CN107428752A - 自家趋化素抑制性化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物，其中A1、A2、A3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、Ar和Q各自如本文所定义。本发明的化合物是自家趋化素(ATX)酶活性的抑制剂。本发明还涉及用于制备这些化合物的工艺、包含其的药物组合物、以及它们在治疗增殖性紊乱例如癌症、以及其中涉及ATX活性的其他疾病或状况(例如，纤维化)中的用途。

Description

自家趋化素抑制性化合物
发明领域
本发明涉及作为自家趋化素(autotaxin)(ATX)酶活性的抑制剂的起作用的某些化合物。本发明还涉及用于制备这些化合物的工艺、包含其的药物组合物、以及它们在治疗增殖性紊乱例如癌症、以及其中涉及ATX活性的其他疾病或状况(例如，纤维化)中的用途。
发明背景
自家趋化素(ATX)还被称为核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2)，是分泌的溶血磷脂酶D(lysoPLD)，lysoPLD将胆碱从溶血磷脂酰胆碱(LPC)中裂解，形成溶血磷脂酸(LPA)，强有力的促分裂原和能动因素，其已经涉及癌症的病理生理学(Liu等人，2009)(Houben和Moolenaar，2011)(Leblanc和Peyruchaud，2014)和许多其他生物过程例如血管发育淋巴细胞归巢和炎症(见例如Van Meeteren等人，2007)(Moolenaar等人，2013)(Knowlden和Georas，2014)。LPA由单脂肪酰基链、甘油主链和游离的磷酸酯基团组成。LPA的细胞和生物学作用的多样性通过以下的事实来说明：六个已知的LPA受体示出广泛的组织表达并且可以偶联至至少六个有区别的G蛋白，所述至少六个有区别的G蛋白又进料到多效应器系统中(Choi等人，2010)。
ATX沿着经典的输出通路被处理，并且作为催化活性糖蛋白被分泌。ATX的主要脂质底物LPC由肝脏分泌并且丰富地存在于血浆和间质液中。
如先前所指示的，ATX涉及癌症和许多其他疾病状态。ATX在癌症和各种其他疾病状态中的作用在下文中被总结。
ATX和癌症
ATX以在淋巴结、脑、肾、睾丸、胰腺、肺和肝中检测到的最高的mRNA水平被广泛地表达。ATX被发现在若干常见人类癌症中过表达(overexpress)，而许多确定的肿瘤细胞系将ATX表达至变化的水平(见上文参考文献)。表达还在基质细胞(包括巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞)中被检测到。
对于治疗癌症，ATX是有吸引力的靶，因为它在细胞外起作用并且以多个水平刺激转移性级联反应(metastatic cascade)。此外，ATX已经通过调节淋巴细胞归巢涉及炎症过程(Kanda等人，2008；Zhang等人，2012；Knowlden和Georas，2014)。
ATX被认为以自分泌/旁分泌的方式起作用以促进肿瘤进展，即，通过为恶性细胞提供侵入性和血管生成的微环境。在ATX-LPA轴(ATX-LPA axis)和癌症之间的因果关系被许多逐渐增多的研究支持(对于综述，见Van Meeteren等人，2007；Houben AJ,MoolenaarWH(2011).Cancer Metastasis Rev.30:557-65.)(Leblanc和Peyruchaud,2015)。
过表达的ATX促进小鼠中的肿瘤侵袭(tumor aggressiveness)、转移以及血管生成(Liu等人，2009)。
ATX在多种人类癌症(包括成胶质细胞瘤、肺癌和乳腺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤)中被过表达。此外，ATX在来自癌症患者的基质细胞中被上调。(见例如，Zhao等人，2007)。
ATX介导霍奇金淋巴瘤细胞的EBV诱导的生长和存活，而ATX敲除降低淋巴瘤细胞生长和生存力。(见例如Baumforth等人，2005)。
在乳腺癌细胞中的LPA1受体的诱导性过表达促进肿瘤生长和骨转移，而LPA1敲除降低肿瘤进展(Bouchabara等人，2006)。
ATX和LPA受体在体外和小鼠中均具有转化潜力(transforming potential)。(见例如，Taghavi等人，2008。Liu等人(2009)Cancer Cell.15:539-50)。
在乳腺癌中，抑制LPA1受体降低转移和转移性休眠。(Marshall等人，2012)。
在具有B-细胞赘生物特别是滤泡性淋巴瘤(FL)的患者中的血清ATX水平高于在健康受试者中的血清ATX水平(见例如Masuda等人，2008)。在FL患者中的血清ATX与肿瘤负担(tumour burden)相关，并且随着患者临床病程平行地改变。在FL患者中的血浆LPA水平与ATX水平良好地相关联。由于来自FL患者的肿瘤细胞表达ATX，所以来自淋巴瘤细胞的分泌的ATX可能成为血清ATX增加的基础。因此，血清ATX是对于FL有前景的标志物。
在来自卵巢癌患者的恶性积液(malignant effusion)中，ATX/lysoPLD活性还明显地升高。此外，在前列腺癌手术之后，血清ATX活性降低，并且可以反映术后损害或营养状态。见例如，Nakamura等人，2007。
双重的ATX和pan-LPA受体抑制剂抑制乳腺癌细胞迁移和侵入，并且在乳腺癌异种移植模型中引起肿瘤消退。(见例如，Zhang等人，2009)。
ATX或LPA受体在乳腺癌上皮中的过表达引起高频率的迟发性乳腺癌。(见例如，Liu等人，2009)。
LPA2敲除小鼠具有化学诱导的结肠癌的降低的发病率。(见例如，Lin等人，2009)。
ATX和炎症
高的ATX表达在淋巴器官的高内皮细胞小静脉(HEV)中和在慢性炎症的部位处的小静脉中被发现，其中ATX可以在炎症期间在穿过内皮细胞壁的T细胞运输(T celltrafficking)中起作用。(见例如，Kanda等人，2008)。酶促地无活性的ATX的静脉注射减弱T细胞归巢至淋巴组织，这可能是通过与内源ATX竞争。这些结果表明，ATX是用于抗炎疗法的潜在的靶。
沿着类似的路线，日本研究者最近示出，将抗AXT的中和单克隆抗体注射到小鼠中将血浆LPA水平降低至零。(见例如，Nakasaki等人，2008)。由此看来，血浆LPA可以通过靶向ATX来耗尽。这些结果表明，ATX是用于抗炎疗法的潜在的靶。
ATX和糖尿病
在来自呈现胰岛素抗性和葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)两者的患者的脂肪组织中，ATX表达均被明显地上调(见例如，Boucher等人，2005)。这表明，ATX可以用作肥胖相关的2型糖尿病中的治疗靶(Nishimura S等人(2014).ENPP2 Contributesto Adipose Tissue Expansion and Insulin Resistance in Diet-InducedObesity.Diabetes 63:4154-64)。
ATX和高血压(hypertension)、动脉粥样硬化以及血栓形成
LPA在人动脉粥样硬化斑块的脂质核中积聚，并且是斑块的主要血小板激活脂质成分(见例如，Siess等人，1999)。此外，由于LPA刺激血管平滑肌细胞的增殖的能力，其可以在高血压和动脉粥样硬化两者的发展中均起重要作用(见例如，Siess等人，2004)。最近的证据示出，血浆ATX在聚集期间与血小板结合，并且在动脉血栓中集中(见例如，Pamuklar等人，2009)。因此，不平衡的LPA体内平衡是血栓的潜在的危险因素。因此，降低LPA的ATX抑制剂可以证明在治疗高血压和动脉粥样硬化两者中均是有用的。
ATX和纤维化
缺乏LPA1受体的小鼠显著地被保护免受肺部纤维化和死亡(见例如，Tager等人，2008)。LPA1的不存在导致减少的成纤维细胞募集(fibroblast recruitment)和血管渗漏，当损伤导致纤维化而不是修复时是过度的两种应答。因此，ATX-LPA轴代表用于下述疾病的治疗靶：在所述疾病中，对损伤的异常应答导致纤维化，例如特发性肺部纤维化以及肾间质性纤维化(见例如，Pradere等人，2007)、肝纤维化和皮肤纤维化。
ATX和疼痛
缺乏LPA1受体的小鼠还被保护免受损伤诱发的神经性疼痛和有关的行为(见例如，Inoue等人，2004)。相比于野生型小鼠而具有50％ATX蛋白的杂合Enpp2(+/-)小鼠示出神经损伤诱发的神经性疼痛的约50％恢复率(见例如，Inoue等人，2008)。因此，靶向ATX(及其下游LPA信号通路)代表防止神经损伤诱发的神经性疼痛的新颖的方式。
ATX和尿道阻塞性疾病
已知平滑肌收缩通过溶血磷脂酸来促进，并且ATX的抑制已经被示出降低尿道内压力，伴随有尿道松弛(见例如，Saga等人，2014)。因此，靶向ATX(及其下游LPA信号通路)代表用于治疗尿道阻塞性疾病例如良性前列腺增生的有用的方法。
ATX和瘙痒症
血清ATX水平已经被报告与胆汁淤积性瘙痒症相关(Kremer等人，2012)。血清ATX水平还已经被示出与在具有特应性皮炎的患者中的瘙痒症相关(Nakao等人，2014)。这表明，靶向ATX(及其下游LPA信号通路)代表用于治疗瘙痒症的有用的方法。
ATX和丙型肝炎和乙型肝炎/人肝细胞癌
血清ATX活性和血浆LPA水平在与肝纤维化相关的慢性丙型肝炎(HCV)中升高(Watanabe等人，2007)。ATX和与ATX信号通路有关的基因在共感染有HCV的人肝细胞癌(HCC)患者中被上调(Wu等人，2010)。最近已经报告，在肿瘤细胞中的ATX表达与HCV特定相关，并且ATX在HCV复制中起关键作用。(Reynolds等人，2014)。最近的研究还报告，ATX-LPA信号轴在慢性乙型肝炎(HBV)和慢性丙型肝炎(HCV)两者的生命周期中均起重要作用(WO2015193669)。因此，ATX-LPA还是用于治疗乙型肝炎和丙型肝炎的潜在的治疗靶。
ATX抑制剂
现在需要强有力的和选择性的ATX抑制剂作为用于开发靶向抗ATX疗法的起始点。直接靶向LPA受体似乎是较不具有吸引力的策略，因为存在示出重叠的活性的至少六个有区别的LPA受体(见Choi等人，(2010))。由于据报道，ATX经受通过LPA和鞘氨醇-1-磷酸(S1P)的产物抑制(见例如，van Meeteren等人，2005)，各种合成的磷脂和膦酸脂(phosphonate lipid)作为ATX抑制剂已经被开发(见例如，Gajewiak等人，2008；Cui等人，2007；Jiang等人，2007；Ferry等人，2008；Zhang等人，2009；Cui等人，2008)。然而，这些抑制剂具有非故意地激活下游LPA/S1P受体的固有危险，从而诱发意图的效果的对立面。此外，脂质为化学多样化(chemical diversification)提供相对少的途径，并且通常具有差的药代动力学性质。
ATX的非脂质抑制剂最近已经被确定并且其中的某些在以下专利中被描述：WO2009046841；WO2009046804；WO2009046842；WO2010115491；WO2010060532；WO2010063352；WO2010112116；WO2010112124；US2010/0016258；WO201040080；WO2011006569；WO2011044978；WO2011116867；WO2011053597；WO2011002918；WO2012166415；WO2012005227；WO2012127885；US8268891；WO2012100018；WO2013061297；WO2013054185；WO2014018881；WO2014018887；WO2014081756；WO2014152725；WO2014110000；WO2014168824；WO2014018891；WO2014025708；WO2014025709；WO2014081752；WO2014139882；WO2014143583；WO2014097151；WO2014048865；WO2014139978；WO2014133112。
发明概述
在一个方面中，本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面中，本发明提供如本文定义的药物组合物，所述药物组合物包含如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面中，本发明提供用于在疗法中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗增殖性状况中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗癌症中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在特定的实施方案中，癌症是人类癌症。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗炎症中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗糖尿病中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗高血压、动脉粥样硬化或血栓形成中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗疼痛中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在特定的实施方案中，疼痛是神经性疼痛。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗尿道阻塞性疾病中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在特定的实施方案中，尿道阻塞性疾病是良性前列腺增生。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗瘙痒症中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗乙型肝炎和/或丙型肝炎中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗纤维化(包括肺部纤维化、肾纤维化、肝纤维化以及皮肤纤维化)中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在产生ATX抑制效果中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于在治疗增殖性状况中使用的药物中的用途。
在另一个方面中，本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于在治疗癌症中使用的药物中的用途。合适地，药物用于在治疗人类癌症中使用。
在另一个方面中，本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于在产生ATX抑制效果中使用的药物中的用途。
在另一个方面中，本发明提供在体外或在体内抑制ATX的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。
在另一个方面中，本发明提供在体外或在体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。
在另一个方面中，本发明提供治疗需要这样的治疗的患者中的增殖性紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供治疗需要这样的治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供治疗需要这样的治疗的患者中的纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。合适地，该方法用于治疗肺部纤维化、肾纤维化、肝纤维化或皮肤纤维化。
本发明还提供合成如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。
在另一个方面中，本发明提供通过如本文定义的合成方法可获得、或获得、或直接地获得的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面中，本发明提供适合用于如本文陈述的合成方法中的任一种的如本文定义的新颖的中间体。
本发明的任何一个特定的方面的优选的、合适的和任选的特征也是任何其他的方面的优选的、合适的和任选的特征。
发明详述
定义
除非另外说明，否则在说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下文陈述的以下含义。
理解的是，提到的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防以及减轻状况的确立的症状。因此“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”状态、紊乱或状况包括：(1)预防或延迟在可以受状态、紊乱或状况折磨或预先处置但尚未经历或表现出状态、紊乱或状况的临床或亚临床症状的人类中形成的状态、紊乱或状况的临床症状的出现；(2)抑制状态、紊乱或状况，即，阻止、减少或延迟疾病或其复发症(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状的形成；或(3)缓解或减弱疾病，即引起状态、紊乱或状况或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。
“治疗有效量”意指当被施用到哺乳动物用于治疗疾病时足以产生用于疾病的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”将取决于化合物、疾病及其严重度以及待被治疗的哺乳动物的年龄、重量等而变化。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链烷基基团和支链烷基基团两者。提到的单独的烷基基团比如“丙基”仅仅对于直链形式是特定的，并且提到的单独的支链烷基基团比如“异丙基”仅仅对于支链形式是特定的。例如，“(1-6C)烷基”包括(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、丙基、异丙基以及叔-丁基。类似的惯例适用于其他的基团，例如“苯基(1-6C)烷基”包括苯基(1-4C)烷基、苄基、1-苯基乙基以及2-苯基乙基。
单独地或作为前缀使用的术语“(m-nC)”或“(m-nC)基团”指的是具有m个至n个碳原子的任何基团。
“亚烷基”、“亚烯基”、或“亚炔基”基团是位于两个其他的化学基团之间并且用来连接两个其他的化学基团的烷基基团、烯基基团、或炔基基团。因此，“(1-6C)亚烷基”意指一个至六个碳原子的直链饱和二价烃基团或三个至六个碳原子的支链饱和二价烃基团，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基及类似物。
“(2-6C)亚烯基”意指包含至少一个双键的二个至六个碳原子的直链二价烃基团或三个至六个碳原子的支链二价烃基团，例如，如在亚乙烯基、2,4-亚戊二烯基及类似物中。
“(2-6C)亚炔基”意指包含至少一个三键的二个至六个碳原子的直链二价烃基团或三个至六个碳原子的支链二价烃基团，例如，如在亚乙炔基、亚丙炔基、以及亚丁炔基及类似物中。
“(3-8C)环烷基”意指包含从3个至8个碳原子的烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或双环[2.2.1]庚基。
“(3-8C)环烯基”意指包含至少一个双键的烃环，例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，比如3-环己烯-1-基、或环辛烯基。
“(3-8C)环烷基-(1-6C)亚烷基”意指被共价地附接至(1-6C)亚烷基基团的(3-8C)环烷基基团，其两者均在本文中被定义。
术语“卤素(halo)”或“卤素(halogeno)”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”意指非芳香族的饱和或部分地饱和的单环的、稠合的、桥接的、或螺双环的杂环环体系。单环的杂环包含从约3至12(合适地从3至7)个环原子，在环中具有从1至5(合适地1、2或3)个选自氮、氧或硫的杂原子。双环杂环在环中包含从7个至17个成员原子，合适地7个至12个成员原子。双环的杂环可以是稠环体系、螺环体系或桥环体系。杂环基团的实例包括环醚例如环氧乙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、二氧六环基以及被取代的环醚。包含氮的杂环包括例如：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基及类似物。典型的包含硫的杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢-2H-噻喃以及六氢噻呯(hexahydrothiepine)。其他的杂环包括二氢-氧硫杂环戊烯基(dihydro-oxathiolyl)、四氢噁唑基、四氢噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢氧杂噻唑基、六氢三嗪基、四氢噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氢间二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基以及八氢苯并噻唑基。对于包含硫的杂环，包含SO或SO2基团的被氧化的硫杂环也被包括。实例包括四氢噻吩基和硫代吗啉基的亚砜和砜形式，比如四氢噻吩1,1-二氧化物和硫代吗啉基1,1-二氧化物。用于具有1个或2个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基的杂环基团的合适的值是例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。特定的杂环基基团是包含选自氮、氧或硫的1个、2个或3个杂原子的饱和的单环的3元至7元杂环基，例如氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。如技术人员将理解，任何杂环可以经由任何合适的原子(例如经由碳或氮原子)被连接至另一个基团。然而，在本文中提到的哌啶基和吗啉基指的是经由环氮连接的哌啶-1-基环或吗啉-4-基环。
对于“桥环体系”意指其中两个环共用多于两个原子的环体系，见例如AdvancedOrganic Chemistry，Jerry March，第四版，Wiley Interscience，第131页-第133页，1992。桥接的杂环基环体系的实例包括氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂-双环[2.2.2]辛烷、氮杂-双环[3.2.1]辛烷以及奎宁环。
对于“螺双环环体系”我们意指两个环体系共用一个共同的螺碳原子，即杂环经过单个共同的螺碳原子被连接至另外的碳环或杂环。螺环体系的实例包括6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷以及2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷。
“杂环基(1-6C)烷基”意指被共价地附接至(1-6C)亚烷基基团的杂环基基团，其两者均在本文中被定义。
术语“杂芳基”或“杂芳香族”意指并入选自氮、氧或硫的一个或更多个(例如1-4、特别地1、2或3个)杂原子的芳香族单环、双环、或多环。术语杂芳基包括单价物质和二价物质两者。杂芳基基团的实例是包含从五个至十二个环成员、且更通常地从五个至十个环成员的单环和双环的基团。杂芳基基团可以是例如5元或6元单环或9元或10元双环，例如由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。每个环可以包含通常选自氮、硫和氧的多达约四个杂原子。通常杂芳基环将包含多达3个杂原子、更通常地多达2个杂原子、例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环包含至少一个环氮原子。在杂芳基环中的氮原子可以是碱性的(如在咪唑或吡啶的情况下)或基本上非碱性的(如在吲哚或吡咯氮的情况下)。通常，存在于包含环的任何氨基取代基的杂芳基基团中的碱性氮原子的数目将小于五个。
杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-邻噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基。“杂芳基”还覆盖部分地芳香族的双环环体系或多环环体系，其中至少一个环是芳香族环并且其他环中的一个或更多个是非芳香族的饱和或部分地饱和的环，条件是至少一个环包含选自氮、氧或硫的一个或更多个杂原子。部分地芳香族的杂芳基基团的实例包括例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基以及3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基。
五元杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基以及四唑基基团。
六元杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基以及三嗪基。
双环杂芳基基团可以是例如选自以下的基团：
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的苯环；
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的吡啶环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的嘧啶环；
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的吡咯环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的吡唑环；
稠合于包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的吡嗪环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的咪唑环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的噁唑环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的异噁唑环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的噻唑环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的异噻唑环；
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的噻吩环；
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的呋喃环；
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元杂芳香族环的环己基环；以及
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元杂芳香族环的环戊基环。
包含稠合至五元环的六元环的双环杂芳基基团的特定的实例包括但不限于苯并呋喃基基团、苯并噻吩基基团、苯并咪唑基基团、苯并噁唑基基团、苯并异噁唑基基团、苯并噻唑基基团、苯并异噻唑基基团、异苯并呋喃基基团、吲哚基基团、异吲哚基基团、吲嗪基基团、吲哚啉基基团、异吲哚啉基基团、嘌呤基基团(例如，腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基基团、苯并间二氧杂环戊烯基基团以及吡唑并吡啶基基团。
包含两个稠合的六元环的双环杂芳基基团的特定的实例包括但不限于喹啉基基团、异喹啉基基团、色满基基团、硫代色满基基团、色烯基基团、异色烯基基团、色满基基团、异色满基基团、苯并二氧六环基基团、喹嗪基基团、苯并噁嗪基基团、苯并二嗪基基团、吡啶并吡啶基基团、喹喔啉基基团、喹唑啉基基团、噌啉基基团、酞嗪基基团、萘啶基基团以及蝶啶基基团。
“杂芳基(1-6C)烷基”意指被共价地附接至(1-6C)亚烷基基团的杂芳基基团，其两者均在本文中被定义。杂芳烷基基团的实例包括吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基及类似物。
术语“芳基”意指具有从5个至12个碳原子的环或多环的芳香族环。术语芳基包括单价物质和二价物质两者。芳基基团的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基及类似物。在特定的实施方案中，芳基是苯基。
术语“芳基(1-6C)烷基”意指被共价地附接至(1-6C)亚烷基基团的芳基基团，其两者均在本文中被定义。芳基-(1-6C)烷基基团的实例包括苄基、苯基乙基及类似物。
本说明书还利用若干复合术语以描述包含多于一种官能性的基团。本领域技术人员将理解此类术语。例如杂环基(m-nC)烷基包括被杂环基取代的(m-nC)烷基。
术语“任选地被取代”指的是被取代的基团、结构、或分子和未被取代的那些。术语“其中在R1基团中的CH、CH2、CH3基团/任何CH、CH2、CH3基团或杂原子(即，NH)任选地被取代”合适地意指R1基团中的氢基团中的(任何)一个被有关的规定的基团取代。
在任选的取代基选自“一个或更多个”基团的情况下，将理解的是，此定义包括所有的取代基选自指定的基团中的一个或取代基选自指定的基团中的两个或更多个。
措辞“本发明的化合物”意指本文公开(一般性地和特别地两者)的那些化合物。
本发明的化合物
在一个方面中，本发明涉及具有以下示出的结构式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
R1和R2独立地选自H、(1-2C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)氟烷氧基；
A1是N或C-Rd，其中Rd选自H、卤素、(1-2C)烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)卤代烷氧基；
A2是N或C-Re，其中Re选自H、F、Cl或(1-2C)烷基；
A3是N或CRf，其中Rf选自H、卤素、(1-2C)烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、NRgRh、ORg、C(O)Rg、C(O)ORg、OC(O)Rg、C(O)N(Rh)Rg、N(Rh)C(O)Rg、S(O)yRg(其中y是0、1或2)、SO2N(Rh)Rg、N(Rh)SO2Rg或(CH2)zNRhRg(其中z是1、2或3)，其中Rg和Rh各自独立地选自H或(1-2C)烷基；
L是任选地被(1-2C)烷基或氧代取代的亚甲基；
Ar是任选地被H、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、OCF3、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-2C)烷基取代的5元或6元杂芳基或下式的基团：
其中：
Ra和Ra’独立地选自H、氟、(1-2C)烷基(1-2C)烷氧基或(1-2C)氟烷氧基；
Rb和Rb’独立地选自H、氟、氯、(1-2C)烷基、(1-2C)氟烷氧基或(1-2C)烷氧基；
Rc选自H、(1-4C)烷基、卤素、羟基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-2C)烷基、NRiRj、ORi、C(O)Ri、C(O)ORi、OC(O)Ri、C(O)N(Rj)Ri、N(Rj)C(O)Ri、S(O)yRi(其中y是0、1或2)、SO2N(Rj)Ri、N(Rj)SO2Ri或(CH2)zNRjRi(其中z是1、2或3)，其中Ri和Rj各自独立地选自H或(1-2C)烷基；或
Rc是下式的基团：
-L1-B
其中：
L1是(1-2C)亚烷基或-O-(1-2C)亚烷基，所述(1-2C)亚烷基或-O-(1-2C)亚烷基中的每个任选地被(1-2C)烷基或氧代取代；并且
B是任选地被卤素或(1-2C)烷基取代的苯基或5元或6元杂芳基；
Q是下式的基团：
-CHRx-Rk-
其中：
Rk是CH2、NRl或O，其中Rl选自H或(1-2C)烷基；并且
Rx是H或(1-2C)烷基；
或Q是下式的基团：
-Rm-CHRy-
其中：
Rm是O、S、SO、SO2或SO(NH)；并且
Ry是H或(1-2C)烷基；
R3选自H或任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的(1-6C)烷基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基(sulphamoyl)、(1-4C)烷基、NRnRo、ORn、C(O)Rn、C(O)ORn、OC(O)Rn、C(O)N(Ro)Rn、N(Ro)C(O)Rn、S(O)yRn(其中y是0、1或2)、SO2N(Ro)Rn、N(Ro)SO2Rn或(CH2)zNRoRn(其中z是1、2或3)，其中Rn和Ro各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
R4是H、(1-4C)烷基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、酰氨基、脲基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷基(1-4C)烷基，其中所述(1-4C)烷基、所述(3-4C)环烷基或所述(3-4C)环烷基(1-4C)烷基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氨基、巯基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、NRpRq、ORp、C(O)Rp、C(O)ORp、OC(O)Rp、C(O)N(Rq)Rp、N(Rq)C(O)Rp、S(O)yRp(其中y是0、1或2)、SO2N(Rq)Rp、N(Rq)SO2Rp或(CH2)zNRqRp(其中z是1、2或3)，其中Rp和Rq各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
R5选自氢或下式的基团：
-L5-W-Z
其中：
L5不存在或是任选地被(1-2C)烷基或氧代取代的(1-2C)亚烷基；
W不存在或选自C(O)、C(O)O、C(O)N(Rr)，其中Rr选自氢或(1-2C)烷基；并且
Z是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的苯基、杂芳基、杂环基或(3-6C)碳环基：卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、氨基、巯基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基、NRsRt、ORs、C(O)Rs、C(O)ORs、OC(O)Rs、C(O)N(Rt)Rs、N(Rt)C(O)Rs、S(O)yRs(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Rs、N(Rt)SO2Rs或(CH2)zNRsRt(其中z是1、2或3)，其中Rs和Rt各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
Z任选地被下式的基团取代：
-V-L6-Y
其中
V不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Ru)、C(O)、C(O)O或OC(O)，其中Ru是氢或(1-2C)烷基；
L6不存在或是任选地被(1-2C)烷基或氧代取代的(1-4C)亚烷基；
Y选自任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的氨基、(1-6C)烷基、苯基、5元或6元杂芳基、(3-7C)杂环基或氨基：卤素、(1-2C)烷基、氰基、硝基、羟基、(1-2C)羟基烷基、氨基、(1-2C)卤代烷基、NRaaRbb、OCF3或(1-2C)烷氧基，其中Raa和Rbb各自独立地选自H或(1-2C)烷基；
或R4和R5被连接，使得它们与它们被附接至的碳原子一起形成：(i)单环或双环的杂芳基环；(ii)单环或双环的杂环基环；(iii)单环或双环的芳基环；或(iv)5元或6元环烷基环，其与苯基、5元或6元杂芳基、5元或6元杂环基或(3-6C)碳环基环稠合；
其中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氨基、巯基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、NRvRw、C(O)Rv、C(O)ORv、OC(O)Rv、C(O)N(Rw)Rv、N(Rw)C(O)Rv、S(O)yRv(其中y是0、1或2)、SO2N(Rw)Rv、N(Rw)SO2Rv或(CH2)zNRvRw(其中z是1、2或3)，其中Rv和Rw各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
R6选自H或(1-2C)烷基；
条件是：
(i)A1、A2和A3中的仅一个或两个可以是N；
(ii)A1和A2不能两者均是CH；
(iii)当R1和R2是H，A1是CH，A2是N，A3是N，Q是亚乙基，R3是H，R4是H，R6是H，L是亚甲基，R5是：苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-乙氧基苄基、2,5-二甲氧基苯基、4-甲基硫基-苯基、4-氟苯基、2-呋喃基、5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基、苄基、3-甲基苄基、4-甲基硫基苄基、2-吡啶基、3-吡啶基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基(1,3-benzodioxyl-5-yl)或1-[(3-氯苯基)甲基]-4-哌啶基时；
那么Ar不是苯基、呋喃基、噻吩基或对甲氧基苯基；并且
(iv)当R4和R6是H，R5是呋喃基，并且Ar是苯基时，Rm不是S。
在本发明的实施方案中，本文定义的式I的化合物如上文所定义，条件是(条件iii)当R1和R2是H，A1是CH，A2是N，A3是N，Q是亚乙基、R3是H，R4是H，R6是H，L是亚甲基时，那么Ar不是苯基、呋喃基、噻吩基或对甲氧基苯基。
在本发明的另外的实施方案中，本文定义的式I的化合物如上文所定义，条件是(条件iii)当R4和R6是H时，那么Ar不是苯基、呋喃基、噻吩基或对甲氧基苯基。
在本发明的另外的实施方案中，本文定义的式I的化合物如上文所定义，条件是(条件iii)当R4是H时，那么Ar不是苯基、呋喃基、噻吩基或对甲氧基苯基。
特定的本发明的化合物包括例如式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中除非另有说明，否则A1、A2、A3、L、Ar、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rc和任何相关的取代基基团中的每个具有前文定义的或在下文中的段落(1)至段落(72)中的任一段中定义的含义：-
(1)A1是N或C-Rd，其中Rd选自H、卤素、(1-2C)烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-2C)氟烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)氟烷氧基；
(2)A1是N或C-Rd，其中Rd选自H、卤素、(1-2C)烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、CF3、(1-2C)烷氧基或OCF3；
(3)A1是N或C-Rd，其中Rd选自H、卤素、(1-2C)烷基、CF3、OMe或OCF3；
(4)A1是N或C-Rd，其中Rd选自H、氟或甲基；
(5)A1是N或C-Rd，其中Rd选自H或甲基；
(6)A1是N或CH；
(7)A1是CH；
(8)A2是N或C-Re，其中Re选自H、F或甲基；
(9)A2是N或C-Re，其中Re选自H或F；
(10)A2是N或CH；
(11)A2是N；
(12)A3是N或CRf，其中Rf选自H、卤素、(1-2C)烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、NRgRh、ORg、C(O)Rg、C(O)ORg、OC(O)Rg、C(O)N(Rh)Rg、N(Rh)C(O)Rg、S(O)yRg(其中y是0、1或2)，其中Rg和Rh各自独立地选自H或(1-2C)烷基；
(13)A3是N或CRf，其中Rf选自H、卤素、(1-2C)烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、NRgRh、C(O)Rg，其中Rg和Rh各自独立地选自H或(1-2C)烷基；
(14)A3是N或CRf，其中Rf选自H、卤素、(1-2C)烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-2C)氟烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)氟烷氧基；
(15)A3是N或CRf，其中Rf选自H、卤素、甲基、CF3、OMe或OCF3；
(16)A3是N或CRf，其中Rf选自H、氟、甲基、CF3；
(17)A3是N或CH；
(18)A3是N；
(19)L是任选地被甲基或氧代取代的亚甲基；
(20)L是任选地被甲基取代的亚甲基；
(21)L是亚甲基；
(22)Ar是任选地被H、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、OCF3、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-2C)烷基取代的5元或6元杂芳基或下式的基团：
其中：
Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc如上文所描述或如在段落(28)至段落(36)中所描述；
(23)Ar是任选地被H、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、OCF3、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、环丙基、环丁基取代的5元或6元杂芳基或下式的基团：
其中：
Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc如上文所描述或如在段落(28)至段落(36)中所描述；
(24)Ar是任选地被H、卤素、(1-4C)烷基、CF3、OCF3、(1-2C)烷氧基、环丙基、环丁基取代的5元或6元杂芳基或下式的基团：
其中：
Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc如上文所描述或如在段落(28)至段落(36)中所描述；
(25)Ar是任选地被H、卤素、甲基、CF3、OCF3、OMe取代的5元或6元杂芳基或下式的基团：
其中：
Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc如上文所描述或如在段落(28)至段落(36)中所描述；
(26)Ar是任选地被H、氟、甲基、CF3、OCF3、OMe取代的5元杂芳基或下式的基团：
其中：
Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc如上文所描述或如在段落(28)至段落(36)中所描述；
(27)Ar是5元杂芳基或下式的基团：
其中：
Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc如上文所描述或如在段落(28)至段落(36)中所描述；
(28)Ar是下式的基团：
其中：
Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc如上文所描述或如在段落(28)至段落(36)中所描述；
(29)Ra和Ra’独立地选自H、氟、甲基、甲氧基或OCF3；
(30)Ra和Ra’独立地选自H、甲基、甲氧基或OCF3；
(31)Ra和Ra’是H；
(32)Rb和Rb’独立地选自H、氟、甲基、OCF3或甲氧基；
(33)Rb和Rb’是H；
(34)Rc选自H、(1-4C)烷基、卤素、羟基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-2C)烷基、NRiRj、C(O)Ri、C(O)ORi、OC(O)Ri，其中Ri和Rj各自独立地选自H或(1-2C)烷基；或
Rc是下式的基团：
-L1-B
其中：
L1是任选地被(1-2C)烷基或氧代取代的(1-2C)亚烷基或-O-(1-2C)亚烷基；并且
B是任选地被卤素或(1-2C)烷基取代的苯基或5元或6元杂芳基；
(35)Rc选自H、(1-4C)烷基、卤素、羟基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)氟烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、环丙基、环丁基、NRiRj、C(O)Ri、C(O)ORi、OC(O)Ri，其中Ri和Rj各自独立地选自H或(1-2C)烷基；或
Rc是下式的基团：
-L1-B
其中：
L1是(1-2C)亚烷基或-O-(1-2C)亚烷基，所述(1-2C)亚烷基或-O-(1-2C)亚烷基中的每个任选地被(1-2C)烷基或氧代取代；并且
B是任选地被卤素或(1-2C)烷基取代的苯基或5元或6元杂芳基；
(36)Rc选自H、(1-2C)烷基、卤素、羟基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)氟烷氧基，或
Rc是下式的基团：
-L1-B
其中：
L1是任选地被甲基或氧代取代的(1-2C)亚烷基或是-O-(1-2C)亚烷基；并且
B是任选地被氟或甲基取代的苯基或5元或6元杂芳基；
(37)Rc选自H、卤素、羟基、(1-2C)氟烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)氟烷氧基，或
Rc是下式的基团：
-L1-B
其中：
L1是任选地被甲基或氧代取代的(1-2C)亚烷基或是-O-(1-2C)亚烷基；并且
B是任选地被氟或甲基取代的苯基；
(38)Rc选自H、F、Cl、Br、OMe、(1-2C)氟烷基、(1-2C)氟烷氧基，或
Rc是下式的基团：
-L1-B
其中：
L1是任选地被氧代取代的(1-2C)亚烷基或是-O-(1C)亚烷基；并且
B是苯基；
(39)Rc选自H、F、Cl、Br、OMe、(1-2C)氟烷基、(1-2C)氟烷氧基；
(40)Rc选自(1-2C)氟烷基或(1-2C)氟烷氧基；
(41)Rc是(1-2C)氟烷氧基；
(42)Q是下式的基团：
-CHRx-Rk-
其中：
Rk是CH2、NRl或O，其中Rl选自H或甲基；并且
Rx是H或甲基；
或Q是下式的基团：
-Rm-CHRy-
其中：
Rm是O、S、SO、SO2或SO(NH)；并且
Ry是H或甲基；
(43)Q是下式的基团：
-CH2-Rk-
其中：
Rk是CH2、NRl或O，其中Rl选自H或甲基；
或Q是下式的基团：
-Rm-CHRy-
其中：
Rm是O、S、SO或SO2；并且
Ry是H或甲基；
(44)Q是下式的基团：
-CH2-Rk-
其中：
Rk是CH2、NRl或O，其中Rl选自H或甲基；
或Q是下式的基团：
-Rm-CHRy-
其中：
Rm是O、SO或SO2；并且
Ry是H或甲基；
(45)Q是-CH2CH2-；
(46)R1和R2独立地选自H、(1-2C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、(1-2C)氟烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)氟烷氧基；
(47)R1和R2独立地选自H、(1-2C)烷基、卤素、(1-2C)氟烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)氟烷氧基；
(48)R1和R2独立地选自H、(1-2C)烷基、卤素、CF3、OMe或OCF3；
(49)R1和R2独立地选自H、(1-2C)烷基或卤素；
(50)R1和R2独立地选自H、甲基或氟；
(51)R3选自H或任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的(1-6C)烷基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基或NRnRo，其中Rn和Ro各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
(52)R3选自H或任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的(1-6C)烷基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基或(1-2C)烷基；
(53)R3选自H或任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的(1-6C)烷基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基或甲基；
(54)R3选自H或任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的(1-4C)烷基：氟、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基；
(55)R3选自H或(1-4C)烷基；
(56)R3是H；
(57)R4是H、(1-4C)烷基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、酰氨基、脲基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷基(1-4C)烷基，其中所述(1-4C)烷基、所述(3-4C)环烷基或所述(3-4C)环烷基(1-4C)烷基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氨基、巯基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基或NRpRq，其中Rp和Rq各自独立地选自H或(1-2C)烷基；
(58)R4是H、(1-4C)烷基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、酰氨基、脲基、环丙基或环丁基，其中所述(1-4C)烷基、所述环丙基或所述环丁基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氨基、巯基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)氟烷氧基或NRpRq，其中Rp和Rq各自独立地选自H或甲基；
(59)R4是H、(1-4C)烷基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、酰氨基、脲基、环丙基或环丁基，其中所述(1-4C)烷基、所述环丙基或所述环丁基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氨基、巯基、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)氟烷氧基；
(60)R4是H、(1-4C)烷基、羧基，其中所述(1-4C)烷基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氨基、巯基、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)氟烷氧基；
(61)R4是H、(1-4C)烷基、羧基，其中所述(1-4C)烷基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氟、氨基、巯基、羟基、甲基、CF3或OCF3；
(62)R4是H、(1-4C)烷基或羧基，其中所述(1-4C)烷基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氨基、巯基或羟基；
(63)R4是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的(1-4C)烷基：氨基、巯基或羟基；
(64)R4是(1-4C)烷基；
(65)R5选自氢或下式的基团：
-L5-W-Z
其中：
L5不存在或是任选地被(1-2C)烷基或氧代取代的(1-2C)亚烷基；
W不存在或选自C(O)、C(O)O、C(O)N(Rr)，其中Rr选自氢或(1-2C)烷基；并且
Z是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的苯基、杂芳基、杂环基或(3-6C)碳环基：卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、氨基、巯基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基、NRsRt、C(O)Rs、C(O)ORs、OC(O)Rs、C(O)N(Rt)Rs、N(Rt)C(O)Rs、S(O)yRs(其中y是0、1或2)，其中Rs和Rt各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
Z任选地被下式的基团取代：
-V-L6-Y
其中
V不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Ro)、C(O)、C(O)O或OC(O)，其中Ro是氢或(1-2C)烷基；
L6不存在或是任选地被(1-2C)烷基或氧代取代的(1-4C)亚烷基；
Y选自任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的氨基、(1-6C)烷基、苯基、5元或6元杂芳基、(3-7C)杂环基或氨基：卤素、(1-2C)烷基、羟基、(1-2C)羟基烷基、氨基、(1-2C)卤代烷基、NRaaRbb、OCF3或(1-2C)烷氧基，其中Raa和Rbb各自独立地选自H或(1-2C)烷基；
或R4和R5被连接，使得它们与它们被附接至的碳原子一起形成：(i)单环或双环的杂芳基环；(ii)单环或双环的杂环基环；(iii)单环或双环的芳基环；或(iv)5元或6元环烷基环，其与苯基、5元或6元杂芳基、5元或6元杂环基或(3-6C)碳环基环稠合；
其中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氨基、巯基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)氟烷氧基；
(66)R5选自氢或下式的基团：
-L5-Z
其中：
L5不存在或是任选地被(1-2C)烷基或氧代取代的(1-2C)亚烷基；
Z是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的苯基、杂芳基、杂环基或(3-6C)碳环基：卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、氨基、巯基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基、NRsRt、C(O)Rs、C(O)ORs、S(O)yRs(其中y是0、1或2)，其中Rs和Rt各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
Z任选地被下式的基团取代：
-V-L6-Y
其中
V不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Ro)或C(O)，其中Ro是氢或(1-2C)烷基；
L6不存在或是任选地被甲基或氧代取代的(1-4C)亚烷基；
Y选自任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的苯基、5元或6元杂芳基、(3-7C)杂环基或氨基：卤素、(1-2C)烷基、羟基、(1-2C)羟基烷基、氨基、(1-2C)卤代烷基、NRaaRbb、OCF3或(1-2C)烷氧基，其中Raa和Rbb各自独立地选自H或(1-2C)烷基；
或R4和R5被连接，使得它们与它们被附接至的碳原子一起形成：(i)单环或双环的杂芳基环；(ii)单环或双环的杂环基环；(iii)单环或双环的芳基环；或(iv)5元或6元环烷基环，其与苯基、5元或6元杂芳基、5元或6元杂环基或(3-6C)碳环基环稠合；
其中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氨基、巯基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基、CF3、OMe或OCF3；
(67)R5选自氢或下式的基团：
-L5-Z
其中：
L5不存在或是任选地被甲基或氧代取代的(1-2C)亚烷基；
Z是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的苯基、杂芳基、杂环基或(3-6C)碳环基：卤素、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)氟烷氧基、氨基、巯基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基、NRsRt、C(O)Rs、C(O)ORs、S(O)yRs(其中y是0、1或2)，其中Rs和Rt各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
Z任选地被下式的基团取代：
-V-L6-Y
其中
V不存在或选自O或N(Ro)，其中Ro是氢或甲基；
L6不存在或是任选地被甲基或氧代取代的(1-4C)亚烷基；
Y选自任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的苯基、5元杂芳基、(3-7C)杂环基或氨基：卤素、(1-2C)烷基、羟基、(1-2C)羟基烷基、NRaaRbb、氨基、(1-2C)卤代烷基、OCF3或(1-2C)烷氧基，其中Raa和Rbb各自独立地选自H或甲基；
或R4和R5被连接，使得它们与它们被附接至的碳原子一起形成：(i)单环或双环的杂芳基环；(ii)单环或双环的杂环基环；(iii)单环或双环的芳基环；或(iv)5元或6元环烷基环，其与苯基稠合；
其中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氟、氨基、巯基、羟基、(1-2C)烷基、CF3、OMe或OCF3；
(68)R5选自氢或下式的基团：
-L5-Z
其中：
L5不存在或是任选地被甲基或氧代取代的(1-2C)亚烷基；
Z是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的苯基、杂芳基、杂环基或(3-6C)碳环基：卤素、CF3、(1-2C)烷氧基、OCF3、氨基、巯基、羟基、(1-2C)烷基、NRsRt、C(O)Rs、C(O)ORs、S(O)yRs(其中y是0、1或2)，其中Rs和Rt各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
Z任选地被下式的基团取代：
-V-L6-Y
其中
V不存在或选自O或N(Ro)，其中Ro是氢或甲基；
L6不存在或是任选地被甲基或氧代取代的(1-4C)亚烷基；
Y选自任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的(3-7C)杂环基或氨基：卤素、(1-2C)烷基、羟基、(1-2C)羟基烷基、NRaaRbb、CF3、OCF3或OMe，其中Raa和Rbb各自独立地选自H或甲基；
或R4和R5被连接，使得它们与它们被附接至的碳原子一起形成：(i)单环的杂芳基环；(ii)单环的杂环基环；或(iii)5元或6元环烷基环，其与苯基稠合；
其中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：羟基、甲基、CF3或OCF3；
(69)R5选自氢或下式的基团：
-L5-Z
其中：
L5不存在或是任选地被甲基或氧代取代的(1-2C)亚烷基；
Z是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的苯基、5元或6元杂芳基、5元或6元杂环基或(3-6C)碳环基：卤素、CF3、(1-2C)烷氧基、OCF3、氨基、巯基、羟基、(1-2C)烷基、NRsRt、C(O)Rs、C(O)ORs、S(O)yRs(其中y是0、1或2)，其中Rs和Rt各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
Z任选地被下式的基团取代：
-V-L6-Y
其中
V不存在或选自O或N(Ro)，其中Ro是氢或甲基；
L6不存在或是(1-4C)；
Y选自任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的(3-7C)杂环基或氨基：卤素、(1-2C)烷基、羟基、(1-2C)羟基烷基、NRaaRbb、CF3、OCF3或OMe，其中Raa和Rbb各自独立地选自H或甲基；
或R4和R5被连接，使得它们与它们被附接至的碳原子一起形成：(i)单环的5元或6元杂芳基环；(ii)单环的5元或6元杂环基环；或(iii)5元或6元环烷基环，其与苯基稠合；
其中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：羟基、甲基、CF3或OCF3；
(70)R5选自氢或下式的基团：
-L5-Z
其中：
L5不存在或是任选地被甲基或氧代取代的(1-2C)亚烷基；
Z是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的苯基、5元或6元杂芳基、5元或6元杂环基或(3-6C)碳环基：卤素、CF3、(1-2C)烷氧基、OCF3、氨基、巯基、羟基、(1-2C)烷基、NRsRt、C(O)Rs、C(O)ORs、S(O)yRs(其中y是0、1或2)，其中Rs和Rt各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
Z任选地被下式的基团取代：
-V-L6-Y
其中
V不存在或选自O或N(Ro)，其中Ro是氢或甲基；
L6不存在或是(1-4C)；
Y选自任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的(3-7C)杂环基或氨基：卤素、(1-2C)烷基、羟基、(1-2C)羟基烷基、NRaaRbb、CF3、OCF3或OMe，其中Raa和Rbb各自独立地选自H或甲基；
(71)R6选自H或甲基；
(72)R6是H。
合适地，如本文定义的杂芳基基团或杂环基基团是包含选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的单环的杂芳基或杂环基基团。
合适地，杂芳基是包含选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5元或6元杂芳基环。
合适地，杂环基基团是包含选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的4元、5元或6元杂环基环。最合适地，杂环基基团是包含选自N、O或S的一个、两个或三个杂原子的5元或6元环[例如，吗啉基(例如4-吗啉基)、氧杂环丁烷、甲基氧杂环丁烷(例如3-甲基氧杂环丁烷)、吡咯烷酮(例如吡咯烷-2-酮)]。
合适地，芳基基团是苯基。
合适地，A1如在上文的段落(1)至段落(7)中的任何一个中所定义。最合适地，A1是N或CH。
合适地，A2如在上文的段落(8)至段落(11)中的任何一个中所定义。最合适地，A2是N或CH。
合适地，A3如在上文的段落(12)至段落(18)中的任何一个中所定义。最合适地，A3是N或CH。
合适地，L如在上文的段落(19)至段落(21)中的任何一个中所定义。最合适地，L是亚甲基。
合适地，Ar如在上文的段落(22)至段落(28)中的任何一个中所定义。最优选地，Ar如在段落(28)中所定义。在特定的实施方案中，Ar是对卤代苯基，例如对氟苯基或对氯苯基。
合适地，Ra和Ra’如在上文的段落(29)至段落(31)中的任何一个中所定义。最优选地，Ra和Ra’如在段落(31)中所定义。
合适地，Rb和Rb’如在上文的段落(32)至段落(33)中的任何一个中所定义。在实施方案中，Rb和Rb’如在段落(33)中所定义。
合适地，Rc如在上文的段落(34)至段落(41)中的任何一个中所定义。最优选地，Rc如在段落(41)中所定义。
合适地，Q如在上文的段落(42)至段落(45)中的任何一个中所定义。最优选地，Q如在段落(45)中所定义。
合适地，R1和R2如在上文的段落(46)至段落(50)中的任何一个中所定义。最优选地，R1和R2如在段落(50)中所定义。在特定的实施方案中，R1和R2是氢。
合适地，R3如在上文的段落(51)至段落(56)中的任何一个中所定义。最优选地，R3如在段落(56)中所定义。
合适地，R4如在上文的段落(57)至段落(64)中的任何一个中所定义。最优选地，R4如在段落(64)中所定义。在特定的实施方案中，R4是甲基。
合适地，R5如在上文的段落(65)至段落(70)中的任何一个中所定义。最优选地，R5如在段落(70)中所定义。
合适地，R6如在上文的段落(71)至段落(72)中的任何一个中所定义。最优选地，R6如在段落(71)中所定义。
在特定的本发明的化合物的组中，L是亚甲基并且Ar是如本文定义的被取代的苯基，即，该化合物具有以下示出的结构式Ia(式I的子定义)：
其中A1、A2、A3、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc各自具有在本文中定义的含义中的任一个；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式Ia的化合物的实施方案中：
A1如在上文的段落(1)至段落(7)中的任何一个中所定义；
A2如在上文的段落(8)至段落(11)中的任何一个中所定义；
A3如在上文的段落(12)至段落(18)中的任何一个中所定义；
Ra和Ra’如在上文的段落(29)至段落(31)中的任何一个中所定义；
Rb和Rb’如在上文的段落(32)至段落(33)中的任何一个中所定义；
Rc如在上文的段落(34)至段落(41)中的任何一个中所定义；
Q如在上文的段落(42)至段落(45)中的任何一个中所定义；
R1和R2如在上文的段落(46)至段落(50)中的任何一个中所定义；
R3如在上文的段落(51)至段落(56)中的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(57)至段落(64)中的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(65)至段落(70)中的任何一个中所定义；并且
R6如在上文的段落(71)至段落(72)中的任何一个中所定义。
在式Ia的化合物的实施方案中：
A1如在上文的段落(7)中所定义；
A2如在上文的段落(10)中所定义；
A3如在上文的段落(17)中所定义；
Ra和Ra’如在上文的段落(31)中所定义；
Rb和Rb’如在上文的段落(33)中所定义；
Rc如在上文的段落(41)中所定义；
Q如在上文的段落(45)中所定义；
R1和R2如在上文的段落(50)中所定义；
R3如在上文的段落(56)中所定义；
R4如在上文的段落(64)中所定义；
R5如在上文的段落(70)中所定义；并且
R6如在上文的段落(71)中所定义。
在特定的本发明的化合物的组中，L是亚甲基，Ar是下文示出的被取代的苯基并且Ra和Ra’是H，即，该化合物具有以下示出的结构式Ib(式I的子定义)：
其中A1、A2、A3、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rb、Rb’和Rc各自具有在本文中定义的含义中的任一个；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式Ib的化合物的实施方案中：
A1如在上文的段落(1)至段落(7)中的任何一个中所定义；
A2如在上文的段落(8)至段落(11)中的任何一个中所定义；
A3如在上文的段落(12)至段落(18)中的任何一个中所定义；
Rb和Rb’如在上文的段落(32)至段落(33)中的任何一个中所定义；
Rc如在上文的段落(34)至段落(41)中的任何一个中所定义；
Q如在上文的段落(42)至段落(45)中的任何一个中所定义；
R1和R2如在上文的段落(46)至段落(50)中的任何一个中所定义；
R3如在上文的段落(51)至段落(56)中的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(57)至段落(64)中的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(65)至段落(70)中的任何一个中所定义；并且
R6如在上文的段落(71)至段落(72)中的任何一个中所定义。
在式Ib的化合物的实施方案中：
A1如在上文的段落(7)中所定义；
A2如在上文的段落(10)中所定义；
A3如在上文的段落(17)中所定义；
Rb和Rb’如在上文的段落(33)中所定义；
Rc如在上文的段落(41)中所定义；
Q如在上文的段落(45)中所定义；
R1和R2如在上文的段落(50)中所定义；
R3如在上文的段落(56)中所定义；
R4如在上文的段落(64)中所定义；
R5如在上文的段落(70)中所定义；并且
R6如在上文的段落(71)中所定义。
在另外的本发明的化合物的组中，R6是氢，即该化合物具有下文示出的结构式Ic：
其中A1、A2、A3、Q、R1、R2、R3、R4、R5、L和Ar各自具有在本文中定义的含义中的任一个；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式Ic的化合物的实施方案中：
A1如在上文的段落(1)至段落(7)中的任何一个中所定义；
A2如在上文的段落(8)至段落(11)中的任何一个中所定义；
A3如在上文的段落(12)至段落(18)中的任何一个中所定义；并且
L如在上文的段落(19)至段落(21)中的任何一个中所定义；
Ar如在上文的段落(22)至段落(28)中的任何一个中所定义，并且Ra和Ra’如在上文的段落(29)至段落(31)中的任何一个中所定义，Rb和Rb’如在上文的段落(32)至段落(33)中的任何一个中所定义，并且Rc如在上文的段落(34)至段落(41)中的任何一个中所定义；
Q如在上文的段落(42)至段落(45)中的任何一个中所定义；
R1和R2如在上文的段落(46)至段落(50)中的任何一个中所定义；
R3如在上文的段落(51)至段落(56)中的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(57)至段落(64)中的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(65)至段落(70)中的任何一个中所定义；并且
R6如在上文的段落(71)至段落(72)中的任何一个中所定义。
在式Ic的化合物的实施方案中：
A1如在上文的段落(7)中所定义；
A2如在上文的段落(10)中所定义；
A3如在上文的段落(17)中所定义；
L如在上文的段落(21)中所定义；
Ar如在段落(28)中的任何一个中所定义，并且Ra和Ra’如在上文的段落(31)中所定义，Rb和Rb’如在上文的段落(33)中所定义，并且Rc如在上文的段落(41)中所定义；
Q如在上文的段落(45)中所定义；
R1和R2如在上文的段落(50)中所定义；
R3如在上文的段落(56)中所定义；
R4如在上文的段落(64)中所定义；
R5如在上文的段落(70)中所定义；并且
R6如在上文的段落(71)中所定义。
在特定的本发明的化合物的组中，L是亚甲基，Ar是下文示出的被取代的苯基，R6和R3是H，并且Ra和Ra’是H，即，该化合物具有以下示出的结构式Id(式I的子定义)：
其中A1、A2、A3、Q、R1、R2、R4、R5、Rb、Rb’和Rc各自具有在本文中定义的含义中的任一个；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式Id的化合物的实施方案中：
A1如在上文的段落(1)至段落(7)中的任何一个中所定义；
A2如在上文的段落(8)至段落(11)中的任何一个中所定义；
A3如在上文的段落(12)至段落(18)中的任何一个中所定义；
Rb和Rb’如在上文的段落(32)至段落(33)中的任何一个中所定义；
Rc如在上文的段落(34)至段落(41)中的任何一个中所定义；
Q如在上文的段落(42)至段落(45)中的任何一个中所定义；
R1和R2如在上文的段落(46)至段落(50)中的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(57)至段落(64)中的任何一个中所定义；并且
R5如在上文的段落(65)至段落(70)中的任何一个中所定义。
在式Id的化合物的实施方案中：
A1如在上文的段落(7)中所定义；
A2如在上文的段落(10)中所定义；
A3如在上文的段落(17)中所定义；
Rb和Rb’如在上文的段落(33)中所定义；
Rc如在上文的段落(41)中所定义；
Q如在上文的段落(45)中所定义；
R1和R2如在上文的段落(50)中所定义；
R4如在上文的段落(64)中所定义；并且
R5如在上文的段落(70)中所定义。
在特定的本发明的化合物的组中，L是亚甲基，Ar是下文示出的被取代的苯基，R6和R3是H，Q是-CH2CH2-，A2是N并且Ra和Ra’是H，即，该化合物具有以下示出的结构式Ie(式I的子定义)：
其中A1、A3、R1、R2、R4、R5、Rb、Rb’和Rc各自具有在本文中定义的含义中的任一个；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式Ie的化合物的实施方案中：
A1如在上文的段落(1)至段落(7)中的任何一个中所定义；
A3如在上文的段落(12)至段落(18)中的任何一个中所定义；
Rb和Rb’如在上文的段落(32)至段落(33)中的任何一个中所定义；
Rc如在上文的段落(34)至段落(41)中的任何一个中所定义；
R1和R2如在上文的段落(45)至段落(50)中的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(57)至段落(64)中的任何一个中所定义；并且
R5如在上文的段落(65)至段落(70)中的任何一个中所定义。
在式Ie的化合物的实施方案中：
A1如在上文的段落(7)中所定义；
A3如在上文的段落(17)中所定义；
Rb和Rb’如在上文的段落(33)中所定义；
Rc如在上文的段落(41)中所定义；
R1和R2如在上文的段落(50)中所定义；
R4如在上文的段落(64)中所定义；并且
R5如在上文的段落(70)中所定义。
在特定的本发明的化合物的组中，L是亚甲基，Ar是下文示出的被取代的苯基，R1、R2、R6和R3是H，Q是-CH2CH2-，A2和A3是N，A1是CH并且Ra和Ra’是H，即，该化合物具有以下示出的结构式If(式I的子定义)：
其中R4、R5、Rb、Rb’和Rc各自具有在本文中定义的含义中的任一个；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式If的化合物的实施方案中：
Rb和Rb’如在上文的段落(32)至段落(33)中的任何一个中所定义；
Rc如在上文的段落(34)至段落(41)中的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(57)至段落(64)中的任何一个中所定义；并且
R5如在上文的段落(65)至段落(70)中的任何一个中所定义。
在式If的化合物的实施方案中：
Rb和Rb’如在上文的段落(33)中所定义；
Rc如在上文的段落(41)中所定义；
R4如在上文的段落(64)中所定义；并且
R5如在上文的段落(70)中所定义。
在特定的本发明的化合物的组中，R4、R5和R6是不同的基团并且式I的化合物具有在下文式Ig中示出的以下立体化学：
其中A1、A2、A3、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L和Ar各自具有在本文中定义的含义中的任一个；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式Ig的化合物的实施方案中：
A1如在上文的段落(1)至段落(7)中的任何一个中所定义；
A2如在上文的段落(8)至段落(10)中的任何一个中所定义；
A3如在上文的段落(12)至段落(18)中的任何一个中所定义；并且
L如在上文的段落(19)至段落(21)中的任何一个中所定义；
Ar如在上文的段落(22)至段落(28)中的任何一个中所定义，并且Ra和Ra’如在上文的段落(29)至段落(31)中的任何一个中所定义，Rb和Rb’如在上文的段落(32)至段落(33)中的任何一个中所定义，并且Rc如在上文的段落(34)至段落(41)中的任何一个中所定义；
Q如在上文的段落(42)至段落(45)中的任何一个中所定义；
R1和R2如在上文的段落(46)至段落(50)中的任何一个中所定义；
R3如在上文的段落(51)至段落(56)中的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(57)至段落(64)中的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(65)至段落(70)中的任何一个中所定义；并且
R6如在上文的段落(71)至段落(72)中的任何一个中所定义。
在式Ig的化合物的实施方案中：
A1如在上文的段落(7)中所定义；
A2如在上文的段落(10)中所定义；
A3如在上文的段落(17)中所定义；
L如在上文的段落(21)中所定义；
Ar如在段落(28)中的任何一个中所定义，并且Ra和Ra’如在上文的段落(31)中所定义，Rb和Rb’如在上文的段落(33)中所定义，并且Rc如在上文的段落(41)中所定义；
Q如在上文的段落(45)中所定义；
R1和R2如在上文的段落(50)中所定义；
R3如在上文的段落(56)中所定义；
R4如在上文的段落(64)中所定义；
R5如在上文的段落(70)中所定义；并且
R6如在上文的段落(71)中所定义。
特定的本发明的化合物包括在本申请中例示的任何化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且特别地包括以下中的任何一种：
3-(3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-(3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺；
3-(3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-((R)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-(3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-(2-甲基-苄基)-丙酰胺；
N-(3-三氟甲氧基-苄基)-3-[3-(3-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基-茚满-1-基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基-茚满-1-基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苄基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-二氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(4-甲氧基-苄基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-溴-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(4-氯-苄基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苄基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[2-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-溴-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-(4-三氟甲氧基-苄基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[2-羟基-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(S)-茚满-1-基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苄基]-3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
N-((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(4-氟-苄基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(4-二甲基氨基-苄基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[2-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[2-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-(1-吡啶-4-基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((R)-2-羟基-2-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(S)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[2-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((1S,2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-环己基甲基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
4-(1-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-(3-噻吩-2-基甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((1R,2S)-2-羟基-茚满-1-基)-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[1-(4-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-丙酰胺；
N-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-丙酰胺；
4-({3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(4-甲氧基-苄基)-3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
(S)-3-({3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(S)-茚满-1-基-丙酰胺；
N-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苄基)-丙酰胺；
N-(4-二甲基氨基-苄基)-3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((1R,2R)-2-羟基-茚满-1-基)-丙酰胺；
N-((S)-1-环丙基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[6-溴-3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氯-丙酰胺)]；
N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(4-二甲基氨基-苄基)-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基)-丙酰胺；
(R)-3-({3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((R)-2-羟基-2-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-丙酰胺；
N-噻唑-2-基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[6-溴-3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氯-丙酰胺)]；
N-环己基甲基-3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-丙酰胺；
N-[1,3,4]噻二唑-2-基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苄基)-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-吡啶-2-基甲基-丙酰胺；
3-[3-(4-苄氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-(4-甲基-噻唑-2-基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-噁唑-2-基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-氟-苄基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-苄氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-(5-甲基-噻唑-2-基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-吡啶-4-基甲基-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-对甲苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-苯基-丙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-对甲苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[7-氟-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-N-(4-甲氧基-苄基)-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-苯基-丙基)-丙酰胺；
N-(4-氟-苄基)-3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(4-甲氧基-苄基)-丙酰胺；
N-(4-甲氧基-苄基)-3-[3-(3-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-甲基-1-苯基-丁基)-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(4-甲氧基-苄基)-丙酰胺；
3-[6-氟-3-(2-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(4-甲氧基-苄基)-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(3-甲基-苄基)-丙酰胺；
N-(4-甲氧基-苄基)-3-[3-(4-甲基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-甲基-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基)-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(2-甲基-苄基)-丙酰胺；
N-(3,4-二氟-苄基)-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(2-对甲苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(4-甲氧基-苄基)-丙酰胺；
3-[3-(3-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(4-甲氧基-苄基)-丙酰胺；
3-(3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-环己基甲基-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((R)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
N-异丙基-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(2-氟-苄基)-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(3-甲基-苄基)-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-(3-氟-苄基)-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(4-甲氧基-苄基)-3-[3-(3-甲基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(4-氟-苄基)-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-甲基-丙酰胺；
N-(4-三氟甲氧基-苄基)-3-[3-(2-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[2-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-((S)-1-苯基-丙基)-丙酰胺；
N-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苄基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(4-氯-苄基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-((S)-1-对甲苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-(4-氟-苄基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-((S)-1-苯基-丁基)-丙酰胺；
4-({3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[5-氟-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[1-(4-氯-苄基)-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-乙酰胺；
2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-乙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-乙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-乙酰胺；
2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺；
2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-N-[(S)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-亚磺酰基]-乙酰胺(非对映异构体1)；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-亚磺酰基]-乙酰胺(非对映异构体2)；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-磺酰基]-乙酰胺；
N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-乙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-乙酰胺；
2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺；
N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[3-(4-羟基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[3-(4-异丁氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
1-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-脲；
1-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-脲；
1-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-3-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲；
1-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-脲；
1-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-3-((S)-1-苯基-乙基)-脲；
1-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-3-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-脲；
1-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-3-[(S)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-脲；
[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基酯；
1-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-3-[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-脲；
[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基酯；
N-{(S)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-[1,4]二氮杂环庚-1-基-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-((顺式)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-((S)-3-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-{(S)-1-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氮杂环庚-1-基-苯基)-乙基]-3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-{(S)-1-[4-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-{(S)-1-[4-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-{(S)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-{(S)-1-[4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-哌啶-1-基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-哌啶-1-基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-{(S)-1-[4-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；
3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-{(S)-1-[4-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-{(S)-1-[4-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-[1,4]二氮杂环庚-1-基-苯基)-乙基]-3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
(R)-环己基-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-乙酸；
(R)-3-苯基-2-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-丙酸；
(R)-3-苯基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-丙酸；
(R)-2-{3-[3-(4-二氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-3-苯基-丙酸；
(R)-2-{3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-3-苯基-丙酸；
(S)-3-苯基-2-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-丙酸；
(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-丙酸；
(R)-2-(3-{3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-丙酰基氨基)-3-苯基-丙酸；
(R)-3-苯基-2-[3-(3-噻吩-2-基甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-丙酰基氨基]-丙酸；
N-((R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-羟基甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-乙基]-3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-((R)-2-巯基-1-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-氟-苄基)-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基甲基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基甲基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺。
通常，选择组成式I的化合物的多种官能团和取代基，使得式I的化合物的分子量不超过1000。更通常地，化合物的分子量将小于900，例如小于800、或小于750、或小于700、或小于650。更优选地，分子量小于600并且例如是550或更小。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐是例如足够地碱性的本发明的化合物的酸加成盐(acid-addition salt)，例如，与例如无机酸或有机酸的酸加成盐，所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸、甲烷磺酸或马来酸。此外，足够地酸性的本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐是：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；铵盐；或与提供药学上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
将具有相同的分子式但在性质或其原子的结合顺序或其原子在空间中的排列上不同的化合物称为“异构体”。将在其原子在空间中的排列上不同的异构体称为“立体异构体”。将不是彼此的镜像的立体异构体称为“非对映异构体”并且将是彼此的不可重叠的镜像的那些称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心(例如其被结合至四种不同的基团)时，对映异构体对是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型表征并且通过Cahn和Prelog的R和S顺序规则或通过其中分子使偏振光的平面旋转并且被指定为右旋的或左旋的(即分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物存在。包含相等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
本发明的化合物可以具有一个或更多个不对称中心；因此，此类化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物产生。除非另有指示，否则在本说明书和权利要求书中的特定的化合物的描述或命名被意图包括单独的对映异构体及其混合物(外消旋的或以其他方式的)两者。用于确定立体化学以及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(见在“Advanced Organic Chemistry”，第四版J.March，John Wiley and Sons,NewYork,2001的第四章中的讨论)，例如通过从光学活性的起始材料合成或通过拆分外消旋的形式。本发明的化合物中的某些可以具有几何异构中心(E-和Z-异构体)。应理解的是，本发明涵盖具有抗增殖活性的所有的光学异构体、非对映异构体和几何异构体及其混合物。
本发明还涵盖包含一个或更多个同位素取代的如本文定义的本发明的化合物。例如，H可以是呈任何同位素的形式，包括1H、2H(D)、和3H(T)；C可以是呈任何同位素的形式，包括12C、13C、和14C；并且O可以是呈任何同位素的形式，包括16O和18O；以及类似的。
还应理解的是，某些式I的化合物可以以溶剂化形式以及非溶剂化形式(比如，例如，水合形式)存在。应理解的是，本发明涵盖具有抗增殖活性的所有此类溶剂化形式。
还应理解的是，某些式I的化合物可以呈现多晶型，并且本发明涵盖具有抗增殖活性的所有此类形式。
式I的化合物可以以大量不同的互变异构形式存在并且提到的式I的化合物包括所有此类形式。为了避免疑问，在化合物可以以若干互变异构形式中的一种存在并且仅一种被具体描述或示出的情况下，然而所有其他形式被式I包括。互变异构形式的实例包括酮式、烯醇式和烯醇化物形式，如在例如以下互变异构对中：酮/烯醇(下文中说明的)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethiol)和硝基/酸式硝基。
包含胺官能的式I的化合物还可以形成N-氧化物。本文提到的包含胺官能的式I的化合物还包括N-氧化物。在化合物包含若干胺官能的情况下，一个或多于一个氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的特定的实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。可以通过用诸如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)的氧化剂处理对应的胺来形成N-氧化物，见例如Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第四版，Wiley Interscience，页。更特别地，N-氧化物可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)的程序制成，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)反应，例如在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中。
可以以前体药物的形式施用式I的化合物，所述前体药物在人类或动物身体中分解以释放本发明的化合物。前体药物可以被用于改变本发明的化合物的物理性质和/或药物代谢动力学性质。当本发明的化合物包含修改性质的基团可以被附接至的合适的基团或取代基时，可以形成前体药物。前体药物的实例包括可以在式I的化合物中的羧基基团或羟基基团处形成的在体内可裂解的酯衍生物以及可以在式I的化合物中的羧基基团或氨基基团处形成的在体内可裂解的酰胺衍生物。
因此，本发明包括当通过有机合成是可用的时以及当在人类或动物身体内通过裂解其前体药物的方式是可用的时的如上文定义的那些式I的化合物。因此，本发明包括通过有机合成手段产生的那些式I的化合物以及还有在人类或动物身体中通过前体化合物的代谢的方式产生的此类化合物，即式I的化合物可以是合成地产生的化合物或代谢地产生的化合物。
式I的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是基于合理的医学判断为适合用于向人类或动物身体施用而没有不合意的药理学活性且没有过度的毒性的前体药物。
前体药物的多种形式已经被描述，例如在以下的文献中：-
a)Methods in Enzymology，第42卷，第309页-第396页，由K.Widder等人编辑(Academic Press，1985)；
b)Design of Pro-drugs，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Pro-drugs”，H.Bundgaard，第113页-第191页(1991)；
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77,285(1988)；
f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，第14卷；以及
h)E.Roche(编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，PergamonPress，1987。
具有羧基基团的式I的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是例如其体内可裂解的酯。包含羧基基团的式I的化合物的体内可裂解的酯是例如在人类或动物身体中被裂解以产生母体酸的药学上可接受的酯。用于羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯(例如甲基、乙基和叔丁基)、C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯、3-酞基酯)、C3-8环烷基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如环戊基羰基氧基甲基酯和1-环己基羰基氧基乙基酯)、2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯基甲基酯(例如5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯)和C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基酯和1-甲氧基羰基氧基乙基酯)。
具有羟基基团的式I的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是例如其体内可裂解的酯或醚。包含羟基基团的式I的化合物的体内可裂解的酯或醚是例如在人类或动物身体中被裂解以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。对于羟基基团的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯(phosphoramidiccyclic ester))。对于羟基基团的另外的合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-10烷酰基基团(例如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及被取代的苯甲酰基和苯基乙酰基基团)、C1-10烷氧基羰基基团(例如乙氧基羰基)、N,N-(C1-6)2氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。在苯基乙酰基基团和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。对于羟基基团的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基基团例如乙酰氧基甲基基团和新戊酰氧基甲基基团。
具有羧基基团的式I的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是例如其体内可裂解的酰胺，例如与以下形成的酰胺：胺例如氨；C1-4烷基胺例如甲胺；(C1-4烷基)2胺例如二甲胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙胺；C1-4烷氧基-C2-4烷基胺例如2-甲氧基乙胺；苯基-C1-4烷基胺例如苄胺；以及氨基酸例如甘氨酸或其酯。
具有氨基基团的式I的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是例如其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基基团的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与以下形成的酰胺：C1-10烷酰基基团例如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和被取代的苯甲酰基基团和苯基乙酰基基团。在苯基乙酰基基团和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。
式I的化合物的体内效果可以通过在施用式I的化合物之后在人类或动物身体内形成的一种或更多种代谢物部分地施加。如上文所说明的，式I的化合物的体内效果还可以通过前体化合物(前体药物)的代谢的方式被施加。
虽然在特定的实施方案方面上本发明可以通过任选、优选或合适的特征的方式或以其他方式涉及本文定义的任何化合物或特定的化合物组，但本发明还可以涉及特别排除所述任选、优选或合适的特征或特定的实施方案的任何化合物或特定的化合物组。
合适地，本发明排除不具有本文定义的生物学活性的任何单独的化合物。
合成
本发明的化合物可以通过本领域中已知的任何合适的技术来制备。在伴随的实施例中另外描述用于制备这些化合物的特定工艺。
在本文描述的合成方法的描述中以及在被用于制备起始材料的任何参考的合成方法中，理解的是，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序的所有提出的反应条件可以由本领域的技术人员选择。
有机合成领域的技术人员理解的是，在分子的多个部分上存在的官能性必须与被利用的试剂和反应条件是相容的。
将理解的是，在本文定义的工艺中合成本发明的化合物期间，或在合成某些起始材料期间，保护某些取代基基团以防止其不期望的反应可以是合意的。熟练的化学家将理解何时需要此类保护、以及可以如何将此类保护基放置在适当的位置并且稍后除去。
对于保护基的实例，见关于该主题的多种一般教科书中的一种，例如，由TheodoraGreen(出版商：John Wiley&Sons)的‘Protective Groups in Organic Synthesis’。保护基可以通过在文献中描述或熟练的化学工作者已知的如适合用于除去讨论中的保护基的任何方便的方法除去，选择此类方法以便产生在最小干扰在分子中别处的基团的情况下除去保护基。
因此，如果反应物包含例如诸如氨基、羧基或羟基的基团，在本文提到的反应中的某些中保护该基团可以是合意的。
通过实例的方式，用于氨基基团或烷基氨基基团的合适的保护基是例如酰基基团，例如：烷酰基基团，比如乙酰基；烷氧基羰基基团，例如甲氧基羰基基团、乙氧基羰基基团或叔丁氧基羰基基团；芳基甲氧基羰基基团，例如苄氧基羰基；或芳酰基基团，例如苯甲酰基。用于上文的保护基的脱保护条件必要地随保护基的选择而变化。因此，例如，酰基基团例如烷酰基基团或烷氧基羰基基团或芳酰基基团可以通过例如用合适的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解被除去。可选择地，可以例如通过用诸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸的合适的酸处理来除去诸如叔丁氧基羰基基团的酰基基团，并且可以例如通过在催化剂(比如碳载钯)上氢化或通过用例如三(三氟乙酸)硼烷的路易斯酸处理来除去诸如苄氧基羰基基团的芳基甲氧基羰基基团。用于伯氨基基团的合适的可选择的保护基是例如可以通过用例如二甲基氨基丙胺的烷基胺处理、或用肼处理来除去的邻苯二甲酰基基团。
用于羟基基团的合适的保护基是例如：酰基基团，例如烷酰基基团比如乙酰基、芳酰基基团例如苯甲酰基；或芳基甲基基团，例如苄基。用于上文的保护基的脱保护条件将必要地随着保护基的选择变化。因此，例如，可以例如通过用诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠)或氨的合适的碱水解来除去诸如烷酰基基团或芳酰基基团的酰基基团。可选择地，可以例如通过在催化剂(比如碳载钯)上氢化来除去诸如苄基基团的芳基甲基基团。
用于羧基基团的合适的保护基是例如酯化基团，例如可以例如通过用诸如氢氧化钠的碱水解来除去的甲基基团或乙基基团、或例如可以例如通过用例如有机酸(比如三氟乙酸)的酸处理来除去的叔丁基基团或例如可以例如通过在催化剂(比如碳载钯)上氢化来除去的苄基基团。
树脂也可以被用作保护基。
用于合成式I的化合物的方法将根据A1、A2、A3、L，Ar、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rc和与其相关的任何取代基基团的性质而变化。在伴随的实施例中另外描述用于其制备的合适的工艺。
在通过本文定义的工艺中的任一种已经合成式I的化合物之后，然后工艺还可以包括以下的另外的步骤：
(i)除去存在的任何保护基；
(ii)将式I的化合物转化成另一种式I的化合物；
(iii)形成其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和/或
(iv)形成其前体药物。
上文的(ii)的实例是以下的情形：合成式I的化合物，并且然后A1、A2、A3、L，Ar、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc的基团中的一个或更多个可以进一步反应以改变基团的性质并且提供可选择的式I的化合物。例如，可以使化合物反应以将任何R基团转化成不同于氢的取代基基团。
使用本领域中熟知的技术可以分离并且纯化产生的式I的化合物。
在本发明的一个方面中，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以通过以下方法来合成，所述方法包括以下中的任一种：
a)使式A的化合物：
其中A1、A2、A3、L、Ar、Q、R1和R2如上文所定义，并且E是H或烷基；
与式B的化合物、和当E是H时合适的酰胺偶联剂反应：
其中R3、R4、R5和R6如上文所描述；
B)使式C的化合物：
其中A1、A2、A3、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc如上文所定义；
与式D的化合物在碱的存在下反应：
X-L-Ar
式D
其中L和Ar如上文所定义并且X是合适的离去基团(例如，卤素)；
c)使式E的化合物：
与式F的化合物反应：
其中R4、R5和R6如上文所描述；
任选地，此后，并且如有必要：
i)除去存在的任何保护基；
ii)将式I的化合物转化成另一种式I的化合物；和/或
iii)形成其药学上可接受的盐或溶剂化物。
生物学活性
在附随的实施例部分中描述的ATX酶测定(Quanta Red测定)可以被用于测量本发明的化合物的药理学效果。
尽管式I的化合物的药理学性质随着结构改变而变化，如预计的，本发明的化合物被发现在此ATX测定中是有活性的。
通常，本发明的化合物在本文描述的ATX酶测定中展示5μM或更小的IC50，其中本发明的优选的化合物展示1μM或更小的IC50，更优选的化合物展示500nM或更小的IC50，并且本发明的最优选的化合物展示100nM或更小的IC50。
药物组合物
根据本发明的另外的方面，提供了包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物。
本发明的组合物可以是呈适合用于口服用途的形式(例如作为片剂、锭剂、硬的或软的胶囊、水性的或油性的悬浮液、乳剂、可分散的粉剂或粒剂、糖浆或酏剂)、适合用于局部用途的形式(例如作为乳霜、软膏、凝胶、或水性的或油性的溶液或悬浮液)、适合用于通过吸入施用的形式(例如作为细分的粉剂或液体气溶胶)、适合用于通过吹入法施用的形式(例如作为细分的粉剂)或适合用于肠胃外施用的形式(例如作为用于静脉内的、皮下的、肌内的、腹膜内的或肌内的给药的无菌的水性的或油性的溶液或作为用于直肠给药的栓剂)。
本发明的组合物可以使用本领域中熟知的常规的药物赋形剂通过常规的程序获得。因此，被意图用于口服用途的组合物可以包含例如一种或更多种着色剂、增甜剂、调味剂和/或防腐剂。
用于在疗法中使用的本发明的化合物的有效量是足以治疗或预防本文提到的增殖性状况、减缓其进展和/或减少与状况相关的症状的量。
与一种或更多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必然地取决于被治疗的个体和特定的施用途径而变化。例如，被意图用于口服施用到人类的制剂将通常地包含例如与适当且方便的量的赋形剂(其可以从总的组合物的约5重量百分数至约98重量百分数变化)混合的从0.5mg至0.5g的活性剂(更合适地从0.5mg至100mg，例如从1mg至30mg)。
根据熟知的医学原则，式I的化合物的用于治疗或预防目的的剂量的大小将根据状况的性质和严重度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径自然地变化。
在使用本发明的化合物用于治疗或预防目的中，其将通常被施用，使得在例如0.1mg/kg体重至75mg/kg体重的范围内的日剂量被接收(考虑到如果需要分开的剂量)。通常，当肠胃外途径被利用时，较低的剂量将被施用。因此，例如，对于静脉内施用或腹膜内施用，通常将使用在例如0.1mg/kg体重至30mg/kg体重的范围内的剂量。类似地，对于通过吸入的施用，将使用在例如0.05mg/kg体重至25mg/kg体重的范围内的剂量。口服施用也可以是合适的，特别地以片剂形式。通常，单位剂型将包含约0.5mg至0.5g的本发明的化合物。
治疗用途和应用
在上文的化合物定义中陈述的条件(iii)排除不是新颖的某些化合物，但是这些化合物在本文定义的治疗方法或组合疗法的任何中的用途仍然被本发明涵盖。换句话说，其中A1、A2、A3、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L和Ar各自具有在本文中定义的含义中的任一个的式I的化合物；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物在本文定义的治疗方法、用途和组合疗法中被使用，条件是：
(i)A1、A2和A3中的仅一个或两个可以是N；并且
(ii)A1和A2不能两者均是CH。
本发明提供用作ATX的抑制剂的化合物。
本发明因此提供体外或体内抑制ATX酶活性的方法，所述方法包括使细胞和/或循环的ATX与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
本发明还提供治疗在需要此类治疗的患者中的其中涉及ATX活性的疾病或紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。
本发明还提供体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞和/或循环的ATX与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
本发明还提供治疗在需要此类治疗的患者中的增殖性紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
本发明还提供治疗或预防在需要此类治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
本发明还提供治疗或预防在需要此类治疗的患者中的侵入性和/或转移性癌症疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
本发明还提供治疗或预防在需要此类治疗的患者中的纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。合适地，本发明提供治疗或预防肺部纤维化、肾纤维化、肝纤维化或皮肤纤维化(最合适地肺部纤维化和肝纤维化)的方法。
本发明还提供用于在疗法中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
本发明还提供用于在治疗增殖性状况中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
本发明提供用于在治疗癌症中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在特定的实施方案中，癌症是人类癌症。
本发明还提供用于在治疗侵入性和/或转移性癌症疾病中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在特定的实施方案中，侵入性和/或转移性癌症是人类侵入性和/或转移性癌症。
本发明提供用于在抑制ATX酶活性中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
本发明提供用于在治疗其中涉及ATX活性的疾病或紊乱中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本文定义的药物组合物在制造用于治疗增殖性状况的药物中的用途。
本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。合适地，药物用于在治疗人类癌症中使用。
本发明还提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗侵入性和/或转移性癌症的药物中的用途。合适地，药物用于在治疗人类侵入性和/或转移性癌症疾病中使用。
本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于抑制ATX酶活性的药物中的用途。
本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于治疗其中涉及ATX活性的疾病或紊乱的药物中的用途。
术语“增殖性紊乱”在本文中被可互换地使用并且涉及非期望的过多的或异常的细胞的不需要的或不受控制的细胞增殖，例如赘生的或增生的生长(无论体外或体内)。增殖性状况的实例包括但不限于良性的、恶性前的和恶性的细胞增殖，包括但不限于恶性的赘生物和肿瘤、癌症、白血病、牛皮癣、骨疾病、纤维增殖性紊乱(例如，结缔组织的纤维增殖性紊乱)和动脉粥样硬化。可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、结肠、乳房、卵巢、前列腺、肝、胰腺、脑、膀胱、肾、骨、神经和皮肤。
在本发明的实施方案中，增殖性紊乱是良性紊乱，比如例如神经母细胞瘤或纤维化。
本发明的化合物的抗增殖、抗转移和抗侵入的效果在(借助于其对ATX酶活性的抑制)治疗人类癌症中具有特定的应用。
在本发明的实施方案中，本发明的化合物的抗增殖、抗转移和抗侵入的效果在治疗和/或预防侵入性和/或转移性癌症比如例如膀胱癌、侵入性乳腺癌(invasive breastcancer)、肾癌、卵巢癌和胶质瘤(例如，成胶质细胞瘤)中具有特定的应用。合适地，本发明的化合物的抗增殖、抗转移和抗侵入的效果在治疗和/或预防膀胱癌、侵入性乳腺癌和/或胶质瘤(例如，成胶质细胞瘤)中具有特定的应用。
抗癌效果可以通过一种或更多种机制产生，所述一种或更多种机制包括但不限于调节细胞增殖、抑制血管生成(新血管的形成)、抑制转移(肿瘤从其起源的扩散)、抑制侵入(肿瘤细胞扩散到相邻的正常结构中或在器官内扩散)或促进细胞凋亡(程序性细胞死亡)。
在本发明的特定的实施方案中，待治疗的增殖性、转移性和/或侵入性状况是癌症。合适地，待治疗的状况是高度侵入性或转移性癌症。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗炎症中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗糖尿病中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗高血压、动脉粥样硬化或血栓形成中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗疼痛中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在特定的实施方案中，疼痛是神经性疼痛。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗尿道阻塞性疾病中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在特定的实施方案中，尿道阻塞性疾病是良性前列腺增生。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗瘙痒症中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗丙型肝炎和乙型肝炎中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供用于在治疗纤维化中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。特别地，本发明提供用于在治疗包括肺部(肺)纤维化、肾纤维化、肝纤维化以及皮肤纤维化的纤维化中使用的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。
施用途径
本发明的化合物或包含这些化合物的药物组合物可以通过任何方便的施用途径被施用至受试者，无论全身性地/外周地或局部地(即，在期望的作用的位点处)。
施用途径包括但不限于：口服(例如，通过摄入)；含服；舌下的；透皮的(包括例如通过贴剂、膏药等)；透黏膜的(包括例如通过贴剂、膏药等)；鼻内的(例如，通过鼻喷雾)；眼用的(例如，通过滴眼液)；肺的(例如，通过使用例如经由气溶胶、例如通过口或鼻的吸入或吹入疗法)；直肠的(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道的(例如，通过阴道栓)；肠胃外的，例如通过注射，包括皮下的、真皮内的、肌内的、静脉内的、动脉内的、心内的、鞘内的、脊柱内的、囊内的、囊下的、眼眶内的、腹膜内的、气管内的、表皮下的、关节内的、蛛网膜下的、和胸骨内的；通过植入储库(depot)或储液器，例如，皮下地或肌内地。
组合疗法
本文定义的治疗可以作为单独的疗法被应用以用于治疗指定的状况，并且除了本发明的化合物之外，还可以包括一种或更多种另外的疗法(包括用另一种治疗剂、手术或诸如在肿瘤学环境中的放射疗法的其他治疗性干预的治疗)。
通常，与本发明的化合物组合使用的其他治疗剂将是被用作用于治疗所涉及的疾病或状况的护理标准(standard of care)的一种或更多种治疗剂。其他的治疗剂可以包括例如用于治疗所涉及的状况的另一种药物或调节对本发明的化合物的生物学应答的剂，比如例如免疫调节剂。
此类的联合治疗可以通过治疗的单独的组分的同时、相继或分开的给药的方式实现。此类组合产品利用在上文描述的剂量范围内的本发明的化合物和在其被认可的剂量范围内的其他的药物活性剂。
癌症疗法
上文定义的抗增殖治疗可以作为单独的疗法被应用或可以包括除了本发明的化合物之外的常规的手术或放射疗法或化学疗法。此类化学疗法可以包括以下类别的抗肿瘤剂中的一种或更多种：-
(i)如在内科肿瘤学中使用的其他的抗增殖药/抗肿瘤药及其组合，比如，烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如，吉西他滨和叶酸拮抗物比如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环霉素类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素(dactinomycin)和光辉霉素(mithramycin))；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛(taxotere)，以及保罗激酶(polokinase)抑制剂)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康以及喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂诸如抗雌激素类(例如三苯氧胺、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素类(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如乙酸甲地孕酮)、芳香化酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-还原酶的抑制剂诸如非那雄胺；
(iii)抗侵入剂[例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)和博舒替尼(bosutinib)(SKI-606)，以及金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或乙酰肝素酶的抗体]；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如，这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如，抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]以及通过Stern等人.(Critical reviews in oncology/haematology，2005，第54卷，第11页-第29页)公开的任何生长因子或生长因子受体抗体；这样的抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生的生长因子家族的抑制剂例如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006)、替吡法尼(R115777)和洛那法尼(SCH66336))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素类生长因子)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期素依赖性激酶抑制剂例如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管形成剂，比如抑制血管内皮生长因子的作用的那些，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(阿瓦斯丁(Avastin)TM)，以及例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂比如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；在WO 00/47212内的实施例240)，诸如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些的化合物以及通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整合蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)]；
(vi)血管损伤剂，比如康普立停A4(Combretastatin A4)以及在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)内皮素受体拮抗剂，例如zibotentan(ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan)；
(viii)反义疗法，例如被引导至上文列出的靶的那些，比如ISIS 2503(抗ras反义物)；
(ix)基因治疗方法，包括例如用于替代异常基因比如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向的酶前体药物疗法)方法比如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些以及增加患者对化学治疗或放射治疗的耐受性的方法比如多重抗药性基因疗法；以及
(x)免疫治疗方法，包括例如：增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，比如用细胞因子比如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的转染；减小T细胞无反应力的方法；使用被转染的免疫细胞比如细胞因子转染的树突状细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；以及使用抗独特型抗体的方法。
在特定的实施方案中，除了本发明的化合物之外，上文定义的抗增殖治疗还可以包括常规的手术或放射疗法或化学疗法。
此类的联合治疗可以通过治疗的单独的组分的同时、相继或分开的给药的方式实现。此类组合产品利用在上文描述的剂量范围内的本发明的化合物和在其被认可的剂量范围内的其他的药物活性剂。
根据本发明的此方面，提供了用于在治疗癌症(例如包括实体瘤的癌症)中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗肿瘤剂。
根据本发明的此方面，提供了用于在治疗诸如癌症(例如包括实体瘤的癌症)的增殖性状况中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及本文以上列出的抗肿瘤剂中的任一种。
在本发明的另外的方面中，提供了与任选地选自本文以上列出的一种的另外的抗肿瘤剂组合的用于在治疗癌症中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的与抗肿瘤剂(任选地选自本文以上列出的一种)组合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物。
炎症疗法
在本发明的另一个方面，提供了用于在治疗炎症中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗炎剂和/或镇痛剂。
在本发明的另外的方面中，提供了与另一种抗炎剂和/或镇痛剂组合的用于在治疗炎症中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗炎剂和/或镇痛剂。
糖尿病疗法
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于在治疗糖尿病(例如II型糖尿病)中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗糖尿病剂。
在本发明的另外的方面中，提供了与另一种抗糖尿病剂组合的用于在治疗糖尿病中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗糖尿病剂。
高血压、动脉粥样硬化和/或血栓形成疗法
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于在治疗高血压、动脉粥样硬化和/或血栓形成中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及用于治疗所述状况的一种或更多种另外的药物。
在本发明的另外的方面中，提供了与用于治疗高血压、动脉粥样硬化和/或血栓形成的另一种剂组合的用于在治疗所述状况中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及用于治疗高血压、动脉粥样硬化和/或血栓形成的另一种剂。
尿道阻塞性疾病
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于在治疗尿道阻塞性疾病(例如，良性前列腺增生)中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及用于治疗尿道阻塞性疾病的另一种药物。
在本发明的另外的方面中，提供了与用于治疗尿道阻塞性疾病(例如，良性前列腺增生)的另一种剂组合的用于在治疗所述状况中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及用于治疗尿道阻塞性疾病(例如，良性前列腺增生)的另一种剂。
瘙痒症疗法
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于在治疗瘙痒症中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗瘙痒症剂。
在本发明的另外的方面中，提供了与另一种抗瘙痒症剂组合的用于在治疗瘙痒症中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗瘙痒症剂。
疼痛疗法
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于在治疗疼痛(例如，神经性疼痛)中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种镇痛剂和/或抗炎剂。
在本发明的另外的方面中，提供了与另一种镇痛剂和/或抗炎剂组合的用于在治疗疼痛(例如，神经性疼痛)中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种镇痛剂和/或抗炎剂。
乙型肝炎和/或丙型肝炎
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于在治疗乙型肝炎和/或丙型肝炎中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗乙型肝炎和/或丙型肝炎的剂。
在本发明的另外的方面中，提供了与另一种抗乙型肝炎和/或丙型肝炎的剂组合的用于在治疗乙型肝炎和/或丙型肝炎中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗乙型肝炎和/或丙型肝炎的剂。
纤维化
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于在治疗纤维化(例如，肺部纤维化、肾纤维化、肝纤维化和皮肤纤维化)中使用的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗纤维化剂。
在本发明的另外的方面中，提供了与另一种抗纤维化剂组合的用于在治疗纤维化(例如，肺部纤维化、肾纤维化、肝纤维化和皮肤纤维化)中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、以及另一种抗纤维化剂。
在本文中，在使用术语“组合”的情况下，应理解的是，这指的是同时、分开或相继的施用。在本发明的一个方面中，“组合”指的是同时的施用。在本发明的另一个方面中，“组合”指的是分开的施用。在本发明的另外的方面中，“组合”指的是相继的施用。在施用是相继或分开的情况下，在施用第二组分中的延迟不应当使得损失组合的有益效果。
实施例
附图描述
本发明的实施方案将参考附图，通过仅实例的方式被描述，在附图中：
图1示出使用下文描述的4T1原位转移性乳腺癌模型(orthotopic metastaticbreast cancer model)，相比于施用媒介物，通过施用实施例40实现的肺转移灶的总体积。
图2示出使用下文描述的4T1原位转移性乳腺癌模型，相比于施用媒介物，通过施用实施例40实现的肺转移灶的数目。
图3示出使用下文描述的4T1原位转移性乳腺癌模型，相比于媒介物，在实施例40的存在下，对骨转移集落形成(bone metastatic colony formation)的效果。
一般实验
分析方法
NMR
方法1：使用具有5mm BBO或PH SEF 400SB F-H-D-05探针和在400MHz下的AVANCE/DPX400控制台的Oxford Instruments AS400 9.4Tesla 400MHz磁体记录质子NMR光谱。
方法2：使用300MHz Bruker光谱仪记录质子NMR光谱。
对于两种方法，NMR溶液通常在氘代CDCl3或氘代DMSO中被制备。位移以相对于四甲基硅烷(TMS)或残余质子溶剂的内标的ppm值被报告。以下缩写被用于描述裂分模式：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、dd(双重峰-双重峰)、dt(双重峰-三重峰)、br(宽信号)。氘代溶剂从Sigma-Aldrich Chemical Company、Goss或Fluorochem获得。
LCMS
方法1利用Waters 2545泵、Waters SFO混合器和Waters 2998 UV检测器(单波长254nM)。质谱仪是检测在100g/mol和700g/mol之间的质量的Acquity SQ。使用5微米孔大小的Waters SunFire、尺寸50×4.60mm的C18。注射体积是10μl。流动相由包含0.1％甲酸的水和乙腈的混合物组成。洗脱剂流量是1.5ml/min，使用95％水:5％乙腈，在5.0分钟内线性地变成5％水:95％乙腈，并且然后保持在此混合物持续0.50分钟之后，在6秒内，使洗脱剂水平返回至95％水:5％乙腈的起始条件。将这些条件保持持续1.4分钟以允许柱的平衡，然后注射下一个样品。运行持续总计7分钟。
方法2利用Waters 2545泵、Waters SFO混合器和Waters 2998 UV检测器(单波长254nM)。质谱仪是检测在100g/mol和700g/mol之间的质量的Acquity SQ。检测在254nm和在210nm-600nm之间的阵列进行。使用5微米孔大小的Waters SunFire、尺寸50×4.60mm的C18。注射体积是10μl。流动相由包含0.1％甲酸的水和乙腈的混合物组成。洗脱剂流量是1.5ml/min，使用95％水:5％乙腈，在10min内线性地变成5％水:95％乙腈，并且然后保持在此混合物持续0.50min之后，在6秒内，使洗脱剂水平返回至95％水:5％乙腈的起始条件。将这些条件保持持续1.4分钟以允许柱的平衡，然后注射下一个样品。运行持续总计12分钟。
方法3利用Waters 2545泵、Waters SFO混合器和Waters 2998 UV检测器(单波长254nM)。质谱仪是检测在100g/mol和700g/mol之间的质量的Waters 3100。检测在254nm和在210nm-600nm之间的阵列进行。使用5微米孔大小的SunFire、尺寸50×4.60mm的C18柱。注射体积是10μl。流动相由包含0.1％甲酸的水和乙腈的混合物组成。洗脱剂流量是1.5ml/min，使用95％水:5％乙腈，在5.0min内线性地变成5％水:95％乙腈，并且然后保持在此混合物持续0.50min之后，在6秒内，使洗脱剂水平返回至95％水:5％乙腈的起始条件。将这些条件保持持续1.4分钟以允许柱的平衡，然后注射下一个样品。运行持续总计7分钟。
方法4使用装有UV二极管阵列检测和Waters SQD检测器的Waters Acquity UPLC系统。检测在210nm-400nm之间的阵列进行。使用尺寸2.1×50mm的BEH C18 1.7μM柱。流动相由水和具有0.1％氨溶液的10mM NH4HCO3的混合物(溶剂A)和具有0.1％氨溶液的乙腈(溶剂B)组成。洗脱剂流量是0.6ml/min，使用95％溶剂A:5％溶剂B，在1.2min内线性地变成5％溶剂A:95％溶剂B，并且然后保持在此混合物持续0.5min。
方法5使用Waters 2545泵、具有导向不同的柱的阀的Waters SFO混合器和Waters2998 UV检测器。检测在254nm和在210nm-600nm之间的阵列进行。使用的质谱仪是检测在100g/mol和700g/mol之间的质量的Waters 3100。使用5微米孔大小的SunFire、尺寸50×19mm的C18柱。注射体积由使用者选择，并且可以是多达500μl的溶液(最大50mg/ml)。流动相由包含0.1％甲酸的水和乙腈的混合物组成。流量是25mL/min，洗脱以95％水:5％乙腈开始，并且保持在此持续0.3min，在5min内线性地变成5％水:95％乙腈。然后，将此保持直到5.8min。存在2个纯化柱，使得在先前运行期间，第二个柱以5％水:95％乙腈平衡，所以下一注射可以立即进行。
方法6使用Waters 2545泵、具有导向不同的柱的阀的Waters SFO混合器和Waters2998 UV检测器。检测在254nm和在210nm-600nm之间的阵列进行。使用的质谱仪是检测在100g/mol和700g/mol之间的质量的Waters 3100。使用5微米孔大小的SunFire、尺寸50×19mm的C18柱。注射体积由使用者选择，并且可以是多达500μl的溶液(最大50mg/ml)。流动相由包含0.1％甲酸的水和乙腈的混合物组成。洗脱剂流量是25mL/min，洗脱以95％水:5％乙腈开始，并且保持在此持续1.5min，在10min内线性地变成5％水:95％乙腈，并且然后保持直到12min。存在2个纯化柱，使得在先前运行期间，第二个柱以5％水:95％乙腈平衡，所以下一注射可以立即进行。
方法7使用Waters 2545泵、具有导向不同的柱的阀的Waters SFO混合器和Waters2998 UV检测器。检测在254nm和在210nm-600nm之间的阵列进行。质谱仪是检测在100g/mol和700g/mol之间的质量的Waters3100。使用5微米孔大小的SunFire、尺寸30×100mm的C18柱。注射体积由使用者选择，并且可以是多达2.5ml的溶液(最大50mg/ml)。流动相由包含0.1％甲酸的水和乙腈的混合物组成。洗脱剂流量是30ml/min，洗脱以95％水:5％乙腈开始并且保持在此持续2min，在13min内线性地变成5％水:95％乙腈并且然后保持持续5min。在12秒内，使这返回至95％水:5％乙腈，然后保持直到24min。
方法8使用Waters FractionLynx MS自动纯化系统，其具有在210nm-400nm之间的阵列的UV二极管阵列检测和使用正离子质量检测和负离子质量检测两者的质量导向的收集(mass-directed collection)。使用Waters XBridge 5微米C18，100mm×19mm柱。视情况而定，使用缓冲的酸性或碱性溶剂体系进行纯化。流动相由水和具有0.1％氨溶液的10mMNH4HCO3的混合物(溶剂A)和具有5％水和0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)组成。洗脱剂流量是20ml/min，洗脱以90％溶剂A:10％溶剂B开始，在8.5min内线性地变成2％溶剂A:98％溶剂B，并且然后保持在此混合物持续3.5min。
缩写的清单
SM 起始材料
UV 紫外线
Pd/C 钯载碳
H2SO4 硫酸
EtOH 乙醇
KtOBu 叔丁醇钾
Cs2CO3 碳酸铯
EtOAc 乙酸乙酯
N2 氮气
NaHCO3 碳酸氢钠
Et2O 乙醚
MgSO4 硫酸镁
DCM 二氯甲烷
HOAc 乙酸
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
Et3N 三乙胺
MTBE 甲基叔丁基醚
DMF 二甲基甲酰胺
CDI 1,1'-羰基二咪唑
Fe 铁
EDTA 乙二胺四乙酸
NaOH 氢氧化钠
IPA 异丙醇
H2 氢气
r.t. 室温
SCX 丙磺酸键合的吸附剂
μl 微升
ml 毫升
HPLC 高效液相色谱法
NMP N-甲基吡咯烷
LiOH 氢氧化锂
LiOHxH2O 氢氧化锂一水合物
DMSO 二甲基亚砜
CuI 碘化亚铜(I)
TBAI 四丁基碘化铵
CS2 二硫化碳
K2CO3 碳酸钾
TFA 三氟乙酸
KMnO4 高锰酸钾
NaH 氢化钠
THF 四氢呋喃
POCl3 氧氯化磷
PCl5 五氯化磷
1H-NMR 质子核磁共振
ppm 百万分率
MHz 兆赫兹
RT 保留时间
conc. 浓的
MW 微波
CHCl3 氯仿
Pd(PPh3)2Cl2 双(三苯基膦)二氯化钯(II)
Na2CO3 碳酸钠
MeI 甲基碘
DABAL-Me3 双(三甲基铝)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物
NH4HCO3 碳酸氢铵
PPh3 三苯基膦
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
AcN 乙腈
Pd(OH)2/C 氢氧化钯碳催化剂(Pearlman’s catalyst)
NH4Cl 氯化铵
℃ 摄氏度
HCl 盐酸
NatOBu 叔丁醇钠
X-Phos 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
Pd2dba3 钯(0)双(二亚苄基丙酮)
min 分钟
nm 纳米
μm 微米
mm 毫米
mmol 毫摩尔
LiAlH4 氢化锂铝
K3PO4 磷酸钾
t-BuOH 叔丁醇
Pd(OAc)2 乙酸钯
PPh3 三苯基膦
X-Phos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
M 体积摩尔浓度(molar)
g 克
mg 毫克
FBS 胎牛血清
PBS 磷酸盐缓冲盐水
RPMI 洛斯维公园纪念所(Roswell Park Memorial Institute)
通式F-5的3-(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-丙酰胺的一般合成(方案001)
方案-001
使可商购的通式F-1的2-氯-3-硝基-吡啶与Cs2CO3和所需的胺1在甲醇中回流反应，以产生通式F-2的芳烷基-(3-硝基-吡啶-2-基)-胺衍生物，将该通式F-2的芳烷基-(3-硝基-吡啶-2-基)-胺衍生物在EtOH中在Pd/C上氢化以提供通式F-3的N’2’-芳烷基-吡啶-2,3-二胺。此二胺可以可选择地通过用在HCl中的铁还原来获得。使中间体F-3与琥珀酸酐在二氧六环中回流反应，并且然后用H2SO4和EtOH在回流下处理。获得的通式F-4的酯用KtOBu和所需的胺2在150℃在MW中处理，以提供最终的通式F-5的化合物。
F-1可以是以下中间体中的任一个：
上文的合成(方案001)通过制备下文描述的3-(3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺(实施例1)来说明。
苄基-(3-硝基-吡啶-2-基)-胺的合成
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，2-氯-3-硝基吡啶(580mg，3.70mmol)在二氧六环(10ml)中的溶液用Cs2CO3(2.41g，7.40mmol)和4-氟苄胺(850μl，7.40mmol)处理，并且加热至80℃持续2小时。允许混合物冷却下来至室温，过滤并且用EtOAc洗涤。滤液通过用EtOAc和环己烷的梯度的柱色谱法来纯化，产物用10％EtOAc洗脱。将产物级分合并并且蒸发，以提供标题化合物(913mg，100％)。
LCMS方法：3，RT：4.45min，MI：248[M+1]
1H-NMR，方法1：(CDCl3)8.50(br 1H),8.45(dd 1H),8.43(s 1H),7.37–7.32(m2H),7.03(tt 2H),6.71–6.68(m 1H),4.83(d 2H)。
N’2’-苄基-吡啶-2,3-二胺的合成
向装有磁力搅拌器并且包含苄基-(3-硝基-吡啶-2-基)-胺(912mg，3.69mmol)和10％Pd/C(90mg)的圆底烧瓶添加MeOH(10ml)，同时在N2下搅拌。混合物用更多的N2吹扫，并且将填充有H2的双气球(double balloon)装到烧瓶上。允许悬浮液在室温在H2的气氛下搅拌持续90min，并且随后通过过滤。将滤液在减压下蒸发，以提供标题化合物(800mg，100％)。
LCMS方法：3，RT：1.71min，MI：218[M+1]
1H-NMR，方法1：(DMSO)7.42–7.38(m 2H),7.31(dd 1H),7.15(t 2H),6.93(br1H),6.83(d 1H),6.50(dd 1H),5.22(br 2H),4.59(d 2H)。
N’2’-(4-氟-苄基)-吡啶-2,3-二胺的合成(可选择的还原方法的实施例)
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，将浓HCl(45ml)添加至(4-氟-苄基)-(3-硝基-吡啶-2-基)-胺(3.15g，12.73mmol)和Fe粉(2.85g，50.95mmol)在EtOH(135ml)中的搅拌的溶液。将反应在40℃搅拌持续1h，并且然后允许冷却下来过夜。将反应粗品用NaHCO3水溶液碱化至pH 8，并且然后萃取到DCM(2×450ml)中。将有机相合并，通过硅酮处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩以提供标题化合物(2.67g,96％)。
3-(3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-丙酸乙酯的合成
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，向N’2’-苄基-吡啶-2,3-二胺(9.7g，48.6mmol)在二氧六环中的搅拌的溶液添加琥珀酸酐(5.84g，58.3mmol)，并且将反应混合物在搅拌下在N2下加热至80℃持续16小时。将二氧六环在减压下除去，并且产生的粗品用EtOH(100ml)处理。在搅拌下，向此混合物谨慎地添加浓H2SO4(3ml)。在添加之后，将混合物在N2下回流加热持续20小时。将混合物冷却至室温，并且倾入到饱和的NaHCO3水溶液中并且用Et2O萃取(×3)。有机相用盐水洗涤并且经无水MgSO4干燥。将溶剂在减压下除去，并且粗材料(16.35g)通过用DCM和Et2O的梯度的柱色谱法来纯化，以给出标题化合物(1.98g，13％)。
LCMS方法：4，RT：1.09min，MI：310[M+1]
1H-NMR，方法2：(DMSO)8.30(d 1H),8.01(d 1H),7.36–7.18(m 6H),5.54(s 2H),4.03(q 2H),3.09(t 2H),2.87(t 2H),1.14(t 3H)
3-(3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺的合成(实施例1)
向装有磁力搅拌器的10ml MW小瓶中添加3-(3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-丙酸乙酯(154mg，0.5mmol)、(S)-1-苯基乙胺(121mg，1mmol)和KtOBu(56mg，0.5mmol)。将反应混合物在MW中在150℃加热持续45min。反应粗品用HOAc(8滴)和MeOH(1ml)处理，并且通过使用方法8的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化，以提供标题化合物(3mg，2％)。
根据在方案001中示出的一般合成来制备以下的通式F-5的化合物：
通式F-5的3-(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-丙酰胺的一般合成(方案002-A)
方案002-A
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。使中间体F-3与琥珀酸酐在二氧六环中回流反应，并且然后用HOAc处理。获得的通式F-6的羧酸用HBTU、Et3N和所需的胺2在室温处理，以提供最终的通式F-5的化合物。
F-1可以是以下中间体中的任一个：
上文的合成(方案002-A)通过制备下文描述的N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(实施例40)来说明。
3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酸的合成
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，N’2’-(4-三氟甲氧基-苄基)-吡啶-2,3-二胺(2.5g，8.83mmol)在二氧六环(50ml)中的溶液用琥珀酸酐(880mg，8.83mmol)处理，并且在80℃在N2下加热持续5小时。然后，反应混合物用HOAc(25ml)处理，并且加热至回流过夜。允许反应粗品冷却下来，然后将溶剂在减压下蒸发并且从甲苯和CHCl3共沸以给出暗色固体。将此固体在Et2O(100ml)中搅拌持续2小时并且过滤。固体用Et2O(50ml)洗涤并且干燥以提供标题化合物(1.89g,59％)。
LCMS方法：1，RT：3.79min，MI：366[M+1]
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-基]-丙酰胺的合成(实施例40)
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酸(73mg，0.2mmol)、Et3N(70μl，0.5mmol)和(S)-1-(4-氯苯基)乙胺(31mg，0.20mmol)溶解在DMF(2ml)中。最后，加入HBTU(83mg，0.22mmol)。允许反应混合物在室温搅拌持续1小时，然后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥并且在减压下蒸发。粗产物通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化。将所需的产物级分在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合物(79mg，79％)。
根据在方案002-A中示出的一般合成来制备以下的通式F-5的化合物：
通式F-5的3-(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-丙酰胺的一般合成(方案002-B)
方案002-B
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。中间体F-6如在方案002-A中来制备。中间体F-6用CDI和所需的胺2在DMF中在室温处理，以提供最终的通式F-5的化合物。
F-1可以是以下中间体中的任一个：
上文的合成(方案002-A)通过制备下文描述的N-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(实施例83)来说明。
N-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2- 基]-丙酰胺的合成(实施例83)
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酸(500mg，1.67mmol)和CDI(410mg，2.51mmol)溶解在无水DMF(7ml)中并且在室温搅拌持续30min。然后，添加(S)-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺(670mg，3.34mmol)，并且将反应在室温搅拌经过整个周末。反应混合物用水(30mL)猝灭并且用EtOAc(40mL×2)萃取。将有机相合并，用盐水(30ml)洗涤，干燥并且在减压下浓缩，以提供棕色油状粗材料，所述棕色油状粗材料在硅胶上通过用MeOH和DCM的梯度的柱色谱法来纯化，产物用3％MeOH洗脱。将所需的产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(688mg,86％)。
根据在方案002-B中示出的一般合成来制备以下的通式F-5的化合物：
通式F-5的3-(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-丙酰胺的一般合成(方案002-C)
方案002-C
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。中间体F-6如在方案002-A中来制备。中间体F-6用草酰氯和所需的胺2在DCM中在室温处理，以提供最终的通式F-5的化合物。
F-1可以是以下中间体中的任一个：
上文的合成(方案002-C)通过制备下文描述的3-[3-(4-氟-苄基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺(实施例121)来说明。
3-[3-(4-氟-苄基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯 基)-乙基]-丙酰胺的合成(实施例121)
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将3-[3-(4-氟-苄基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酸(360mg，1.150mmol)悬浮在DCM(15ml)中。将此悬浮液在冰浴中冷却，并且然后用2滴的DMF处理，随后逐滴地添加草酰氯(0.5ml，5.75mmol)。将所得到的溶液加温至室温，同时搅拌持续1小时。将溶液蒸发并且从DCM共沸，并且将粗的酰基氯再溶解在DCM(5ml)中。在装有磁力搅拌器的单独的圆底烧瓶中，(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(310μl，2.30mmol)在吡啶(4ml)中的溶液用前面提及的酰基氯溶液处理并且在室温搅拌持续5小时。反应混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥并且在减压下蒸发。将粗产物溶解在MeOH中并且溶液的一半通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化。将产物级分合并并且在GenevacTM中蒸发，以提供标题化合物(66mg，24％)。
LCMS方法：5LCMS1，RT：3.94min，MI：435[M+1]
1H NMR，方法1：(DMSO)8.43(d 1H),7.89(d 1H),7.31–7.28(m 2H),7.23–7.19(m2H),7.17–7.12(m 3H),7.04(tt 2H),5.44(s 2H),4.91–4.84(m 1H),3.04–2.91(m 2H),2.77–2.63(m 2H),2.56(s 3H),1.31(d 3H)。
通式F-12的3-(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-丙酰胺的一般合成(方案003)
方案003
使可商购的通式F-7的3-溴-4-硝基-吡啶1-氧化物与所需的胺1在丙醇中在90℃反应，以产生通式F-8的芳烷基-(4-硝基-1-氧基-吡啶-3-基)-胺衍生物，将该通式F-8的芳烷基-(4-硝基-1-氧基-吡啶-3-基)-胺衍生物在EtOH中在Pd/C上氢化以提供通式F-9的N’3’-芳烷基-1-氧基-吡啶-3,4-二胺。将此用在HOAc中的Fe粉回流处理以产生通式F-10的N’3’-芳烷基-吡啶-3,4-二胺。使此中间体与琥珀酸酐在二氧六环中回流反应，并且然后用HOAc处理。获得的通式F-11的羧酸用HBTU和所需的胺2在DCM中处理，以提供最终的通式F-12的化合物。最终的化合物可以已经可选择地按照在方案002-B中描述的从用CDI和所需的胺2处理相同的羧酸而获得。
上文的合成(方案003)通过制备下文描述的N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺(实施例122)来说明。
(4-硝基-1-氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-胺的合成
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，将3-溴-4-硝基-吡啶1-氧化物(5.3g，24.25mmol)和4-(三氟甲氧基)苄胺(9.28g，48.55mmol)溶解在丙醇(50ml)中，并且加热至90℃持续5小时。允许反应混合物在搅拌的同时冷却过夜，并且固体从反应粗品中沉淀(crash out of)。将此固体滤出，用IPA(2×10ml)洗涤并且在真空中干燥，以提供标题化 合物(4.64g，58％)。
LCMS方法：2，RT：6.50min，MI：330[M+1]
1H NMR，方法1：(DMSO)8.82(t 1H),8.05(d 1H),7.94(d 1H),7.52(d2H),7.49(dd1H),7.36(d 2H),4.68(d 2H)。
1-氧基-N’3’-(4-三氟甲氧基-苄基)-吡啶-3,4-二胺的合成
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，加入(4-硝基-1-氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苄基)-胺(3.36g，10.2mmol)，并且烧瓶用N2吹扫。添加Pd/C(400mg)，并且将固体悬浮在MeOH(200ml)中。混合物用更多的N2吹扫，并且将填充有H2的双气球装到烧瓶上。允许悬浮液在室温在H2的气氛下搅拌过夜，并且随后通过过滤以除去催化剂。将滤液在减压浓缩，以提供标题化合物(3g，98％)。
LCMS方法：1，RT：2.70min，MI：300[M+1]
N’3’-(4-三氟甲氧基-苄基)-吡啶-3,4-二胺的合成
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，将1-氧基-N’3’-(4-三氟甲氧基-苄基)-吡啶-3,4-二胺(3.01g，10.05mmol)和Fe粉(800mg，15mmol)溶解在HOAc(40ml)中，并且在90℃加热过夜。反应粗品用NaOH2N水溶液猝灭直至pH 7，并且然后用EtOAc萃取。将有机相合并，用10％EDTA溶液洗涤，通过硅酮处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩。粗材料通过用环己烷和EtOAc的梯度、随后EtOAc和MeOH的梯度的柱色谱法来纯化，产物用在EtOAc中的20％MeOH洗脱。将产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(2.86g,100％)。
LCMS方法：1，RT：2.51min，MI：284[M+1]
3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酸的合成
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，将N’3’-(4-三氟甲氧基-苄基)-吡啶-3,4-二胺(2.86g，10.1mmol)和琥珀酸酐(1g，10.1mmol)溶解在二氧六环(70ml)和HOAc(35ml)中。将此混合物在80℃加热经过整个周末。然后，反应混合物用另外的HOAc(25ml)处理，并且加热至回流持续另外的24小时。允许反应粗品冷却下来，并且然后在减压下浓缩。将粗材料溶解在MeOH(30ml)中，并且通过先前浸泡在MeOH中的SCX(25g)过滤。标题 化合物用在MeOH中的氨0.4M从SCX树脂中释放出。将洗脱剂在减压下浓缩并且在DCM中重结晶，以提供标题化合物(1.16g，31％)。
LCMS方法：1，RT：2.34min，MI：366[M+1]
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-2-基]-丙酰胺的合成(实施例122)
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酸(100mg，0.27mmol)、Hunig碱(100μl，0.54mmol)和(S)-1-(4-氯-苯基)-乙胺(50μl，0.324mmol)溶解在DCM(20ml)中。混合物用冰浴冷却，并且然后添加HBTU(204mg，0.54mmol)。允许反应混合物在室温搅拌持续1小时直到完全转化。将粗混合物在减压下浓缩并且通过用EtOAc和环己烷的梯度的柱色谱法来纯化，所需的产物用纯的EtOAc洗脱。将所需的产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供固体，所述固体通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来进一步纯化。将所需的级分在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合物(28mg，30％)。
根据在方案003中示出的一般合成来制备以下的通式F-12的化合物：
通式F-17的3-(1-芳烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-丙酰胺的一般合成(方案004)
方案004
使可商购的式F-13的4-戊炔酸与所需的胺和HBTU在DMF中在室温反应，以提供式F-14的戊-4-炔酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺。使此中间体接受与通式F-19的N-(3-溴-吡啶-2-基)-丁酰胺的Sonogashira偶联，以产生通式F-15的5-(2-丁酰基氨基-吡啶-3-基)-戊-4-炔酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺。将此用在NMP中的KtOBu在50℃处理，以产生通式F-16的N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-丙酰胺，该通式F-16的N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-丙酰胺随后与所需的卤化物和LiOH在DMSO中反应，以提供最终的通式F-17的化合物。
F-18可以是以下中间体中的任一个：
上文的合成(方案004)通过制备下文描述的N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(实施例137)来说明。
N-(3-溴-吡啶-2-基)-丁酰胺的合成
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将2-氨基-3-溴吡啶(5.72g，33.09mmol)溶解在吡啶(30ml)中。此溶液用冰浴冷却，并且逐滴地添加丁酰氯(3.5ml，33.5mmol)。允许反应混合物在10℃搅拌持续2小时，并且然后在室温搅拌过夜。反应粗品用EtOAc稀释并且用水(x3)洗涤。将有机相通过硅酮处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩。粗产物通过用MeOH和DCM的梯度的柱色谱法来纯化，所需的产物用3％的MeOH洗脱。将产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供作为油的标题化合物(5.72g,71％)，所述油在静置之后结晶。
LCMS方法：1，RT：2.84min，MI：243[M+1]
1H NMR，方法1：(CDCl3)8.36(dd 1H),7.86(dd 2H),6.95(dd 1H),2.64(t 2H),1.82–1.72(m 2H),1.02(t 3H)。
戊-4-炔酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺的合成
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将4-戊炔酸(1.5g，15.3mmol)和(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(1.8ml，16.83mmol)溶解在DCM(50ml)中，并且然后用Hunig碱(5.4ml，30.6mmol)和HBTU(11.6g，30.6mmol)处理。允许此混合物在室温搅拌过夜。将反应粗品在减压下浓缩并且通过用EtOAc和环己烷的梯度的柱色谱法来纯化，所需的产物用40％EtOAc洗脱。将所需的产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(3.21g,96％)。
LCMS方法：1，RT：3.78min，MI：220[M+1]
5-(2-丁酰基氨基-吡啶-3-基)-戊-4-炔酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺的合 成
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将戊-4-炔酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(2.65g，12.1mmol)、N-(3-溴-吡啶-2-基)-丁酰胺(2.67g，11mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(231mg，0.33mmol)、CuI(100mg，0.55mmol)和TBAI(4g，11mmol)溶解在无水DMF(25ml)中并且用Et3N(4.6ml，33mmol)处理。允许此混合物在N2下在室温搅拌持续4天。反应粗品用水猝灭并且用EtOAc萃取。将有机相合并，通过硅酮处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩。粗材料通过用EtOAc和环己烷的梯度的柱色谱法来纯化，所需的产物用75％EtOAc洗脱。将所需的产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(2.8g,67％)。
LCMS方法：1，RT：3.45min，MI：382[M+1]
1H NMR，方法1：(CDCl3)8.31(dd 1H),7.74(dd 1H),7.21–7.15(m3H),6.92(tt2H),6.35(s 1H),5.92(d 1H),3.59(t 2H),3.37(td 2H),2.60(t2H),1.87–1.78(m 2H),1.57–1.54(m 1H),1.43(d 3H),1.07(t 3H)。
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-丙酰胺的合成
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，将5-(2-丁酰基氨基-吡啶-3-基)-戊-4-炔酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺(2.82g，7.4mmol)和KtOBu(913mg，8.14mmol)溶解在NMP(25ml)中。将混合物在50℃加热持续24小时。反应粗品用水猝灭并且用EtOAc萃取。将有机相合并，通过硅酮处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩。获得的残余物通过用EtOAc和环己烷的梯度的柱色谱法来纯化，所需的产物用纯的EtOAc洗脱。将所需的级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(2.3g,100％)。
LCMS方法：1，RT：2.68min，MI：312[M+1]
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-2-基]-丙酰胺的合成(实施例137)
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-丙酰胺(500mg，1.60mmol)、4-(三氟甲氧基)苄基溴(490mg，1.92mmol)和LiOHxH2O(90mg，2.15mmol)溶解在DMSO(8ml)中。允许此混合物在室温搅拌持续3小时。反应粗品用水猝灭并且用EtOAc萃取。将有机相合并，通过硅酮处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩。获得的残余物通过用EtOAc和环己烷的梯度的柱色谱法来纯化，所需的产物用纯的EtOAc洗脱。将产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供固体，所述固体通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来进一步纯化。将所需的级分在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合物(208mg，27％)。
根据在方案004中示出的一般合成来制备以下的通式F-17的化合物：
以下的一般合成：
通式F-23的2-(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-乙酰胺、通式F-24 的2-(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-亚磺酰基)-乙酰胺、通式F-25的2-(3-芳烷基- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-磺酰基)-乙酰胺(方案005)
方案005
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。中间体F-3用CS2处理以给出通式F-20的硫醇中间体。用溴乙酸叔丁酯和K2CO3处理此中间体提供了通式F-21的酯，该酯用TFA水解成对应的通式F-22的羧酸。获得的酸用HBTU和所需的胺2在室温处理，以提供最终的通式F-23的化合物。用过氧化物处理最终的通式F-23的化合物提供了最终的通式F-24的化合物。用KMnO4处理最终的通式F-23的化合物提供了最终的通式F-25的化合物。
F-1是以下的中间体：
上文的合成(方案005)通过制备下文描述的实施例145、实施例148、实施例149和实施例150来说明。
3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇的合成
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，将N’2’-(4-三氟甲氧基-苄基)-吡啶-2,3-二胺(200mg，0.92mmol)溶解在EtOH中并且加入CS2(160μl，2.76mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。允许反应混合物冷却下来至室温，并且在几小时之后，固体从溶液中沉淀出。将此固体过滤以提供标题化合物(150mg，63％)。
LCMS方法：1，RT：4.06min，MI：260[M+1]
1H NMR，方法1：(DMSO)13.13(bs 1H),8.20(dd 1H),7.58(dd 1H),7.48–7.44(m2H),7.23(dd 1H),7.15(tt 2H),5.45(s 2H)。
[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-乙酸叔丁酯的合 成
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，将3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(150mg，0.58mmol)、溴乙酸叔丁酯(85μl，0.58mmol)和K2CO3(120mg，0.87mmol)溶解在丙酮(4ml)中并且回流持续5小时。允许反应粗品冷却下来过夜。将溶剂在减压下蒸发，将粗材料收集在水中并且用EtOAc萃取。将有机相合并并且用稀释的NaOH水溶液洗涤。将有机相干燥并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(210mg,100％)。
LCMS方法：1，RT：5.25min，MI：374[M+1]
1H NMR，方法1：(CDCl3)8.29(dd 1H),7.88(dd 1H),7.37–7.34(m2H),7.18(dd1H),6.99(tt 2H),5.40(s 2H),4.13(s 2H),1.45(s 9H)。
[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-乙酸的合成
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-乙酸叔丁酯(216mg，0.58mmol)溶解在DCM(4ml)中并且加入TFA(2ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。溶剂已经过夜蒸发掉，因此添加DCM(3ml)。然后，将此溶液倾入到Et2O(10ml)上。将溶液在减压下浓缩，以提供标题化合物(200mg，111％)。标题化合物被发现包含另外的杂质，但是在随后的反应中使用而没有另外的纯化。
LCMS方法：1，RT：4.01min，MI：318[M+1]
1H NMR，方法1：(DMSO)8.28(dd 1H),7.97(dd 1H),7.37–7.34(m2H),7.27(dd1H),7.18(tt 2H),5.41(s 2H),4.22(s 2H)。
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-基硫基]-乙酰胺的合成(实施例145)
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-乙酸(60mg，0.189mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(26μl，0.19mmol)溶解在无水DMF(3ml)中，并且然后用HBTU(79mg，0.21mmol)和Et3N(80μl，0.57mmol)处理。将此混合物在室温搅拌持续18h。反应粗品用EtOAc(15ml)稀释并且用水(15ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机相干燥并且在减压下浓缩以给出146mg的橙色油，所述橙色油通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化。将所需的产物级分在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合物(15mg，19％)。
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-亚磺酰基]-乙酰胺的合成(实施例148和实施例149)
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-乙酰胺(230mg，0.46mmol)溶解在无水DCM(100ml)中。将此溶液冷却至0℃并且用N2冲洗。在0℃并且在N2下逐滴地添加3-氯过氧苯甲酸，77％在DCM(8ml)中的溶液。将此混合物在室温搅拌持续6小时。将溶剂在减压下蒸发并且残余物用盐水(50ml)和EtOAc(50ml)萃取。将有机相干燥并且在减压下浓缩以提供242mg的粗材料，所述粗材料通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化。将所需的产物级分在GenevacTM中浓缩以提供作为两个单独的非对映异构体的标题化合物，所述标题化合物在亚砜处的立体化学是未知的。对于非对映异构体A(室温，4.73min)，提供32mg(14％收率)。对于非对映异构体B(室温，4.83min)，提供10.5mg(5％收率)。
LCMS方法(非对映异构体A)：1，RT：4.73min，MI：521[M+1]
LCMS方法(非对映异构体B)：1，RT：4.83min，MI：521[M+1]
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-磺酰基]-乙酰胺的合成(实施例150)
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-乙酰胺(132mg，0.26mmol)溶解在乙酸(10ml)中，并且在15min内逐滴地添加KMnO40.1M水溶液(3.54ml，0.35mmol)，并且然后在室温搅拌持续2.5小时。添加亚硫酸钠以脱色。然后，将反应混合物在减压下浓缩。将固体溶解在DCM中并且将不溶性材料滤出。将滤液在减压下浓缩并且通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化。将所需的产物级分在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合物(31mg，22％)。
用于合成实施例147的、在HBTU偶联步骤中使用的胺2根据以下合成方案来制备：
步骤1：[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将(S)-1-(4-溴-苯基)-乙胺(600mg，3mmol)在DCM(15ml)中的溶液在冰浴中冷却并且用NEt3(460μl，3.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(680mg，3.15mmol)处理。将反应混合物加温至室温并且搅拌持续2小时。反应粗品用DCM稀释并且用冰冷的1M HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并且在真空中蒸发，以提供标 题化合物(923mg，100％)。
LCMS方法：1，RT：5.21min，MI：244/246[M+1]
步骤2：[(S)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
在装有磁力搅拌器的MW小瓶中，将[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(900mg，3mmol)、吗啉(800μl，9.2mmol)、Pd2dba3(35mg，0.06mmol)、X-Phos(86mg，0.18mmol)和NatOBu(433mg，4.5mmol)在二氧六环(12ml)中的混合物在MW中加热至90℃持续2小时。将反应粗品用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥并且在减压下浓缩。粗产物通过用EtOAc和环己烷的梯度的柱色谱法来纯化，产物用30％EtOAc洗脱。将产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(730mg,79％)。
LCMS方法：1，RT：4.27min，MI：307[M+1]
步骤3：(S)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙胺的合成
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将乙酰氯(1.5ml，21.1mmol)添加至MeOH(10ml)，同时在冰浴中搅拌。将所得到的2M HCl溶液添加至包含[(S)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的烧瓶中，并且将混合物在室温搅拌持续2小时。将反应粗品在减压下浓缩，并且所得到的固体在Et2O中磨碎。将悬浮液过滤并且将固体产物干燥以提供标题化合物(550mg，83％)。
LCMS方法：1，RT：1.65min，MI：207[M+1]
1H NMR，方法1：(CD3OD)7.77-7.73(m 2H),7.69–7.66(m 2H),4.56(q 1H),4.10(t4H),3.65(t 4H),1.65(d 3H)。
根据在方案005中示出的一般合成来制备以下的化合物：
通式F-30的2-(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-乙酰胺的一般合成(方案006-A)
方案006-A
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。中间体F-20如在方案005中来制备。中间体F-20用MeI处理以提供通式F-26的甲基化的类似物。用KMnO4氧化该甲基化的类似物产生通式F-27的砜。此中间体与羟基-乙酸苄酯和NaH的反应提供通式F-28的酯。此酯的氢化提供通式F-29的羧酸。获得的酸用HBTU和所需的胺2在室温处理，以提供最终的通式F-30的化合物。
F-1具体地是以下的中间体：
上文的合成(方案006-A)通过制备下文描述的N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-乙酰胺(实施例152)来说明。
2-甲基硫基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的合成
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(680mg，2.09mmol)溶解在丙酮(30ml)中。此溶液用冰浴冷却下来至0℃，并且然后加入K2CO3(144mg，1.05mmol)和MeI(65μl，1.05mmol)。移除冰浴并且允许反应混合物在室温搅拌持续1.5小时。在此之后，再次加入K2CO3(144mg，1.05mmol)和MeI(65μl，1.05mmol)并且允许混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并且然后溶解在EtOAc(150ml)中并且用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机相干燥并且在减压下浓缩以给出600mg的粗材料。此材料通过用EtOAc和环己烷的梯度的柱色谱法来纯化，所需的产物用45％EtOAc洗脱。将所需的产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(603mg,85％)。
LCMS方法：1，RT：4.89min，MI：340[M+1]
1H NMR，方法1：(CDCl3)8.28(dd 1H),7.93(dd 1H),7.38(d 2H),7.20(dd 1H),7.15(d 2H),5.40(s 2H),2.79(s 3H)。
2-甲烷磺酰基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的合成
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将2-甲基硫基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(571mg，1.68mmol)溶解在HOAc(50ml)中，并且在室温在15min内，逐滴地添加KMnO4 0.1M水溶液(24ml，2.39mmol)，并且然后在室温搅拌持续3小时。添加亚硫酸钠以脱色。反应粗品用水(250ml)稀释，用Na2CO3调节至pH 8(添加额外的50ml的水以确保溶液保持为均匀的)并且用DCM(4×150ml)萃取。将有机相合并并且用盐水(150ml)洗涤，干燥并且在减压下浓缩。粗材料通过用EtOAc和环己烷的梯度的柱色谱法来纯化，产物用40％EtOAc洗脱。将所需的产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(220mg,35％)。
LCMS方法：1，RT：4.78min，MI：372[M+1]
1H NMR，方法1：(DMSO)8.64(dd 1H),8.39(dd 1H),7.55(dd 1H),7.42(d 2H),7.34(d 2H),5.87(s 2H),3.62(s 3H)。
[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-乙酸苄酯的合成
将装有磁力搅拌器的先前干燥过的圆底烧瓶装载有NaH(19mg，0.81mmol)，并且然后逐滴地添加在无水THF(3ml)中的乙醇酸苄酯(230μl，1.62mmol)。在添加完成之后，立即添加2-甲烷磺酰基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(90mg，0.24mmol)在无水THF(3ml)中的溶液。将反应留下在N2下在室温搅拌经过整个周末。反应用水猝灭并且白色固体从溶液中沉淀。将此固体滤出并且干燥以提供标题化合物(76mg，69％)。
LCMS方法：1，RT：5.51min，MI：458[M+1]
1H NMR，方法1：(DMSO)8.17(dd 1H),7.84(dd 1H),7.43(d 2H),7.40–7.36(m1H),7.32(s 4H),7.27(d 2H),7.22(dd 1H),5.34(s 2H),5.29(s2H),5.22(s 2H)。
[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-乙酸的合成
向装有磁力搅拌器并且包含[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-乙酸苄酯(64mg，0.14mmol)和10％Pd/C(7mg)的圆底烧瓶添加EtOAc(5ml)，同时在N2下搅拌。混合物用更多的N2吹扫，并且将填充有H2的双气球装到烧瓶上。允许悬浮液在室温在H2的气氛下搅拌持续2小时，并且随后通过用EtOAc过滤。将滤液在减压下蒸发，以提供标题化合物(50mg，100％)。
1H NMR，方法1：(CDCl3)8.22(dd 1H),7.80(dd 1H),7.44(d 2H),7.17–7.13(m3H),5.34(s 2H),5.15(s 2H)。
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-基氧基]-乙酰胺的合成(实施例152)
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-乙酸(24mg，0.07mmol)、Et3N(30μl，0.2mmol)和(S)-1-(4-氯-苯基)-乙胺(10μl，0.07mmol)溶解在无水DMF(2ml)中。混合物用冰浴冷却，并且然后添加HBTU(27mg，0.07mmol)。允许此混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(15ml)稀释并且用水(15ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机相干燥并且在减压下浓缩以给出粗材料，所述粗材料通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化。将所需的产物级分在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合物(10mg，33％)。
根据在方案006-A中示出的一般合成来制备以下的通式F-30的化合物：
在方案006-A中的前面提及的化合物可以可选择地已经通过以下合成路线(方案006-B)获得：
方案006-B
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。中间体F-20如在方案005中来制备。中间体F-26和F-27如在方案006-A中来制备。遵循与在方案006-A中的中间体F-28的相同的程序、使用羟基-乙酸甲酯作为酯来制备中间体F-31。中间体F-31用DABAL-Me3和所需的胺2回流处理以提供最终的通式F-30的化合物。
F-1是以下的中间体：
上文的合成(方案006-B)通过制备下文描述的2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺(实施例153)来说明。
2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)- 乙基]-乙酰胺的合成(实施例153)
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，向DABAL-Me3(26mg，0.1mmol)在无水THF(1ml)中在N2的气氛下的搅拌的悬浮液加入(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(13μl，0.1mmol)。将溶液搅拌并且加温至40℃持续1小时。添加[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-乙酸甲酯(22mg，0.07mmol)在无水THF(0.75ml)中的溶液并且将混合物回流过夜。将反应冷却至室温并且用2M HCl水溶液(1.5ml)谨慎地猝灭，并且在室温搅拌持续30分钟。将溶液转移至较大的烧瓶并且将水蒸发。粗材料通过柱色谱法来纯化。将所需的产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(1mg,3％)。
在方案006-A中的前面提及的化合物可以可选择地已经通过以下合成路线(方案006-C)获得：
方案006-C
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。中间体F-3用CDI处理以给出通式F-32的氧代中间体。此中间体用POCl3和PCl5处理以提供通式F-33的氯化的类似物。此中间体与羟基-乙酸甲酯和NaH的反应提供通式F-28的酯。最终的通式F-30的化合物从如方案006-B中的中间体F-28来制备。
F-1是以下的中间体：
上文的合成(方案006-C)通过制备下文描述的[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-乙酸甲酯来说明。
3-(4-氟-苄基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的合成
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将N’2’-(4-氟-苄基)-吡啶-2,3-二胺(600mg，2.76mmol)和CDI(896mg，5.52mmol)溶解在无水THF(70ml)中。允许此混合物在室温搅拌持续24小时。将反应粗品在减压下浓缩并且残余物在EtOAc(50ml)中稀释，并且然后用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机相通过硅酮处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩，以给出800mg的粗产物。将此通过用EtOAc和环己烷的梯度的柱色谱法来纯化，产物用30％至70％EtOAc洗脱。将所需的产物级分在减压下浓缩，以提供标题化合物(458mg,68％)。
LCMS方法：1，RT：3.48min，MI：244[M+1]
1H-NMR，方法1：(CDCl3)9.91(br 1H),8.08(dd 1H),7.50–7.47(m2H),7.31(dd1H),7.02–6.97(m 3H),5.15(s 2H)。
2-氯-3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的合成
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，将3-(4-氟-苄基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(458mg，1.88mmol)溶解在POCl3(6ml)中并且在110℃加热至回流。将PCl5(392mg，1.88mmol)添加至回流的悬浮液，并且将混合物回流持续20小时。将反应粗品冷却下来至室温，并且通过将粗溶液逐渐地添加至搅拌的水的烧瓶来猝灭。然后，其用6MNaOH水溶液碱化。将此用EtOAc(250ml)萃取，将有机相通过硅酮处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩以给出400mg的粗产物。此材料通过用EtOAc和环己烷的梯度的柱色谱法来纯化，产物用20％EtOAc洗脱。将所需的产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(184mg,38％)。
LCMS方法：4LCMS1，RT：4.37min，MI：262[M+1]
1H-NMR，方法1：(CDCl3)8.41(dd 1H),7.98(dd 1H),7.38–7.35(m2H),7.28(dd1H),7.00(tt 2H),5.48(s 2H)。
[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-乙酸甲酯的合成
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，将乙醇酸甲酯(90μl，1mmol)溶解在DMF(4ml)中，并且允许在室温在N2下搅拌。然后，添加在油中的NaH 60％(50mg，1.25mmol)，并且将混合物在40℃在N2下搅拌持续1h。添加2-氯-3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(131mg，0.5mmol)，并且将混合物在80℃搅拌过夜。将反应粗品在减压下浓缩，并且然后在水和DCM之间分配。将有机相通过硅酮处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩。粗材料通过用EtOAc和环己烷的梯度的柱色谱法来纯化，产物用70％EtOAc洗脱。将所需的产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(42mg,26％)。
LCMS方法：1，RT：4.19min，MI：316[M+1]
1H-NMR，方法1：(CDCl3)8.20(dd 1H),7.74(dd 1H),7.44–7.40(m2H),7.12(dd1H),6.98(tt 2H),5.30(s 2H),5.12(s 2H),3.79(s 3H)。
通式F-35的2-(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-丙酰胺的一般合成(方案007)
方案007
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。中间体F-20如在方案005中来制备。用2-溴丙酸叔丁酯处理中间体F-20提供了通式F-34的酯。用TFA水解此酯产生了通式F-35的羧酸。此酸与所需的胺2和HBTU的反应提供最终的通式F-36的化合物。
F-1是以下的中间体：
上文的合成(方案007)通过制备下文描述的N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-丙酰胺(实施例154)来说明。
2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-丙酸叔丁酯的 合成
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在K2CO3(96mg,0.69mmol)的存在下，将3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(150mg，0.46mmol)和2-溴丙酸叔丁酯(77μl,0.46mmol)在丙酮(5ml)中回流持续2h。将热关闭，并且将反应混合物留下搅拌过夜。将溶剂在减压下浓缩，并且将残余物收集在水(20ml)中并且用EtOAc(20ml)萃取。有机层用2M NaOH水溶液(20ml)洗涤，并且随后干燥并且在减压下蒸发以提供224mg的粗产物。将此通过用EtOAc和环己烷的梯度的柱色谱法来纯化，产物用30％EtOAc洗脱。将产物级分在减压下浓缩，以提供标题化合物(192mg,91％)。
LCMS方法：1，RT：6.00min，MI：454[M+1]
1H-NMR，方法1：(CDCl3)8.30(dd 1H),7.90(dd 1H),7.39(dt 2H),7.20(dd 1H),7.15(d 2H),5.46(d 1H),5.39(d 1H),4.70(q 1H),1.67(d 3H),1.41(s 9H)。
2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-丙酸的合成
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-丙酸叔丁酯(97mg，0.21mmol)溶解在DCM(2ml)中并且加入TFA(1ml)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，以提供标题化合物(80mg，100％)。
LCMS方法：1，RT：4.93min，MI：398[M+1]
1H-NMR，方法1：(CDCl3)8.50(dd 1H),8.07(dd 1H),7.42(dd 1H),7.39(dt 2H),7.20(d 2H),5.58(d 1H),5.45(d 1H),4.47(q 1H),1.70(d 3H)。
N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-基硫基]-丙酰胺的合成(实施例154)
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-丙酸(97mg，0.24mmol)和(R)-2-氨基-2-苯基-乙醇(37μl，0.27mmol)在无水DMF(3ml)中的溶液用HBTU(102mg，0.27mmol)和NEt3(34μl，0.47mmol)处理并且在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(15ml)稀释并且用NaHCO3水溶液(15ml)和盐水(10ml)洗涤。然后，将有机层通过硅酮处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩。粗材料通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化。将产物级分在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合物(58mg，45％)。
LCMS方法：1，RT：4.74min和4.87min，MI：517[M+1]，2种非对映异构体。
通式F-41的3-[3-(4-羟基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺和通式 F-42的3-[3-(4-烷氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺的一般合成(方案008)
方案008
遵循与在方案001中的中间体F-2相同的程序、使用4-苄氧基-苄胺作为胺来制备中间体F-37。遵循与在方案001中的中间体F-3相同的程序制备中间体F-38。遵循与在方案002-A中的中间体F-6和F-5相同的程序制备中间体F-39和F-40。中间体F-40在Pd(OH)2/C上的氢化提供通式F-41的3-[3-(4-羟基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺。用K2CO3和所需的卤化物处理此中间体提供了最终的通式F-42的化合物。
F-1是以下的中间体：
上文的合成(方案008)通过制备下文描述的N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[3-(4-异丁氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(实施例156)来说明。
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[3-(4-羟基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2- 基]-丙酰胺的合成(实施例155)
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，3-[3-(4-苄氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺(410mg，0.81mmol)和20％Pd(OH)2/C(50mg)用N2吹扫，并且然后用MeOH(20ml)处理。将悬浮液在H2气氛下在室温搅拌持续24小时。将悬浮液通过用MeOH过滤。将滤液在减压下浓缩，以提供标题化合物(340mg，100％收率)。来自此材料的90mg通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC被进一步纯化。将产物级分在GenevacTM中浓缩以提供标题化合物(38mg)。
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[3-(4-异丁氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡 啶-2-基]-丙酰胺的合成(实施例156)
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[3-(4-羟基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(65mg，0.15mmol)和K2CO3(26mg，0.19mmol)在乙腈(1.5ml)中的混合物用异丁基溴(18μl,0.17mmol)处理，并且在密封管中加热至90℃过夜。反应混合物用另外的异丁基溴和K2CO3处理，并且加热持续另外的24小时。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗涤，干燥并且在减压下浓缩。粗产物通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化。将产物级分在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合物(16mg，23％)。
根据在方案008中示出的一般合成来制备以下的化合物：
通式F-46的(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基)-脲和通式F-47的(3- 芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸酯的一般合成(方案009)
方案009
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。使中间体F-3与乙醇酸反应以给出通式F-43的醇，使通式F-43的醇接受与邻苯二甲酰亚胺的Mitsunobu反应，以产生通式F-44的酰亚胺。用在乙醇中的水合肼使酰亚胺裂解提供了通式F-45的伯胺。此中间体与所需的异氰酸酯的反应或与三光气和所需的胺的混合物的反应提供了通式F-46的脲。最后，相同的胺(F-45)与所需的醇和CDI的反应提供了通式F-47的氨基甲酸酯。
F-1是以下的中间体：
上文的合成(方案009)通过制备下文描述的实施例161和实施例162来说明。
[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-甲醇的合成
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，将N’2’-(4-氟-苄基)-吡啶-2,3-二胺(2.56g，11.82mmol)和乙醇酸(2.25g，29.55mmol)的混合物在150℃加热持续24小时。将反应粗品冷却，并且然后用2M HCl水溶液(20ml)处理。将此混合物声处理以使粘稠的油破碎并且然后搅拌持续另外的3h。添加氨水(15ml)，随后是MeOH，以给出黑色溶液，将所述黑色溶液在减压下浓缩。粗产物通过用MeOH和DCM的梯度的柱色谱法来纯化，产物用1％至4％MeOH洗脱。将产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(2.38g,78％)。
LCMS方法：1，RT：2.90min，MI：258[M+1]
1H-NMR，方法1：(DMSO)8.35(dd 1H),8.06(dd 1H),7.36–7.32(m2H),7.29(dd1H),7.14(tt 2H),5.80(t 1H),5.57(s 2H),4.72(d 2H)。
2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-异吲哚-1,3-二酮的合成
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-甲醇(2.38g，9.25mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.76g，12mmol)和PPh3(3.2g，12.2mmol)溶解在THF(100ml)中，并且将混合物在搅拌下在N2下冷却至0℃。逐滴地添加DIAD(2.4ml，12.2mmol)，并且允许反应混合物缓慢地达到室温，并且然后搅拌过夜。将悬浮液过滤，并且获得的白色固体用Et2O洗涤。将滤液蒸发，再溶解在EtOAc中，并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物干燥并且在减压下浓缩，并且粗产物通过用EtOAc和环己烷的梯度的柱色谱来纯化，产物用30％至100％EtOAc洗脱。将产物级分合并并且在减压下蒸发，以提供标题化合物(2.15g,60％)。
LCMS方法：1，RT：4.22min，MI：231[M+1]
[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-甲胺的合成
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在EtOH(80ml)中的2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-异吲哚-1,3-二酮(2.15g，5.56mmol)用水合肼(1.35ml，27.8mmol)处理并且加热至回流过夜。将粘稠的悬浮液在冰浴中冷却并且过滤。获得的白色固体用冷的EtOH洗涤。将滤液在减压下浓缩并且通过用MeOH和DCM的梯度的柱色谱法纯化，产物用5％-10％MeOH洗脱。将产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合 物(1.37g,97％)。
LCMS方法：1，RT：2.05min，MI：257[M+1]
1H-NMR，方法1：(DMSO)8.32(dd 1H),8.03(dd 1H),7.32–7.26(m3H),7.15(tt2H),5.56(s 2H),3.94(s 2H)。
1-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-3-((S)-1-苯基-乙基)- 脲的合成(实施例161)
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-甲胺(50mg，0.19mmol)在DCM(4ml)中的溶液用NEt3(200μl，1.47mmol)和((S)-1-异氰酸基-乙基)-苯(31μl，0.22mmol)处理，并且将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，干燥并且在减压下浓缩。粗产物通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化。将产物级分合并并且在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合 物(55mg，69％)。
1-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-3-((R)-2-羟基-1- 苯基-乙基)-脲的合成(实施例162)
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，在0℃，向三光气(56mg，0.189mmol)在干燥的DCM(1ml)中的溶液逐滴地添加在干燥的DCM(1ml)中的[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-甲胺(140mg，0.51mmol)(给出亮粉色溶液)。立即添加在DCM(1ml)中的NEt3(141μl，1.02mmol)(反应混合物变成黄色)，并且将产生的溶液在0℃搅拌持续30min。添加(R)-2-氨基-2-苯基-乙醇(105mg，0.77mmol)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应粗品在减压下浓缩并且在EtOAc(15ml)中磨碎。将白色沉淀物滤出，并且将滤液在减压下浓缩。滤液通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化。将产物级分在GenevacTM中浓缩，以给出标题化合物(10mg，5％)。
根据在方案009中示出的一般合成来制备以下的化合物：
通式F-48的烷基-氨基甲酸3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基酯的一般 合成(方案010)
方案010
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。中间体F-43如在方案009中来制备。使通式F-43的醇与所需的异氰酸酯反应以提供最终的通式F-48的化合物。
F-1是以下的中间体：
上文的合成(方案010)通过制备下文描述的[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基酯(实施例166)来说明。
[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶- 2-基甲基酯的合成(实施例166)
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在冰冷却下，将1-氟-4-((S)-1-异氰酸基-乙基)-苯(225mg，1.36mmol)添加至[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-甲醇(70mg，0.27mmol)在THF(1ml)中的溶液。在0℃搅拌1.5小时之后，移除冰浴，并且将反应粗品加热至40℃过夜。反应粗品用EtOAc(15ml)稀释，用水(10ml)洗涤，通过硅酮处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩以产生174mg的粗产物。此材料通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化，并且在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合物(4mg，4％)。
LCMS方法：1，RT：4.55min，MI：423[M+1]
1H-NMR，方法1：(CDCl3)8.44(dd 1H),8.08(dd 1H),7.29(dd 1H),7.24–7.21(m2H),7.17–7.11(m 2H),7.03–6.92(m 4H),5.54(s 2H),5.32(d 1H),5.22(d 1H),4.91(bs1H),4.80–4.73(m 1H),1.43(d 3H)。
N-(4-氨基-苄基)-3-(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-丙酰胺F-50的一 般合成(方案011)
方案011
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。中间体F-6如在方案002-A中来制备。遵循与在方案002-A中的中间体F-5相同的程序，使用(S)-1-(4-溴-苯基)-乙胺作为所需的胺来制备中间体F-49。使通式F-49的化合物接受与所需的胺2的Buchwald偶联，以提供最终的通式F-50的化合物。
F-1可以是以下中间体中的任一个：
上文的合成(方案011)通过制备下文描述的N-{(S)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(实施例167)来说明。
N-{(S)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺的合成(实施例167)
在MW小瓶中，将N-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(218mg，0.39mmol)、1-甲基哌嗪(0.16mL，1.593mmol)、Pd2(dba)3(20mg，0.02mmol)、X-Phos(19mg,0.04mmol)和NatOBu(61mg，0.64mmol)溶解在4mL的二氧六环中，并且在MW中加热至140℃持续1小时。将溶剂在减压下浓缩，并且粗产物通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化。将所需的产物级分在GenevacTM中浓缩，并且使获得的材料通过SCX筒(SCX cartridge)。所需的产物用在MeOH溶液中的氨洗脱。将洗脱剂在减压下浓缩，以提供标题化合物(74mg，32％)。
根据在方案011中示出的一般合成来制备以下的通式F-50的化合物：
通式F-52的[3-(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基-丙酰基氨基)-乙酸的一 般合成(方案012)
方案012
R8是(1-6C)烷基。
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。中间体F-6如在方案002-A中来制备。遵循与在方案002-A中的中间体F-5相同的程序，使用α-氨基酸作为所需的胺2来制备中间体F-51。使通式F-51的中间体在碱性条件(在THF/水中的LiOH或NaOH)或酸性条件(在DCM中的TFA)中水解以提供最终的通式F-52的化合物。
F-1可以是以下中间体中的任一个：
上文的合成(方案012)通过制备下文描述的(R)-环己基-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-乙酸(实施例194)来说明。
(R)-环己基-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰 基氨基}-乙酸的合成(实施例194)
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将(R)-环己基-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-乙酸甲酯(130mg，0.25mmol)溶解在THF(5mL)和水(2.5mL)中，并且然后用LiOH一水合物(31mg，0.75mmol)处理。允许此混合物在室温搅拌持续2小时。将反应粗品用HCl 2N水溶液中和至pH 7，并且在减压下浓缩。粗产物通过用EtOAc/MeOH的梯度的柱色谱法来纯化，所需的产物用15％MeOH洗脱。将产物级分合并并且在减压下浓缩，然后通过使用LCMS方法5的反相、质量导向的制备型HPLC来进一步纯化。将产物级分合并并且在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合物(31.5mg，23％)。
根据在方案012中示出的一般合成来制备以下的通式F-52的化合物：
通式F-53的3-(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-(2-羟基-乙基)-丙酰 胺的一般合成(方案013)
方案013
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。中间体F-6如在方案002-A中来制备。遵循与在方案002-A中的中间体F-5相同的程序，使用α-氨基酸作为所需的胺2来制备中间体F-51。将通式F-51的化合物用LiAlH4还原以提供最终的通式F-53的化合物。
F-1可以是以下中间体中的任一个：
R8可以是甲基或叔丁基。
上文的合成(方案013)通过制备下文描述的N-((R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(实施例203)来说明。
N-((R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺的合成(实施例203)
在装有磁力搅拌器和N2连接的圆底烧瓶中，将LiAlH4(39mg，1.2mmol)在N2下溶解在无水THF(5ml)中，并且用冰浴冷却至0℃。然后，加入溶解在无水THF(5ml)中的(R)-3-苯基-2-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-丙酸甲酯(180mg，0.34mmol)。允许反应混合物搅拌，同时加温至室温过夜。反应粗品用EtOAc和水萃取，有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且过滤。将滤液在减压下浓缩并且通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化。将所需的产物级分在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合物(20mg，12％)。
根据在方案013中示出的一般合成来制备以下的通式F-53的化合物：
通式F-54的N-(4-氨基甲基-苄基)-3-(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)- 丙酰胺的一般合成(方案014)
方案014
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。中间体F-6如在方案002-A中来制备。遵循与在方案002-A中的中间体F-5相同的程序，使用(S)-1-(4-溴-苯基)-乙胺作为所需的胺来制备中间体F-49。使通式F-49的化合物接受Molander偶联，以提供最终的通式F-54的化合物。
F-1可以是以下中间体中的任一个：
上文的合成(方案014)通过制备下文描述的3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺(实施例206)来说明。
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-吗啉-4-基 甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺的合成(实施例206)
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，将N-[(S)-1-(4-溴甲基-苯基)-乙基]-3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(100mg，0.20mmol)、(吗啉-4-基)甲基三氟硼酸钾(50mg，0.24mmol)和K3PO4(300mg,1.4mmol)溶解在叔-BuOH和水(2ml)的1:1混合物中。然后，加入Pd(OAc)2(1mg，0.002mmol)和X-Phos(2mg，0.004mmol)。将此混合物加热至110℃持续20小时。将反应混合物通过过滤并且将溶剂在减压下浓缩。粗材料通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化。将所需的产物级分在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合物(21mg，21％)。
根据在方案014中示出的一般合成来制备以下的通式F-54的化合物：
通式F-56的3-(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-(2-巯基-乙基)-丙酰 胺的一般合成(方案015)
方案015
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。中间体F-6如在方案002-A中来制备。遵循与在方案002-A中的中间体F-5相同的程序，使用α-氨基醇作为所需的胺2来制备中间体F-53。使通式F-53的化合物接受与硫代乙酸的Mitsunobu反应。使获得的通式F-55的硫代酸酯在碱性介质中水解以提供最终的通式F-56的化合物。
F-1是以下的中间体：
上文的合成(方案015)通过制备下文描述的N-((R)-2-巯基-1-苯基-乙基)-3-[3- (4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(实施例209)来说明。
硫代乙酸S-((R)-2-苯基-2-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡 啶-2-基]-丙酰基氨基}乙基)酯的合成
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将PPh3(484mg，1.85mmol)溶解在THF(7ml)中，并且溶液用冰浴冷却至0℃。在冷却之后，加入DIAD(362mg，1.85mmol)，并且将混合物搅拌持续30min。逐滴地添加N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(416mg，0.86mmol)在THF(14ml)中的溶液。然后，加入硫代乙酸(0.13ml，1.85mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续3小时，并且然后将溶剂在减压下浓缩。将粗材料溶解在EtOAc中，并且用水和盐水洗涤。将有机相干燥并且在减压下浓缩。残余物通过用50％-80％EtOAc/环己烷的梯度的柱色谱法来纯化。将产物级分在减压下浓缩，以提供标题化合物(138mg,30％)。
LCMS方法：1，RT：4.82min，MI：543[M+1]
N-((R)-2-巯基-1-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-基]-丙酰胺的合成(实施例209)
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将硫代乙酸S-((R)-2-苯基-2-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]-2-基]-丙酰基氨基}-乙基)酯溶解在MeOH中，并且溶液用N2脱气持续1小时。溶液用冰浴冷却至0℃，并且然后在0℃在N2下添加1M NaOH水溶液。将反应混合物在0℃搅拌持续2小时。将反应混合物倾入到1M HCl水溶液(3ml)和盐水(10ml)中。水相用EtOAc萃取，并且有机相通过硅酮处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩。粗材料通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化。将产物级分在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合物(26mg，22％)。
LCMS方法：1，RT：4.73min，MI：501[M+1]
1H-NMR，方法1：(CDCl3)8.38(dd 1H),7.99(dd 1H),7.27(dd 1H),7.23–7.11(m10H),5.49(s 2H),5.17(dt 1H),3.16–3.12(m 2H),2.97–2.90(m 3H),2.88–2.81(m 1H),1.18(dd 1H)。
通式F-58的N-(2-氨基-乙基)-3-(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-丙酰 胺的一般合成(方案016)
方案016
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。中间体F-6如在方案002-A中来制备。遵循与在方案002-A中的中间体F-5相同的程序，使用α-氨基醇作为所需的胺2来制备中间体F-53。使通式F-53的化合物接受与邻苯二甲酰亚胺的Mitsunobu反应。获得的通式F-57的中间体用在乙醇中的肼处理以提供最终的通式F-58的化合物。
F-1是以下的中间体：
上文的合成(方案016)通过制备下文描述的N-((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(实施例210)来说明。
N-[(R)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-1-苯基-乙基]-3-[3-(4-三氟 甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺的合成
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将PPh3(343mg，1.31mmol)、邻苯二甲酰亚胺(192mg，1.31mmol)和N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(300mg，0.62mmol)溶解在无水THF中，并且将反应混合物冷却至0℃，同时在N2下搅拌。然后，逐滴地添加DIAD(257μl，1.31mmol)，并且允许反应混合物搅拌经过整个周末。将反应粗品在减压下浓缩，溶解在EtOAc(40ml)中并且用水(35ml)和盐水(35ml)洗涤。将有机相干燥并且在减压下浓缩。粗材料通过用0％至50％EtOAc/环己烷的梯度，并且随后当所需的产物洗脱时用0％至5％MeOH/DCM的梯度的柱色谱法来纯化。将产物级分合并并且在减压下浓缩，以提供标题化合物(129mg,34％)。
LCMS方法：1，RT：4.89min，MI：613[M+1]
N-((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-基]-丙酰胺的合成(实施例210)
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，向N-[(R)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-1-苯基-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(129mg，0.21mmol)在EtOH(6ml)中的溶液添加一水合肼(51μl，1.05mmol)，并且将溶液回流加热持续5小时。允许反应粗品冷却下来至室温。当反应混合物冷却时，一些2,3-二氢-酞嗪-1,4-二酮沉淀出。然后，将反应混合物过滤，并且使滤液通过5g SCX筒。SCX筒用MeOH冲洗，并且产物使用在MeOH溶液中的2M氨洗脱。将洗脱剂在减压下浓缩以给出72mg的油状固体。此固体通过使用LCMS方法7的反相、质量导向的制备型HPLC来进一步纯化。将产物级分在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合物(4mg，4％)。
LCMS方法：1，RT：2.74min，MI：484[M+1]
通式F-63的3-(3-芳烷基-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-丙酰胺的一般 合成(方案017)
方案017
使可商购的式F-1d的5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶与Cs2CO3和所需的胺1在甲醇中回流反应以产生通式F-59的芳烷基-(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-胺衍生物。遵循与在方案001中的中间体F-3相同的程序制备中间体F-60。分别遵循与在方案002-A中的中间体F-6和F-5相同的程序，制备中间体F-61和F-62。通式F-62的化合物用三甲基硼氧六环(trimethylboroxine)和Pd(PPh3)4处理以提供最终的通式F-63的化合物。
上文的合成(方案017)通过制备下文描述的N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(实施例211)来说明。
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺的合成(实施例211)
在装有磁力搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中，将3-[6-溴-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-丙酰胺(150mg，0.26mmol)溶解在K3PO4水溶液(0.5ml)和二氧六环(3ml)中。混合物用N2脱气持续30min，然后加入Pd(PPh3)4(15mg，0.01mmol)和三甲基硼氧六环(36mg，0.28mmol)。将此混合物在80℃在N2下加热过夜。另外加入0.28mmol的三甲基硼氧六环和另外的0.01mmol的Pd(PPh3)4，并且搅拌在90℃继续持续3小时。允许反应冷却下来至室温。将反应混合物通过过滤并且用EtOAc洗脱。滤液用水和盐水洗涤，通过硅酮处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩。粗材料通过使用LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化。将所需的产物级分在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合物(27mg，21％)。
根据在方案017中示出的一般合成来制备以下的通式F-63的化合物：
通式F-66和F-66a的N-(1-酰基-哌啶-4-基甲基)-3-(3-芳烷基-3H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-丙酰胺的一般合成(方案018)
方案018
中间体F-2和F-3如在方案001中来制备。中间体F-6如在方案002-A中来制备。遵循与在方案002-A中的中间体F-5相同的程序，使用4-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯作为所需的胺来制备中间体F-64。通式F-64的化合物用TFA处理以提供通式F-65的脱保护的类似物。使此与所需的酰基氯或磺酰氯反应以提供最终的通式F-66和F-66a的化合物。
F-1可以是以下中间体中的任一个：
上文的合成(方案018)通过制备下文描述的N-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基甲基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(实施例214)来说明。
N-哌啶-4-基甲基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]- 丙酰胺的合成
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将4-({3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(461mg，0.82mmol)溶解在DCM(4ml)中，并且加入TFA(2ml)。允许此混合物在室温搅拌过夜。将溶剂在减压下浓缩，以提供标题化合物(380mg，100％)。
LCMS方法：1，RT：2.51min，MI：462[M+1]
N-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基甲基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺的合成(实施例214)
在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，将N-哌啶-4-基甲基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺(126mg，0.27mmol)在N2下溶解在DCM(3ml)中。向此溶液添加NEt3(49μl，0.35mmol)和甲烷磺酰氯(23μl，0.30mmol)。将此混合物在室温搅拌过夜。反应粗品用盐水萃取，并且将有机相通过硅酮处理的滤纸过滤并且在减压下浓缩以给出粗产物。将此通过使用LCMS方法5或LCMS方法6的反相、质量导向的制备型HPLC来纯化。将产物级分在GenevacTM中浓缩，以提供标题化合物(25mg，17％)。
根据在方案018中示出的一般合成来制备以下的通式F-66和F-66a的化合物：
自家趋化素(ATX)活性
Quanta Red测定
使用酶偶联的Quanta Red测定(Thermo Scientific-Pierce Protein ResearchProducts，产品#15159)测量ATX活性被如下确定。将在包含50mM Tris-HCl(pH 8.0)、5mMCaCl2的1x测定缓冲剂中的8μL人类重组ATX(最终浓度0.8μg/mL)添加至包含在40％DMSO(4％最终DMSO浓度)中的2μL测试化合物的不透明的黑色平底384孔板(Corning，#3575)。将10μL的在1x测定缓冲剂(如先前描述的)中的Quanta Red、辣根过氧化物酶(HRP)、胆碱氧化酶(CO)、Rac-1-棕榈酰基-甘油-3-磷酸胆碱溶液(最终浓度1:250对于Quanta Red、0.5个单位/ml HRP、0.5个单位/ml Co、15μM Rac-1-棕榈酰基-甘油-3-磷酸胆碱)添加至每个孔以使反应开始，并且将板在室温孵育持续2小时。在2小时之后随着添加20μL的Quanta Red停止溶液(在蒸馏水中1:20稀释)而使反应停止。上文描述的具有单独的DMSO的混合物被用作阳性对照，而具有单独的DMSO而不具有ATX的混合物被用作阴性对照。
对于每个测试化合物，覆盖6.1nM至120μM的范围的十个浓度被测量以确定IC50值。当测试化合物的IC50值在低纳摩尔浓度(nanomolar)范围内被评估时，最高浓度(topconcentration)被降低至1.2μM。荧光在BMG Labtech Pherastar加读板仪(plate reader)(λ发射＝540nm，λ激发＝590nm)中被确定。使用Excel拟合软件分析数据。IC50值被一式两份地确定。
表1-ATX活性(Quanta Red测定)
表2-被测试ATX活性的另外的化合物(Quanta Red测定)：
表3-测试自家趋化素活性的可商购的化合物(Quanta Red测定)
体内数据
ATX 4T1原位、转移性乳腺癌小鼠模型
程序
在第-1天，通过灌胃给药测试化合物(100mg/kg的在1％甲基纤维素溶液中的测试化合物，每日两次，其中在第一剂量之后8小时第二剂量，并且假定20g的小鼠体重)在6周龄的雌性BALB/c小鼠(Charles River)上开始。将测试化合物(实施例F93)给药持续15天(第-1天至第14天)
在第1天，将4T1细胞(在10μl的PBS中的105)注射到小鼠的第4个乳腺的脂肪垫中。在注射之前，将细胞在室温储存持续不超过2小时的时间段，在此期间制备新批次的细胞悬浮液。在第15天，将动物麻醉并且将原发性肿瘤手术地除去。将原性发肿瘤称重，用多聚甲醛(PFA 4％)固定持续48小时，在70％乙醇中脱水持续24小时并且包埋在石蜡中。然后，小鼠被监测持续另外的3周时间段。此时，将它们处死。将再生长的原发性肿瘤收集，称重，用PFA固定，用70％乙醇脱水并且包埋在石蜡中，如上文描述的。
将来自每只动物的两个后肢的骨髓细胞用PBS冲洗，悬浮在补充有6-硫鸟嘌呤(10μg/mL)的包含10％FBS的RPMI 1640培养基中并且接种在6孔培养板的孔上。在37℃的2周孵育时间段之后，将肿瘤集落(tumour colony)用结晶紫染色并且计数。在骨中播散性肿瘤细胞的水平被表示为每孔的集落的数目。
在动物处死时，肺用PFA膨胀之后取出，然后用PFA固定持续48小时，用乙醇脱水并包埋在石蜡中，如上文对于原发性肿瘤样品描述的。经过肺每50um切割5um切片，并且转移灶的数目和总体积使用转移灶是球形的假定来确定。
结果被总结在图1至图3中。在图中：
-图1示出在4T1原位转移性乳腺癌模型中，相比于媒介物，实施例40的肺转移灶的总体积。
-图2示出在4T1原位转移性乳腺癌模型中，相比于媒介物，实施例40的肺转移灶的数目。
-图3示出在4T1原位转移性乳腺癌模型中，相比于媒介物，在实施例40的存在下，对骨转移集落形成的效果。
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Claims (44)

1.一种化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有以下示出的结构式I：
其中：
R1和R2独立地选自H、(1-2C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)氟烷氧基，
A1是N或C-Rd，其中Rd选自H、卤素、(1-2C)烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)卤代烷氧基；
A2是N或C-Re，其中Re选自H、F、Cl或(1-2C)烷基；
A3是N或CRf，其中Rf选自H、卤素、(1-2C)烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-2C)卤代烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基、NRgRh、ORg、C(O)Rg、C(O)ORg、OC(O)Rg、C(O)N(Rh)Rg、N(Rh)C(O)Rg、S(O)yRg(其中y是0、1或2)、SO2N(Rh)Rg、N(Rh)SO2Rg或(CH2)zNRhRg(其中z是1、2或3)，其中Rg和Rh各自独立地选自H或(1-2C)烷基；
L是任选地被(1-2C)烷基或氧代取代的亚甲基；
Ar是任选地被H、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、OCF3、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-2C)烷基取代的5元或6元杂芳基或下式的基团：
其中：
Ra和Ra’独立地选自H、氟、(1-2C)烷基(1-2C)烷氧基或(1-2C)氟烷氧基；
Rb和Rb’独立地选自H、氟、氯、(1-2C)烷基、(1-2C)氟烷氧基或(1-2C)烷氧基；
Rc选自H、(1-4C)烷基、卤素、羟基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-2C)烷基、NRiRj、ORi、C(O)Ri、C(O)ORi、OC(O)Ri、C(O)N(Rj)Ri、N(Rj)C(O)Ri、S(O)yRi(其中y是0、1或2)、SO2N(Rj)Ri、N(Rj)SO2Ri或(CH2)zNRjRi(其中z是1、2或3)，其中Ri和Rj各自独立地选自H或(1-2C)烷基；或
Rc是下式的基团：
-L1-B
其中：
L1是(1-2C)亚烷基或-O-(1-2C)亚烷基，所述(1-2C)亚烷基或-O-(1-2C)亚烷基中的每个任选地被(1-2C)烷基或氧代取代；
B是任选地被卤素或(1-2C)烷基取代的苯基或5元或6元杂芳基；
Q是下式的基团：
-CHRx-Rk-
其中：
Rk是CH2、NRl或O，其中Rl选自H或(1-2C)烷基；并且
Rx是H或(1-2C)烷基；
或Q是下式的基团：
-Rm-CHRy-
其中：
Rm是O、S、SO、SO2或SO(NH)；并且
Ry是H或(1-2C)烷基；
R3选自H或任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的(1-6C)烷基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基、NRnRo、ORn、C(O)Rn、C(O)ORn、OC(O)Rn、C(O)N(Ro)Rn、N(Ro)C(O)Rn、S(O)yRn(其中y是0、1或2)、SO2N(Ro)Rn、N(Ro)SO2Rn或(CH2)zNRoRn(其中z是1、2或3)，其中Rn和Ro各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
R4是H、(1-4C)烷基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、酰氨基、脲基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷基(1-4C)烷基，其中所述(1-4C)烷基、所述(3-4C)环烷基或所述(3-4C)环烷基(1-4C)烷基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氨基、巯基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、NRpRq、ORp、C(O)Rp、C(O)ORp、OC(O)Rp、C(O)N(Rq)Rp、N(Rq)C(O)Rp、S(O)yRp(其中y是0、1或2)、SO2N(Rq)Rp、N(Rq)SO2Rp或(CH2)zNRqRp(其中z是1、2或3)，其中Rp和Rq各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
R5选自氢或下式的基团：
-L5-W-Z
其中：
L5不存在或是任选地被(1-2C)烷基或氧代取代的(1-2C)亚烷基；
W不存在或选自C(O)、C(O)O、C(O)N(Rr)，其中Rr选自氢或(1-2C)烷基；并且
Z是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的苯基、杂芳基、杂环基或(3-6C)碳环基：卤素、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、氨基、巯基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基、NRsRt、ORs、C(O)Rs、C(O)ORs、OC(O)Rs、C(O)N(Rt)Rs、N(Rt)C(O)Rs、S(O)yRs(其中y是0、1或2)、SO2N(Rt)Rs、N(Rt)SO2Rs或(CH2)zNRsRt(其中z是1、2或3)，其中Rs和Rt各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
Z任选地被下式的基团取代：
-V-L6-Y
其中
V不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Ru)、C(O)、C(O)O或OC(O)，其中Ru是氢或(1-2C)烷基；
L6不存在或是任选地被(1-2C)烷基或氧代取代的(1-4C)亚烷基；
Y选自任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的氨基、(1-6C)烷基、苯基、5元或6元杂芳基、(3-7C)杂环基或氨基：卤素、(1-2C)烷基、氰基、硝基、羟基、(1-2C)羟基烷基、氨基、(1-2C)卤代烷基、NRaaRbb、OCF3或(1-2C)烷氧基，其中Raa和Rbb各自独立地选自H或(1-2C)烷基；
或R4和R5被连接，使得它们与它们被附接至的碳原子一起形成：(i)单环或双环的杂芳基环；(ii)单环或双环的杂环基环；(iii)单环或双环的芳基环；或(iv)5元或6元环烷基环，其与苯基、5元或6元杂芳基、5元或6元杂环基或(3-6C)碳环基环稠合；
其中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氨基、巯基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)卤代烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、NRvRw、C(O)Rv、C(O)ORv、OC(O)Rv、C(O)N(Rw)Rv、N(Rw)C(O)Rv、S(O)yRv(其中y是0、1或2)、SO2N(Rw)Rv、N(Rw)SO2Rv或(CH2)zNRvRw(其中z是1、2或3)，其中Rv和Rw各自独立地选自H或(1-4C)烷基；
R6选自H或(1-2C)烷基；
条件是：
(i)A1、A2和A3中的仅一个或两个能够是N；
(ii)A1和A2不能两者均是CH；
(iii)当R1和R2是H，A1是CH，A2是N，A3是N，Q是亚乙基，R3是H，R4是H，R6是H，L是亚甲基，R5是：苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-乙氧基苄基、2,5-二甲氧基苯基、4-甲基硫基-苯基、4-氟苯基、2-呋喃基、5-(4-吗啉基甲基)-2-呋喃基、苄基、3-甲基苄基、4-甲基硫基苄基、2-吡啶基、3-吡啶基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或1-[(3-氯苯基)甲基]-4-哌啶基时；
那么Ar不是苯基、呋喃基、噻吩基或对甲氧基苯基；并且
(iv)当R4和R6是H，R5是呋喃基，并且Ar是苯基时，Rm不是S。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有在权利要求1中定义的结构式I，条件是当R1和R2是H，A1是CH，A2是N，A3是N，Q是亚乙基、R3是H，R4是H，R6是H，L是亚甲基时，那么Ar不是苯基、呋喃基、噻吩基或对甲氧基苯基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有在权利要求1中定义的结构式I，条件是当R4和R6是H时，那么Ar不是苯基、呋喃基、噻吩基或对甲氧基苯基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L是亚甲基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ra和Ra’是H。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ar是任选地被H、氟、甲基、CF3、OCF3、OMe取代的5元杂芳基或下式的基团：
其中Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc如前述权利要求中任一项中所定义。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有以下示出的结构(Ib)：
其中A1、A2、A3、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rb、Rb’和Rc如前述权利要求权利要求1中任一项中所定义。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A1是N或C-Ra，其中Ra选自H、卤素、(1-2C)烷基、CF3、OMe或OCF3。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A2是N或C-Rb，其中Rb选自H或F。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A3是N或CH。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rb和Rb’独立地选自H、氟、甲基、OCF3或甲氧基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rc选自H、卤素、羟基、(1-2C)氟烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)氟烷氧基，或
Rc是下式的基团：
-L1-B
其中：
L1是任选地被甲基或氧代取代的(1-2C)亚烷基或-O-(1-2C)亚烷基；并且
B是任选地被氟或甲基取代的苯基。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Q是下式的基团：
-CH2-Rk-
其中：
Rk是CH2、NRl或O，其中Rl选自H或甲基；
或Q是下式的基团：
-Rm-CHRy-
其中：
Rm是O、S、SO或SO2；并且
Ry是H或甲基。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地选自H、(1-2C)烷基、卤素、(1-2C)氟烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)氟烷氧基。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2是H、甲基或氟。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3选自H或(1-4C)烷基。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是H、(1-4C)烷基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、酰氨基、脲基、环丙基或环丁基，其中所述(1-4C)烷基、所述环丙基或所述环丁基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氨基、巯基、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基或(1-4C)氟烷氧基。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是(1-4C)烷基、羧基，其中所述(1-4C)烷基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氨基、巯基或羟基。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5选自氢或下式的基团：
-L5-Z
其中：
L5不存在或是任选地被甲基或氧代取代的(1-2C)亚烷基；
Z是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的苯基、杂芳基、杂环基或(3-6C)碳环基：卤素、(1-4C)氟烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)氟烷氧基、氨基、巯基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-4C)烷基、NRsRt、C(O)Rs、C(O)ORs、S(O)yRs(其中y是0、1或2)，其中Rs和Rt各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
Z任选地被下式的基团取代：
-V-L6-Y
其中
V不存在或选自O或N(Ro)，其中Ro是氢或甲基；
L6不存在或是任选地被甲基或氧代取代的(1-4C)亚烷基；
Y选自任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的苯基、5元杂芳基、(3-7C)杂环基或氨基：卤素、(1-2C)烷基、羟基、(1-2C)羟基烷基、NRaaRbb、氨基、(1-2C)卤代烷基、OCF3或(1-2C)烷氧基，其中Raa和Rbb各自独立地选自H或甲基；
或R4和R5被连接，使得它们与它们被附接至的碳原子一起形成：(i)单环或双环的杂芳基环；(ii)单环或双环的杂环基环；(iii)单环或双环的芳基环；或(iv)5元或6元环烷基环，其与苯基稠合；
其中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氟、氨基、巯基、羟基、(1-2C)烷基、CF3、OMe或OCF3。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5选自氢或下式的基团：
-L5-Z
其中：
L5不存在或是任选地被甲基或氧代取代的(1-2C)亚烷基；
Z是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的苯基、杂芳基、杂环基或(3-6C)碳环基：卤素、CF3、(1-2C)烷氧基、OCF3、氨基、巯基、羟基、(1-2C)烷基、NRsRt、C(O)Rs、C(O)ORs、S(O)yRs(其中y是0、1或2)，其中Rs和Rt各自独立地选自H或(1-4C)烷基；或
Z任选地被下式的基团取代：
-V-L6-Y
其中
V不存在或选自O或N(Ro)，其中Ro是氢或甲基；
L6不存在或是任选地被甲基或氧代取代的(1-4C)亚烷基；
Y选自任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的(3-7C)杂环基或氨基：卤素、(1-2C)烷基、羟基、(1-2C)羟基烷基、NRaaRbb、CF3、OCF3或OMe，其中Raa和Rbb各自独立地选自H或甲基；
或R4和R5被连接，使得它们与它们被附接至的碳原子一起形成：(i)单环的杂芳基环；(ii)单环的杂环基环；或(iii)5元或6元环烷基环，其与苯基稠合；
其中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：羟基、甲基、CF3或OCF3。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是H或甲基。
22.一种化合物，选自以下中的任一种：
3-(3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-(3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺；
3-(3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-((R)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-(3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-(2-甲基-苄基)-丙酰胺；
N-(3-三氟甲氧基-苄基)-3-[3-(3-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((1R,2S)-2-羟基-茚满-1-基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((1R,2R)-2-羟基-茚满-1-基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苄基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-二氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(4-甲氧基-苄基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-溴-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(4-氯-苄基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苄基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[2-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-溴-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-(4-三氟甲氧基-苄基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[2-羟基-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(S)-茚满-1-基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苄基]-3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
N-((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(4-氟-苄基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(4-二甲基氨基-苄基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[2-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[2-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-(1-吡啶-4-基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[1-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((R)-2-羟基-2-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(S)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[2-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((1S,2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-环己基甲基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
4-(1-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-(3-噻吩-2-基甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((1R,2S)-2-羟基-茚满-1-基)-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[1-(4-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-丙酰胺；
N-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[1-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-丙酰胺；
4-({3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
N-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(4-甲氧基-苄基)-3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
(S)-3-({3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(S)-茚满-1-基-丙酰胺；
N-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(4-三氟甲氧基-苄基)-丙酰胺；
N-(4-二甲基氨基-苄基)-3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((1R,2R)-2-羟基-茚满-1-基)-丙酰胺；
N-((S)-1-环丙基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[6-溴-3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氯-丙酰胺)]；
N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(4-二甲基氨基-苄基)-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基)-丙酰胺；
(R)-3-({3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((R)-2-羟基-2-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-丙酰胺；
N-噻唑-2-基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[6-溴-3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氯-丙酰胺)]；
N-环己基甲基-3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-丙酰胺；
N-[1,3,4]噻二唑-2-基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苄基)-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-吡啶-2-基甲基-丙酰胺；
3-[3-(4-苄氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-(4-甲基-噻唑-2-基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-噁唑-2-基-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-氟-苄基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-苄氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-(5-甲基-噻唑-2-基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-吡啶-4-基甲基-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-对甲苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-苯基-丙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-对甲苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[7-氟-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-N-(4-甲氧基-苄基)-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-苯基-丙基)-丙酰胺；
N-(4-氟-苄基)-3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(4-甲氧基-苄基)-丙酰胺；N-(4-甲氧基-苄基)-3-[3-(3-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((S)-1-甲基-1-苯基-丁基)-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(4-甲氧基-苄基)-丙酰胺；
3-[6-氟-3-(2-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(4-甲氧基-苄基)-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(3-甲基-苄基)-丙酰胺；
N-(4-甲氧基-苄基)-3-[3-(4-甲基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-甲基-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基)-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(2-甲基-苄基)-丙酰胺；
N-(3,4-二氟-苄基)-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(2-对甲苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(4-甲氧基-苄基)-丙酰胺；
3-[3-(3-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(4-甲氧基-苄基)-丙酰胺；
3-(3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-环己基甲基-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-((R)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
N-异丙基-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(2-氟-苄基)-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-(3-甲基-苄基)-丙酰胺；
3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-(3-氟-苄基)-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(4-甲氧基-苄基)-3-[3-(3-甲基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(4-氟-苄基)-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-甲基-丙酰胺；
N-(4-三氟甲氧基-苄基)-3-[3-(2-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[2-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-((S)-1-苯基-丙基)-丙酰胺；
N-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苄基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(4-氯-苄基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-((S)-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-((S)-1-对甲苯基-乙基)-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-(4-氟-苄基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-((S)-1-苯基-丁基)-丙酰胺；
4-({3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[5-氟-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[1-(4-氟-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[1-(4-氯-苄基)-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-乙酰胺；
2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-乙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-乙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-乙酰胺；
2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺；
2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-N-[(S)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-乙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-亚磺酰基]-乙酰胺(非对映异构体1)；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-亚磺酰基]-乙酰胺(非对映异构体2)；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-磺酰基]-乙酰胺；
N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-乙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-乙酰胺；
2-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺；
N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-2-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[3-(4-羟基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-[3-(4-异丁氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
1-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-脲；
1-[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-脲；
1-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-3-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲；
1-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-脲；
1-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-3-((S)-1-苯基-乙基)-脲；
1-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-3-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-脲；
1-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-3-[(S)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-脲；
[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基酯；
1-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基]-3-[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-脲；
[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基酯；
N-{(S)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-[1,4]二氮杂环庚-1-基-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-((顺式)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-((S)-3-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-{(S)-1-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氮杂环庚-1-基-苯基)-乙基]-3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-{(S)-1-[4-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-{(S)-1-[4-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-{(S)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-{(S)-1-[4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[3-(4-氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-哌啶-1-基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-哌啶-1-基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-{(S)-1-[4-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；
3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-{(S)-1-[4-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-{(S)-1-[4-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯基]-乙基}-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-[1,4]二氮杂环庚-1-基-苯基)-乙基]-3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-{(S)-1-[4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基}-3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
(R)-环己基-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-乙酸；
(R)-3-苯基-2-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-丙酸；
(R)-3-苯基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-丙酸；
(R)-2-{3-[3-(4-二氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-3-苯基-丙酸；
(R)-2-{3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-3-苯基-丙酸；
(S)-3-苯基-2-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-丙酸；
(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰基氨基}-丙酸；
(R)-2-(3-{3-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-丙酰基氨基)-3-苯基-丙酸；
(R)-3-苯基-2-[3-(3-噻吩-2-基甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-丙酰基氨基]-丙酸；
N-((R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-羟基甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-乙基]-3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
3-[3-(3,4-二氟-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-N-[(S)-1-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-乙基]-丙酰胺；
N-((R)-2-巯基-1-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-[6-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-[(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-3-[3-(4-氟-苄基)-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基甲基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基甲基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺；
N-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-丙酰胺。
23.一种药物组合物，包含在与药学上可接受的稀释剂或载体的掺合物中的根据权利要求1至22的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
24.如在权利要求1至22中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在疗法中使用，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
25.如在权利要求1至22中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗增殖性紊乱中使用，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
26.如在权利要求1至22中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗良性增殖性紊乱中使用，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
27.如在权利要求1至22中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗癌症中使用，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
28.如在权利要求1至22中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗纤维化中使用，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
29.如在权利要求1至22中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗肺部(例如，肺)纤维化中使用，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
30.如在权利要求1至22中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗肾纤维化中使用，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
31.如在权利要求1至22中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗肝纤维化中使用，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
32.如在权利要求1至22中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗皮肤纤维化中使用，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
33.如在权利要求1至22中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗炎症、疼痛、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成、尿道阻塞性疾病、乙型肝炎和丙型肝炎和/或瘙痒症中使用，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
34.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的增殖性紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至22的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
35.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至22的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
36.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的良性增殖性紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至22的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
37.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至22的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
38.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的肺部(例如，肺)纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至22的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
39.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的肾纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至22的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
40.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的肝纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至22的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
41.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的皮肤纤维化的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至22的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
42.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的炎症、疼痛、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成、尿道阻塞性疾病、乙型肝炎和丙型肝炎和/或瘙痒症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至22的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中权利要求1所述的化合物不受条件(iii)限制。
43.一种治疗在需要这样的治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至22的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或更多种另外的疗法的组合，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
44.一种如在权利要求1至22中任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或更多种另外的治疗剂的组合，所述组合用于在治疗癌症、炎症、疼痛、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成、尿道阻塞性疾病、乙型肝炎和丙型肝炎和/或瘙痒症中使用，其中权利要求1所述的化合物不受权利要求1中陈述的条件(iii)限制。
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