～C4烷基、吡嗪基C1～4烷氧基、哒嗪基C1～C4烷基、哒嗪基C1～C4烷氧基、吡啶基C1～C4烷基、吡啶基C1～C4烷氧基、嘧啶基C1～C4烷基、嘧啶基C1～C4烷氧基、苯基、苯氧基、苯磺酰基、苯基C1～C4烷基、苯基C1～C4烷氧基或苯基C1～C4烷酰基；上述C3-C7环烃基、C3-C7环烃基C1～C4烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、三唑基、三唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吡喃基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、咪唑基、C3-C7环烃基C1～C4烷氧基、呋喃基C1～C4烷基、呋喃基C1～C4烷氧基、噻吩基C1～C4烷基、噻吩基C1～C4烷氧基、吡咯基C1～C4烷基、吡咯基C1～C4烷氧基、吡咯烷基C1～C4烷基、吡咯烷基C1～C4烷氧基、吡唑基C1～C4烷基、吡唑基C1～C4烷氧基、三唑基C1～C4烷基、三唑基C1～C4烷氧基、噻唑基C1～C4烷基、噻唑基C1～C4烷氧基、异噻唑基C1～C4烷基、异噻唑基C1～C4烷氧基、噁唑基C1～C4烷基、噁唑基C1～C4烷氧基、异噁唑基C1～C4烷基、异噁唑基C1～C4烷氧基、吡嗪基C1～C4烷基、吡嗪基C1～4烷氧基、哒嗪基C1～C4烷基、哒嗪基C1～C4烷氧基、吡啶基C1～C4烷基、吡啶基C1～C4烷氧基、嘧啶基C1～C4烷基、嘧啶基C1～C4烷氧基、苯基、苯氧基、苯磺酰基、苯基C1～C4烷基、苯基C1～C4烷氧基和苯基C1～C4烷酰基非必须地被一个或多个选自如下基团的取代基所取代：卤素、C1～C4烷基、卤代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、C1～C4烷酰基、卤代C1～C4烷酰基、氨基甲酰基或羧基。
6.根据权利要求5所述的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢或1至4个各自独立地选自如下的基团：氟、氯、溴、羟基、巯基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SCH3、-SCH2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、溴甲基、氯甲基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、氰基、羧基、醛基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基、磺酸基(-SO2OH)、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-OCOCH2CH3、NHCOCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2CONH2、-CH2CONHMe或-CH2CONMe2；
R2为氢或为1至3个各自独立地选自如下的基团：氟、氯、溴、羟基、巯基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SCH3、-SCH2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、溴甲基、氯甲基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、氰基、羧基、醛基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基、磺酸基(-SO2OH)、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-SO2CH3、-SO2CF3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2CONH2、-CH2CONHMe或-CH2CONMe2；
且当R1、R2同时为氢时，排除以下情况：E为N且表示双键；
R3为氢或1至4个各自独立地选自如下的基团：羟基、甲基或乙基的取代基；
所述G环上的取代基为氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、叠氮基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CN、-CH2CH2CN、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、羧基、环丙烷基氨基甲酰基、-CH2OH、-CH2CH2OH、氧代(＝O)、硫代(＝S)、磺酰氨基(-SO2NH2)、-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CF3、磺酸基(-SO2OH)、醛基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHEt、-CH2NEt2、-CH2CH2NHMe、-CH2CH2NHEt、-CH2CH2NMe2、-CH2CH2NEt2、-CH2CONH2、-CH2CONHMe、-CH2CONMe2、-CH2CONHEt、-CH2CONEt2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2CONHMe、-CH2CH2CONMe2、-CH2CH2CONHEt、-CH2CH2CONEt2、苯基、苯氧基、苯磺酰基、-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-OCH2Ph、-OCH2CH2Ph、-COPh、-COCH2Ph或-CH2Ph(OMe)2。
7.权利要求1～6中任一项所述的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
8.权利要求1～7中任一项所述的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，通式(I)表示的杂环化合物选自下列通式所示的化合物：
其中，R1、R2、R3、A和G环与相应权利要求中的定义相同。
9.权利要求1-8中任一项所述的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自如下化合物：
(1)7-(4-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(2)7-(4-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐；
(3)7-(4-(4-(2-氯苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(4)7-(4-(4-(2,3-二氢苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(5)7-(4-(4-(3-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(6)7-(4-(4-(3-甲氧基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐；
(7)7-(4-(4-(3-甲氧基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(8)7-(4-(4-(2-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐；
(9)7-(4-(4-(2-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(10)7-(4-(4-(3-氯苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(11)7-(4-(4-(6-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(12)7-(4-(4-(2-乙氧羰基-3-氨基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(13)7-(4-(4-(2-乙氧羰基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐；
(14)3-(4-(4-(2-乙氧羰基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-N-环丙基苯甲酰胺盐酸盐；
(15)7-(4-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(16)7-(4-(4-(2-甲氧基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(17)7-(4-(4-(2-氧代-2,3-二氢苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(18)7-(4-(4-(2-乙氧羰基-3-乙酰胺基-苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(19)6-(4-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸盐；
(20)6-(4-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐；
(21)7-(4-(4-(苯并噻吩-4-基)哌啶-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐；
(22)7-(2-(4-(2-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(23)7-(2-(4-(2-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(24)7-(3-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(25)7-(3-(4-(2-氟苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)喹啉-2(1H)-酮；
(26)6-溴-7-(4-(4-(2-甲基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮。
10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种选自权利要求1～9中任一项所述的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和一种或多种可药用载体。
11.权利要求1～9中任一项所述的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。
12.权利要求11所述的应用，其中，所述中枢神经系统疾病选自：精神分裂症；难控制的、难处理的或慢性精神分裂症；情感紊乱；精神紊乱；情绪紊乱；I型双极情感障碍；II型双极情感障碍；抑郁症；内因性抑郁症；重性抑郁症；难控制的抑郁症；情绪恶劣性障碍；循环情感性障碍；恐慌发作；惊恐性障碍；社交恐惧症；强迫性观念与行为病症；冲动性病症；创伤后精神紧张性障碍；焦虑症；急性应激障碍；癔病；神经性厌食症；睡眠障碍；适应性障碍；认知障碍；自闭症；神经性头痛；狂躁症；帕金森症；亨廷顿舞蹈症；阿尔茨海默症；各种痴呆症；记忆障碍；多动症；注意力缺乏/亢进类疾病和抽动症。
13.一种制备权利要求1所述的的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，其可按如下方法1～5中的一种进行：
方法1:式(II)所示化合物或其盐与式(III)所示化合物或其盐进行N-烷基化反应生成通式(I)所示杂环化合物，如反应式1所示：
其中，G环、A、E、R1、R2和R3同权利要求1所定义；
L代表卤素、C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基，上述C1～C6烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、羟基、氨基和C1～C6烷酰基的基团所取代；
方法2：式(IV)所示的化合物或其盐与式(V)所示的化合物或其盐进行偶联反应生成通式(Ia)所示化合物，如反应式2所示：
其中，G环、A、R1、R2和R3同权利要求1所定义，E1代表氮原子；L1代表卤素或三氟甲磺酰氧基；
方法3：式(VI)所示化合物或其盐与式(III)所示化合物或其盐经酰胺化反应得到式(VII)化合物或其盐；式(VII)化合物或其盐用还原剂处理，得到式(I)化合物，如反应式3所示：
其中，G环、A、E、R1、R2和R3同权利要求1所定义，A’为C1～C5亚烷基；
方法4：式(VIII)所示化合物或其盐与式(III)所示化合物或其盐经还原胺化反应得到式(I)化合物，如反应式4所示：
其中，G环、A、E、R1、R2和R3同权利要求1所定义，A’为C1～C5亚烷基；
方法5：
由方法1～4得到的式(I)化合物进行官能团转化得到。
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