CN105452226B - 四氢‑和二氢‑异喹啉prmt5抑制剂及其用途 - Google Patents

四氢‑和二氢‑异喹啉prmt5抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

在此描述了具有化学式(A)的化合物、其药学上可接受的盐以及其药物组合物。本发明的化合物对抑制PRMT5活性是有用的。还描述了使用这些化合物用于治疗PRMT5‑介导的病症的方法。

Description

四氢-和二氢-异喹啉PRMT5抑制剂及其用途
相关申请
本申请在35U.S.C.§119(e)下要求2012年12月21日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/745,485和2013年3月15日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/790,525的优先权，这些临时专利申请中的每一个的全部内容通过引用结合在此。
背景技术
基因表达的表观遗传调节是蛋白质产生和细胞分化的一个重要生物决定因素并且在许多人类疾病中发挥重要的致病作用。
表观遗传调节涉及可遗传修饰遗传物质而不改变该遗传物质的核苷酸序列。典型地，通过对DNA和蛋白质(例如，组蛋白)进行选择性的且可逆的修饰(例如，甲基化)来介导表观遗传调节，该选择性的且可逆的修饰控制染色质的转录活性态与转录非活性态之间的构象转变。这些共价修饰可以通过酶如甲基转移酶(例如，PRMT5)来控制，许多这些酶是与可以引起人类疾病的特定遗传改变相关联的。
疾病相关的染色质修饰酶(例如，PRMT5)在疾病如增殖性病症、代谢性病症以及血液病症中发挥作用。因此，存在对开发能够抑制PRMT5的活性的小分子的需要。
具体实施方式
蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)催化两个甲基基团加成到精氨酸的两个ω-胍基氮原子上，从而产生靶蛋白的精氨酸ω-NG,N′G对称二甲基化(sDMA)。PRMT5在细胞核中以及在细胞质中发挥作用，并且它的底物包括组蛋白、剪接体蛋白、转录因子(参见例如，孙(Sun)等人，PNAS(2011)，108:20538-20543)。PRMT5通常用作一种分子量蛋白质复合物的一部分。虽然具有PRMT5的这些蛋白质复合物可以具有各种组分，但它们通常包括蛋白质MEP50(甲基小体(methylosome)蛋白50)。另外，PRMT5连同辅因子SAM(S-腺苷甲硫氨酸)一起进行作用。
PRMT5是对于在各种不同生物过程管理中发挥给定作用的调节的有吸引力的靶标。现在已经发现在此描述的化合物及其药学上可接受的盐和组合物作为PRMT5的抑制剂是有效的。
此类化合物具有通式(A)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R5、R6、R7、R8、Rx、R12、R13、n、L以及Ar如在此所定义。
在一些实施例中，PRMT5的抑制剂具有通式(I)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R5、R6、R7、R8、Rx、n、L以及Ar如在此所定义。
在一些实施例中，提供了药物组合物，这些药物组合物包含在此描述的一种化合物(例如，具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物)或其药学上可接受的盐，以及可任选地一种药学上可接受的赋形剂。
在某些实施例中，在此描述的化合物抑制PRMT5的活性。在某些实施例中，提供了抑制PRMT5的方法，这些方法包括使PRMT5与有效量的具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物或其药学上可接受的盐接触。该PRMT5可以是纯化的或粗制的，并且可以存在于一种细胞、组织或一个受试者中。因此，此类方法涵盖在体外和在体内这两种情况下抑制PRMT5活性。在某些实施例中，该PRMT5是野生型PRMT5。在某些实施例中，该PRMT5被过表达。在某些实施例中，该PRMT5是一个突变体。在某些实施例中，该PRMT5是在一种细胞中。在某些实施例中，该PRMT5是在一种动物例如一个人中。在一些实施例中，该PRMT5是在一个受试者中，该受试者由于与一种PRMT5底物相关联的一种或多种突变而易受正常水平的PRMT5活性。在一些实施例中，该PRMT5是在已知或鉴定为具有异常PRMT5活性(例如，过表达)的一个受试者中。在一些实施例中，一种提供的化合物对PRMT5的选择性超过对其他甲基转移酶的选择性。在某些实施例中，相对于对一种或多种其他甲基转移酶的选择性，一种提供的化合物是至少约10倍选择性的、至少约20倍选择性的、至少约30倍选择性的、至少约40倍选择性的、至少约50倍选择性的、至少约60倍选择性的、至少约70倍选择性的、至少约80倍选择性的、至少约90倍选择性的或至少约100倍选择性的。
在某些实施例中，提供了改变一种细胞中的基因表达的方法，这些方法包括使一种细胞与有效量的具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物或其药学上可接受的盐或其一种药物组合物接触。在某些实施例中，该细胞是在体外培养的。在某些实施例中，细胞是在一种动物例如一个人中。
在某些实施例中，提供了改变一种细胞中的转录的方法，这些方法包括使一种细胞与有效量的具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物或其药学上可接受的盐或其一种药物组合物接触。在某些实施例中，该细胞是在体外培养的。在某些实施例中，该细胞是在一种动物例如一个人中。
在一些实施例中，提供了治疗一种PRMT5-介导的病症的方法，这些方法包括向遭受一种PRMT5-介导的病症的受试者给予有效量的在此描述的一种化合物(例如，具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物)或其药学上可接受的盐或其一种药物组合物。在某些实施例中，该PRMT5-介导的病症是一种增殖性病症、一种代谢性病症或一种血液病症。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗癌症是有用的。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗造血系统癌、肺癌、前列腺癌、黑素瘤或胰腺癌是有用的。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗一种血红蛋白病是有用的。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗镰状细胞性贫血是有用的。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗糖尿病或肥胖症是有用的。在某些实施例中，一种提供的化合物在治疗炎性和自身免疫性疾病中是有用的。
在此描述的化合物还对生物和病理现象中的PRMT5研究、由PRMT5介导的细胞内信号转导途径的研究以及新型PRMT5抑制剂的比较评价是有用的。
本申请涉及不同授权的专利、出版的专利申请、期刊文章以及其他出版物，所有这些参考文献均通过引用结合在此。
下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。根据元素周期表(PeriodicTable of the Elements)，CAS版本，化学和物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)，第75版，内页(inside cover)鉴定化学元素，并且特定官能团一般如在其中所描述的那样定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性被描述于托马斯索雷尔(Thomas Sorrell)，有机化学(Organic Chemistry)，大学科学课本(UniversityScience Books)，索萨利托(Sausalito)，1999；史密斯(Smith)和马驰(March)，马驰的高等有机化学(March’s Advanced Organic Chemistry)，第5版，约翰威立国际出版公司(JohnWiley&Sons,Inc.)，纽约(New York)，2001；拉罗克(Larock)，综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版公司(VCH Publishers,Inc.)，纽约，1989；以及卡拉瑟斯(Carruthers)，一些有机合成的现代方法(Some Modern Methodsof Organic Synthesis)，第3版，剑桥大学出版社(Cambridge University Press)，剑桥大学(Cambridge)，1987中。
在此描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此可以呈不同异构体形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，在此描述的这些化合物可以是呈一种单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可以是呈立体异构体的一种混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离出异构体，这些方法包括手性高压液相色谱法(HPLC)和形成并结晶手性盐；或可以通过不对称合成来制备优选的异构体。参见，例如杰奎斯(Jacques)等人，对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates andResolutions)(威立出版社(Wiley Interscience)，纽约，1981)；威伦(Wilen)等人，四面体(Tetrahedron)33:2725(1977)；埃利尔(Eliel)，碳化合物的立体化学(Stereochemistryof Carbon Compounds)(麦克劳-希尔出版公司(McGraw-Hill)，纽约，1962)；以及威伦，拆分剂表和光学拆分(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)第268页(埃利尔E.L.(E.L.Eliel)编著，圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press)，圣母大学(Notre Dame)，1972年)。本披露另外地涵盖呈基本上不含有其他异构体的单独异构体形式，并且可替代地呈不同异构体的混合物形式的在此描述的化合物。
应该理解的是，本发明的这些化合物可以被描绘为不同互变异构体。还应该理解的是，当化合物具有互变异构体形式时，所有互变异构体形式均被意图包括在本发明的范围内，并且在此描述的任何化合物的命名不排除任何互变异构体形式。
除非另外说明，否则在此描绘的结构还意指包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代、19F被18F替代、或一个碳被一个13C-富集的或14C-富集的碳替代之外具有本发明结构的化合物处于本披露的范围内。此类化合物对例如作为生物测定中的分析工具或探针是有用的。
如在此所使用的术语“脂肪族”包括饱和和不饱和两者、非芳香族的、直链(即，非支链的)、支链、无环以及环状(即，碳环)烃类。在一些实施例中，脂肪族基团被一个或多个官能团可任选取代。将如本领域技术人员所了解，“脂肪族”在此意图包括烷基、烯基、炔基、环烷基以及环烯基部分。
当列举一个数值范围时，意图涵盖该范围内的每个数值和子范围。例如，“C1-6烷基”意图涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5以及C5-6烷基。
“烷基”是指具有从1到20个碳原子的一种直链或支链饱和烃基(“C1-20烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到10个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1到2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施例中，烷基基团具有2到6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁烷基(C5)、叔戊基(C5)以及正己基(C6)。烷基基团的另外实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。在某些实施例中，烷基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的烷基”)。在某些实施例中，该烷基基团是未取代的C1-10烷基(例如，-CH3)。在某些实施例中，该烷基基团是取代的C1-10烷基。
在一些实施例中，烷基基团是被一个或多个卤素取代。“全卤烷基”是如在此所定义的一种取代烷基基团，其中所有氢原子均是独立地被一种卤素例如氟、溴、氯或碘替代。在一些实施例中，该烷基部分具有1到8个碳原子(“C1-8全卤烷基”)。在一些实施例中，该烷基部分具有1到6个碳原子(“C1-6全卤烷基”)。在一些实施例中，该烷基部分具有1到4个碳原子(“C1-4全卤烷基”)。在一些实施例中，该烷基部分具有1到3个碳原子(“C1-3全卤烷基”)。在一些实施例中，该烷基部分具有1到2个碳原子(“C1-2全卤烷基”)。在一些实施例中，所有氢原子均被氟替代。在一些实施例中，所有氢原子均被氯替代。全卤烷基基团的实例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等。
“烯基”是指具有从2到20个碳原子、一个或多个碳-碳双键并且不具有三键的一种直链或支链烃基(“C2-20烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2到3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施例中，烯基基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。该一个或多个碳-碳双键可以是在内部(如在2-丁烯基中)或末端(如在1-丁烯基中)。C2-4烯基基团的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基基团的实例包括前面提到的C2-4烯基基团以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。在某些实施例中，烯基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的烯基”)。在某些实施例中，该烯基基团是未取代的C2-10烯基。在某些实施例中，该烯基基团是取代的C2-10烯基。
“炔基”是指具有从2到20个碳原子、一个或多个碳-碳三键并且可任选地具有一个或多个双键的一种直链或支链烃基(“C2-20炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2到3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施例中，炔基基团具有2个碳原子(“C2炔基”)。该一个或多个碳-碳三键可以是在内部(如在2-丁炔基中)或末端(如在1-丁炔基中)。C2-4炔基基团的实例包括，但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6炔基基团的实例包括前面提到的C2-4炔基基团以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的另外实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。在某些实施例中，炔基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的炔基”)。在某些实施例中，该炔基基团是未取代的C2-10炔基。在某些实施例中，该炔基基团是取代的C2-10炔基。
“碳环基”或“碳环”是指具有从3到14个环碳原子的一种非芳香族环状烃基(“C3-14碳环基”)并且在该非芳香族环系统中不具有杂原子。在一些实施例中，碳环基基团具有3到10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有5到10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性C3-6碳环基基团包括，但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-6碳环基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性C3-10碳环基基团包括，但不限于前面提到的C3-8碳环基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如上述实例说明，在某些实施例中，该碳环基基团是单环的(“单环碳环基”)或是一种稠合的、桥接的或螺接-稠合的环系统，如一个双环系统(“双环碳环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上所定义的该碳环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环系统，其中附接点是在该碳环基环上，并且在此类情况下，碳的数目继续指示该碳环系统中的碳的数目。在某些实施例中，碳环基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的碳环基”)。在某些实施例中，该碳环基基团是未取代的C3-10碳环基。在某些实施例中，该碳环基基团是一种取代的C3-10碳环基。
在一些实施例中，“碳环基”是具有从3到14个环碳原子的一种单环饱和的碳环基基团(“C3-14环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有3到10个环碳原子(“C3-10环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有3到8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有3到6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有5到6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基基团具有5到10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基基团的实例包括环戊基(C5)和环己基(C6)。C3-6环烷基基团的实例包括前面提到的C5-6环烷基基团以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基基团的实例包括前面提到的C3-6环烷基基团以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。在某些实施例中，环烷基基团的每个例子独立地是未取代的(一种“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的环烷基”)。在某些实施例中，该环烷基基团是未取代的C3-10环烷基。在某些实施例中，该环烷基基团是取代的C3-10环烷基。
“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1到4个环杂原子的一种3元到14元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“3-14元杂环基”)。在某些实施例中，杂环基或杂环是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的一种3-10元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“3-10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，当化合价容许时附接点可以是一个碳或氮原子。杂环基基团可以是单环的(“单环杂环基”)或一种稠合的、桥接的或螺接-稠合的环系统，如一个双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个碳环基基团稠合的环系统，其中附接点是在该碳环基或杂环基环或者其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环系统上，其中附接点是在该杂环基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指示该杂环基环系统中的环成员的数目。在某些实施例中，杂环基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环基”)。在某些实施例中，该杂环基基团是未取代的3-10元杂环基。在某些实施例中，该杂环基基团是取代的3-10元杂环基。
在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的一种5-10元非芳香族环系统，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的一种5-8元非芳香族环系统，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的一种5-6元非芳香族环系统，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施例中，该5-6元杂环基具有1-3个环杂原子，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施例中，该5-6元杂环基具有1-2个环杂原子，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施例中，该5-6元杂环基具有1个环杂原子，该环杂原子选自氮、氧和硫。
含有1个杂原子的示例性3元杂环基基团包括，但不限于氮丙啶基、环氧乙烷基(oxiranyl)和环硫乙烷基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基以及吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于二氧戊环基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基以及噁唑烷-2-酮。含有3个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及硫杂环己烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基以及二氧杂环己烷基。含有3个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于三氮杂环己烷基、氧杂二嗪烷基、噻二嗪烷基、氧杂噻嗪烷基以及二氧杂氮杂环己烷基(dioxazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基基团包括，但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基基团包括，但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。稠合到一个C6芳基环上的示例性5元杂环基基团(在此又称为一种5,6-双环杂环)包括，但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。稠合到一个芳基环上的示例性6元杂环基基团(在此又称为一种6,6-双环杂环)包括，但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“芳基”是指具有6-14个环碳原子的一种单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香族环系统(例如，具有在一个环状阵列中共享的6、10或14个电子)并且在该芳香族环系统中不存在杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施例中，芳基基团具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施例中，芳基基团具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基如1-萘基和2-萘基)。在一些实施例中，芳基基团具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括其中如上所定义的该芳基环被一个或多个碳环基或杂环基基团稠合的环系统，其中附接的基团或附接点是在该芳基环上，并且在此类情况下，碳原子的数目继续指示该芳基环系统中的碳原子的数目。在某些实施例中，芳基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的芳基”)。在某些实施例中，该芳基基团是未取代的C6-14芳基。在某些实施例中，该芳基基团是取代的C6-14芳基。
“杂芳基”是指具有环碳原子的一种5-14元单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香族环系统(例如，具有在一个环状阵列中共享的6或10个电子)并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在某些实施例中，杂芳基是指具有环碳原子的一种5-10元单环或双环4n+2芳香族环系统的基团，并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，当化合价容许时附接点可以是一个碳或氮原子。杂芳基双环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上所定义的该杂芳基环被一个或多个碳环基或杂环基基团稠合的环系统，其中附接点是在该杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指示该杂芳基环系统中的环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上所定义的该杂芳基环被一个或多个芳基基团稠合的环系统，其中附接点是在该芳基或杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指示该稠合的(芳基/杂芳基)环系统中的环成员的数目。其中一个环不含有杂原子的双环杂芳基基团(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，附接点可以在任一环上，例如带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如，5-吲哚基)。
在一些实施例中，杂芳基是具有环碳原子的一种5-14元芳香族环系统并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有环碳原子的一种5-10元芳香族环系统并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有环碳原子的一种5-8元芳香族环系统并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有环碳原子的一种5-6元芳香族环系统并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施例中，该5-6元杂芳基具有1-3个环杂原子，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施例中，该5-6元杂芳基具有1-2个环杂原子，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施例中，该5-6元杂芳基具有1个环杂原子，该环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，杂芳基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施例中，该杂芳基基团是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施例中，该杂芳基基团是取代的5-14元杂芳基。
含有1个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括，但不限于吡咯基、呋喃基和苯硫基。含有2个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括，但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基以及异噻唑基。含有3个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括，但不限于三唑基、噁二唑啉基和噻二唑基。含有4个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括，但不限于四唑基。含有1个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括，但不限于吡啶基。含有2个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括，但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有3个或4个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括，但不限于对应地三嗪基和四嗪基。含有1个杂原子的示例性7元杂芳基基团包括，但不限于氮杂革基(azepinyl)、氧杂革基和硫杂革基。示例性5,6-双环杂芳基基团包括，但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基以及嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基基团包括，但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基以及喹唑啉基。
“稠合”或“邻位稠合”在此可互换地使用，并且是指具有共有的两个原子和一个键的两个环，例如，
“桥接”是指含有以下各项的一种环系统：(1)连接相同环的两个或更多个非相邻位置的桥头原子或原子的基团；或(2)连接一种环系统的不同环的两个或更多个位置并且因而不形成一种邻位稠合的环的桥头原子或原子的基团，例如，
“螺接”或“螺接-稠合”是指连接到一种碳环或杂环的环系统的相同原子上(孪位附接)因而形成一个环的原子的基团，例如，
还涵盖了在一个桥头原子处的螺接-稠合。
“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的一种基团。术语“部分不饱和的”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并非意图包括如在此所定义的芳香族基团(例如，芳基或杂芳基基团)。同样，“饱和的”是指不含有一个双键或三键，即全部含有单键的一种基团。
在一些实施例中，如在此所定义的脂肪族、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基基团是可任选取代的(例如，“取代的”或“未取代的”脂肪族、“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。通常，术语“取代的”，无论前面是否加了术语“可任选”，都意指存在于一个基团上的至少一个氢原子(例如，一个碳或氮原子)被一个可容许的取代基替代，例如当取代时产生一种稳定化合物的一个取代基，该稳定化合物例如是如通过重排、环化、消除或其他反应不会自发经历转化的一种化合物。除非另外指出，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置上具有一个取代基，并且当取代任何给定结构中的多于一个位置时，该取代基在每个位置上是相同或不同的。术语“取代的”期望包括被有机化合物的所有可容许的取代基取代，这些取代基包括引起一种稳定化合物形成的在此描述的任何取代基。本披露涵盖任何和所有此类组合以便实现一种稳定化合物。出于本披露的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或满足这些杂原子的化合价并且引起一个稳定部分形成的如在此所描述的任何适合的取代基。
示例性碳原子取代基包括，但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基是独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或一个碳原子上的两个孪位氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc替代；
Raa的每个例子是独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，或两个Raa基团被连接以形成一个3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基是独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个例子是独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，或两个Rbb基团被连接以形成一个3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基是独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个例子是独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，或两个Rcc基团被连接以形成一个3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基是独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个例子是独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基是独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个孪位Rdd取代基可以被连接以形成＝O或＝S；
Ree的每个例子是独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基以及3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基是独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个例子是独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基以及5-10元杂芳基，或两个Rff基团被连接以形成一个3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基是独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；并且
Rgg的每个例子独立地是卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基可以被连接以形成＝O或＝S；其中X-是反离子。
“反离子”或“阴离子反离子”是与一个阳离子季氨基基团缔合以便维持电中性的一种带负电的基团。示例性反离子包括卤化物离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如，甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、10-樟脑磺酸酯、萘-2-磺酸酯、萘-1-磺酸-5-磺酸酯、乙-1-磺酸-2-磺酸酯等)以及羧酸根离子(例如，醋酸酯、乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯、甘油酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、乙醇酸酯等)。
“卤”或“卤素”是指氟(氟，-F)、氯(氯，-Cl)、溴(溴，-Br)或碘(碘，-I)。
当化合价容许时，氮原子可以是取代的或未取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括，但不限于氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，或附接到一个氮原子上的两个Rcc基团被连接以形成一个3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基是独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所定义。
在某些实施例中，存在于一个氮原子上的取代基是一种氮保护基团(又称为一种氨基保护基团)。氮保护基团包括，但不限于-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基基团，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基以及杂芳基是独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如在此所定义。氮保护基团是本领域中众所周知的并且包括详细描述于有机合成中的保护基团(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，格林T.W.(T.W.Greene)和武特P.G.M.(P.G.M.Wuts)，第3版，约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons)，1999中的那些氮保护基团，该参考文献通过引用结合在此。
酰胺氮保护基团(例如，-C(＝O)Raa)包括，但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰基乙酰胺、(N’-二硫代苄氧基酰氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸、邻硝基苯甲酰胺以及邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
氨基甲酸酯氮保护基团(例如，-C(＝O)ORaa)包括，但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴代)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯酰基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-吡啶基和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、对-甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对-硝基苄基氨基甲酸酯、对-溴苄基氨基甲酸酯、对-氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷鎓基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间-氯代-对-酰氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼烷基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间-硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻-硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、(邻-硝基苯基)甲基氨基甲酸苯酯、氨基甲酸叔戊酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对-氰基苄基氨基甲酸酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对-癸氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对-(对’-甲氧基苯基偶氮基)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对-苯基偶氮基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯酯、对-(苯基偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯以及2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
磺酰胺氮保护基团(例如，-S(＝O)2Raa)包括，但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺以及苯酰基磺酰胺。
其他氮保护基团包括，但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯代-9-芴基亚甲胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫代亚甲胺、N-苯亚甲胺、N-对甲氧基苯亚甲胺、N-二苯基亚甲胺、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亚甲胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-异亚丙二胺、N-对硝基苯亚甲胺、N-亚水杨酸基胺、N-5-氯亚水杨酸基胺、N-(5-氯代-2-羟基苯基)苯基亚甲胺、N-环亚己胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯次磺酰胺、邻硝基苯次磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺酰胺、三苯基甲基次磺酰胺以及3-硝基吡啶次磺酰胺(Npys)。
在某些实施例中，存在于一个氧原子上的取代基是一种氧保护基团(又称为一种羟基保护基团)。氧保护基团包括，但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2以及-P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如在此所定义。氧保护基团是本领域中众所周知的并且包括详细描述于有机合成中的保护基团，格林T.W.和武特P.G.M.，第3版，约翰威立国际出版公司，1999中的那些氧保护基团，该参考文献通过引用结合在此。
示例性氧保护基团包括，但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫代甲基(MTM)、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(对-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯代-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiofuranyl)、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-桥亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化基、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚胺基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫烷-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基叔己基(thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫代乙缩醛)、新戊酸酯、金刚酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(菜酸酯(mesitoate))、碳酸叔丁酯(BOC)、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、对-(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基二氨基磷酸酯、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲磺酸酯(methanesulfonate)(甲磺酸酯(mesylate))、苄基磺酸酯以及甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些实施例中，存在于一个硫原子上的取代基是一种硫保护基团(又称为一种巯基保护基团)。硫保护基团包括，但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2以及-P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如在此所定义。硫保护基团是本领域中众所周知的并且包括详细描述于有机合成中的保护基团，格林T.W.和武特P.G.M.，第3版，约翰威立国际出版公司，1999中的那些硫保护基团，该参考文献通过引用结合在此。
如在此所使用，“离去基团”或“LG”是本领域中被理解成是指当异裂键裂解时与一对电子脱离的一个分子碎片的术语，其中该分子碎片是一种阴离子或中性分子。参见，例如，史密斯、马驰，高等有机化学，第6版(501-502)。适合的离去基团的实例包括，但不限于卤化物(如氯化物、溴化物或碘化物)、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、烷烃磺酰基氧基、芳烃磺酰基氧基、烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、芳氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、苯基呫吨基(pixyl)、卤甲酸酯、-NO2、三烷基铵以及芳基碘盐。在一些实施例中，该离去基团是一种磺酸酯。在一些实施例中，该磺酸酯包含化学式-OSO2RLG1，其中RLG1是选自下组，该组由以下各项组成：可任选烷基、可任选烯基取代的、可任选杂烷基取代的、可任选芳基取代的、可任选杂芳基取代的、可任选芳基烷基取代的以及可任选杂芳基烷基取代的。在一些实施例中，RLG1是取代的或未取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，RLG1是甲基。在一些实施例中，RLG1是-CF3。在一些实施例中，RLG1是取代的或未取代的芳基。在一些实施例中，RLG1是取代的或未取代的苯基。在一些实施例中，RLG1是：
在一些情况下，该离去基团是甲苯磺酸酯(甲苯磺酸根，Ts)、甲磺酸酯(甲磺酸根，Ms)、对溴苯磺酰基(对溴苯磺酸根，Bs)或三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸根，Tf)。在一些情况下，该离去基团是一个对溴苯磺酸根(对溴苯磺酰基)。在一些情况下，该离去基团是一个间硝基苯磺酸根(2-硝基苯磺酰基)。在一些实施例中，该离去基团是一个含磺酸酯的基团。在一些实施例中，该离去基团是一个甲苯磺酸根基团。该离去基团还可以是一种膦氧化物(例如，在一种光延(Mitsunobu)反应过程中形成)，或是一个内部离去基团，如一种环氧化物或环状硫酸酯。
这些和其他示例性取代基被更详细地描述于详细说明、实例和权利要求书中。本披露并非意图通过以上示例性取代基列表以任何方式进行限制。
“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适合用于与人和其他动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变应性反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中众所周知的。例如，伯格尔(Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，66:1-19(1977)中详细地描述了药学上可接受的盐。在此描述的这些化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的那些盐。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的实例是用以下酸形成的具有氨基基团的盐：无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸；有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸；或通过使用本领域中所使用的其他方法如离子交换形成的具有氨基基团的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐包括当适当时季盐。
向其给予的“受试者”期望包括，但不限于人(例如，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))和/或其他非人动物，例如，非人哺乳动物(例如，灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；商业上重要的哺乳动物如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗)、禽类(例如，商业上重要的禽类如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)、啮齿动物(例如，大鼠和/或小鼠)、爬行动物、两栖动物以及鱼类。在某些实施例中，该非人动物是一种哺乳动物。该非人动物可以是在任何发育阶段的雄性或雌性动物。非人动物可以是一种转基因动物。
“病状”、“疾病”和“病症”在此可互换地使用。
“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”涵盖当受试者正遭受一种病状时发生的减小该病状的严重性或推延或减缓该病状进展的一种动作(“治疗性治疗”)。“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”还涵盖在受试者开始遭受该病状之前发生并且抑制或减小该病状的严重性的一种动作(“预防性治疗”)。
一种化合物的“有效量”是指足以引发希望的生物反应，例如治疗该病状的量。如将通过本领域技术人员所了解，在此描述的一种化合物的该有效量可以取决于像希望的生物终点、该化合物的药物代谢动力学、被治疗的该病状、给予模式以及该受试者的年龄和健康状况这样的因素而改变。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。
一种化合物的“治疗有效量”是足以提供治疗一种病状的治疗性益处或使与该病状相关联的一种或多种症状延迟或最小化的量。一种化合物的治疗有效量意指提供治疗该病状的治疗性益处的单独地或与其他疗法组合的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改进总体疗法、减少或避免该病状的症状或病因、或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
一种化合物的“预防有效量”是指足以预防一种病状或与该病状相关联的一种或多种症状或预防其复发的量。一种化合物的预防有效量意指提供预防该病状的预防性益处的单独地或与其他药剂组合的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以涵盖改进总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
如在此所使用，术语“甲基转移酶”表示能够将一个甲基基团从一个供体分子转移到一个受体分子上的转移酶类别的酶，该受体分子例如蛋白质的氨基酸残基或DNA分子的核碱基。甲基转移酶典型地使用结合到S-腺苷甲硫氨酸(SAM)中的硫上的一个反应性甲基基团作为该甲基供体。在一些实施例中，在此描述的甲基转移酶是一种蛋白质甲基转移酶。在一些实施例中，在此描述的甲基转移酶是一种组蛋白甲基转移酶。组蛋白甲基转移酶(HMT)是催化一个或多个甲基基团转移到组蛋白蛋白质的赖氨酸和精氨酸残基上的组蛋白修饰酶(包括组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶和组蛋白-精氨酸N-甲基转移酶)。在某些实施例中，在此描述的甲基转移酶是一种组蛋白-精氨酸N-甲基转移酶。
通常如上所描述，在此提供了可用作PRMT5抑制剂的化合物。在一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
表示单键或双键；
R12是氢、卤素或可任选取代的C1-3烷基；
R13是氢、卤素、可任选取代的C1-3烷基、-NRA1RA2或-OR1；
RA1和RA2各自独立地是氢、可任选取代的C1-3烷基、可任选取代的芳基或一个氮保护基团，或RA1和RA2与中间氮原子一起形成一个可任选取代的3-6元杂环；
R1是氢、Rz或-C(O)Rz，其中Rz是可任选取代的C1-6烷基；
L是-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-或-OC(O)N(R)-；
每个R独立地是氢或可任选取代的C1-6脂肪族；
Ar是具有0-4个杂原子的单环或双环芳香族环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中当化合价容许时Ar被0、1、2、3、4或5个Ry基团取代；或
Ar是具有1-4个杂原子的单环或双环杂环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中当化合价容许时Ar被0、1、2、3、4或5个Ry基团取代；
每个Ry是独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-CN、-NO2、可任选取代的脂肪族、可任选取代的碳环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂环基、可任选取代的杂芳基、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(＝O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(＝NRB)RA、-C(＝NNRB)RA、-C(＝NORA)RA、-C(＝NRB)N(RB)2、-NRBC(＝NRB)RB、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RB)2、-NRBC(＝S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA或-SO2N(RB)2；
每个RA是独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的脂肪族、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基以及可任选取代的杂芳基；
每个RB是独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的脂肪族、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基以及可任选取代的杂芳基，或两个RB基团与其中间的原子一起形成一个可任选取代的杂环；
R5、R6、R7和R8各自独立地是氢、卤素或可任选取代的脂肪族；
每个Rx是独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-CN、可任选取代的脂肪族、-OR'以及-N(R”)2；
R'是氢或可任选取代的脂肪族；
每个R”独立地是氢或可任选取代的脂肪族，或两个R”与其中间的原子一起形成一个杂环；并且
当化合价容许时，n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施例中，所提供的化合物是具有一种游离碱形式。在一些实施例中，所提供的化合物是呈通常如在此所定义的药学上可接受的盐的形式。在一些实施例中，所提供的化合物是其一种盐酸盐。在一些实施例中，所提供的化合物是其一种酒石酸盐。在一些实施例中，所提供的化合物是其一种单酒石酸盐。在一些实施例中，所提供的化合物是其一种酒石酸氢盐。
在一些实施例中，附接到R12上的碳具有(S)-立体化学。在一些实施例中，附接到R12上的碳具有(R)-立体化学。在一些实施例中，附接到R13上的碳具有(S)-立体化学。在一些实施例中，附接到R13上的碳具有(R)-立体化学。
通常如上所定义，R12是氢、卤素或可任选取代的C1-3烷基。在某些实施例中，R12是氢。在某些实施例中，R12是可任选取代的C1-3烷基，例如被卤素可任选取代。在某些实施例中，R12是可任选取代的C1烷基，例如甲基或三氟甲基。在某些实施例中，R12是可任选取代的C2烷基，例如乙基。在某些实施例中，R12是可任选取代的C3烷基，例如丙基。在某些实施例中，R12是氟，其条件是R13不是-OR1。在某些实施例中，R12是氯，其条件是R13不是-OR1。在某些实施例中，R12是溴，其条件是R13不是-OR1。在某些实施例中，R12是碘，其条件是R13不是-OR1。
通常如上所定义，R13是氢、卤素、可任选取代的C1-3烷基、-NRA1RA2或-OR1。在某些实施例中，R13是氢。在某些实施例中，R13是可任选取代的C1-3烷基，例如被卤素可任选取代。在某些实施例中，R13是可任选取代的C1烷基，例如甲基或三氟甲基。在某些实施例中，R13是可任选取代的C2烷基，例如乙基。在某些实施例中，R13是可任选取代的C3烷基，例如丙基。在某些实施例中，R13是氟。在某些实施例中，R13是氯。在某些实施例中，R13是溴。在某些实施例中，R13是碘。
在一些实施例中，R12和R13两者均是可任选取代的C1-3烷基。在一些实施例中，R12是卤素，例如氟、溴、氯或碘，其条件是R13不是-OR1。在一些实施例中，R13是卤素，例如氟、溴、氯或碘。在一些实施例中，R12和R13两者均是卤素，例如氟、溴、氯或碘。在一些实施例中，R12是卤素，例如氟、溴、氯或碘，并且R13是可任选取代的C1-3烷基。在一些实施例中，R12是可任选取代的C1-3烷基并且R13是卤素，例如氟、溴、氯或碘。在一些实施例中，R13是-OR1。在一些实施例中，R12是可任选取代的C1-3烷基并且R13是-OR1。在一些实施例中，R12是氢并且R13是-OR1。在一些实施例中，R12是氢并且R13是可任选取代的C1-3烷基。在一些实施例中，R12是可任选取代的C1-3烷基并且R13是氢。在一些实施例中，R12是卤素，例如氟、溴、氯或碘，并且R13是氢。在一些实施例中，R12是氢并且R13是卤素，例如氟、溴、氯或碘。
例如，在化学式(A)的一些实施例中，其中R13是氢，本披露提供了具有化学式(A-1)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R5、R6、R7、R8、Rx、R12、n、L以及Ar如在此所描述。
在化学式(A)的一些实施例中，其中R12是氢，本披露提供了具有化学式(A-2)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R5、R6、R7、R8、Rx、R13、n、L以及Ar如在此所描述。
在化学式(A)的一些实施例中，其中R12和R13两者均是氢，本披露提供了具有化学式(A-3)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R5、R6、R7、R8、Rx、n、L以及Ar如在此所描述。
在化学式(A)的一些实施例中，其中R13是-OR1，本披露提供了具有化学式(A-4)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R5、R6、R7、R8、Rx、R12、n、L以及Ar如在此所描述。
在化学式(A)的一些实施例中，其中R13是-OR1，本披露提供了具有化学式(A-5)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R5、R6、R7、R8、Rx、R12、RA1、RA2、n、L以及Ar如在此所描述。
在化学式(A)的一些实施例中，其中R12是氢，并且R13是-OR1，本披露提供了具有化学式(I)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R5、R6、R7、R8、Rx、n、L以及Ar如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(I-a)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R5、R6、R7、R8、Rx、n、L以及Ar如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(I-b)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R5、R6、R7、R8、Rx、n、L以及Ar如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(I-c)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx、n、L以及Ar如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(A-6)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx、R12、R13、n、L以及Ar如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(I')：
或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx、n、L以及Ar如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(I'-a)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx、n、L以及Ar如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(I'-b)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx、n、L以及Ar如在此所描述。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-7)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Rx、R12、R13、n以及Ar如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(II)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx、n以及Ar如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(II-a)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx、n以及Ar如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(II-b)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、Rx、n以及Ar如在此所描述。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-8)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R12、R13和Ry是在此所描述的。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(III)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(III-a)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(III-b)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-9)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R12、R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-9-a)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-9-b)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-9-c)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(IV)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(IV-a)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(IV-b)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-10)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R12、R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-10-a)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-10-b)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-10-c)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(V)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(V-a)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(V-b)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-11)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R12、R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-11-a)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-11-b)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-11-c)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(VI)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(VI-a)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(VI-b)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-12)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-12-a)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-12-b)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-12-c)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(VII)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(VII-a)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(VII-b)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-13)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R12、R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-13-a)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-13-b)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-13-c)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(VIII)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(VIII-a)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(VIII-b)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-14)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R12、R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-14-a)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-14-b)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-14-c)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(IX)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(IX-a)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(IX-b)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-15)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-15-a)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-15-b)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-15-c)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(X-a)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(X-b)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-16)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R12、R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-16-a)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-16-b)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-16-c)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(XI-a)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(XI-b)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-17)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R12、R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-17-a)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-17-b)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在化学式(A)的一些实施例中，本披露提供了具有化学式(A-17-c)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R13和Ry是在此所描述的。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(XII-a)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(XII-b)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry如在此所描述。
在一些实施例中，表示单键。在一些实施例中，表示双键。
通常如上所定义，R1是氢、Rz或-C(O)Rz，其中Rz是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，R1是氢。在一些实施例中，R1是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，R1是未取代的C1-6烷基。在某些实施例中，R1是甲基、乙基或丙基。在一些实施例中，R1是-C(O)Rz，其中Rz是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，R1是-C(O)Rz，其中Rz是未取代的C1-6烷基。在某些实施例中，R1是乙酰基。
通常如上所定义，R5、R6、R7和R8各自独立地是氢、卤素或可任选取代的脂肪族。在一些实施例中，R5、R6、R7和R8是氢。在一些实施例中，R6、R7和R8是氢，并且R5是可任选取代的脂肪族。在一些实施例中，R6、R7和R8是氢，并且R5是可任选取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R6、R7和R8是氢，并且R5是可任选取代的C1-3脂肪族。在一些实施例中，R6、R7和R8是氢，并且R5是甲基。在一些实施例中，R5、R7和R8是氢，并且R6是可任选取代的脂肪族。在一些实施例中，R5、R7和R8是氢，并且R6是可任选取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R5、R7和R8是氢，并且R6是可任选取代的C1-3脂肪族。在一些实施例中，R5、R7和R8是氢，并且R6是甲基。在一些实施例中，R5、R6和R8是氢，并且R7是可任选取代的脂肪族。在一些实施例中，R5、R6和R8是氢，并且R7是可任选取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R5、R6和R8是氢，并且R7是可任选取代的C1-3脂肪族。在一些实施例中，R5、R6和R8是氢，并且R7是甲基。在一些实施例中，R5、R6和R7是氢，并且R8是可任选取代的脂肪族。在一些实施例中，R5、R6和R7是氢，并且R8是可任选取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R5、R6和R7是氢，并且R8是可任选取代的C1-3脂肪族。在一些实施例中，R5、R6和R7是氢，并且R8是甲基。在一些实施例中，R5是氢。在一些实施例中，R5是卤素。在某些实施例中，R5是氟。在一些实施例中，R5是可任选取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R5是可任选取代的C1-3烷基。在某些实施例中，R5是甲基。在一些实施例中，R6是氢。在一些实施例中，R6是卤素。在某些实施例中，R6是氟。在一些实施例中，R6是可任选取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R6是可任选取代的C1-3烷基。在某些实施例中，R6是甲基。在一些实施例中，R7是氢。在一些实施例中，R7是卤素。在某些实施例中，R7是氟。在一些实施例中，R7是可任选取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R7是可任选取代的C1-3烷基。在某些实施例中，R7是甲基。在一些实施例中，R8是氢。在一些实施例中，R8是卤素。在某些实施例中，R8是氟。在一些实施例中，R8是可任选取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R8是可任选取代的C1-3烷基。在某些实施例中，R8是甲基。
通常如上所定义，L是-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-或-OC(O)N(R)-，其中R如在此所描述。在一些实施例中，L是-N(R)C(O)-。在一些实施例中，L是-NHC(O)-。在一些实施例中，L是-N(C1-6烷基)C(O)-。在一些实施例中，L是-N(CH3)C(O)-。在一些实施例中，L是-C(O)N(R)-。在一些实施例中，L是-C(O)NH-。在一些实施例中，L是-C(O)N(C1-6烷基)-。在一些实施例中，L是-C(O)N(CH3)-。在一些实施例中，L是-N(R)C(O)N(R)-。在一些实施例中，L是-NHC(O)NH-。在一些实施例中，L是-NHC(O)N(R)-。在一些实施例中，L是-N(R)C(O)NH-。在一些实施例中，L是-N(CH3)C(O)N(R)-。在一些实施例中，L是-N(R)C(O)N(CH3)-。在一些实施例中，L是-N(CH3)C(O)N(CH3)-。在一些实施例中，L是-N(R)C(O)O-。在一些实施例中，L是-NHC(O)O-。在一些实施例中，L是-N(C1-6烷基)C(O)O-。在一些实施例中，L是-N(CH3)C(O)O-。在一些实施例中，L是-OC(O)N(R)-。在一些实施例中，L是-OC(O)NH-。在一些实施例中，L是-OC(O)N(C1-6烷基)-。在一些实施例中，L是-OC(O)N(CH3)-。
通常如上所定义，每个R独立地是氢或可任选取代的C1-6脂肪族。在某些实施例中，R是氢。在一些实施例中，R是可任选取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R是取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R是未取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R是可任选取代的C1-6烷基。在一些实施例中，R是取代的C1-6烷基。在一些实施例中，R是未取代的C1-6烷基。在一些实施例中，R是甲基、乙基或丙基。
为了避免混淆，虽然Ar有时用来指示元素氩，但如在此所使用的Ar指示具有0-4个杂原子的单环或双环芳香族环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中当化合价容许时，Ar被在此所描述的0、1、2、3、4或5个Ry基团及其各种实施例取代，或Ar是具有1-4个杂原子的单环或双环杂环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中当化合价容许时，Ar被在此所描述的0、1、2、3、4或5个Ry基团及其各种实施例取代。在某些实施例中，Ar是未取代的。在某些实施例中，Ar是被一个或两个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是被一个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是被两个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是被三个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是被四个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是被五个Ry基团取代。
在某些实施例中，Ar是被0、1、2、3、4或5个Ry基团取代的苯基。在某些实施例中，Ar是被一个或两个Ry基团取代的苯基。在某些实施例中，Ar是未取代的苯基。在某些实施例中，Ar是被一个Ry基团取代的苯基。在某些实施例中，Ar是被两个Ry基团取代的苯基。在某些实施例中，Ar是被三个Ry基团取代的苯基。在某些实施例中，Ar是被四个Ry基团取代的苯基。在某些实施例中，Ar是被五个Ry基团取代的苯基。
在某些实施例中，当化合价容许时，Ar是被0、1、2、3、4或5个Ry基团取代的杂芳基。在某些实施例中，Ar是具有1-3个杂原子的5元到6元杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，并且是被0、1、2、3或4个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是具有1-3个杂原子的未取代的5元到6元杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，Ar是具有1-3个杂原子的5元到6元杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，并且是被一个或两个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是具有1-3个杂原子的5元到6元杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，并且是被一个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是具有1-3个杂原子的5元杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫(例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基)，并且是被0、1、2或3个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是具有1-3个氮的6元杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基)，并且是被0、1、2、3或4个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是吡啶基，并且是被0、1、2、3或4个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是吡啶基，并且是被一个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是吡啶基，并且是被两个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是具有2个氮的6元杂芳基(例如，嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基)，并且是被0、1、2或3个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是具有2个氮的6元杂芳基(例如，嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基)，并且是被一个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是具有2个氮的6元杂芳基(例如，嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基)，并且是被两个Ry基团取代。
在某些实施例中，Ar是具有0-4个杂原子的双环芳香族环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中Ar是被0、1、2、3或4个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是具有0-4个杂原子的8元到12元双环芳香族环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中Ar是被0、1、2、3或4个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是具有0-4个杂原子的未取代的双环芳香族环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，Ar是具有0-4个杂原子的双环芳香族环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中Ar是被一个或两个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是具有0-4个杂原子的双环芳香族环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中Ar是被一个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是具有0-4个杂原子的双环芳香族环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中Ar是被两个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是具有0-4个杂原子的双环芳香族环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中Ar是被三个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是具有0-4个杂原子的双环芳香族环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中Ar是被四个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是具有0-4个杂原子的双环芳香族环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中Ar是被五个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是被0、1、2、3、4或5个Ry基团取代的萘。
在某些实施例中，Ar是具有1-4个杂原子的8元到10元双环杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中Ar是被0、1、2、3或4个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是具有1-3个杂原子的9元双环杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫(例如，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基)，其中Ar是被0、1、2、3、4或5个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是具有1-3个杂原子的10元双环杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫(例如，萘啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基)，其中Ar是被0、1、2、3、4或5个Ry基团取代。在某些实施例中，Ar是选自下组，该组由以下各项组成：喹啉、苯并咪唑、苯并吡唑、喹喔啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、萘、四氢萘、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、异吲哚、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪以及喹喔啉-2(1H)-酮，其中Ar是被0、1、2、3或4个Ry基团取代。在一些实施例中，Ar是喹啉，其中Ar是被0、1、2、3或4个Ry基团取代。
通常如上所定义，在某些实施例中，Ar是具有1-4个杂原子的单环或双环杂环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中当化合价容许时Ar被0、1、2、3、4或5个Ry基团取代。在某些实施例中，当化合价容许时，Ar是被0、1、2、3、4或5个Ry基团取代的单环杂环，例如单环5元或6元杂环。在某些实施例中，当化合价容许时，Ar是被0、1、2、3、4或5个Ry基团取代的双环杂环，例如6,6-双环杂环或5,6-双环杂环。在某些实施例中，Ar是5,6-双环杂环，其中附接点是在该6元环上。在某些实施例中，其中Ar是5,6-双环杂环，Ar是可任选取代的二氢咪唑并嘧啶基环。
通常如上所定义，每个Ry是独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-CN、-NO2、可任选取代的脂肪族、可任选取代的碳环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂环基、可任选取代的杂芳基、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(＝O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(＝NRB)RA、-C(＝NNRB)RA、-C(＝NORA)RA、-C(＝NRB)N(RB)2、-NRBC(＝NRB)RB、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RB)2、-NRBC(＝S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA以及-SO2N(RB)2，其中RA和RB是在此所描述的。
在一些实施例中，至少一个Ry是卤素。在某些实施例中，至少一个Ry是氟。在某些实施例中，至少一个Ry是氯。在一些实施例中，至少一个Ry是-CN。在一些实施例中，至少一个Ry是-ORA，其中RA是可任选取代的脂肪族。在一些实施例中，至少一个Ry是-ORA，其中RA是未取代的C1-6烷基。在某些实施例中，至少一个Ry是甲氧基、乙氧基或丙氧基。在某些实施例中，至少一个Ry是甲氧基。在一些实施例中，至少一个Ry是-ORA，其中RA是取代的C1-6烷基。在某些实施例中，至少一个Ry是-OCH2CH2N(CH3)2。在一些实施例中，至少一个Ry是-ORA，其中RA是可任选取代的杂环基。在一些实施例中，至少一个Ry是-ORA，其中RA是具有1-2个杂原子的可任选取代的4元到7元杂环基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施例中，至少一个Ry是-ORA，其中RA是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2，其中每个RB独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的杂环基、可任选取代的碳环基或可任选取代的芳基。在一些实施例中，至少一个Ry是-NHRB，其中每个RB独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的杂环基、可任选取代的碳环基或可任选取代的芳基。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(CH3)RB，其中每个RB独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的杂环基、可任选取代的碳环基或可任选取代的芳基。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2，其中RB独立地是氢或C1-6烷基。在一些实施例中，至少一个Ry是-NHRB。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)或-NH2。在某些实施例中，至少一个Ry是-NH2。在某些实施例中，至少一个Ry是-NHCH3。在某些实施例中，至少一个Ry是-N(CH3)2。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2、-NHRB或-N(CH3)RB，其中至少一个RB是-(可任选取代的C1-6烷基)-(C1-6烷基杂环基)。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2或-NHRB，其中至少一个RB是可任选取代的杂环基。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2或-NHRB，其中至少一个RB是具有1-2个杂原子的可任选取代的4元到7元杂环基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2或-NHRB，其中至少一个RB是氧杂环丁烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2或-NHRB，其中至少一个RB是可任选取代的哌啶基或可任选取代的哌嗪基。
在一些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的脂肪族。在某些实施例中，至少一个Ry是取代的脂肪族。在某些实施例中，至少一个Ry是未取代的脂肪族。在一些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，至少一个Ry是未取代的C1-6烷基。在某些实施例中，至少一个Ry是取代的C1-6烷基。在某些实施例中，至少一个Ry是甲基、乙基或丙基。在某些实施例中，至少一个Ry是甲基。在某些实施例中，至少一个Ry是-CF3、CHF2或CH2F。在某些实施例中，至少一个Ry是被芳基、杂芳基或杂环基取代的C1-6烷基。在某些实施例中，至少一个Ry是苄基。在某些实施例中，至少一个Ry是-(C1-6烷基)-芳基。在某些实施例中，至少一个Ry是-(C1-6烷基)-杂芳基。在某些实施例中，至少一个Ry是-(C1-6烷基)-杂环基。在某些实施例中，至少一个Ry是-CH2-芳基。在某些实施例中，至少一个Ry是-CH2-杂芳基。在某些实施例中，至少一个Ry是-CH2-杂环基。
在一些实施例中，至少一个Ry是-C(O)N(RB)2。在某些实施例中，至少一个Ry是-C(O)NHRB。在某些实施例中，至少一个Ry是-C(O)NH2。在某些实施例中，至少一个Ry是-C(O)N(RB)2，其中这些RB基团与其中间的原子一起形成一个可任选取代的5元到6元杂环基。在某些实施例中，至少一个Ry是-C(O)N(RB)2，其中这些RB基团与其中间的原子一起形成一个可任选取代的吗啉基。
在一些实施例中，至少一个Ry是-SO2N(RB)2。在某些实施例中，至少一个Ry是-SO2NHRB。在某些实施例中，至少一个Ry是-SO2NH2。在某些实施例中，至少一个Ry是-SO2N(RB)2，其中RB中没有一个是氢。在某些实施例中，至少一个Ry是-SO2NH(C1-6烷基)或-SO2N(C1-6烷基)2。在某些实施例中，至少一个Ry是-SO2N(CH3)2。在某些实施例中，至少一个Ry是-SO2N(RB)2，其中这些RB基团与其中间的原子一起形成一个可任选取代的5元到6元杂环基。在某些实施例中，至少一个Ry是-SO2-吗啉基。在某些实施例中，至少一个Ry是-SO2-哌啶基、-SO2-哌嗪基或-SO2-哌啶基。
在一些实施例中，至少一个Ry是-SO2RA。在一些实施例中，至少一个Ry是-SO2RA，其中RA是可任选取代的脂肪族。在一些实施例中，至少一个Ry是-SO2(C1-6烷基)。在一些实施例中，至少一个Ry是-SO2CH3。在一些实施例中，至少一个Ry是-C(O)RA。在一些实施例中，至少一个Ry是-C(O)RA，其中RA是可任选取代的脂肪族。在一些实施例中，至少一个Ry是-C(O)(C1-6烷基)。在一些实施例中，至少一个Ry是-C(O)CH3。
在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)C(O)RA。在某些实施例中，至少一个Ry是-NHC(O)RA。在某些实施例中，至少一个Ry是-NHC(O)(C1-6烷基)。在某些实施例中，至少一个Ry是-NHC(O)CH3。
在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)SO2RA。在一些实施例中，至少一个Ry是-NHSO2RA。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(C1-6烷基)SO2RA。在某些实施例中，至少一个Ry是-NHSO2(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)SO2(C1-6烷基)。在某些实施例中，至少一个Ry是-NHSO2CH3。在某些实施例中，至少一个Ry是-N(CH3)SO2CH3。
在一些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的杂环基、可任选取代的碳环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，至少一个Ry是具有1-2个杂原子的可任选取代的5元到6元杂环基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是具有1个杂原子的可任选取代的5元杂环基，该杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的吡咯烷基。在某些实施例中，至少一个Ry是吡咯烷基、羟基吡咯烷基或甲基吡咯烷基。在某些实施例中，至少一个Ry是具有1-2个杂原子的可任选取代的6元杂环基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是具有1个杂原子的可任选取代的6元杂环基，该杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的哌啶基。在某些实施例中，至少一个Ry是具有2个杂原子的可任选取代的6元杂环基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的哌啶基、可任选取代的哌嗪基或可任选取代的吗啉基。在某些实施例中，至少一个Ry是吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、甲基哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙酰基哌嗪基、甲基磺酰基哌嗪基、氮杂环丙烷基或甲基氮杂环丙烷基。在一些实施例中，至少一个Ry是具有1-3个杂原子的可任选取代的5元到6元杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是具有1-3个杂原子的可任选取代的5元杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是具有1个杂原子的可任选取代的5元杂芳基，该杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是具有2个杂原子的可任选取代的5元杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是具有1-3个氮的可任选取代的6元杂芳基。在某些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的吡唑基。在某些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的咪唑基。在某些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的吡啶基。在某些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的嘧啶基。在某些实施例中，至少一个Ry是吡唑基、甲基吡唑基、咪唑基或甲基咪唑基。
在一些实施例中，Ry是-ORA。在一些实施例中，Ry是-ORA，其中RA是可任选取代的杂环基。在一些实施例中，Ry是-ORA，其中RA是可任选取代的杂芳基。在一些实施例中，Ry是-ORA，其中RA是可任选取代的环烷基。在一些实施例中，Ry是-N(RB)2。在一些实施例中，Ry是-NHRB。在一些实施例中，Ry是-NHRB，其中RB是可任选取代的杂环基。在一些实施例中，Ry是-NHRB，其中RB是可任选取代的杂芳基。在一些实施例中，Ry是-NHRB，其中RB是可任选取代的环烷基。在一些实施例中，Ry是-N(RB)2，其中一个RB是可任选取代的杂环基，并且另一个RB是C1-4烷基。在一些实施例中，Ry是-N(RB)2，其中一个RB是可任选取代的杂芳基，并且另一个RB是C1-4烷基。在一些实施例中，Ry是-N(RB)2，其中一个RB是可任选取代的环烷基，并且另一个RB是C1-4烷基。
在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-；R12是氢；并且R13是氢或-OR1；则Ar不是可任选取代的五元杂芳基、可任选取代的五元杂环基、可任选取代的双环芳香族环、可任选取代的双环杂环或可任选取代的苯基。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-；R12是氢；并且R13是氢或-OR1时，则Ar是在附接到L上的附接点的β-位置处具有至少一个Ry的取代的六元杂芳基。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)NH-；R12是氢；并且R13是氢或-OH时，则Ar是在附接到L上的附接点的β-位置处具有至少一个Ry的取代的六元杂芳基。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-；R12是氢；R13是氢或-OR1；并且Ar是取代的六元杂芳基时，则Ry不是卤素(例如，F或Cl)或可任选取代的烷基。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-；R12是氢；并且R13是氢或-OR1；并且Ar是取代的六元杂芳基时，则Ry不是卤素(例如，F或Cl)或C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)NH-；R12是氢；并且R13是氢或-OR1；并且Ar是取代的六元杂芳基时，则Ry不是卤素(例如，F或Cl)或C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)NH-；R12是氢；并且R13是氢或-OH；并且Ar是取代的六元杂芳基时，则Ry不是卤素(例如，F或Cl)或C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-；R12是氢；并且R13是氢或-OR1；并且Ar是可任选取代的吡啶或嘧啶时，则Ry不是卤素(例如，F或Cl)或可任选取代的烷基。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-；R12是氢；并且R13是氢或-OR1；并且Ar是可任选取代的吡啶或嘧啶时，则Ry不是卤素(例如，F或Cl)或C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)NH-；R12是氢；并且R13是氢或-OR1；并且Ar是可任选取代的吡啶或嘧啶时，则Ry不是卤素(例如，F或Cl)或C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)NH-；R12是氢；并且R13是氢或-OH；并且Ar是可任选取代的吡啶或嘧啶时，则Ry不是卤素(例如，F或Cl)或C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)NH-；R12是氢；并且R13是氢或-OH；并且Ar是被一个Ry取代的吡啶或嘧啶时，则Ry不是卤素(例如，F或Cl)或C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。
在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-；R12是氢；R13是氢或-OR1；并且Ar是单环或双环杂芳基时，则当化合价容许时Ar是被1、2、3、4或5个Ry取代，并且Ry的每个例子不是卤素(例如，F或Cl)、可任选取代的烷基(例如，甲基)、可任选取代的杂芳基(例如，噻唑基、异噁唑基或噻二唑基)、可任选取代的碳环基或-SO2N(RB)2，其中RB通常如在此所定义。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-；R12是氢；R13是氢或-OR1；并且Ar是单环杂芳基时，则当化合价容许时Ar被1、2、3、4或5个Ry取代，并且Ry的每个例子不是卤素(例如，F或Cl)或可任选取代的烷基(例如，甲基或乙基)。
在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-；R12是氢；R13是-OR1；并且Ar是取代的六元杂芳基时，则Ry不是卤素(例如，F或Cl)或可任选取代的烷基。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)NH-；R12是氢；R13是-OH；并且Ar是取代的六元杂芳基时，则Ry不是卤素(例如，F或Cl)或可任选取代的烷基。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-；R12是氢；R13是-OR1；并且Ar是取代的五元杂芳基时，则每个Ry不是卤素(例如，F或Cl)或可任选取代的烷基。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-；R12和R13两者均是氢；并且Ar是六元杂芳基时，则当化合价容许时Ar被1、2、3、4或5个Ry取代，并且Ry的每个例子不是卤素、可任选取代的烷基或可任选取代的杂芳基。
在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-时，则Ar不是可任选取代的五元杂芳基、可任选取代的五元杂环基、可任选取代的双环芳香族环、可任选取代的双环杂环或可任选取代的苯基。在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)NH-时，则Ar不是可任选取代的五元杂芳基、可任选取代的五元杂环基、可任选取代的双环芳香族环、可任选取代的双环杂环或可任选取代的苯基。在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-时，则Ar是具有在附接到L上的附接点的β-位置处取代的至少一个Ry的六元杂芳基。在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)NH-并且R1是氢时，则Ar是具有在附接到L上的附接点的β-位置处取代的至少一个Ry的六元杂芳基。
在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-并且Ar是取代的六元杂芳基时，则Ry的每个例子不是卤素(例如，F或Cl)或可任选取代的烷基。在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-并且Ar是取代的六元杂芳基时，则Ry的每个例子不是卤素(例如，F或Cl)或C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)NH-；R1是氢；并且Ar是取代的六元杂芳基时，则Ry的每个例子不是卤素(例如，F或Cl)或C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-并且R1是氢时，则Ar是取代的吡啶或嘧啶，则Ry的每个例子不是卤素(例如，F或Cl)或可任选取代的烷基。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-并且R1是氢时，则Ar是取代的吡啶或嘧啶并且Ry不是卤素(例如，F或Cl)或C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在化学式(A)的一些实施例中，当L是-C(O)NH-并且R1是氢时，则Ar是取代的吡啶或嘧啶并且Ry不是卤素(例如，F或Cl)或C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。
在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-并且Ar是单环或双环杂芳基时，则当化合价容许时Ar是被1、2、3、4或5个Ry取代，并且Ry的每个例子不是卤素(例如，F或Cl)或可任选取代的烷基。在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-并且Ar是六元杂芳基时，则当化合价容许时Ar是被1、2、3、4或5个Ry取代，并且Ry的每个例子不是卤素或可任选取代的烷基。在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)NH-并且Ar是六元杂芳基时，则当化合价容许时Ar是被1、2、3、4或5个Ry取代，并且Ry的每个例子不是卤素或可任选取代的烷基。在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-并且Ar是吡啶或嘧啶时；则当化合价容许时Ar是被1、2、3、4或5个Ry取代，并且Ry的每个例子不是卤素或可任选取代的烷基。在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)NH-并且Ar是吡啶或嘧啶时；则当化合价容许时Ar是被1、2、3、4或5个Ry取代，并且Ry的每个例子不是卤素或可任选取代的烷基。在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-并且Ar是吡啶时；则当化合价容许时Ar是被1、2、3、4或5个Ry取代，并且Ry的每个例子不是卤素或可任选取代的烷基。在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-并且Ar是被一个Ry取代的吡啶时，则Ry不是卤素或C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-并且Ar是被一个Ry取代的嘧啶时，则Ry不是卤素或可任选取代的烷基(例如，甲基)。在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-并且Ar是被一个Ry取代的嘧啶时，则Ry不是可任选取代的烷基。在化学式(I)的一些实施例中，当L是-C(O)N(R)-并且Ar是被一个Ry取代的嘧啶时，则Ry不是C1-3烷基。
在某些实施例中，Ar是选自下组，该组由以下各项组成：
以及
在某些实施例中，Ar是选自下组，该组由以下各项组成：
以及
在某些实施例中，Ar是选自下组，该组由以下各项组成：
以及
在某些实施例中，Ar是选自下组，该组由以下各项组成：
以及
在一些实施例中，Ar选自下组，该组由以下各项组成：
以及
在一些实施例中，Ar选自下组，该组由以下各项组成：
以及
在某些实施例中，Ar是选自下组，该组由以下各项组成：
以及
在某些实施例中，Ar是5,6-稠合的双环杂芳基环系统，如以下各项中的一种：
其中当化合价容许时附接点可以是任何碳或氮原子，并且当化合价容许时该环可以被0、1、2、3、4或5个Ry基团取代。
在一些实施例中，Ar选自下组，该组由以下各项组成：
以及
当化合价容许时，以上各项中的每一个可以被1、2、3、4或5个Ry基团可任选取代。
在某些实施例中，Ar是选自下组的可任选取代的杂环基(即，可任选取代的二氢咪唑并嘧啶基)，该组由以下各项组成：
以及
在某些实施例中，Ar不是以下化学式中的任何一种：
其中Ry通常如在此所定义。
通常如上所定义，每个Rx是独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-CN、可任选取代的脂肪族、-OR'以及-N(R”)2。在某些实施例中，至少一个Rx是卤素。在某些实施例中，至少一个Rx是氟。在某些实施例中，至少一个Rx是-CN。在某些实施例中，至少一个Rx是可任选取代的脂肪族。在某些实施例中，至少一个Rx是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，至少一个Rx是甲基。在某些实施例中，至少一个Rx是-CF3。在某些实施例中，至少一个Rx是-OR'或-N(R”)2。在某些实施例中，Rx不是-OR'或-N(R”)2。在某些实施例中，至少一个Rx是-OCH3。在某些实施例中，Rx不是-OCH3。
通常如从以上披露中所理解，该环系统：
是一种稠合的双环环系统，即，稠合到一个含氮的环上的苯基环，其中附接到母体部分上的附接点是在该氮上，并且其中该稠合的双环系统是被(Rx)n可任选取代，其中n和Rx如在此所定义。如通常所理解，当化合价容许时，该苯基环和该含氮的环的每个原子可以是独立地被Rx可任选取代。
在某些实施例中，该稠合的双环环系统是被一个或多个Rx可任选取代，其条件是当在该氮的一个α位置处取代该含氮的环时，Rx不是-C(＝O)Rx1，其中Rx1是可任选取代的脂肪族、可任选取代的碳环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂环基、可任选取代的杂芳基、-ORA、-N(RB)2或-SRA，其中RA和RB通常如在此所定义。在某些实施例中，该含氮的环不包含Rx取代基。在某些实施例中，仅该苯基环的原子是被一个或多个Rx可任选取代。
在某些实施例中，该含氮的环是可任选取代的，并且该稠合的双环环系统是具有以下化学式：
其中Rx如在此所定义，并且n1是0、1、2、3或4。
因此，本领域技术人员将了解，Rx基团可以被附接在四氢异喹啉或二氢异喹啉环上的任何地方。在某些实施例中，Rx基团被附接到四氢异喹啉或二氢异喹啉环的苯基上。在某些实施例中，Rx基团被附接到四氢异喹啉或二氢异喹啉环的四氢吡啶或二氢吡啶部分上。在某些实施例中，Rx基团被附接到四氢异喹啉(或二氢异喹啉)环的苯基部分和四氢吡啶(或二氢吡啶)部分两者上。参见，例如，以下示出的结构：
以及
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(XIV)：
或其药学上可接受的盐。
通常如上所定义，n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，n是2。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中对于化学式(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的每个Ry是独立地如在此所描述。
在化学式(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的一些实施例中，应该理解的是当含氮的杂芳基部分仅具有一个取代基Ry时，Ry不是卤素(例如，F或Cl)或可任选取代的烷基。在化学式(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的一些实施例中，当该含氮的杂芳基部分仅具有一个取代基Ry时，Ry不是卤素(例如，F或Cl)或C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在化学式(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的一些实施例中，当该含氮的杂芳基仅具有一个取代基Ry时，Ry是-N(RB)2，其中RB通常如在此所定义。在化学式(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的一些实施例中，当该含氮的杂芳基仅具有一个取代基Ry时，Ry是-N(RB)2，并且至少一个RB是可任选取代的杂环基。在化学式(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的一些实施例中，当该含氮的杂芳基仅具有一个取代基Ry时，Ry是-NHRB，其中RB通常如在此所定义。在化学式(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的一些实施例中，当该含氮的杂芳基仅具有一个取代基Ry时，Ry是-NHRB，其中RB是可任选取代的杂环基。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)：
或其药学上可接受的盐，其中对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)的Ry通常如在此所描述。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-ORA，其中RA是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-ORA，其中RA是-(可任选取代的烷基)-(可任选取代的碳环基)、-(可任选取代的烷基)-(可任选取代的杂环基)或-(可任选取代的烷基)-(可任选取代的杂芳基)。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-ORA，其中RA是可任选取代的杂环基。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-ORA，其中RA是可任选取代的杂芳基。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-ORA，其中RA是可任选取代的碳环基。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-N(RB)2，其中RB是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-NHRB。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-NHRB，其中RB是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-NHRB，其中RB是-(可任选取代的烷基)-(可任选取代的碳环基)-、-(可任选取代的烷基)-(可任选取代的杂环基)-或-(可任选取代的烷基)-(可任选取代的杂芳基)-。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-NHRB，其中RB是可任选取代的杂环基。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-NHRB，其中RB是可任选取代的杂芳基。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-NHRB，其中RB是可任选取代的环烷基。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-N(CH3)RB。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-N(CH3)RB，其中RB是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-N(CH3)RB，其中RB是-(可任选取代的烷基)-(可任选取代的碳环基)-、-(可任选取代的烷基)-(可任选取代的杂环基)-或-(可任选取代的烷基)-(可任选取代的杂芳基)-。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-N(RB)2，其中一个RB是可任选取代的杂环基，并且另一个RB是C1-4烷基。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-N(RB)2，其中一个RB是可任选取代的杂芳基，并且另一个RB是C1-4烷基。在一些实施例中，例如对于化学式(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)或(XVIII-a)，Ry是-N(RB)2，其中一个RB是可任选取代的环烷基，并且另一个RB是C1-4烷基。
在化学式(XV-a)的某些实施例中，其中Ry是-N(RB)2，提供了具有化学式(XV-a-1)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RB通常如在此所定义。在某些实施例中，至少一个RB是可任选取代的碳环或可任选取代的杂环，例如，4元到6元可任选取代的碳环或4元到6元可任选取代的杂环。
在化学式(XV-a-1)的某些实施例中，其中至少一个RB是氢，提供了具有化学式(XV-a-2)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RB通常如在此所定义。在化学式(XV-a-2)的某些实施例中，RB是可任选取代的碳环或可任选取代的杂环。在化学式(XV-a-2)的某些实施例中，RB是可任选取代的碳环，例如4元到6元可任选取代的碳环。在化学式(XV-a-2)的某些实施例中，RB是可任选取代的杂环，例如或4元到6元可任选取代的杂环。
在化学式(XV-a-2)的某些实施例中，其中RB是可任选取代的杂环，提供了具有化学式(XV-a-3)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中a和b的每个例子独立地是1或2，并且X是-C(RXC)2-、-O-、-S-或-NRXN-，其中RXC的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基；RXN独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团；RXA是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，a和b两者均是1。在某些实施例中，a和b两者均是2。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN通常如上所定义。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是可任选取代的烷基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是可任选取代的烷基或可任选取代的碳环基。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。在某些实施例中，a和b各自独立地是1或2；并且X是-O-或-NRXN-，其中RXN通常如上所定义。在某些实施例中，a和b各自独立地是1或2；并且X是-O-或-NC(＝O)RXA，其中RXA通常如上所定义。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-或-NRXN-，其中RXN通常如上所定义。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-或-NC(＝O)RXA，其中RXA通常如上所定义。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-或-NC(＝O)CH3。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-。在某些实施例中，a和b两者均是2；并且X是-O-或-NC(＝O)CH3。在某些实施例中，a和b两者均是2；并且X是-NC(＝O)CH3。
在化学式(XV-a-3)的某些实施例中，其中a和b是2，提供了具有化学式(XV-a-4)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X是-C(RXC)2-、-O-、-S-或-NRXN-；RXC的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基；RXN独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团；RXA是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN通常如上所定义。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是可任选取代的烷基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是可任选取代的烷基或可任选取代的碳环基。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。在某些实施例中，X是-NC(＝O)CH3。
在化学式(XV-a-4)的某些实施例中，其中X是-NRXN-，提供了具有化学式(XV-a-5)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RXN独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团；RXA是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，RXN是可任选取代的烷基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团。在某些实施例中，RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是可任选取代的烷基或可任选取代的碳环基。在某些实施例中，RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。在某些实施例中，RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是甲基。
在化学式(XV-a-5)的某些实施例中，其中-NRXN-是-C(＝O)RXA，提供了具有化学式(XV-a-6)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RXA是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，RXA是可任选取代的烷基或可任选取代的碳环基。在某些实施例中，RXA是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。在某些实施例中，RXA是甲基。
在化学式(XVII-a)的某些实施例中，其中Ry是-N(RB)2，提供了具有化学式(XVII-a-1)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RB通常如在此所定义。在某些实施例中，至少一个RB是可任选取代的碳环或可任选取代的杂环，例如，4元到6元可任选取代的碳环或4元到6元可任选取代的杂环。
在化学式(XVII-a-1)的某些实施例中，其中至少一个RB是氢，提供了具有化学式(XVII-a-2)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RB是可任选取代的碳环或可任选取代的杂环。在化学式(XV-a-2)的某些实施例中，RB是可任选取代的碳环，例如4元到6元可任选取代的碳环。在化学式(XV-a-2)的某些实施例中，RB是可任选取代的杂环，例如或4元到6元可任选取代的杂环。
在化学式(XVII-a-2)的某些实施例中，其中RB是可任选取代的杂环，提供了具有化学式(XVII-a-3)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中a和b的每个例子独立地是1或2，并且X是-C(RXC)2-、-O-、-S-或-NRXN-，其中RXC的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基；RXN独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团；RXA是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，a和b两者均是1。在某些实施例中，a和b两者均是2。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN通常如上所定义。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是可任选取代的烷基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是可任选取代的烷基或可任选取代的碳环基。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。在某些实施例中，a和b各自独立地是1或2；并且X是-O-或-NRXN-，其中RXN通常如上所定义。在某些实施例中，a和b各自独立地是1或2；并且X是-O-或-NC(＝O)RXA，其中RXA通常如上所定义。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-或-NRXN-，其中RXN通常如上所定义。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-或-NC(＝O)RXA，其中RXA通常如上所定义。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-或-NC(＝O)CH3。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-。在某些实施例中，a和b两者均是2；并且X是-O-或-NC(＝O)CH3。在某些实施例中，a和b两者均是2；并且X是-NC(＝O)CH3。
在化学式(XVII-a-3)的某些实施例中，其中a和b是1，提供了具有化学式(XVII-a-4)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X是-C(RXC)2-、-O-、-S-或-NRXN-，其中RXC的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基；RXN独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团；RXA是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN通常如上所定义。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是可任选取代的烷基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是可任选取代的烷基或可任选取代的碳环基。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。在某些实施例中，X是-NC(＝O)CH3。
在化学式(XVII-a-4)的某些实施例中，其中X是-NRXN-，提供了具有化学式(XVII-a-5)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RXN独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团；RXA是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，RXN是可任选取代的烷基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团。在某些实施例中，RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是可任选取代的烷基或可任选取代的碳环基。在某些实施例中，RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。在某些实施例中，RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是甲基。
在化学式(XVII-a-5)的某些实施例中，其中-NRXN-是-C(＝O)RXA，提供了具有化学式(XVII-a-6)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RXA是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，RXA是可任选取代的烷基或可任选取代的碳环基。在某些实施例中，RXA是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。在某些实施例中，RXA是甲基。
在化学式(XVII-a-4)的某些实施例中，其中X是-NRXN-，提供了具有化学式(XVII-a-7)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐。
在化学式(XVII-a-3)的某些实施例中，其中a和b是2，提供了具有化学式(XVII-a-8)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X是-C(RXC)2-、-O-、-S-或-NRXN-，其中RXC的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基；RXN独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团；RXA是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN通常如上所定义。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是可任选取代的烷基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是可任选取代的烷基或可任选取代的碳环基。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。在某些实施例中，X是-NC(＝O)CH3。
在化学式(XVII-a-8)的某些实施例中，其中X是-NRXN-，提供了具有化学式(XVII-a-9)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RXN独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团；RXA是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，RXN是可任选取代的烷基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团。在某些实施例中，RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是可任选取代的烷基或可任选取代的碳环基。在某些实施例中，RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。在某些实施例中，RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是甲基。
在化学式(XVII-a-9)的某些实施例中，其中-NRXN-是-C(＝O)RXA，提供了具有化学式(XVII-a-10)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中RXA是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，RXA是可任选取代的烷基或可任选取代的碳环基。在某些实施例中，RXA是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。在某些实施例中，RXA是甲基。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(XVII-b)：
或其药学上可接受的盐，其中Ry的每个例子通常如在此所定义。
在化学式(XVII-b)的某些实施例中，其中至少一个Ry是-N(RB)2，提供了具有化学式(XVII-b-1)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Ry和RB的每个例子通常如在此所定义。在某些实施例中，至少一个RB是可任选取代的碳环或可任选取代的杂环，例如，4元到6元可任选取代的碳环或4元到6元可任选取代的杂环。
在化学式(XVII-b-1)的某些实施例中，其中至少一个RB是氢，提供了具有化学式(XVII-b-2)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Ry和RB通常如在此所定义。在某些实施例中，RB是可任选取代的碳环或可任选取代的杂环。在化学式(XV-a-2)的某些实施例中，RB是可任选取代的碳环，例如4元到6元可任选取代的碳环。在化学式(XV-a-2)的某些实施例中，RB是可任选取代的杂环，例如或4元到6元可任选取代的杂环。
在化学式(XVII-b-2)的某些实施例中，其中RB是可任选取代的杂环，提供了具有化学式(XVII-b-3)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中a和b的每个例子独立地是1或2，并且X是-C(RXC)2-、-O-、-S-或-NRXN-，其中RXC的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基；RXN独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团；RXA是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，a和b两者均是1。在某些实施例中，a和b两者均是2。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN通常如上所定义。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是可任选取代的烷基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是可任选取代的烷基或可任选取代的碳环基。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。在某些实施例中，a和b各自独立地是1或2；并且X是-O-或-NRXN-，其中RXN通常如上所定义。在某些实施例中，a和b各自独立地是1或2；并且X是-O-或-NC(＝O)RXA，其中RXA通常如上所定义。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-或-NRXN-，其中RXN通常如上所定义。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-或-NC(＝O)RXA，其中RXA通常如上所定义。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-或-NC(＝O)CH3。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-。在某些实施例中，a和b两者均是2；并且X是-O-或-NC(＝O)CH3。在某些实施例中，a和b两者均是2；并且X是-NC(＝O)CH3。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(XV-b)：
或其药学上可接受的盐，其中每个Ry通常如在此所描述。
在化学式(XV-b)的某些实施例中，其中至少一个Ry是-N(RB)2，提供了具有化学式(XV-b-1)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Ry和RB通常如在此所描述。在某些实施例中，至少一个RB是可任选取代的碳环或可任选取代的杂环，例如，4元到6元可任选取代的碳环或4元到6元可任选取代的杂环。
在化学式(XV-b-1)的某些实施例中，其中至少一个RB是氢，提供了具有化学式(XV-b-2)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Ry和RB通常如在此所描述。在某些实施例中，RB是可任选取代的碳环或可任选取代的杂环。在某些实施例中，RB是可任选取代的碳环，例如4元到6元可任选取代的碳环。在某些实施例中，RB是可任选取代的杂环，例如4元到6元可任选取代的杂环。
在化学式(XV-b-2)的某些实施例中，其中RB是可任选取代的杂环，提供了具有化学式(XV-b-3)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中a和b的每个例子独立地是1或2，并且X是-C(RXC)2-、-O-、-S-或-NRXN-，其中RXC的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基；RXN独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团；RXA是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，a和b两者均是1。在某些实施例中，a和b两者均是2。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN通常如上所定义。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是可任选取代的烷基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是可任选取代的烷基或可任选取代的碳环基。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。在某些实施例中，a和b各自独立地是1或2；并且X是-O-或-NRXN-，其中RXN通常如上所定义。在某些实施例中，a和b各自独立地是1或2；并且X是-O-或-NC(＝O)RXA，其中RXA通常如上所定义。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-或-NRXN-，其中RXN通常如上所定义。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-或-NC(＝O)CH3。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-。在某些实施例中，a和b两者均是2；并且X是-O-或-NC(＝O)CH3。在某些实施例中，a和b两者均是2；并且X是-NC(＝O)CH3。
在某些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(XV-c)：
或其药学上可接受的盐，其中每个Ry通常如在此所描述。
在化学式(XV-c)的某些实施例中，其中至少一个Ry是-N(RB)2，提供了具有化学式(XV-c-1)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Ry和RB通常如在此所描述。在某些实施例中，至少一个RB是可任选取代的碳环或可任选取代的杂环，例如，4元到6元可任选取代的碳环或4元到6元可任选取代的杂环。
在化学式(XV-c-1)的某些实施例中，其中至少一个RB是氢，提供了具有化学式(XV-c-2)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Ry和RB通常如在此所描述。在某些实施例中，RB是可任选取代的碳环或可任选取代的杂环。在某些实施例中，RB是可任选取代的碳环，例如4元到6元可任选取代的碳环。在某些实施例中，RB是可任选取代的杂环，例如4元到6元可任选取代的杂环。
在化学式(XV-c-2)的某些实施例中，其中RB是可任选取代的杂环，提供了具有化学式(XV-c-3)的一种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中a和b的每个例子独立地是1或2，并且X是-C(RXC)2-、-O-、-S-或-NRXN-，其中RXC的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基；RXN独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团；RXA是可任选取代的烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，a和b两者均是1。在某些实施例中，a和b两者均是2。在某些实施例中，X是-O-。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN通常如在此所定义。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是可任选取代的烷基、-C(＝O)RXA或一个氮保护基团。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是可任选取代的烷基或可任选取代的碳环基。在某些实施例中，X是-NRXN-，其中RXN是-C(＝O)RXA，其中RXA是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。在某些实施例中，a和b各自独立地是1或2；并且X是-O-或-NRXN-，其中RXN通常如在此所定义。在某些实施例中，a和b各自独立地是1或2；并且X是-O-或-NC(＝O)RXA，其中RXA通常如在此所定义。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-或-NRXN-，其中RXN通常如在此所定义。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-或-NC(＝O)CH3。在某些实施例中，a和b两者均是1；并且X是-O-。在某些实施例中，a和b两者均是2；并且X是-O-或-NC(＝O)CH3。在某些实施例中，a和b两者均是2；并且X是-NC(＝O)CH3。
在一些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(XVII-a-3)：
在一些实施例中，一种提供的化合物是具有化学式(XVII-a-3)的盐酸盐：
在一些实施例中，例如对于化学式(A)及其任何亚属，例如化学式(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)、(XVII-b)、(XVIII-a)、(XV-b)或(XV-c)，所提供的化合物是具有一种游离碱形式。在一些实施例中，例如对于化学式(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)、(XVII-b)、(XVIII-a)、(XV-b)或(XV-c)，所提供的化合物是呈一种药学上可接受的盐的形式。在一些实施例中，所提供的药学上可接受的盐是用以下酸形成的：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸、乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。在一些实施例中，所提供的药学上可接受的盐是己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐或戊酸盐。在一些实施例中，所提供的药学上可接受的盐是一种盐酸盐。在一些实施例中，所提供的药学上可接受的盐是一种酒石酸盐。在一些实施例中，所提供的药学上可接受的盐是一种单酒石酸盐。在一些实施例中，所提供的药学上可接受的盐是一种酒石酸氢盐。
在一些实施例中，所提供的化合物是具有以下化学式中的一种：
在一些实施例中，所提供的化合物是具有以下化学式中的一种的盐酸盐：
在一些实施例中，所提供的化合物是具有以下化学式中的一种的酒石酸盐：
在某些实施例中，所提供的化合物是其一种单酒石酸盐。在某些实施例中，所提供的化合物是其一种酒石酸氢盐。
在一些实施例中，例如对于化学式(A)及其任何亚属，例如对于化学式(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)、(XVII-b)、(XVIII-a)、(XV-b)或(XV-c)，至少一个Ry是卤素。在某些实施例中，至少一个Ry是氟。在某些实施例中，至少一个Ry是氯。在一些实施例中，至少一个Ry是-CN。
在一些实施例中，例如对于化学式(A)及其任何亚属，例如对于化学式(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)、(XVII-b)、(XVIII-a)、(XV-b)或(XV-c)，至少一个Ry是-ORA，其中RA是可任选取代的脂肪族。在一些实施例中，Ry是-ORA，其中RA是-(可任选取代的烷基)-(可任选取代的碳环基)-、-(可任选取代的烷基)-(可任选取代的杂环基)-或-(可任选取代的烷基)-(可任选取代的杂芳基)-。在一些实施例中，至少一个Ry是-ORA，其中RA是未取代的C1-6烷基。在某些实施例中，至少一个Ry是甲氧基、乙氧基或丙氧基。在某些实施例中，至少一个Ry是甲氧基。在一些实施例中，至少一个Ry是-ORA，其中RA是取代的C1-6烷基。在某些实施例中，至少一个Ry是-OCH2CH2N(CH3)2。在一些实施例中，至少一个Ry是-ORA，其中RA是可任选取代的杂环基。在一些实施例中，至少一个Ry是-ORA，其中RA是具有1-2个杂原子的可任选取代的4元到7元杂环基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施例中，至少一个Ry是-ORA，其中RA是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。在一些实施例中，至少一个Ry是-ORA，其中RA是可任选取代的哌啶基或可任选取代的哌嗪基。在一些实施例中，至少一个Ry是-ORA，其中RA是可任选取代的杂环基。在一些实施例中，至少一个Ry是-ORA，其中RA是可任选取代的杂芳基。在一些实施例中，至少一个Ry是-ORA，其中RA是可任选取代的环烷基。
在一些实施例中，例如对于化学式(A)及其任何亚属，例如对于化学式(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)、(XVII-b)、(XVIII-a)、(XV-b)或(XV-c)，至少一个Ry是-N(RB)2。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2，其中每个RB独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的杂环基、可任选取代的碳环基或可任选取代的芳基。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2，其中RB独立地是氢或C1-6烷基。在一些实施例中，至少一个Ry是-NHRB。在一些实施例中，至少一个Ry是-NHRB，其中每个RB独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的杂环基、可任选取代的碳环基或可任选取代的芳基。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)或-NH2。在某些实施例中，至少一个Ry是-NH2。在某些实施例中，至少一个Ry是-NHCH3。在某些实施例中，至少一个Ry是-N(CH3)2。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(CH3)RB，其中每个RB独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的杂环基、可任选取代的碳环基或可任选取代的芳基。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2，其中RB独立地是氢或C1-6烷基。在一些实施例中，至少一个Ry是-NHRB。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)或-NH2。在某些实施例中，至少一个Ry是-NH2。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2、-NHRB或-N(CH3)RB，其中至少一个RB是可任选取代的杂环基。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2、-NHRB或-N(CH3)RB，其中至少一个RB是具有1-2个杂原子的可任选取代的4元到7元杂环基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2、-NHRB或-N(CH3)RB，其中至少一个RB是可任选取代的氧杂环丁烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2、-NHRB或-N(CH3)RB，其中至少一个RB是可任选取代的哌啶基或可任选取代的哌嗪基。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2、-NHRB或-N(CH3)RB，其中至少一个RB是-(可任选取代的C1-6烷基)-(C1-6烷基杂环基)。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2，其中一个RB是可任选取代的杂环基，并且另一个RB是C1-4烷基。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2，其中一个RB是可任选取代的杂芳基，并且另一个RB是C1-4烷基。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(RB)2，其中一个RB是可任选取代的环烷基，并且另一个RB是C1-4烷基。
在一些实施例中，例如对于化学式(A)及其任何亚属，例如对于化学式(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)、(XVII-b)、(XVIII-a)、(XV-b)或(XV-c)，至少一个Ry是可任选取代的脂肪族。在某些实施例中，至少一个Ry是取代的脂肪族。在某些实施例中，至少一个Ry是未取代的脂肪族。在一些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，至少一个Ry是未取代的C1-6烷基。在某些实施例中，至少一个Ry是取代的C1-6烷基。在某些实施例中，至少一个Ry是甲基、乙基或丙基。在某些实施例中，至少一个Ry是甲基。在某些实施例中，至少一个Ry是-CF3、CHF2或CH2F。在某些实施例中，至少一个Ry是被可任选取代的芳基、杂芳基或杂环基进一步取代的可任选取代的C1-6烷基。在某些实施例中，至少一个Ry是苄基。在某些实施例中，至少一个Ry是-(C1-6烷基)-(可任选取代的芳基)。在某些实施例中，至少一个Ry是-(C1-6烷基)-(可任选取代的杂芳基)。在某些实施例中，至少一个Ry是-(C1-6烷基)-(可任选取代的杂环基)。在某些实施例中，至少一个Ry是-(C1-6烷基)-芳基。在某些实施例中，至少一个Ry是-(C1-6烷基)-杂芳基。在某些实施例中，至少一个Ry是-(C1-6烷基)-杂环基。在某些实施例中，至少一个Ry是-CH2-芳基。在某些实施例中，至少一个Ry是-CH2-杂芳基。在某些实施例中，至少一个Ry是-CH2-杂环基。
在一些实施例中，例如对于化学式(A)及其任何亚属，例如对于化学式(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)、(XVII-b)、(XVIII-a)、(XV-b)或(XV-c)，至少一个Ry是-C(O)N(RB)2。在某些实施例中，至少一个Ry是-C(O)NHRB。在某些实施例中，至少一个Ry是-C(O)NH2。在某些实施例中，至少一个Ry是-C(O)N(RB)2，其中这些RB基团与其中间的原子一起形成一个可任选取代的5元到6元杂环基。在某些实施例中，至少一个Ry是-C(O)N(RB)2，其中这些RB基团与其中间的原子一起形成一个可任选取代的吗啉基。
在一些实施例中，例如对于化学式(A)及其任何亚属，例如对于化学式(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)、(XVII-b)、(XVIII-a)、(XV-b)或(XV-c)，至少一个Ry是-SO2N(RB)2。在某些实施例中，至少一个Ry是-SO2NHRB。在某些实施例中，至少一个Ry是-SO2NH2。在某些实施例中，至少一个Ry是-SO2N(RB)2，其中RB中没有一个是氢。在某些实施例中，至少一个Ry是-SO2NH(C1-6烷基)或-SO2N(C1-6烷基)2。在某些实施例中，至少一个Ry是-SO2N(CH3)2。在某些实施例中，至少一个Ry是-SO2N(RB)2，其中这些RB基团与其中间的原子一起形成一个可任选取代的5元到6元杂环基。在某些实施例中，至少一个Ry是-SO2-吗啉基。在某些实施例中，至少一个Ry是-SO2-哌啶基、-SO2-哌嗪基或-SO2-哌啶基。
在一些实施例中，例如对于化学式(A)及其任何亚属，例如对于化学式(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)、(XVII-b)、(XVIII-a)、(XV-b)或(XV-c)，至少一个Ry是-SO2RA。在一些实施例中，至少一个Ry是-SO2RA，其中RA是可任选取代的脂肪族。在一些实施例中，至少一个Ry是-SO2(C1-6烷基)。在一些实施例中，至少一个Ry是-SO2CH3。在一些实施例中，至少一个Ry是-C(O)RA。在一些实施例中，至少一个Ry是-C(O)RA，其中RA是可任选取代的脂肪族。在一些实施例中，至少一个Ry是-C(O)(C1-6烷基)。在一些实施例中，至少一个Ry是-C(O)CH3。
在一些实施例中，例如对于化学式(A)及其任何亚属，例如对于化学式(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)、(XVII-b)、(XVIII-a)、(XV-b)或(XV-c)，至少一个Ry是-N(RB)C(O)RA。在某些实施例中，至少一个Ry是-NHC(O)RA。在某些实施例中，至少一个Ry是-NHC(O)(C1-6烷基)。在某些实施例中，至少一个Ry是-NHC(O)CH3。
在一些实施例中，例如对于化学式(A)及其任何亚属，例如对于化学式(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)、(XVII-b)、(XVIII-a)、(XV-b)或(XV-c)，至少一个Ry是-N(RB)SO2RA。在一些实施例中，至少一个Ry是-NHSO2RA。在一些实施例中，至少一个Ry是-N(C1-6烷基)SO2RA。在某些实施例中，至少一个Ry是-NHSO2(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)SO2(C1-6烷基)。在某些实施例中，至少一个Ry是-NHSO2CH3。在某些实施例中，至少一个Ry是-N(CH3)SO2CH3。
在一些实施例中，例如对于化学式(A)及其任何亚属，例如对于化学式(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)、(XVII-b)、(XVIII-a)、(XV-b)或(XV-c)，至少一个Ry是可任选取代的杂环基、可任选取代的碳环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基。在某些实施例中，至少一个Ry是具有1-2个杂原子的可任选取代的5元到6元杂环基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是具有1个杂原子的可任选取代的5元杂环基，该杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的吡咯烷基。在某些实施例中，至少一个Ry是吡咯烷基、羟基吡咯烷基或甲基吡咯烷基。在某些实施例中，至少一个Ry是具有1-2个杂原子的可任选取代的6元杂环基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是具有1个杂原子的可任选取代的6元杂环基，该杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的哌啶基。在某些实施例中，至少一个Ry是具有2个杂原子的可任选取代的6元杂环基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的哌啶基、可任选取代的哌嗪基或可任选取代的吗啉基。在某些实施例中，至少一个Ry是吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、甲基哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙酰基哌嗪基、甲基磺酰基哌嗪基、氮杂环丙烷基或甲基氮杂环丙烷基。在一些实施例中，至少一个Ry是具有1-3个杂原子的可任选取代的5元到6元杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是具有1-3个杂原子的可任选取代的5元杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是具有1个杂原子的可任选取代的5元杂芳基，该杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是具有2个杂原子的可任选取代的5元杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，至少一个Ry是具有1-3个氮的可任选取代的6元杂芳基。在某些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的吡唑基。在某些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的咪唑基。在某些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的吡啶基。在某些实施例中，至少一个Ry是可任选取代的嘧啶基。在某些实施例中，至少一个Ry是吡唑基、甲基吡唑基、咪唑基或甲基咪唑基。
通常如上所定义，RA1和RA2独立地是氢、取代的或未取代的C1-3烷基、取代的或未取代的酰基或一个氮保护基团。在一些实施例中，RA1是氢。在一些实施例中，RA1是取代的或未取代的C1-3烷基。在一些实施例中，RA1是未取代的C1-3烷基。在一些实施例中，RA1是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施例中，RA1是取代的C1-3烷基。在一些实施例中，RA1是-CF3、-CHF2、-CH2F或-CH(CF3)CH3。在一些实施例中，RA1是取代的或未取代的酰基。在一些实施例中，RA1是乙酰基。在一些实施例中，RA1是一个氮保护基团。在一些实施例中，RA1是CH3SO2-。在一些实施例中，RA2是氢。在一些实施例中，RA2是取代的或未取代的C1-3烷基。在一些实施例中，RA2是未取代的C1-3烷基。在一些实施例中，RA2是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施例中，RA2是取代的C1-3烷基。在一些实施例中，RA2是-CF3、-CHF2、-CH2F或-CH(CF3)CH3。在一些实施例中，RA2是取代的或未取代的酰基。在一些实施例中，RA2是乙酰基。在一些实施例中，RA2是一个氮保护基团。在一些实施例中，RA2是CH3SO2-。在一些实施例中，RA1是氢，并且RA2是氢。在一些实施例中，RA1是氢，并且RA2是取代的或未取代的C1-3烷基。在一些实施例中，RA1是氢，并且RA2是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施例中，RA1是氢，并且RA2是-CF3、-CHF2、-CH2F或-CH(CF3)CH3。在一些实施例中，RA1是氢，并且RA2是取代的或未取代的酰基。在一些实施例中，RA1是氢，并且RA2是乙酰基。在一些实施例中，RA1是氢，并且RA2是一个氮保护基团。在一些实施例中，RA1是氢并且RA2是CH3SO2-。在一些实施例中，RA1是取代的或未取代的C1-3烷基，并且RA2是取代的或未取代的C1-3烷基。在一些实施例中，RA1是取代的或未取代的C1-3烷基，并且RA2是甲基。在一些实施例中，RA1是取代的或未取代的C1-3烷基，并且RA2是乙基。在一些实施例中，RA1是取代的或未取代的C1-3烷基，并且RA2是正丙基。在一些实施例中，RA1是取代的或未取代的C1-3烷基，并且RA2是异丙基。在一些实施例中，RA1是取代的或未取代的C1-3烷基，并且RA2是取代的或未取代的酰基。在一些实施例中，RA1是取代的或未取代的C1-3烷基，并且RA2是一个氮保护基团。在一些实施例中，RA1是甲基，并且RA2是取代的或未取代的C1-3烷基。在一些实施例中，RA1是甲基，并且RA2是甲基。在一些实施例中，RA1是甲基，并且RA2是乙基。在一些实施例中，RA1是甲基，并且RA2是正丙基。在一些实施例中，RA1是甲基，并且RA2是异丙基。在一些实施例中，RA1是甲基，并且RA2是取代的或未取代的酰基。在一些实施例中，RA1是甲基，并且RA2是一个氮保护基团。在一些实施例中，RA1是乙基，并且RA2是取代的或未取代的C1-3烷基。在一些实施例中，RA1是乙基，并且RA2是甲基。在一些实施例中，RA1是乙基，并且RA2是乙基。在一些实施例中，RA1是乙基，并且RA2是正丙基。在一些实施例中，RA1是乙基，并且RA2是异丙基。在一些实施例中，RA1是乙基，并且RA2是取代的或未取代的酰基。在一些实施例中，RA1是乙基，并且RA2是一个氮保护基团。在一些实施例中，RA1是正丙基，并且RA2是取代的或未取代的C1-3烷基。在一些实施例中，RA1是正丙基，并且RA2是甲基。在一些实施例中，RA1是正丙基，并且RA2是乙基。在一些实施例中，RA1是正丙基，并且RA2是正丙基。在一些实施例中，RA1是正丙基并且RA2是异丙基。在一些实施例中，RA1是正丙基，并且RA2是取代的或未取代的酰基。在一些实施例中，RA1是正丙基，并且RA2是一个氮保护基团。在一些实施例中，RA1是异丙基并且RA2是取代的或未取代的C1-3烷基。在一些实施例中，RA1是异丙基并且RA2是甲基。在一些实施例中，RA1是异丙基并且RA2是乙基。在一些实施例中，RA1是异丙基，并且RA2是正丙基。在一些实施例中，RA1是异丙基，并且RA2是异丙基。在一些实施例中，RA1是异丙基，并且RA2是取代的或未取代的酰基。在一些实施例中，RA1是异丙基，并且RA2是一个氮保护基团。在一些实施例中，RA1是取代的或未取代的酰基，并且RA2是取代的或未取代的C1-3烷基。在一些实施例中，RA1是一个氮保护基团，并且RA2是取代的或未取代的C1-3烷基。在一些实施例中，RA1是一个氮保护基团并且RA2是甲基。在一些实施例中，RA1是一个氮保护基团，并且RA2是乙基。在一些实施例中，RA1是一个氮保护基团，并且RA2是正丙基。在一些实施例中，RA1是一个氮保护基团，并且RA2是异丙基。在一些实施例中，RA1是一个氮保护基团，并且RA2是一个氮保护基团。
通常如上所定义，RA1和RA2可以与中间氮原子一起形成一个取代的或未取代的3-6元杂环。在某些实施例中，RA1和RA2可以与中间氮原子一起形成一个取代的或未取代的氮杂环丁烷。在某些实施例中，RA1和RA2可以与中间氮原子一起形成一个取代的或未取代的吡咯烷。在某些实施例中，RA1和RA2可以与中间氮原子一起形成一个取代的或未取代的哌啶。在某些实施例中，RA1和RA2可以与中间氮原子一起形成一个取代的或未取代的哌嗪。在某些实施例中，RA1和RA2可以与中间氮原子一起形成一个取代的或未取代的吗啉。
在某些实施例中，一种提供的化合物不具有以下化学式中的任何一种：
在某些其他实施例中，一种提供的化合物是表1A中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些其他实施例中，一种提供的化合物是表1B中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些其他实施例中，一种提供的化合物是表1C中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些其他实施例中，一种提供的化合物是表1D中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些其他实施例中，一种提供的化合物是表1E中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些其他实施例中，一种提供的化合物是表1F中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些其他实施例中，一种提供的化合物是表1G中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，一种提供的化合物抑制PRMT5。在某些实施例中，一种提供的化合物抑制野生型PRMT5。在某些实施例中，一种提供的化合物抑制突变体PRMT5。在某些实施例中，一种提供的化合物抑制PRMT5，例如在此描述的一种测定中所测量。在某些实施例中，该PRMT5是来自人。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于10μM的IC50下抑制PRMT5。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于1μM的IC50下抑制PRMT5。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于0.1μM的IC50下抑制PRMT5。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于10μM的EC50下抑制细胞中的PRMT5。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于1μM的EC50下抑制细胞中的PRMT5。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于0.1μM的EC50下抑制细胞中的PRMT5。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于10μM的EC50下抑制细胞增殖。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于1μM的EC50下抑制细胞增殖。在某些实施例中，一种提供的化合物在小于或等于0.1μM的EC50下抑制细胞增殖。在一些实施例中，一种提供的化合物对PRMT5的选择性超过对其他甲基转移酶的选择性。在某些实施例中，相对于对一种或多种其他甲基转移酶的选择性，一种提供的化合物对PRMT5的选择性是至少约10倍、至少约20倍、至少约30倍、至少约40倍、至少约50倍、至少约60倍、至少约70倍、至少约80倍、至少约90倍或至少约100倍。
本领域技术人员将理解的是，该PRMT5可以是野生型PRMT5或PRMT5的任何突变体或变体。
在一些实施例中，PRMT5的该突变体或变体含有一个或多个突变(例如，保守取代)。在一些实施例中，在此提供了一种PRMT5点突变体。在一些实施例中，该PRMT点突变体具有一个氨基酸序列，该氨基酸序列与SEQ ID NO:1的氨基酸序列有至少约80％，例如至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约97％的同源性程度。进一步提供了一种蛋白质，该蛋白质与SEQ ID NO:2的氨基酸序列具有至少约80％，例如至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约97％的同源性程度。
在某些实施例中，该PRMT5是同工型A(基因库(GenBank)登记号NP006100)(SEQ IDNO.:1)：
MAAMAVGGAG GSRVSSGRDL NCVPEIADTL GAVAKQGFDF LCMPVFHPRF KREFIQEPAKNRPGPQTRSD LLLSGRDWNT LIVGKLSPWI RPDSKVEKIR RNSEAAMLQE LNFGAYLGLP AFLLPLNQEDNTNLARVLTN HIHTGHHSSM FWMRVPLVAP EDLRDDIIEN APTTHTEEYS GEEKTWMWWH NFRTLCDYSKRIAVALEIGA DLPSNHVIDR WLGEPIKAAI LPTSIFLTNK KGFPVLSKMH QRLIFRLLKL EVQFIITGTNHHSEKEFCSY LQYLEYLSQN RPPPNAYELF AKGYEDYLQS PLQPLMDNLE SQTYEVFEKD PIKYSQYQQAIYKCLLDRVP EEEKDTNVQV LMVLGAGRGP LVNASLRAAK QADRRIKLYA VEKNPNAVVT LENWQFEEWGSQVTVVSSDM REWVAPEKAD IIVSELLGSF ADNELSPECL DGAQHFLKDD GVSIPGEYTS FLAPISSSKLYNEVRACREK DRDPEAQFEM PYVVRLHNFH QLSAPQPCFT FSHPNRDPMI DNNRYCTLEF PVEVNTVLHGFAGYFETVLY QDITLSIRPE THSPGMFSWF PILFPIKQPI TVREGQTICV RFWRCSNSKK VWYEWAVTAPVCSAIHNPTG RSYTIGL
在某些实施例中，该PRMT5是同工型B(基因库登记号NP001034708)(SEQ ID NO.:2)
MRGPNSGTEK GRLVIPEKQG FDFLCMPVFH PRFKREFIQE PAKNRPGPQT RSDLLLSGRDWNTLIVGKLS PWIRPDSKVE KIRRNSEAAM LQELNFGAYLGLPAFLLPLN QEDNTNLARV LTNHIHTGHHSSMFWMRVPL VAPEDLRDDI IENAPTTHTE EYSGEEKTWM WWHNFRTLCD YSKRIAVALE IGADLPSNHVIDRWLGEPIK AAILPTSIFLTNKKGFPVLS KMHQRLIFRL LKLEVQFIIT GTNHHSEKEFCSYLQYLEYLSQNRPPPNAY ELFAKGYEDY LQSPLQPLMD NLESQTYEVF EKDPIKYSQY QQAIYKCLLDRVPEEEKDTN VQVLMVLGAG RGPLVNASLR AAKQADRRIK LYAVEKNPNA VVTLENWQFE EWGSQVTVVSSDMREWVAPE KADIIVSELL GSFADNELSP ECLDGAQHFL KDDGVSIPGE YTSFLAPISS SKLYNEVRACREKDRDPEAQ FEMPYVVRLH NFHQLSAPQP CFTFSHPNRD PMIDNNRYCT LEFPVEVNTV LHGFAGYFETVLYQDITLSI RPETHSPGMF SWFPILFPIK QPITVREGQT ICVRFWRCSN SKKVWYEWAV TAPVCSAIHNPTGRSYTIGL
在某些实施例中，该PRMT5是转录物变体1(基因库登记号NM_006109)。
本披露提供了药物组合物，这些药物组合物包含：在此描述的一种化合物，例如具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物，或其如在此所描述的药学上可接受的盐；以及可任选地一种药学上可接受的赋形剂。本领域技术人员将理解的是，在此描述的这些化合物或其盐可以呈不同形式如无定形形式、水合物、溶剂合物或多晶型物存在。在某些实施例中，一种提供的组合物包含在此描述的两种或更多种化合物。在某些实施例中，在此描述的一种化合物或其药学上可接受的盐以一种有效量被提供于该药物组合物中。在某些实施例中，该有效量是治疗有效量。在某些实施例中，该有效量是对抑制PRMT5有效的量。在某些实施例中，该有效量是对治疗一种PRMT5介导的病症有效的量。在某些实施例中，该有效量是预防有效量。在某些实施例中，该有效量是有效于预防一种PRMT5介导的病症的量。
在某些实施例中，这些提供的药物组合物包含：在此描述的一种化合物，例如具有化学式(A)例如化学式(I)或其任何亚属，例如化学式(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)、(XVII-b)、(XVIII-a)、(XV-b)或(XV-c)的一种化合物；以及可任选地一种药学上可接受的赋形剂，其中该化合物是具有一种游离碱形式。在某些实施例中，这些提供的药物组合物包含：在此描述的一种化合物，例如具有化学式(A)例如化学式(I)或其任何亚属，例如化学式(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XV-a)、(XVI-a)、(XVII-a)、(XVII-b)、(XVIII-a)、(XV-b)或(XV-c)的一种化合物；以及可任选地一种药学上可接受的赋形剂，其中该化合物是呈通常如在此所定义的一种药学上可接受的盐的形式。在某些实施例中，这些提供的药物组合物包含在此描述的一种化合物的盐酸盐和可任选地一种药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，这些提供的药物组合物包含在此描述的一种化合物的酒石酸盐和可任选地一种药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，这些提供的药物组合物包含在此描述的一种化合物的单酒石酸盐和可任选地一种药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，这些提供的药物组合物包含在此描述的一种化合物的酒石酸氢盐和可任选地一种药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，这些提供的药物组合物包含在此描述的一种化合物的单酒石酸盐和酒石酸氢盐以及可任选地一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，这些提供的药物组合物包含呈一种游离碱形式的在此描述的一种化合物及其药学上可接受的盐，以及可任选地一种药学上可接受的赋形剂。
在某些实施例中，这些提供的药物组合物包含呈一种游离碱形式的、具有以下化学式中的一种的一种化合物和可任选地一种药学上可接受的赋形剂：
在某些实施例中，这些提供的药物组合物包含通常如在此所定义的、呈一种药学上可接受的盐的形式的、具有以下化学式中的一种的一种化合物和可任选地一种药学上可接受的赋形剂：
在某些实施例中，这些提供的药物组合物包含具有以下化学式中的一种的一种化合物的盐酸盐和可任选地一种药学上可接受的赋形剂：
在某些实施例中，这些提供的药物组合物包含具有以下化学式中的一种的一种化合物的酒石酸盐和可任选地一种药学上可接受的赋形剂：
在某些实施例中，该酒石酸盐是一种单酒石酸盐。在某些实施例中，该酒石酸盐是一种酒石酸氢盐。在某些实施例中，这些提供的药物组合物包含该化合物的单酒石酸盐和该化合物的酒石酸氢盐，以及可任选地一种药学上可接受的赋形剂。
当适合于所希望的具体剂型时，药学上可接受的赋形剂包括任何和所有溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。在配制和/或制造药物组合物试剂中的一般考虑因素可以例如见于雷明顿的药科大全(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第十六版，马丁E.W.(E.W.Martin)(Mack出版公司，伊斯顿(Easton)，Pa.，1980)和雷明顿：药学技术与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第21版(利平科特威廉姆斯(Lippincott Williams)&威尔金斯(Wilkins)，2005)。
在此描述的药物组合物可以通过药理学领域中已知的任何方法来制备。通常，此类准备的方法包括以下步骤：使在此描述的一种化合物(“活性成分”)与一种载体和/或一种或多种其他辅助成分结合，并且然后如果必要和/或希望，使产品成形和/或包装成希望的单剂量单位或多剂量单位。
药物组合物可以呈一个单一单位剂量和/或呈多个单一单位剂量进行制备、包装和/或批量出售。如在此所使用，“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。该活性成分的量通常等于将要向受试者给予的该活性成分的剂量和/或这样一种剂量的一个合宜部分，例如像这样一种剂量的一半或三分之一。
本披露的一种药物组合物中该活性成分、该药学上可接受的赋形剂和/或任何另外的成分的相对量将取决于所治疗的受试者的身份、尺寸和/或情况并且进一步取决于给予该组合物的路径而变化。举例来说，该组合物可以包含在0.1％与100％(w/w)之间的活性成分。
在制备所提供的药物组合物中使用的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或成粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油类。赋形剂如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂也可以存在于该组合物中。
示例性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉以及其混合物。
示例性成粒剂和/或分散剂包括土豆淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑桔渣、琼脂、膨润土、纤维素和木材产物、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉羟乙酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(威格姆(Veegum))、月桂基硫酸钠、季铵化合物以及其混合物。
示例性表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、角叉菜胶(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡以及卵磷脂)、胶体粘土(例如，膨润土(硅酸铝)和威格姆(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇类(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、甘油三乙酸酯、单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆类(carbomer)(例如，羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物以及羧基乙烯基聚合物)、卡拉胶(carrageenan)、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨醇脂肪酸酯类(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)、聚氧乙烯脱水山梨醇(吐温60)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)、脱水山梨醇单棕榈酸酯(司盘40)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(司盘60)、脱水山梨醇三硬脂酸酯(司盘65)、单油酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯(司盘80))、聚氧乙烯酯类(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯(密尔吉(Myrj)45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧亚甲基硬脂酸酯以及Solutol)、蔗糖脂肪酸酯类、聚乙二醇脂肪酸酯类(例如，克列莫佛TM(CremophorTM))、聚氧乙烯醚类(例如，聚氧乙烯月桂基醚(布里杰(Brij)30))、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、普罗尼克(Pluronic)F68、泊洛沙姆(Poloxamer)188、十六烷基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、多库酯钠和/或其混合物。
示例性结合剂包括淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖类(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等)、天然胶和合成胶(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、角叉菜提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、印度胶(ghatti gum)、依莎贝果壳粘液(mucilage of isapol husks)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝(威格姆和落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan))、海藻酸盐类、聚环氧乙烷、聚乙二醇、无机钙盐类、硅酸、聚甲基丙烯酸酯类、蜡、水、醇和/或其混合物。
示例性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂以及其他防腐剂。
示例性抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠以及亚硫酸钠。
示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，依地酸钠、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸钙钠、依地酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸一水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物以及酒石酸及其盐和水合物。示例性抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇以及硫柳汞。
示例性抗真菌防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠以及山梨酸。
示例性醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯以及苯乙醇。示例性酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸以及植酸。
其他防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁敏、溴化十六烷基三甲铵、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基乙醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、嘉兰丹(Glydant)Plus、极美PHP(Phenonip)、对羟基苯甲酸甲酯、格摩(Germall)115、格摩II、Neolone(商品名)、卡松凯松(Kathon)以及Euxyl(商品名)。在某些实施例中，该防腐剂是一种抗氧化剂。在其他实施例中，该防腐剂是一种螯合剂。
示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、羟基磷灰石(calcium hydroxidephosphate)、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer’ssolution)、乙醇以及其混合物。
示例性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅酸盐、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠以及其混合物。
示例性天然油类包括巴旦杏油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、芥菜油、葛缕子油、棕榈蜡油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、海索草油、肉豆蔻酸异丙酯油、西蒙德木油、夏威夷果油、杂薰衣草油、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、水貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙子油、橙连鳍鲑油、棕榈油、棕仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀木、山茶花油、香草(savoury)油、沙棘油、芝麻油、牛油树脂油、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、椿油、香根草油、胡桃油以及麦胚芽油。示例性合成油类包括，但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油酯、葵酸甘油酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油以及其混合物。
用于口服和肠胃外给予的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂以及酏剂。除了这些活性成分之外，这些液体剂型可以包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(例如，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、篦麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯以及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物可以包括助剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。在用于肠胃外给予的某些实施例中，在此描述的这些组合物是与增溶剂如克列莫佛TM、醇类、油类、改性油类、二醇类、聚山梨醇酯类、环糊精以及其聚合物和混合物混合的。
可注射制剂例如无菌可注射水性或油性混悬液可以根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。该无菌可注射制剂可以是在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的一种无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如像在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可以采用水、林格氏溶液、美国药典(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用包括合成单甘油酯或双甘油酯的任何温和的不挥发性油。另外，在制备可注射剂中可使用脂肪酸如油酸。
这些可注射配制品可以例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物的效果，常常希望减缓对来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性低的结晶或无定形材料的液体混悬液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，反过来，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，通过将药物溶解于或悬浮于一种油媒介物中来实现肠胃外给予的药物形式的延迟吸收。
用于直肠或阴道给予的组合物典型地是栓剂，这些栓剂可以通过使在此描述的这些化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，并且因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性成分。
用于口服给予的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂以及颗粒剂。在此类固体剂型中，活性成分是与下列物质混合的：至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸，b)粘合剂如，例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、以及阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)湿润剂如，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可以包含缓冲剂。
在使用此类赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软填充式明胶胶囊和硬填充式明胶胶囊中，具有类似类型的固体组合物可以被用作填充剂。可以使用包衣和壳如肠溶包衣和医药配制领域中众所周知的其他包衣来制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂以及颗粒剂的这些固体剂型。它们可以可任选地包含遮光剂并且可以是具有一种组合物，该组合物在肠道的某一部分，可任选地以一种延迟方式仅仅或优先释放一种或多种活性成分。可以使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。在使用此类赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软填充式明胶胶囊和硬填充式明胶胶囊中，具有类似类型的固体组合物可以被用作填充剂。
活性成分可以与如上所述的一种或多种赋形剂一起存在于微包囊形式中。可以使用包衣和壳如肠溶包衣、释放控制包衣以及医药配制领域中众所周知的其他包衣来制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂以及颗粒剂的这些固体剂型。在此类固体剂型中，该活性成分可以是与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合的。按照一般的惯例，此类剂型除了惰性稀释剂以外可以包含另外的物质，例如制片润滑剂和其他制片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，这些剂型可以包含缓冲剂。它们可以可任选地包含遮光剂并且可以是具有一种组合物，该组合物在肠道的某一部分，可任选地以一种延迟方式仅仅或优先释放一种或多种活性成分。可以使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部和/或透皮给予一种提供的化合物的剂型可以包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体混合和/或可以在需要时与任何希望的防腐剂和/或缓冲剂混合。另外，本披露涵盖了透皮贴剂的用途，该透皮贴剂常常具有对身体提供活性成分的控制递送的附加优点。此类剂型可以例如通过将活性成分溶解和/或分配于合适的介质中来制备。可替代地或另外地，该速率可以通过提供一种速率控制膜和/或通过将活性成分分散于一种聚合物基质和/或凝胶中来控制。
用于递送在此描述的皮内药物组合物的适合的装置包括如描述于美国专利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496以及5,417,662中的那些短针装置。皮内组合物可以通过限制进入皮肤中的针的有效穿透长度的装置来给予，这些装置如描述于PCT公开WO 99/34850中的那些装置及其功能等效物。通过一个液体喷射注射器和/或通过穿刺角质层并且产生到达真皮的喷射的一种针将液体疫苗递送至真皮上的喷射注射装置是适合的。喷射注射装置被例如描述于美国专利5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460以及PCT公开WO 97/37705和WO 97/13537中。使用压缩气体加速呈粉末形式的疫苗穿过皮肤外层到达真皮的胆道粉末/颗粒递送装置是适合的。可替代地或另外地，常规注射器可以用于皮内给予的经典芒图氏方法(mantoux method)中。
适合用于局部给予的配制品包括，但不限于液体和/或半液体制剂，如擦剂、洗剂、水包油型和/或油包水型乳液，如霜剂、软膏剂和/或糊剂、和/或溶液和/或混悬液。可局部给予的配制品可以例如包含从约1％到约10％(w/w)活性成分，虽然活性成分的浓度可以高达该活性成分在溶剂中的溶解度极限。用于局部给予的配制品可以进一步包含在此描述的一种或多种另外的成分。
一种提供的药物组合物可以呈适合用于通过颊腔来肺给予的配制品形式进行制备、包装和/或出售。这样一种配制品可以包含干颗粒，这些干颗粒包含活性成分并且具有从约0.5到约7纳米或从约1到约6纳米范围内的直径。此类组合物合宜地呈干粉形式，并使用包括一个干粉贮存器(并可以向其引导一个推进剂流以分散粉末)的一种装置和/或使用一个自身推进的溶剂/粉末分配容器如在密封容器中包含溶解和/或悬浮于低沸推进剂中的活性成分的一种装置来进行给予。此类粉剂包含颗粒，其中按重量计至少98％的这些颗粒具有大于0.5纳米的直径并且按数量计至少95％的这些颗粒具有小于7纳米的直径。可替代地，按重量计至少95％的这些颗粒具有大于1纳米的直径并且按数量计至少90％的这些颗粒具有小于6纳米的直径。干粉组合物可以包括一种固体精细粉末稀释剂如糖并且合宜地呈一种单位剂量形式提供。
低沸推进剂通常包括在大气压力下具有低于65°F的沸点的液体推进剂。通常，该推进剂可以构成50％到99.9％(w/w)的该组合物，并且活性成分可以构成0.1％到20％(w/w)的该组合物。该推进剂可以进一步包含另外的成分，如一种液体非离子型和/或固体阴离子型表面活性剂和/或一种固体稀释剂(该固体稀释剂可以具有与包含活性成分的颗粒相同的数量级的颗粒尺寸)。
配制用于肺递送的药物组合物可以提供呈一种溶液和/或混悬液的液滴形式的活性成分。此类配制品可以呈可任选地无菌的、包含活性成分的水性和/或稀释醇溶液和/或混悬液形式进行制备、包装和/或出售，并且可以合宜地使用任何喷雾化和/或雾化装置来给予。此类配制品可以进一步包含一种或多种另外的成分，该一种或多种另外的成分包括，但不限于调味剂如糖精钠、挥发性油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂如羟基苯甲酸甲酯。通过此给予路径提供的这些液滴可以具有从约0.1到约200纳米范围内的平均直径。
在此描述为对肺递送有用的配制品对鼻内递送药物组合物是有用的。适合用于鼻内给予的另一种配制品是包含活性成分并且具有从约0.2到500微米的平均颗粒的粗糙粉末。这样一种配制品通过从保持在鼻孔附近的具有粉末的一个容器中快速吸入穿过鼻通道来给予。
用于鼻给予的配制品可以例如包含从约少至0.1％(w/w)并且多至100％(w/w)的活性成分，并且可以包含在此描述的一种或多种另外的成分。一种提供的药物组合物可以呈用于颊给予的配制品形式进行制备、包装和/或出售。此类配制品可以例如是呈使用常规方法制备的片剂和/或锭剂的形式，并且可以含有例如0.1％到20％(w/w)活性成分，其余量包含一种口服可溶解和/或可降解的组合物以及可任选地在此描述的一种或多种另外的成分。可替代地，用于颊给予的配制品可以包含一种粉剂和/或一种气雾化的和/或雾化的溶液和/或混悬液，该粉剂和/或该气雾化的和/或雾化的溶液和/或混悬液包含活性成分。此类粉状气雾化的和/或气雾化的配制品当分散时可以具有从约0.1到约200纳米范围内的平均颗粒和/或液滴尺寸，并且可以进一步包含在此描述的一种或多种另外的成分。
一种提供的药物组合物可以呈用于眼给予的配制品形式进行制备、包装和/或出售。此类配制品可以例如是呈滴眼剂的形式，该滴眼剂包括例如活性成分在水性或油性液体载体中的一种0.1％/1.0％(w/w)溶液和/或混悬液。此类滴剂可以进一步包含缓冲剂、盐和/或在此描述的一种或多种其他的另外成分。有用的其他眼可给予配制品包括呈微晶形式和/或呈一种脂质体制剂的包含活性成分的那些配制品。滴耳剂和/或滴眼剂被涵盖为处于本披露的范围内。
虽然对在此提供的药物组合物的描述主要涉及适合用于向人给予的药物组合物，但熟练技术人员将理解此类组合物通常是适合用于向所有分类的动物给予。很好理解为了提供适合用于向不同动物给予的组合物对适合用于向人给予的药物组合物进行修改，并且普通熟练的兽医药理学家可以使用普通实验来设计和/或进行此类修改。
为了容易给予和剂量的统一性，在此提供的化合物典型地呈剂量单位形式进行配制。然而，将理解的是，提供的组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何具体受试者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，这些因素包括被治疗的疾病、病症和病状以及该病症的严重性；所采用的具体活性成分的活性；所采用的具体组合物；该受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给予时间、给予路径和所采用的具体活性成分的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体活性成分组合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。
在此提供的这些化合物和组合物可以通过任何路径来给予，这些路径包括肠内(例如，口服)、肠胃外、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、真皮间、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂、霜剂和/或滴剂)、粘膜、鼻、颊、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入来给予；和/或呈一种口服喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气雾剂来给予。具体涵盖的路径是口服给予、静脉内给予(例如，全身性静脉内注射)、通过血液和/或淋巴供应的区域性给予和/或向一个受影响部位的直接给予。通常，最适当的给予路径将取决于各种因素，这些因素包括试剂的性质(例如，该试剂在胃肠道的环境中的稳定性)和/或受试者的情况(例如，该受试者是否能够耐受口服给予)。
实现有效量所需要的一种化合物的精确量将例如取决于受试者的物种、年龄和一般情况；副作用或病症的严重性；一种或多种具体化合物的身份；给予模式等在受试者与受试者之间变化。可以一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周递送希望的剂量。在某些实施例中，可以使用多次给予(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次给予)来递送希望的剂量。
在某些实施例中，用于向一个70kg成年人一天一次或多次给予的一种化合物的有效量可以包含每个单位剂型约0.0001mg到约3000mg、约0.0001mg到约2000mg、约0.0001mg到约1000mg、约0.001mg到约1000mg、约0.01mg到约1000mg、约0.1mg到约1000mg、约1mg到约1000mg、约1mg到约100mg、约10mg到约1000mg或约100mg到约1000mg的化合物。
在某些实施例中，在此描述的一种化合物可以在足以每天、一天一次或多次递送从约0.001mg/kg到约1000mg/kg、从约0.01mg/kg到约mg/kg、从约0.1mg/kg到约40mg/kg、从约0.5mg/kg到约30mg/kg、从约0.01mg/kg到约10mg/kg、从约0.1mg/kg到约10mg/kg或从约1mg/kg到约25mg/kg受试者体重的剂量水平下给予以获得希望的治疗效果。
在一些实施例中，每天一次或多次给予在此描述的一种化合物，持续多天。在一些实施例中，给药方案持续数天、数周、数月或数年。
将了解的是，如在此所描述的剂量范围为向成年人给予提供的药物组合物提供了指导。有待向例如儿童或青少年给予的量可以通过本领域的医学从业者或技术人员来确定，并且可以低于向成年人给予的量或与向成年人给予的量相同。
还将了解的是，如在此所描述的一种化合物或组合物可以是与一种或多种另外的治疗活性剂组合来给予。在某些实施例中，在此提供的一种化合物或组合物是与改进其生物利用率、减少和/或改进其代谢、抑制其排泄和/或改进其在身体内的分布的一种或多种另外的治疗活性剂组合来给予。还将了解的是，所采用的疗法可以对相同病症实现希望的效果和/或它可以实现不同效果。
该化合物或组合物可以与一种或多种另外的治疗有效剂同时、在此之前或在此之后给予。在某些实施例中，该另外的治疗有效剂是具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物。在某些实施例中，该另外的治疗有效剂不是具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物。通常，每种试剂将在一定剂量下和/或按照针对该试剂所确定的时间表来给予。将进一步了解的是，以这种组合使用的该另外的治疗有效剂可以在单一组合物中共同给予或在不同组合物中分开给予。在方案中采用的具体组合将考虑一种提供的化合物与该另外的治疗活性剂的相容性和/或有待实现的希望的治疗效果。通常，预料到的是，组合使用的另外的治疗有效剂在不超过它们单独使用的水平下使用。在一些实施例中，组合使用的这些水平将低于单独使用的那些水平。
示例性另外的治疗有效剂包括，但不限于有机小分子如药物化合物(例如，由美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)在美国联邦法规(Code ofFederal Regulations)(CFR)中批准的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、低聚糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接到蛋白质上的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素以及细胞。
本披露还涵盖了试剂盒(例如，药物包)。所提供的这些试剂盒可以包括一种提供的药物组合物或化合物以及一个容器(例如，一个小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装或其他适合的容器)。在一些实施例中，所提供的试剂盒可以可任选地进一步包括一个第二容器，该第二容器包含用于稀释或悬浮一种提供的药物组合物或化合物的一种药物赋形剂。在一些实施例中，将提供于该容器和该第二容器中的一种提供的药物组合物或化合物进行组合以形成一种单位剂型。在一些实施例中，一种提供的试剂盒进一步包括使用说明书。
在此描述的化合物和组合物通常对抑制PRMT5是有用的。在一些实施例中，提供了治疗受试者中的PRMT5-介导的病症的方法，这些方法包括向有需要治疗的受试者给予有效量的在此描述的一种化合物(例如，具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物)或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，该有效量是治疗有效量。在某些实施例中，该有效量是预防有效量。在某些实施例中，该受试者正遭受一种PRMT5介导的病症。在某些实施例中，该受试者易受一种PRMT5介导的病症。
如在此所使用，术语“PRMT5-介导的病症”意指已知PRMT5在其中发挥作用的任何疾病、病症或其他病理病状。因此，在一些实施例中，本披露涉及治疗或减轻已知PRMT5在其中发挥作用的一种或多种疾病的严重性。
在一些实施例中，本披露提供了一种抑制PRMT5的方法，该方法包括使PRMT5与有效量的在此描述的一种化合物(例如，具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物)或其药学上可接受的盐接触。该PRMT5可以是纯化的或粗制的，并且可以存在于一种细胞、组织或受试者中。因此，此类方法涵盖在体外和在体内这两种情况下抑制PRMT5活性。在某些实施例中，该方法是一种体外方法，例如像一种测定方法。本领域技术人员将理解的是，抑制PRMT5并不一定要求所有PRMT5立即被抑制剂占据。示例性抑制PRMT5的水平包括至少10％抑制、约10％到约25％抑制、约25％到约50％抑制、约50％到约75％抑制、至少50％抑制、至少75％抑制、约80％抑制、约90％抑制以及大于90％抑制。
在一些实施例中，提供了一种抑制有需要的受试者中的PRMT5活性的方法，该方法包括向该受试者给予有效量的在此描述的一种化合物(例如，具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物)或其药学上可接受的盐或其一种药物。
在某些实施例中，提供了一种改变一种细胞中的基因表达的方法，该方法包括使一种细胞与有效量的具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物或其药学上可接受的盐接触。在某些实施例中，该细胞是在体外培养的。在某些实施例中，该细胞是在一种动物例如一个人中。在某些实施例中，该细胞是在有治疗需要的一个受试者中。
在某些实施例中，提供了一种在细胞中改变转录的方法，该方法包括使一种细胞与有效量的具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物或其药学上可接受的盐接触。在某些实施例中，该细胞是在体外培养的。在某些实施例中，该细胞是在一种动物例如一个人中。在某些实施例中，该细胞是在有治疗需要的一个受试者中。
在某些实施例中，提供了一种为患有与PRMT5介导的病症或突变相关联的一种疾病的受试者选择疗法的方法，该方法包括以下步骤：确定PRMT5介导的病症或PRMT5基因中的基因突变的存在和/或基于存在PRMT5介导的病症或PRMT5基因中的基因突变，选择包括给予一种提供的化合物的疗法。在某些实施例中，该疾病是癌症。
在某些实施例中，为有需要的受试者提供了一种治疗方法，该方法包括以下步骤：确定PRMT5介导的病症或PRMT5基因中的基因突变的存在并且基于存在PRMT5介导的病症或PRMT5基因中的基因突变连同包括给予一种提供的化合物的疗法治疗该有需要的受试者。在某些实施例中，该受试者是一个癌症患者。
在一些实施例中，一种提供的化合物在治疗一种增殖性病症如癌症、一种良性赘生物、一种自身免疫性疾病或一种炎性疾病中是有用的。例如，虽然不受任何具体机理约束，但已显示PRMT5涉及细胞周期蛋白D1调节异常的癌症。增加的PRMT5活性介导与细胞周期蛋白D1依赖性赘生生长相关联的关键事件，这些关键事件包括CUL4阻抑、CDT1过表达和DNA再复制。此外，拥有Fbx4(细胞周期蛋白D1E3连接酶)突变的人类癌症表现出细胞核细胞周期蛋白D1积累和增加的PRMT5活性。参见，例如阿加沃尔(Aggarwal)等人，癌细胞(CancerCell)，(2010)18(4):329-40。另外，PRMT5还涉及加速通过G1期的细胞周期进展并且调节G1的调节物；例如，PRMT5可以上调细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4、CDK6以及细胞周期蛋白D1、D2和E1。此外，PRMT5可以激活磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信号传导。参见，例如韦(Wei)等人，癌症科学(Cancer Sci)，(2012)103(9):1640-50。已报道PRMT5通过甲基化E2F-1在凋亡中发挥作用。参见例如曺(Cho)等人，欧洲分子生物学学会杂志(EMBO J.)(2012)31:1785-1797；郑(Zheng)等人，分子细胞(Mol.Cell)，(2013)52:37-51。已报道PRMT5是剪接的重要调节物并且影响‘传感器’mRNA的交替剪接，该‘传感器’mRNA的交替剪接然后可以导致下游事件缺陷如凋亡。参见例如比滋(Bezzi)等人，基因发育(Genes Dev.)(2013)27:1903-1916。已报道PRMT5在RAS-ERK途径中发挥作用。参见，例如安德鲁-佩雷斯(Andrew-Perez)等人，科学信号(Sci Signal)，(2011)九月13；4(190)ra58doi:10.1126/scisignal.2001936。已报道PRMT5通过与介导物复合物相互作用影响C/EBPb靶基因并且因此影响细胞分化和炎性反应。参见，例如筒井(Tsutsui)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(2013)，288:20955-20965。已显示PRMT5在EC炎性反应过程中甲基化对ELAM表达必不可少的HOXA9。参见，例如邦德帕德亚(Bandyopadhyay)等人，分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)(2012)32:1202-1203。因此，在一些实施例中，通过一种提供的化合物进行的PRMT5抑制在治疗以下非限制性癌症列表中是有用的：乳癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、造血系统癌、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、直肠腺癌、结肠腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腺样囊性癌、肺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、脑癌、肝细胞癌、肾细胞癌、黑素瘤、少突神经胶质瘤、卵巢透明细胞癌以及卵巢浆液性囊腺癌。参见，例如帕尔(Pal)等人，欧洲分子生物学学会杂志(2007)26:3558-3569(套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma))；汪(Wang)等人，分子细胞生物学(2008)28:6262-77(慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia)(CLL))以及大邱(Tae)等人，核酸研究(Nucleic Acids Res.)(2011)39:5424-5438。
在一些实施例中，通过一种提供的化合物进行的PRMT5抑制在治疗前列腺癌和肺癌中是有用的，其中已显示PRMT5发挥作用。参见，例如顾(Gu)等人，PLoS One 2012；7(8):e44033；顾等人，生物化学杂志(Biochem.J.)(2012)446:235-241。在一些实施例中，一种提供的化合物对延迟癌症开始、减缓癌症进展或改善癌症症状是有用的。在一些实施例中，一种提供的化合物是与其他化合物、药物或治疗剂组合给予以治疗癌症。
在一些实施例中，在此描述的化合物对治疗一种癌症是有用的，该癌症包括，但不限于听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)、附件癌、良性单克隆性丙种球蛋白病、胆癌(例如，胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例如，乳房腺癌、乳房乳头状癌、乳腺癌、乳房髓样癌)、脑癌(例如，脑膜瘤；神经胶质瘤，例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；成神经管细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(例如，食道腺癌、巴瑞特氏腺癌(Barrett’sadenocarinoma))、尤因肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌(例如，眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤)、家族性嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈部癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血系统癌(例如，白血病如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B-细胞ALL、T-细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B-细胞AML、T-细胞AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)(例如，B-细胞CML、T-细胞CML)以及慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B-细胞CLL、T-细胞CLL)；淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B-细胞HL、T-细胞HL)以及非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B-细胞NHL如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘带B-细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、结节边缘带B-细胞淋巴瘤、脾边缘带B-细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴浆细胞淋巴瘤(即，“沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)”)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性淋巴瘤以及原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T-细胞NHL如前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样真菌病(mycosis fungiodes)、西泽里综合征(Sezary syndrome))、血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、结节外天然杀伤T-细胞淋巴瘤、肠病类型T-细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；如上所描述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；以及多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)、成血管细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(例如，肾母细胞瘤又称韦尔姆斯氏瘤(Wilms’tumor)、肾细胞癌)、肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、骨髓发育不良综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增殖性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓外化生(AMM)又称为骨髓纤维变性(MF)、慢性特发性骨髓纤维变性、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性嗜中性白血病(CNL)、嗜酸性白细胞增多综合征(HES))、成神经细胞瘤、神经纤维瘤(例如，1型或2型多发性神经纤维瘤(NF)、施旺细胞瘤病(schwannomatosis))、神经内分泌癌(例如，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)、乳头状腺癌、胰腺癌(例如，胰腺腺癌、管内乳头状粘液瘤(IPMN)、胰岛细胞肿瘤)、阴茎癌(例如，阴茎和阴囊佩吉特氏病(Paget’s disease))、松果体瘤、原发性神经外胚层瘤(PNT)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液管癌、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))、小肠癌(例如，附件癌)、软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)、甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)、尿道癌、阴道癌以及外阴癌(例如，外阴佩吉特氏病)。
在一些实施例中，一种提供的化合物在治疗一种代谢性病症如糖尿病或肥胖症中是有用的。例如，虽然不受任何具体机理约束，但在脂肪形成中已认识到PRMT5的作用。抑制用于脂肪形成的多个细胞培养模型中的PRMT5表达可防止脂肪形成基因的激活，而过表达PRMT5可增强脂肪形成基因表达和分化。参见，例如勒布朗克(LeBlanc)等人，分子内分泌学(Mol Endocrinol)，(2012)26:583-597。另外，已显示脂肪形成在糖尿病和肥胖症的病因和进展中发挥关键作用。参见，例如坎普(Camp)等人，分子医学进展(Trends Mol Med.)(2002)8:442-447。因此，在一些实施例中，通过一种提供的化合物进行的PRMT5抑制在治疗糖尿病和/或肥胖症中是有用的。
在一些实施例中，一种提供的化合物对延迟糖尿病开始、减缓糖尿病进展或改善糖尿病症状是有用的。在一些实施例中，这些糖尿病是1型糖尿病。在一些实施例中，这些糖尿病是2型糖尿病。在一些实施例中，一种提供的化合物对延迟肥胖症开始、减缓肥胖症进展或改善肥胖症症状是有用的。在一些实施例中，一种提供的化合物对帮助受试者减轻重量是有用的。在一些实施例中，一种提供的化合物可以与其他化合物、药物或治疗剂如二甲双胍和胰岛素组合使用以治疗糖尿病和/或肥胖症。
在一些实施例中，一种提供的化合物在治疗一种血液病症，例如一种血红蛋白病如镰状细胞病或β-地中海贫血中是有用的。例如，虽然不受任何具体机理约束，但PRMT5是γ-球蛋白基因表达的已知阻抑剂，并且成人期中的胎γ-球蛋白(HbF)水平增加与镰状细胞病和β-地中海贫血的症状改善相关联。参见，例如徐(Xu)等人，血液学(Haematologica.)(2012)97:1632-1640；兰克(Rank)等人，血液(Blood)，(2010)116:1585-1592。因此，在一些实施例中，通过一种提供的化合物进行的PRMT5抑制在治疗一种血液病症如一种血红蛋白病如镰状细胞病或β-地中海贫血中是有用的。
在一些实施例中，一种提供的化合物对延迟镰状细胞病开始、减缓镰状细胞病进展或改善镰状细胞病症状是有用的。在一些实施例中，一种提供的化合物对延迟β-地中海贫血开始、减缓β-地中海贫血进展或改善β-地中海贫血症状是有用的。在一些实施例中，一种提供的化合物可以与其他化合物、药物或治疗剂组合使用以治疗一种血红蛋白病如镰状细胞病或β-地中海贫血。
在一些实施例中，一种提供的化合物在治疗炎性和自身免疫性疾病中是有用的。报道了PRMT5通过甲基化p65来激活NFkB信号传导途径。报道了PRMT5与促成抑制剂或kB激酶(IKK)和核因子-kB(NF-kB)的TRAIL诱导的激活的死亡受体4和死亡受体5相互作用。参见，例如田中(Tanaka)等人，分子癌症研究(Mol.Cancer.Res.)，(2009)7:557-569.；韦等人，美国国家科学院学报(Proc.Nat’l.Acad.Sci.)(2013)110:13516-21。
术语“炎性疾病”是指特征在于以下体征的那些疾病、病症或病状：疼痛(来自有害物质产生和神经刺激的痛)、发热(来自血管舒张的灼烧)、发红(来自血管舒张和血液流动增加的潮红)、肿胀(来自流体过度流入或限制流出的肿大)和/或功能丧失(可以是部分的或完全的、暂时或永久的功能丧失)。炎症呈现出许多形式并且包括，但不限于急性、粘连性、萎缩性、卡他性、慢性、硬变性、弥漫性、弥散性、渗出性、纤维素性、纤维性、病灶性、肉芽肿性、增生性、肥大性、间质性、转移性、坏死性、闭塞性、实质性、增生性、产生性、增殖性、假膜性、脓性、硬化性、
浆液组织形成性、浆液性、单纯性、特异性、亚急性、化脓性、毒性、外伤性和/或溃疡性炎症。
示例性炎性疾病包括，但不限于与以下各项相关的炎症：痤疮、贫血(例如，再生障碍性贫血、溶血性自身免疫性贫血)、哮喘、动脉炎(例如，多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉周围炎、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis))、关节炎(例如，结晶性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎以及莱特氏关节炎(Reiter's arthritis))、强直性脊柱炎、淀粉样变性、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性疾病、过敏症或过敏性反应、动脉粥样硬化、支气管炎、粘液囊炎、慢性前列腺炎、结膜炎、恰加斯病(Chagas disease)、慢性阻塞性肺病、皮肌炎(cermatomyositis)、憩室炎、糖尿病(例如，1型糖尿病、2型糖尿病)、皮肤病状(例如，牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒(发痒))、子宫内膜异位、格-巴二氏综合征、感染、局部缺血性心脏病、川崎氏病(Kawasaki disease)、肾小球肾炎、牙龈炎、超敏反应、头痛(例如，偏头痛、紧张性头痛)、肠梗阻(例如，术后肠梗阻和脓毒症期间的肠梗阻)、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎(疼痛性膀胱综合征)、胃肠道病症(例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性胃肠道病症(例如，嗜酸性食道炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管返流疾病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、局部缺血性结肠炎、改道性结肠炎(diversion colitis)、白塞氏综合征(Behcet's syndrome)、未确定型结肠炎)以及炎性肠综合征(IBS))、狼疮、多发性硬化、硬斑病、重症肌无力、心肌缺血、肾病综合征、寻常天疱疮、恶性贫血(pernicious aneaemia)、消化性溃疡、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、与脑病症相关的神经炎症(例如，帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington's disease)以及阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease))、前列腺炎、与颅放射性损伤相关的慢性炎症、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、局限性肠炎、风湿热、系统性红斑狼疮、硬皮病、硬化症(scierodoma)、类肉瘤病、脊柱关节病、斯耶格伦氏综合征(Sjogren'ssyndrome)、甲状腺炎、移植排斥、腱炎、外伤或损伤(例如，冻疮、化学刺激物、毒素、疤痕、烧伤、身体受伤)、血管炎、白癜风以及韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)。
在某些实施例中，该炎性疾病是一种急性炎性疾病(例如，由感染引起的炎症)。在某些实施例中，该炎性疾病是一种慢性炎性疾病(例如，由哮喘、关节炎和炎性肠病引起的病状)。这些化合物还可以在治疗与外伤和非炎性肌痛相关的炎症中是有用的。这些化合物还可以在治疗与癌症相关的炎症中是有用的。
示例性自身免疫性疾病包括，但不限于关节炎(包括类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、退化性关节疾病如骨关节炎、系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、白塞氏病、溶血性自身免疫性贫血、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、淀粉样变性、急性痛肩、牛皮癣性和青少年性关节炎)、哮喘、动脉粥样硬化、骨质疏松症、支气管炎、腱炎、粘液囊炎、皮肤病状(例如，牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒(发痒))、遗尿、嗜酸细胞性疾病、胃肠道病症(例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性胃肠道病症(例如，嗜酸性食道炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管返流疾病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、局部缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞氏综合征、不确定型结肠炎)和炎性肠综合征(IBS))以及通过胃动力促进剂改善的病症(例如，肠梗阻、术后肠梗阻和脓毒症期间的肠梗阻；胃食管返流疾病(GORD或其同义词GERD)；嗜酸性食管炎、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫；食物不耐症和食物过敏症以及其他功能性肠病，如非溃疡性消化不良(NUD)和非心源性胸痛(NCCP，包括胁-软骨炎))。
在一些实施例中，一种提供的化合物在体细胞重新编程中是有用的，如将体细胞重新编程成干细胞。参见，例如永松(Nagamatsu)等人，生物化学杂志.(2011)286:10641-10648。在一些实施例中，一种提供的化合物在生殖细胞发育中是有用的，并且因此设想在生殖技术和再生医学的领域中是有用的。参见，例如安瑟兰(Ancelin)等人，自然细胞生物学(Nat.Cell.Biol.)(2006)8:623-630。
在一些实施例中，在此描述的化合物可以使用方案1中示出的方法来制备。可以通过对一个手性或外消旋性环氧化物基团进行开环来制备化合物B。可以通过普通的酰胺偶联方法使用其中Z是氢的一种羧酸A或通过当Z是一个可任选取代的脂肪族基团时胺化中间体的一种酯A来偶联这个氨基醇中间体以形成一种酰胺。可以在该偶联反应之前或之后对四氢异喹啉环和/或Ar环进行进一步取代。
方案1
可以使用本领域技术人员已知的方法进行类似反应以形成氨基甲酸酯或脲键。
在一些实施例中，此类偶联可以用来为进一步合成提供关键中间体，如例如方案2中所示。
方案2
在其他实施例中，酰胺偶联步骤是方案3中所示的最后合成步骤。
方案3
在在此描述的这些化合物的一些实施例中，R12或R13是胺。在此提供了用来制备此类类似物的合成顺序的一个非限制性实例(参见，例如方案4)。在这个实例中，具有化学式(Z-1)的一种醇在适合的条件S1下被氧化以实现转化成具有化学式(Z-2)的一种中间体酮。具有化学式(Z-2)的一种酮可以在适合的条件S2下与一种伯胺或仲胺接触以实现还原性胺化，该还原性胺化将得到具有化学式(Z-3)的一种氨基化合物。
方案4
在一些实施例中，使用一种化学计量氧化剂来进行氧化反应S1。在一些实施例中，该化学计量氧化剂是氯铬酸吡啶。在一些实施例中，该化学计量氧化剂是重铬酸吡啶。在一些实施例中，该化学计量氧化剂是戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)。在一些实施例中，该化学计量氧化剂是原位制备的。在一些实施例中，该化学计量氧化剂是使用三氧化硫吡啶复合物和二甲亚砜原位制备的。在一些实施例中，该化学计量氧化剂是使用草酰氯和二甲亚砜原位制备的。在一些实施例中，该化学计量氧化剂是使用一种碳二亚胺和二甲亚砜原位制备的。在一些实施例中，该化学计量氧化剂是使用N-氯代琥珀酰亚胺和二甲硫醚原位制备的。在一些实施例中，该氧化反应S1是催化的。在一些实施例中，催化剂是(2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-基)氧基。在一些实施例中，该催化剂是一种钌复合物。在一些实施例中，该催化剂是一种钯复合物。在一些实施例中，该催化剂是一种铜复合物。对于用于醇氧化的标准方法和条件的实例参见艾普斯坦(Epstein)等人，化学评论(Chem.Rev.)(1967)67(3):247-260和特罗斯特B.M.(B.M.Trost)编著的“有机合成全书(ComprehensiveOrganic Synthesis)”，(1991)，第7卷，第281-305页。
在一些实施例中，氧化步骤S1和还原性胺化步骤S2两者均在一锅中发生。在一些实施例中，使用相同催化剂来进行氧化步骤S1和还原性胺化步骤S2两者。在一些实施例中，该催化剂是一种铑复合物。在一些实施例中，该催化剂是一种钌复合物。在一些实施例中，该催化剂是一种铱复合物。
在一些实施例中，使用一种硼氢化物来进行还原性胺化反应S2。在一些实施例中，使用硼氢化钠来进行还原性胺化反应S2。在一些实施例中，使用氰基硼氢化钠来进行还原性胺化反应S2。在一些实施例中，使用三乙酰氧基硼氢化钠来进行还原性胺化反应S2。在一些实施例中，使用一种硼烷来进行还原性胺化反应S2。在一些实施例中，使用一种甲硅烷基氢化物来进行还原性胺化反应S2。在一些实施例中，使用氢气来进行还原性胺化反应S2。在一些实施例中，分两步进行还原性胺化反应S2，通过首先使具有(Z-2)的一种酮与一种胺接触以形成一种中间体亚胺，并且然后在足以得到具有化学式(Z-3)的一种化合物的条件下还原该中间体亚胺。在一些实施例中，反应条件S2包括添加一种白蛋白酸。在一些实施例中，反应条件S2包括添加一种非质子酸。在一些实施例中，反应条件S2包括原位形成还原剂。在一些实施例中，反应条件S2包括一种催化剂。在一些实施例中，反应条件S2包括一种过渡金属催化剂。在一些实施例中，反应条件S2包括一种钯或镍催化剂。在一些实施例中，还原性胺化反应S2是立体选择性的。在一些实施例中，在一种手性催化剂存在下进行立体选择性的还原性胺化反应S2。对于用于还原性胺化的标准方法和条件的实例参见戈麦斯(Gomez)等人，高级合成与催化(Adv.Synth.Catal.)(2002)344(10):1037-1057和艾伯戴尔-麦吉德(Abdel-Magid)等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)(1996)，61:3849。
在此描述了产生前面提到的胺类似物的一个替代非限制性合成顺序(参见方案5)。可以在足以得到具有化学式(Z-5)的一种化合物的条件S3下，将具有化学式(Z-4)的一种化合物的羟基部分转化成一个离去基团。可以在适合的条件S4下，用一种胺替换具有化学式(Z-5)的一种化合物的离去基团以产生具有化学式(Z-6)的一种氨基化合物。
方案5
在一些实施例中，具有化学式(Z-5)的LG是一种卤化物。在一些实施例中，具有化学式(Z-5)的LG是溴化物。在一些实施例中，具有化学式(Z-5)的LG是碘化物。在一些实施例中，具有化学式(Z-5)的LG是一种取代的或未取代的烷基磺酸酯。在一些实施例中，具有化学式(Z-5)的LG是一种取代的或未取代的芳基磺酸酯。在一些实施例中，具有化学式(Z-5)的LG是一种甲基磺酸酯。在一些实施例中，具有化学式(Z-5)的LG是三氟甲磺酸酯。在一些实施例中，具有化学式(Z-5)的LG是一种甲苯磺酸酯。在一些实施例中，具有化学式(Z-5)的LG是一种硝基苯磺酸酯。在一些实施例中，当具有化学式(Z-5)的LG是卤化物时，条件S3包括一种磷酰卤。在一些实施例中，当具有化学式(Z-5)的LG是卤化物时，条件S3包括一种硫酰卤。在一些实施例中，当具有化学式(Z-5)的LG是卤化物时，条件S3包括一种磺酰卤。在一些实施例中，当具有化学式(Z-5)的LG是磺酸酯时，条件S3包括一种磺酸酐。对于用于有机卤化物或磺酸酯合成的标准方法和条件的实例参见劳腾斯(Lautens)等人，合成(Synthesis)(2011)2:342-346或马考突尼奥(Marcotullio)等人，合成(2006)16:2760-2766。
在一些实施例中，条件S4是中性的。在一些实施例中，条件S4包括添加一种碱。在条件S4的某些实施例中，该碱是无机的或有机的。在条件S4的某些实施例中，该碱是无机的。在条件S4的某些实施例中，该碱是有机的。在条件S4的某些实施例中，该碱是一种金属乙酸盐、醇盐、酰胺、脒、碳酸盐、氢氧化物、酚盐或磷酸盐。在条件S4的某些实施例中，该碱是碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。在条件S4的某些实施例中，该碱是碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢铯。在条件S4的某些实施例中，该碱是1,1,3,3-四甲基胍、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-双(二甲基氨基)萘、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、氨水、二异丙胺、咪唑、N,N-二异丙基乙胺、哌啶、吡啶、吡咯烷或三乙胺。在条件S4的一些实施例中，溶剂是一种极性质子溶剂。在条件S4的一些实施例中，该溶剂是一种极性非质子溶剂。在条件S4的一些实施例中，该反应是在不存在溶剂情况下进行的。在一些实施例中，条件S4包括一种催化剂。在条件S4的一些实施例中，该催化剂是一种碘化物盐。在一些实施例中，步骤S3和替换步骤S4两者均在一锅中发生。在一些实施例中，具有化学式(Z-4)的一种化合物的羟基部分被原位转化成一个离去基团。在一些实施例中，使用一种偶氮二甲酸酯和一种芳基或烷基膦在原位将具有化学式(Z-4)的一种化合物的羟基部分转化成一个离去基团。对于用于通过烷基化反应进行的胺合成的标准方法和条件的实例参见塞尔瓦托(Salvatore)等人，四面体(2001)57:7785-7811。
在此描述了产生前面提到的胺类似物的一个示例性合成路径(参见方案6)。在条件S5下，使Z-5与一个官能团(FG)衍生物反应，这随后可以转化成伯胺。此类反应的实例包括，但不限于形成一种叠氮化物(例如通过叠氮化钠、TMS叠氮化物等)或邻苯二甲酰亚胺或类似地保护的胺衍生物。在条件S6下，可以将来自S5的产物进一步还原成胺(例如在PPh3(叠氮化物)或肼(邻苯二甲酰亚胺)存在下通过催化氢化或在施陶丁格(Staudinger)条件下)。可以通过还原性胺化，使用类似于方案4中描述的那些条件的S2条件获得目标胺类似物。可以例如通过芳香族取代来进行Ar部分的另外改性。
方案6
产生前面提到的胺类似物的另一个示例性合成路径示于方案7中。
方案7
产生前面提到的胺类似物的另一个示例性合成路径描述于方案9中。在S8条件下，通过胺化或还原性胺化使四氢异喹啉或二氢异喹啉部分与一个保护的亚烷基链偶联。去保护所得到的产物接着进行标准酰胺偶联反应(例如方案1中所示)得到目标胺类似物。可以通过如芳香族取代的反应在Ar部分上进行另外的改性。
P＝保护基团
方案8
产生前面提到的胺类似物的另一个示例性合成路径描述于方案9中。
方案9
产生前面提到的胺类似物的另一个示例性合成路径描述于方案10中。
方案10
产生前面提到的胺类似物的另一个示例性合成路径描述于方案11中。
方案11
产生前面提到的胺类似物的另一个示例性合成路径描述于方案12中。在S7条件下在L末端上对四氢异喹啉或二氢异喹啉部分进行适合地保护，并且在S11条件(例如标准烷基化条件或光延条件)下进一步烷基化以得到目标胺类似物。
方案12
产生前面提到的胺类似物的另一个示例性合成路径描述于方案13中。
方案13
产生前面提到的胺类似物的另一个示例性合成路径描述于方案14中。
方案14
方案15
实例
为了使在此描述的本发明可以得到更完全的理解，列出以下实例。应当理解的是，这些实例仅是出于说明目的，而不应当被解释为以任何方式限制本发明。
合成方法
化合物1
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
步骤1：3-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
在微波加热下，将(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(500mg，2.78mmol)、2-溴吡啶(399mg，2.53mmol)、K2CO3(1.0g，7.6mmol)以及Pd(dppf)Cl2(20mg)在二噁烷(10mL)和H2O(2.5mL)的混合溶液中的混合物在120℃下搅拌30分钟。通过过滤去除催化剂，并且浓缩滤液。通过柱色谱法纯化残余物以得到希望的产物(530mg，产率：90％)，并且将此产物直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：214.1。
步骤2：3-(吡啶-2-基)苯甲酸
向3-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(300mg，1.40mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(1mL，0.4M)。在室温下搅拌混合物持续3小时。浓缩反应溶液并将残余物溶解于水中，并且用2N HCl将pH调节到5至6。用EtOAc(3x 20mL)萃取溶液，并且浓缩合并的有机层以得到希望的粗产物(450mg，产率90％)，该粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(m/z)：200.1(M+1)。
步骤3：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
向3-(吡啶-2-基)苯甲酸(200mg，1.00mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加EDCI(383mg，2.00mmol)、HOBt(270mg，2mmol)、Et3N(303mg，3mmol)以及1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(206mg，1.00mmol)。在室温下搅拌混合物持续16小时。用水(10mL)稀释反应混合物，并且用DCM(3x 10mL)萃取。然后干燥合并的有机层并且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以得到呈甲酸盐的产物(70mg，产率18％)。1H NMR(400MHz,MeOD)：8.64(d,J＝4.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.93-7.90(m.3H),7.60(dd,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.26-7.14(m,4H),4.44(s,2H),4.38(br.s,1H),3.57-3.56(m,4H),3.36-3.16(m,4H)。LCMS(m/z)：388.2(M+1)。
化合物2
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
步骤1：3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯
在微波加热下，将(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(270mg，1.5mmol)、5-溴-1-甲基-1H-吡唑(200mg，1.25mmol)、K2CO3(518mg，3.75mmol)以及Pd(dppf)Cl2(10mg)在二噁烷(8mL)和H2O(2mL)的混合溶液中的混合物在120℃下搅拌30分钟。过滤催化剂并且浓缩滤液。然后通过柱色谱法纯化残余物以得到呈无色油状物的希望的产物(226mg，产率60％)。将该产物直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：217.1。
步骤2：3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸
向3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯(200mg，0.93mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(1mL，0.4M)。在室温下搅拌混合物持续2小时。浓缩反应溶液并将残余物溶解于水中，并且用2N HCl将pH调节到5至6。用EtOAc(2x 20mL)萃取溶液。干燥合并的有机层并且浓缩以得到直接用于下一步骤的目标粗产物。LCMS(m/z)：203.1(M+1)。
步骤3：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
向3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸(130mg，0.64mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加EDCI(245mg，1.28mmol)、HOBt(173mg，1.28mmol)、Et3N(195mg，1.93mmol)以及1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(132mg，0.64mmol)。在室温下搅拌混合物持续16小时直到由TLC指示反应完成。然后用水(10mL)稀释反应混合物并且用DCM(2x 10mL)萃取，然后浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC纯化残余物以得到希望的产物(60mg，产率25％)。1HNMR(400MHz,MeOD)：7.55(s,1H),7.52(s,1H),7.24-7.15(m,3H),6.85-6.73(m,4H),6.03(s,1H),4.22(br.s,1H),4.03-3.99(m,1H),3.45(s,3H),3.17-2.73(m,7H)。LCMS(m/z)：391.2(M+1)。
化合物3
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺
步骤1：(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
在0℃下，向1,2,3,4-四氢异喹啉(1g，7.52mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中添加K2CO3(5.19g，37.6mmol)。在搅拌30分钟之后，将(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷(0.692g，7.52mmol)添加到反应中。然后在过滤并且通过用MeOH洗涤固体之前，在0℃下搅拌混合物过夜。浓缩溶液并且通过柱分离纯化残余物以得到呈无色油状物的标题化合物(70％纯度)。将此粗产物直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：190.1(M+1)。
步骤2：(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇
在-78℃下，向(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(200mg，5.2mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加NH4OH(600mg，35.2mmol)。然后温热反应混合物，并且在一个密封管中在100℃下加热3小时。浓缩该反应混合物并且粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(m/z)：207.1(M+1)。
步骤3：(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺
在室温下搅拌(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(200mg，0.97mmol)、苯甲酸(122.5mg，1.07mmol)、HATU(387.6mg，1.02mmol)以及TEA(196.1mg，1.94mmol)在DCM(20mL)中的溶液持续2小时直到反应完成。然后用水稀释反应混合物并且用DCM(20ml x 2)萃取。干燥合并的有机层并且浓缩，其中通过制备型HPLC和SFC分离纯化残余物以得到希望的化合物(55mg，产率18％)。1H NMR(400MHz,MeOD)：7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.34(m,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,2H),6.99-6.89(m,4H),4.01-3.96(m,1H),3.61(s,2H),3.43-3.37(m,2H),2.77-2.72(m,4H),2.56-2.53(m,2H)。LCMS(m/z)：311.1(M+1)。
化合物8
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(吡啶-3-基)苯甲酰胺
步骤1：3-(吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
在N2下，使用微波加热将(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(600mg，3.33mmol)、3-溴吡啶(479mg，3.0mmol)、K2CO3(1.2g，9.0mmol)以及Pd(dppf)Cl2(50mg)在二噁烷(10mL)和H2O(2.5mL)的溶液中的混合物在120℃下搅拌30分钟。然后过滤催化剂并且浓缩滤液。然后通过柱色谱法纯化残余物以得到希望的产物并且直接用于下一步骤。(630mg，产率90％)。
步骤2：3-(吡啶-3-基)苯甲酸
向3-(吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(450mg，2.1mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(1.5mL，0.4M)。在室温下搅拌混合物持续2小时，然后浓缩反应溶液，并且将所得到的残余物溶解于水中并用2N HCl将pH调节到5-6。然后使用EtOAc进行萃取，同时干燥并浓缩有机层以得到无需进一步纯化而使用的目标产物(600mg，产率90％)。LCMS(m/z)：200.1(M+1)。
步骤3：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(吡啶-3-基)苯甲酰胺
向3-(吡啶-3-基)苯甲酸(150mg，0.75mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加EDCI(215mg，1.10mmol)、HOBt(148mg，1.10mmol)、Et3N(228mg，2.25mmol)以及1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(185mg，0.90mmol)。在室温下搅拌混合物持续16小时。然后用水洗涤反应溶液并且用DCM萃取。浓缩、干燥有机层，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到希望的标题产物(110mg，产率34％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(dd,J1＝4.8Hz,J2＝3.6Hz,1H),8.10(s,1H),8.09(dd,J1＝8.8Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.06-6.95(m,4H),4.15-4.10(m,1H),3.69(s,2H),3.60-3.47(m,2H),2.85-2.79(m,4H),2.69-2.59(m,2H)。LCMS(m/z)：388.2(M+1)。
化合物9
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(吡啶-4-基)苯甲酰胺
步骤1：3-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
使用微波加热，将(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(600mg，3.33mmol)、4-溴吡啶(583.5mg，3.0mmol)、K2CO3(1.2g，9.0mmol)以及Pd(dppf)Cl2(50mg)在二噁烷(10mL)和H2O(2.5mL)的溶液中的混合物在120℃下搅拌30分钟。过滤催化剂并且浓缩滤液。然后通过柱色谱法纯化残余物以得到标题产物(630mg，产率90％)。
步骤2：3-(吡啶-4-基)苯甲酸
向3-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(450mg，2.1mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(1.5mL，0.4M)。在室温下搅拌混合物持续2小时。然后浓缩反应溶液，接下来将残余物溶解于水中并且用2N HCl将pH调节到5至6。在用EtOAc萃取之后，干燥有机层并且浓缩以得到所希望的产物(600mg，产率90％)。LCMS(m/z)：200.1(M+1)。
步骤3：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(吡啶-4-基)苯甲酰胺
向3-(吡啶-4-基)苯甲酸(300mg，1.5mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加EDCI(430mg，2.20mmol)、HOBt(296mg，2.20mmol)、Et3N(556mg，4.50mmol)以及1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(370mg，1.80mmol)。在室温下搅拌混合物持续16小时，然后用水洗涤反应混合物并且用DCM萃取。然后干燥、浓缩有机层，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题产物(230mg，产率40％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.54(d,J＝4.0Hz,2H),8.16(s,1H),7.85-7.80(m,2H),7.64(dd J＝4.0Hz,2H),7.48(dd,J＝7.6Hz,1H),7.03-6.95(m,4H),4.13(br.s,1H),3.66(s,2H),3.60-3.48(m,2H),2.80-2.77(m,4H),2.63-2.59(m,2H)。LCMS(m/z)：388.2(M+1)。
化合物11
(R)-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酸苯酯
步骤1：(S)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
在0℃下，向1,2,3,4-四氢异喹啉(5g，7.52mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加KF(8.57g，150.4mmol)。用1小时将(R)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(10.7g，41.4mmol)添加到反应中。将该溶液在室温下搅拌过夜。通过过滤去除固体并且用THF洗涤。然后浓缩溶液并且残余物无需进一步纯化而用于下一步骤(11.3g，产率80％)。LCMS(m/z)：190.1(M+1)。
步骤2：(R)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇
在-78℃下，向(S)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(2.2g，0.012mol)在EtOH(30mL)中的溶液中，将NH3鼓泡到该溶液中。然后密封反应混合物并且在80℃下加热3小时。在LCMS指示反应完成之后，浓缩混合物并且粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤(2.2g，产率90％)。LCMS(m/z)：207.1(M+1)。
步骤3：(R)-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酸苯酯
向(R)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(200mg，0.97mmol)在15mL干燥DCM中的搅拌溶液中添加TEA(1mL)，并且将该溶液冷却至0℃。然后经20分钟将DCM(10mL)中的氯甲酸苯酯(151.3mg，1.02mmol)溶液逐滴添加到反应中，并且然后在室温下搅拌溶液过夜。然后用水稀释该溶液，用DCM萃取，浓缩有机层，通过制备型HPLC纯化以得到呈甲酸盐的产物(125mg，产率40％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(dd,J＝7.6Hz,2H),7.31-7.18(m,5H),7.08(d,J＝7.6Hz,2H),4.33(s,2H),4.22-4.19(m,1H),3.48(t,J＝6.0Hz,2H),3.27-3.10(m,6H)。LCMS(m/z)：327.2(M+1)。
化合物12
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
步骤1：2-(吡啶-2-基)苯甲酸
在微波加热下，在N2下，将2-溴苯甲酸(400mg，2.4mmol)、2-溴吡啶(416mg，2.6mmol)、K2CO3(994mg，7.2mmol)以及Pd(dppf)Cl2(20mg)在二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的混合物在125℃下搅拌30分钟。过滤催化剂，并且用2N HCl将滤液酸化到pH 5至6。浓缩溶液，并且将残余物溶解于MeOH中并且过滤。浓缩滤液，并且通过制备型TLC纯化残余物以得到标题化合物(205mg，产率42.9％)。LCMS(m/z)：200.0(M+1)。
步骤2：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
向2-(吡啶-2-基)苯甲酸(150mg，0.75mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加EDCI(215mg，1.1mmol)、HOBt(148mg，1.1mmol)、Et3N(228mg，2.25mmol)以及1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(185mg，0.9mmol)。在25℃下搅拌混合物持续16小时。用水洗涤反应溶液并且用DCM萃取。然后浓缩有机层，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(80mg，产率27.5％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ8.60-8.53(m,1H),7.89-7.81(m,1H),7.63-7.51(m,4H),7.48-7.43(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.12-7.05(m,3H),7.05-6.98(m,1H),4.05-3.93(m,1H),3.73-3.63(s,2H),3.46-3.37(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.92-2.75(m,4H),2.56(s,2H)。LCMS(m/z)：388.2(M+1)。
化合物13
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-4-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
步骤1：4-(吡啶-2-基)苯甲酸
在N2下，使用微波加热将4-溴苯甲酸(200mg，1.2mmol)、2-溴吡啶(208mg，1.3mmol)、K2CO3(497mg，3.6mmol)以及Pd(dppf)Cl2(10mg)在二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的混合物在125℃下搅拌30分钟。过滤催化剂，并且用2N HCl将滤液酸化到pH 5至6。浓缩溶液，并且将残余物溶解于MeOH中并且过滤。浓缩滤液，并且通过制备型TLC纯化残余物以得到标题化合物(100mg，产率41.8％)。LCMS(m/z)：200.1(M+1)。
步骤2：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-4-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
向4-(吡啶-2-基)苯甲酸(100mg，0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加EDCI(144mg，0.75mmol)、HOBt(101mg，0.75mmol)、Et3N(152mg，1.5mmol)以及1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(103mg，0.5mmol)。在25℃下搅拌混合物持续16小时。用水洗涤反应溶液并且用DCM萃取。浓缩有机层，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(30mg，产率15.5％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ8.70-8.60(m,1H),8.01-7.84(m,6H),7.45-7.36(m,1H),7.16-6.99(m,4H),4.20-4.10(m,1H),3.79(s,2H),3.62-3.46(m,2H),2.92(s,4H),2.78-2.65(m,2H)。LCMS(m/z)：388.2(M+1)。
化合物14
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-吗啉代苯甲酰胺
步骤1：3-溴-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺
向3-溴苯甲酸(200mg，1.0mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加Et3N(303mg，3.0mmol)、EDCI(383mg，2.0mmol)、HOBt(270mg，2.0mmol)以及1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(247mg，1.2mmol)。在25℃下搅拌混合物持续6小时。用水处理该混合物并且用EA萃取。用NaHCO3、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并且浓缩以得到无需进一步纯化而用于下一步骤的标题化合物(300mg，产率77％)。LCMS(m/z)：390.1(M+1)。
步骤2：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-吗啉代苯甲酰胺
在N2下，在回流下搅拌3-溴-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺(200mg，0.51mmol)、吗啉(44mg，0.51mmol)、Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)、BINAP(62mg，0.1mmol)以及NaOtBu(73mg，0.77mmol)在甲苯(6mL)中的混合物持续16小时。浓缩反应溶液，并且将残余物溶解于EA中并且过滤。浓缩滤液，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(15mg，产率7.5％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ8.48(brs,1H),7.42(s,1H),7.37-7.28(m,2H),7.27-7.19(m,3H),7.18-7.11(m,2H),4.31-4.23(m,1H),4.19(s,2H),3.86(dd,J＝5.1,4.8Hz,4H),3.61-3.44(m,2H),3.32-3.29(m,2H),3.25-3.16(m,4H),3.14-2.97(m,4H)。LCMS(m/z)：396.2(M+1)。
化合物15
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺
步骤1：3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
向3-甲酰基苯甲酸甲酯(492mg，3.0mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加四氢-2H-吡喃-4-胺(303mg，3.0mmol)和AcOH(0.05mL)。在25℃下搅拌混合物持续2小时。添加NaBH3CN(945mg，15.0mmol)，并且在25℃下搅拌所得到的混合物持续16小时。浓缩反应溶液，并且将残余物溶解于水中并用DCM萃取。浓缩有机层，并且通过制备型TLC纯化残余物以得到标题产物(500mg，产率67％)。LCMS(m/z)：250.1(M+1)。
步骤2：3-(((叔丁氧基羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-甲基)苯甲酸甲酯
向3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(400mg，1.6mmol)在THF(10mL)和H2O(1mL)的混合溶液中的溶液中添加Boc2O(418mg，1.9mmol)和Et3N(243mg，2.4mmol)。在25℃下搅拌混合物持续16小时。浓缩反应溶液以去除THF，并且将残余物溶解于水中并用EA萃取。浓缩有机层，并且通过柱色谱法纯化残余物以得到标题产物(550mg，98％)。LCMS(m/z)：350.1(M+1)。
步骤3：3-(((叔丁氧基羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯甲酸
向3-(((叔丁氧基羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(550mg，1.57mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(2.0mL，40％w/w)。在25℃下搅拌混合物持续4小时。浓缩反应溶液，并且将残余物溶解于水中并用2N HCl将pH调节到5至6，并用EA萃取。浓缩有机层以得到希望的产物(300mg，产率57％)。LCMS(m/z)：336.1(M+1)。
步骤4：3-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)苄基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向3-(((叔丁氧基羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯甲酸(300mg，0.89mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加EDCI(257mg，1.34mmol)、HOBt(181mg，1.34mmol)、Et3N(270mg，2.67mmol)以及1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(183mg，0.89mmol)。在25℃下搅拌混合物持续16小时。用水洗涤反应溶液并且用DCM萃取。浓缩有机层以得到标题产物(350mg，产率65％)。LCMS(m/z)：524.3(M+1)。
步骤5：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺
向3-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)苄基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，粗制)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(6mL)。在25℃下搅拌混合物持续16小时。浓缩反应溶液，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题产物(200mg，54.9％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ8.08(s,1H),8.00-7.89(m,1H),7.81-7.68(m,1H),7.58(s,1H),7.39-7.15(m,4H),4.75-4.47(m,2H),4.46-4.39(m,1H),4.34(s,2H),4.05(dd,J＝11.6,3.6Hz,2H),3.98-3.70(brs,1H),3.62-3.55(m,2H),3.55-3.45(m,4H),3.45-3.32(m,2H),3.32-3.06(m,2H),2.22-2.07(m,2H),1.89-1.72(m,2H)。LCMS(m/z)：424.2(M+1)。
化合物16
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
步骤1：3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸
向3-氨基苯甲酸(1.37g，10mmol)在THF(20mL)和H2O(2mL)的混合溶液中的溶液中添加Boc2O(2.18g，10mmol)和Et3N(1.52g，15mmol)。在25℃下搅拌混合物持续16小时。浓缩反应溶液，并且将残余物溶解于水中并用EA萃取。浓缩有机层以得到标题产物(2.3g，产率97％)。LCMS(m/z)：260.0(M+23)。
步骤2：(3-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸(2.5g，10.5mmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加EDCI(3.0g，15.7mmol)、HOBt(2.1g，15.7mmol)、Et3N(2.1g，21mmol)以及1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(2.2g，10.5mmol)。在25℃下搅拌混合物持续16小时。用水洗涤反应溶液，用DCM萃取并浓缩有机层，并且通过柱色谱法纯化残余物以得到希望的产物(3.2g，产率71％)。LCMS(m/z)：426.3(M+1)。
步骤3：3-氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺
向(3-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.18mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。在25℃下搅拌混合物持续16小时。浓缩反应溶液，并且将残余物溶解于水中，用饱和NaHCO3水溶液将pH调节到7至7.5并用EA萃取。浓缩有机层以得到标题产物(360mg，产率94％)。粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(m/z)：326.2(M+1)。
步骤4：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
向3-氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺(325mg，1.0mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(88mg，1.0mmol)和AcOH(0.05mL)。在25℃下搅拌混合物持续2小时。添加NaBH3CN(630mg，10.0mmol)，并且在25℃下搅拌所得到的混合物持续16小时。浓缩反应溶液，并且将残余物溶解于水中，用EA萃取。浓缩有机层，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(200mg，产率48.9％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)：δ8.44(brs,1H),7.32-7.20(m,3H),7.20-7.13(m,2H),7.13-7.09(m,1H),7.08-7.00(m,1H),6.86-6.77(m,1H),4.39(s,2H),4.35-4.25(m,1H),4.03-3.89(m,2H),3.63-3.40(m,7H),3.31-3.07(m,4H),2.06-1.92(m,2H),1.55-1.40(m,2H)。LCMS(m/z)：410.2(M+1)。
化合物17
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)吡啶酰胺
步骤1：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)吡啶酰胺
向吡啶甲酸(100mg，0.81mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加EDCI(187mg，0.97mmol)和HOBT(132mg，0.98mmol)，在添加1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(167mg，0.81mmol)之前将该溶液在25℃下搅拌0.5小时，并且将所得到的混合物在25℃下搅拌2小时。在真空中浓缩溶液，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(68mg，产率26.9％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ8.61(d,J＝3.9Hz,1H),8.49(brs,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),8.01-7.92(m,1H),7.56(dd,J＝5.1,6.8Hz,1H),7.31-7.20(m,3H),7.19-7.13(m,1H),4.44-4.27(m,3H),3.66-3.47(m,4H),3.31-3.12(m,4H)。LCMS(m/z)：312.1(M+1)。
化合物21
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-4-氨磺酰基苯甲酰胺
步骤1：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-4-氨磺酰基苯甲酰胺
在22℃下将4-氨磺酰基苯甲酸(88.4mg，0.44mmol)、HATU(182.4mg，0.48mmol)以及TEA(48.48mg，0.48mmol)在DCM(10mL)中的溶液搅拌10分钟。然后添加1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(100mg，0.48mmol)，并且在22℃下搅拌溶液持续另外的3小时。用水稀释反应混合物并且用DCM萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(49.5mg，产率29％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.92(s,4H),7.16-7.09(m,3H),7.05-7.02(m,1H),4.14-4.12(m,1H),3.77(s,2H),3.58-3.39(m,2H),2.94-2.91(m,2H),2.90-2.86(m,2H),2.75-2.66(m,2H)。LCMS(m/z)：390.1(M+1)。
化合物23
4-乙酰氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺
步骤1：4-乙酰氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺
在22℃下将4-乙酰氨基苯甲酸(100mg，0.56mmol)、HATU(234mg，0.62mmol)以及TEA(63mg，0.62mmol)在DCM(10mL)中的溶液搅拌10分钟。然后添加1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(116mg，0.56mmol)，并且在22℃下搅拌溶液持续另外的3小时。然后用水稀释反应混合物并且用DCM萃取。合并有机层并且经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(48.5mg，产率24％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.77-7.72(m,2H),7.63-7.57(m,2H),7.17-7.08(m,3H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),4.12(t,J＝6.0Hz,1H),3.75(s,2H),3.58-3.46(m,2H),2.92-2.85(m,4H),2.74-2.63(m,2H),2.16(s,3H)。LCMS(m/z)：368.1(M+1)。
化合物28
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
步骤1：3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯
向3-羟基苯甲酸甲酯(200mg，1.32mmol)和K2CO3(169mg，1.58mmol)在MeCN(50mL)中的经搅拌的混合物中添加2-氯-N,N-二甲基乙胺(137mg，1.58mmol)。在60℃下搅拌混合物持续16小时。过滤反应混合物，并且浓缩滤液以得到无需进一步纯化而使用的标题化合物(300mg，产率98％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.61-7.53(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.06-7.04(m,1H),4.05(t,J＝5.6Hz,2H),3.84(s,3H),2.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.28(s,6H)。LCMS(m/z)：224.2(M+1)。
步骤2：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酰胺
在一个微波反应器中，将粗制的3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(300mg，1.34mmol)和1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(332mg，1.61mmol)在EtOH(2mL)中的混合物在120℃下加热3小时。在蒸发溶剂之后，通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(34mg，产率6.4％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.43-7.42(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.12-7.10(m,4H),7.09-7.03(m,1H),4.20-4.10(m,3H),3.75(brs,2H),3.59-3.42(m,2H),2.95-2.85(m,4H),2.82-2.77(m,2H),2.72-2.65(m,2H),2.37(s,6H)。LCMS(m/z)：398.1(M+1)。
化合物30
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
步骤1：3-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸
在27℃下将3-甲酰基苯甲酸(300mg，1.83mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(340mg，1.83mmol)在MeOH(10mL)中的溶液搅拌1小时。然后将NaBH3CN(138mg，2.19mmol)添加到该溶液中并且在27℃下搅拌6小时。浓缩该溶液，并且通过柱纯化残余物以得到标题产物(320mg，产率50％)。LCMS(m/z)：321.2(M+1)。
步骤2：4-(3-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在28℃下将3-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(100mg，0.31mmol)和HATU(119mg，0.31mmol)在DCM(10mL)中的溶液搅拌30分钟。然后添加1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(64.4mg，0.31mmol)和DIPEA(48.4mg，0.38mmol)，并且在28℃下搅拌所得到的溶液持续16小时。浓缩该溶液并且通过柱色谱法纯化残余物以得到粗制标题产物(150mg，产率94％)。LCMS(m/z)：509.2(M+1)。
步骤3：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
在27℃下，将4-(3-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.314mmol)在DCM(2mL)和TFA(2mL)中的溶液搅拌16小时。浓缩该溶液，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题产物(89mg，产率69.0％)。1H NMR(D2O,400MHz)：δ7.66-7.56(m,2H),7.51-7.44(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.16-7.06(m,3H),7.02(d,J＝7.3Hz,1H),4.11(quin,J＝5.9Hz,1H),3.73-3.60(m,2H),3.56-3.49(m,2H),3.49-3.42(m,1H),3.41-3.32(m,1H),2.86-2.75(m,8H),2.68-2.58(m,2H),2.56-2.32(m,4H)。LCMS(m/z)：409.2(M+1)。
步骤4：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
在27℃下，将N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(78mg，0.19mmol)和HCHO溶液(0.5mL)在MeOH(10mL)中的溶液搅拌1小时。然后将NaBH3CN(14.5mg，0.23mmol)添加到该溶液中并且在27℃下搅拌4小时。浓缩该溶液，并且通过柱色谱法纯化残余物以得到标题产物(14.1mg，产率17.5％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.79(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.20-7.07(m,3H),7.06-6.98(m,1H),4.13(quin,J＝6.0Hz,1H),3.75(s,2H),3.63-3.44(m,4H),2.95-2.83(m,4H),2.78-2.62(m,3H),2.62-2.30(m,7H),2.28(s,3H)。LCMS(m/z)：423.2(M+1)。
化合物34
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯甲酰胺
向N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(吡咯烷-2-基)苯甲酰胺(20mg，0.13mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加HCHO(1mL)和AcOH(0.05mL)。在室温下搅拌反应混合物持续30分钟，在此时添加NaBH3CN(200mg，3.22mmol)。在室温下搅拌该反应混合物持续2小时。去除溶剂，并且通过制备型HPLC纯化粗产物以得到希望的产物(8.5mg，产率16.8％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.80(brs,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.41(m,1H),7.09-7.15(m,3H),7.09-7.15(m,1H),7.02-7.08(m,1H),4.10-4.16(m,1H),3.73-3.81(m,2H),3.49-3.58(m,2H),3.20-3.28(m,1H),3.08-3.16(m,1H),2.84-2.97(m,4H),2.64-2.75(m,2H),2.33-2.40(m,1H),2.20-2.27(m,1H),2.16(s,3H),1.95-2.05(m,1H),1.77-1.93(m,2H)。LCMS(m/z)：394.1(M+1)。
化合物35
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤1：3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸
将3-溴苯甲酸乙酯(500mg，2.33mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(433mg，2.33mmol)和NaOtBu(268mg，2.78mmol)、Pd2(dba)3(20mg，0.034mmol)以及4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(20mg，0.034mmol)在无水二噁烷(10mL)中的混合物加热到110℃持续10小时。浓缩该混合物并且将残余物分配于水中，将溶液调节到pH＝5，并且用DCM萃取。用水和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到用于下一步骤的标题化合物(300mg，产率42.2％)。LCMS(m/z)：307.1(M+1)。
步骤2：4-(3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在25℃下将3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸(300mg，1.0mmol)和HATU(381mg，1.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液搅拌30分钟。然后添加1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(200mg，1.0mmol)和DIPEA(259mg，2.00mmol)，并且在25℃下搅拌所得到的溶液持续16小时。浓缩该溶液，并且通过柱色谱法纯化残余物以得到标题产物(140mg，产率28.8％)。LCMS(m/z)：495.2(M+1)。
步骤3：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向4-(3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.28mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。在27℃下搅拌所得到的溶液持续4小时。浓缩该溶液，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题产物(64.0mg，产率57％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.47-7.38(s,1H),7.31-7.21(m,2H),7.19-7.08(m,4H),7.08-7.01(m,1H),4.13(quin,J＝6.0Hz,1H),3.77(s,2H),3.62-3.52(m,1H),3.51-3.43(m,1H),3.31-3.19(m,4H),3.15-3.00(m,4H),2.98-2.83(m,4H),2.75-2.62(m,2H)。LCMS(m/z)：395.2(M+1)。
化合物38
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
步骤1：3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下，将3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5g，27.0mmol)在THF(50ml)中的溶液缓慢添加到NaHMDS的搅拌溶液(1M THF，32.4ml，32.4mmol)中。在10分钟之后，缓慢添加N-苯基-O-((三氟甲基)磺酰基)-N-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)羟胺(10.6g，29.7mmol)在THF(50ml)中的溶液。在-78℃下连续搅拌30分钟并且去除冷却浴。在室温下搅拌反应混合物持续1.5小时。将该混合物冷却到0℃，用饱和NaHCO3，猝灭并且用MTBE萃取。用5％柠檬酸、1MNaOH、H2O、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过快速柱色谱法纯化残余物以得到标题化合物(1.5g，产率17.4％)。1H NMR(CDC13,400MHz)：δ5.77(s,1H),4.14-4.30(m,4H),1.48(s,9H)。
步骤2：3-(3-(甲氧基羰基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
在27℃下，向3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.95mmol)在二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(298mg，1.13mmol)、Pd(dppf)Cl2(66mg，0.09mmol)和K2CO3(392mg，2.84mmol)。在100℃下搅拌混合物持续16小时。过滤催化剂，浓缩滤液并且通过柱色谱法纯化残余物以得到标题产物(213mg，产率74.2％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.03(d,J＝19.6Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(dd,J＝15.7,7.8Hz,1H),7.38-7.45(m,1H),6.22(dt,J＝16.4,1.8Hz,1H),4.43-4.58(m,2H),4.24-4.38(m,2H),3.88-3.96(m,3H),1.51(d,J＝7.9Hz,9H。
步骤3：3-(3-(甲氧基羰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(3-(甲氧基羰基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(213mg，0.7mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg)。在30℃下，在H2气氛下搅拌混合物持续30分钟。过滤混合物，并且浓缩滤液以得到无需进一步纯化而用于下一步骤的标题化合物(210mg，产率98.1％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.88-7.97(m,2H),7.36-7.48(m,2H),3.92(s,3H),3.77-3.90(m,1H),3.53-3.72(m,1H),3.25-3.47(m,3H),2.29(d,J＝5.27Hz,1H),2.01(quin,J＝10.2Hz,1H),1.42-1.55(m,10H)。
步骤4：3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)苯甲酸
在29℃下，向3-(3-(甲氧基羰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.7mmol)在EtOH(4ml)中的溶液中添加NaOH(56mg，1.4mmol)在H2O(1ml)中的溶液。在29℃下搅拌混合物持续30分钟。浓缩该混合物，并且用水处理残余物并用EA萃取。用2N HCl处理水层直到pH＝3，用EA萃取，并且用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并且浓缩以得到无需进一步纯化而用于下一步骤的标题化合物(200mg，产率98.0％)。
步骤5：3-(3-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在33℃下，向3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)苯甲酸(200mg，0.69mmol)在DMF(4ml)中的溶液中添加TEA(208mg，2.06mmol)、HOBt(139mg，1.03mmol)、EDCI(197mg，1.03mmol)以及1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(170mg，0.82mmol)。在31℃下搅拌反应混合物持续16小时。用水处理该混合物并且用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并且浓缩以得到无需进一步纯化而用于下一步骤的标题化合物(300mg，产率92％)。
步骤6：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
在29℃下，向3-(3-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.83mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。在29℃下搅拌混合物持续2小时。浓缩该混合物，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(79.1mg，产率25.0％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.75-7.93(m,2H),7.45-7.62(m,2H),7.17-7.37(m,4H),4.45-4.74(m,2H),4.40(dd,J＝6.3,3.3Hz,1H),3.71-4.04(m,2H),3.49-3.70(m,5H),3.35-3.49(m,3H),3.08-3.32(m,3H),2.52(qd,J＝6.6,4.2Hz,1H),2.09-2.27(m,1H)。LCMS(m/z)：380.2(M+1)。
步骤7：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
在29℃下，向N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(200mg，0.53mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中添加HCHO(31.9mg，1.05mmol)和NaBH3CN(66.1mg，1.05mmol)。然后在29℃下向混合物添加AcOH(0.5ml)并且搅拌16小时。通过制备型HPLC纯化该混合物以得到标题化合物(29.6mg，产率14.3％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ8.52(brs,2H),7.88(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.53-7.60(m,1H),7.43-7.52(m,1H),7.22-7.33(m,3H),7.15-7.21(m,1H),4.36(s,3H),3.78(brs,2H),3.46-3.67(m,6H),3.41(brs,1H),3.07-3.19(m,3H),3.01(s,3H),2.50-2.64(m,1H),2.19-2.34(m,1H)。LCMS(m/z)：394.2(M+1)。
化合物40
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
步骤1：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-甲基-3-硝基苯甲酰胺
向2-甲基-3-硝基苯甲酸(1.0g，5.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加EDCI(1.58g，8.25mmol)、HOBt(1.11g，8.25mmol)、Et3N(1.11g，11.0mmol)以及1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(1.36g，6.6mmol)。在25℃下搅拌混合物持续16小时。用水洗涤反应溶液并且用DCM萃取。浓缩有机层，并且通过柱色谱法纯化残余物以得到标题产物(1.6g，78.8％)。LCMS(m/z)：370.2(M+1)。
步骤2：3-氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-甲基苯甲酰胺
向N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-甲基-3-硝基苯甲酰胺(1.6g，4.3mmol)在EtOH(15mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加Fe粉(1.45g，25.8mmol)和NH4Cl(1.38g，25.8mmol)。在60℃下搅拌混合物持续4小时。过滤反应溶液，并且浓缩滤液以去除EtOH。用水稀释残余物并且用DCM萃取。浓缩有机层以得到希望的产物(1.4g，产率95.9％)。粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(m/z)：340.1(M+H)。
步骤3：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
向3-氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-甲基苯甲酰胺(200mg，0.59mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中添加AcOH(0.05mL)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(118mg，1.18mmol)。在25℃下搅拌混合物持续2小时。添加NaBH3CN(186mg，2.95mmol)，并且在25℃下搅拌所得到的混合物持续2小时。浓缩反应溶液，并且用水洗涤残余物并用EA萃取。浓缩有机层，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(24mg，产率9.6％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)：δ8.41(s,1H),7.35-7.23(m,3H),7.20(d,J＝7.0Hz,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(d,J＝7.3Hz,1H),4.44(s,2H),4.33(brs,1H),3.99(d,J＝11.5Hz,2H),3.66-3.43(m,7H),3.38-3.16(m,4H),2.15(s,3H),2.01(d,J＝12.8Hz,2H),1.63-1.48(m,2H)。LCMS(m/z)：424.2(M+1)。
化合物42
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(吡咯烷-2-基)苯甲酰胺
步骤1：2-(3-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在25℃下，将化合物3-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)苯甲酸(100mg，0.34mmol)、1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(70mg，0.34mmol)、BOPCl(100mg，0.41mmol)以及DIPEA(1mL)在DCM(10mL)中的混合物搅拌4小时。用水稀释反应混合物并且用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型TLC纯化残余物以得到直接用于下一步骤的标题产物(150mg，产率93％)。LCMS(m/z)：480.2(M+1)。
步骤2：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(吡咯烷-2-基)苯甲酰胺
向2-(3-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.11mmol)在EA(10mL)中的溶液中添加HCl(1M EA溶液，4mL)。在25℃下搅拌反应混合物持续16小时。然后通过真空去除溶剂，并且通过制备型HPLC纯化粗产物以得到标题化合物(39.4mg，产率52％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.80(brs,1H),7.66(d,J＝7.Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.43(m,1H),7.00-7.17(m,4H),4.05-4.24(m,2H),3.73-3.81(m,2H),3.48-3.60(m,2H),3.17-3.27(m,1H),2.96-3.07(m,1H),2.81-2.95(m,4H),2.64-2.75(m,2H),2.20-2.32(m,1H),1.87-2.05(m,2H),1.70-1.84(m,1H)。LCMS(m/z)：380.2(M+1)。
化合物44
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
步骤1：(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
在0℃下，向1,2,3,4-四氢异喹啉(10g，0.15mol)在THF(100mL)中的溶液中添加KF(22g，0.3mmol)。在1小时之后，添加(S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(21.4g，0.17mmol)，并且在22℃下搅拌所得到的溶液持续16小时。通过过滤去除固体并且用THF洗涤。浓缩溶液并且粗制化合物无需进一步纯化而用于下一步骤(15g，产率53％)。LCMS(m/z)：190.1(M+1)。
步骤2：(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇
在-78℃下，向(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(15g，0.08mol)在EtOH(100mL)中的溶液中缓慢鼓泡NH3(g)。然后密封反应混合物并且在80℃下加热3小时。浓缩该反应混合物并且粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤(15g，产率92％)。LCMS(m/z)：207.1(M+1)。
步骤3：3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯
在0℃下，向3-氨基苯甲酸甲酯(2.0g，13.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加Et3N(2.67g，26.4mmol)和Boc2O(3.16g，14.5mmol)。在25℃下搅拌混合物持续16小时。浓缩反应溶液以去除THF，并且用水洗涤残余物并用EA萃取。浓缩有机层，并且通过柱色谱法纯化残余物以得到标题产物(1.6g，产率48.5％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ8.12(s,1H),7.64-7.60(m,2H),7.37-7.33(t,J＝8Hz,1H),3.89(s,3H),1.52(s,9H)。LCMS(m/z)：251.1(M+1)。
步骤4：(S)-(3-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在一个微波反应器中，在N2下将3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(500mg，2mmol)和(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(618mg，3mmol)在EtOH(1mL)中的混合物在120℃下加热3小时。浓缩反应溶液并且通过柱色谱法纯化残余物以得到标题产物(500mg，产率58.8％)。LCMS(m/z)：426.2(M+1)。
步骤5：(S)-3-氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺
向(S)-叔丁基-(3-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸酯(500mg，1.18mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(8mL)。在25℃下搅拌混合物持续16小时。浓缩反应溶液以得到无需进一步纯化而使用的粗制标题产物(400mg)。LCMS(m/z)：326.2(M+1)。
步骤6：(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
向(S)-3-氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺(400mg，1.23mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中添加AcOH(0.05mL)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(123mg，1.23mmol)。在25℃下搅拌混合物持续2小时。添加NaBH3CN(387mg，6.15mmol)，并且在25℃下搅拌所得到的混合物持续2小时。浓缩反应溶液，并且用水洗涤残余物并用EA萃取。浓缩有机层，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(160mg，产率31.8％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.94-7.76(m,2H),7.63-7.56(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.32-7.24(m,3H),7.21-7.15(m,1H),4.71-4.55(m,1H),4.52-4.28(m,2H),4.05-3.95(m,2H),3.92-3.70(m,2H),3.62-3.46(m,3H),3.46-3.33(m,4H),3.28-3.02(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.82-1.66(m,2H)。LCMS(m/z)：410.2(M+1)。
化合物45
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酰胺
步骤1：2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
在0℃下，向1,2,3,4-四氢异喹啉(15g，0.11mol)在MeCN(100mL)中的溶液中添加K2CO3(30.7g，0.23mol)。在1小时之后，将2-(溴甲基)环氧乙烷(17g，0.12mol)添加到反应中。在22℃下搅拌溶液持续16小时，在此时过滤固体并且用MeCN洗涤。浓缩溶液并且残余物无需进一步纯化而用于下一步骤(17g，产率78％)。LCMS(m/z)：190.1(M+1)。
步骤2：1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇
在-78℃下，向2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(17g，0.09mol)在EtOH(300mL)中的溶液中缓慢鼓泡NH3(g)。然后密封反应混合物并且在80℃下加热3小时。浓缩该反应混合物并且粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤(18g，产率96％)。LCMS(m/z)：207.1(M+1)。
步骤3：(3-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸(2.5g，10.5mmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加EDCI(3.0g，15.7mmol)、HOBt(2.1g，15.7mmol)、Et3N(2.1g，21mmol)以及1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(2.2g，10.5mmol)。在25℃下搅拌混合物持续16小时。用水洗涤反应溶液并且用DCM萃取。浓缩有机层，并且通过柱色谱法纯化残余物以得到标题产物(3.2g，71％)。LCMS(m/z)：426.3(M+1)。
步骤5：3-氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺
向(3-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.18mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。在25℃下搅拌混合物持续16小时。浓缩反应溶液，并且将残余物溶解于水中，用饱和NaHCO3水溶液将pH调节到7至7.5并用EA萃取。浓缩有机层以得到无需进一步纯化而用于下一步骤的标题产物(450mg)。LCMS(m/z)：326.2(M+1)。
步骤6：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酰胺
向3-氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺(100mg，0.31mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加AcOH(0.05mL)和二氢呋喃-3(2H)-酮(27mg，0.31mmol)。在22℃下搅拌混合物持续2小时。添加NaBH3CN(98mg，1.55mmol)，并且在22℃下搅拌所得到的混合物持续2小时。浓缩反应溶液，并且用水洗涤残余物，用EA萃取，浓缩有机层，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(22mg，产率18.0％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.14-6.95(m,7H),6.80-6.71(m,1H),4.14-4.03(m,2H),3.99-3.89(m,2H),3.87-3.78(m,1H),3.75-3.69(m,2H),3.67-3.61(m,1H),3.55-3.41(m,2H),2.91-2.79(m,4H),2.71-2.57(m,2H),2.32-2.19(m,1H),1.91-1.79(m,1H)。LCMS(m/z)：396.2(M+1)。
化合物46
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(吗啉-4-羰基)苯甲酰胺
步骤1：3-(吗啉-4-羰基)苯甲酸甲酯
向3-(甲氧基羰基)苯甲酸(200mg，1.11mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加吗啉(200mg，2.30mmol)和TEA(300mg，2.96mmol)，并且在20℃下搅拌所得到的溶液持续10分钟。向混合物中添加HATU(500mg，1.31mmol)并且在20℃下搅拌反应混合物持续1小时。浓缩该混合物，并且通过柱色谱法纯化残余物以获得标题产物(250mg，产率90.5％)。LCMS(m/z)：250.1(M+1)。
步骤2：3-(吗啉-4-羰基)苯甲酸
在20℃下，向甲基-3-(吗啉-4-羰基)苯甲酸甲酯(300mg，1.11mmol)在MeOH(2mL)和水(2mL)中的溶液中添加LiOH(100mg，2.38mmol)。在N2下，将混合物加热到60℃持续1小时。在真空中浓缩该反应溶液并且用水稀释。用2N HCl将pH调节到4，并且用DCM萃取水层。将有机层浓缩至干燥，并且获得无需进一步纯化而用于下一个反应的标题产物(250mg，产率96％)。LCMS(m/z)：236.2(M+1)。
步骤3：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(吗啉-4-羰基)苯甲酰胺
向3-(吗啉-4-羰基)苯甲酸(300mg粗制，0.48mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中添加1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-丙-2-醇(100mg，0.49mmol)和TEA(250mg，2.48mmol)，并且在20℃下搅拌所得到的混合物持续10分钟。添加BOPCl(120mg，0.49mmol)并且在20℃下搅拌反应混合物持续1小时。在蒸发溶剂之后，通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(15.2mg，产率7.5％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.85-7.94(m,2H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.08-7.16(m,3H),7.01-7.07(m,1H),4.14(quin,J＝6.0Hz,1H),3.76(s,6H),3.54-3.68(m,3H),3.47(dd,J＝6.8,13.6Hz,3H),2.80-2.98(m,4H),2.63-2.74(m,2H)。LCMS(m/z)：424.2(M+1)。
化合物49
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
步骤1.叔丁基-(3-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸酯
向3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸(2.5g，10.5mmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加EDCI(3.0g，15.7mmol)、HOBt(2.1g，15.7mmol)、Et3N(2.1g，21mmol)以及1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(2.2g，10.5mmol)。在25℃下搅拌混合物持续16小时。用水洗涤反应溶液并且用DCM萃取。浓缩有机层，并且通过柱色谱法纯化残余物以得到标题产物(3.2g，产率71％)。LCMS(m/z)：426.3(M+1)。
步骤2.3-氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺
向(3-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.18mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。在25℃下搅拌混合物持续16小时。浓缩反应溶液，并且将残余物溶解于水中，用饱和NaHCO3水溶液将pH调节到7至7.5并用EA萃取。浓缩有机层以得到无需进一步纯化而用于下一步骤的标题产物(450mg，粗制)。LCMS(m/z)：326.2(M+1)。
步骤3.N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
向N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(300mg，0.73mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中添加AcOH(0.05mL)和HCHO(548mg，7.3mmol，40％w/w)。在20℃下搅拌混合物持续2小时。添加NaBH3CN(276mg，4.38mmol)，并且在20℃下搅拌所得到的混合物持续16小时。浓缩反应溶液，用水洗涤残余物并且用EA萃取。浓缩有机层，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(105mg，产率33.9％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)：δ7.37-7.29(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.17-6.97(m,6H),4.18-4.08(m,1H),4.07-3.90(m,3H),3.80-3.68(m,2H),3.62-3.51(m,3H),3.51-3.43(m,1H),2.99-2.79(m,7H),2.75-2.58(m,2H),1.94-1.79(m,2H),1.72-1.59(m,2H)。LCMS(m/z)：424.1(M+1)。
化合物50
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯甲酰胺
步骤1：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯甲酰胺
向3-氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺(100mg，0.31mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加AcOH(0.05mL)和氧杂环丁-3-酮(22mg，0.31mmol)。在22℃下搅拌混合物持续2小时。添加NaBH3CN(98mg，1.55mmol)，并且在22℃下搅拌所得到的混合物持续2小时。浓缩反应溶液，用水洗涤残余物，用EA萃取，浓缩有机层，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(17mg，产率14.4％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.17-6.97(m,6H),6.96-6.88(m,1H),6.72-6.62(m,1H),5.03-4.95(m,2H),4.67-4.59(m,1H),4.59-4.49(m,2H),4.15-4.04(m,1H),3.80-3.69(m,2H),3.56-3.40(m,2H),2.96-2.79(m,4H),2.73-2.58(m,2H)。LCMS(m/z)：382.2(M+1)。
化合物51
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(吗啉代甲基)苯甲酰胺
步骤1：3-(吗啉代甲基)苯甲酸甲酯
向3-甲酰基苯甲酸甲酯(100mg，0.61mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加吗啉(100mg，1.15mmol)，并且在20℃下搅拌所得到的混合物持续10分钟。向该混合物中添加NaBH3CN(100mg，1.59mmol)，并且在20℃下搅拌反应混合物持续30分钟。浓缩溶液，并且通过制备型TLC纯化残余物以得到标题化合物(130g，产率90.9％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.98-8.05(m,1H),7.92(td,J＝1.4,7.7Hz,1H),7.57-7.62(m,1H),7.37-7.53(m,1H),3.90(s,3H),3.66-3.71(m,4H),3.57(s,2H),2.41-2.49(m,4H)。
步骤2：3-(吗啉代甲基)苯甲酸
在20℃下，向3-(吗啉代甲基)苯甲酸甲酯(150mg，0.64mmol)在MeOH(2mL)和水(2mL)中的溶液中添加LiOH(55mg，1.31mmol)。将混合物加热到60℃持续1小时。浓缩反应溶液并且通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(60mg，产率42.5％)。LCMS(m/z)：222(M+1)。
步骤3：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-(吗啉代甲基)苯甲酰胺
向3-(吗啉代甲基)苯甲酸(60mg，0.27mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中添加1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-丙-2-醇(60mg，0.29mmol)、TEA(70mg，0.69mmol)，并且在20℃下搅拌所得到的混合物持续10分钟。添加BOPCl(70mg，0.28mmol)并且在20℃下搅拌反应混合物持续16小时。浓缩反应溶液，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(4mg，产率3.6％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.77(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.07-7.14(m,3H),7.00-7.06(m,1H),4.11(quin,J＝6.0Hz,1H),3.75(s,2H),3.64-3.72(m,4H),3.43-3.59(m,4H),2.83-2.93(m,4H),2.61-2.74(m,2H),2.44(brs,4H)。LCMS(m/z)：410.1(M+1)。
化合物52
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基)苯甲酰胺
步骤1：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基)苯甲酰胺
3-氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺(130mg，0.4mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(52mg，0.4mmol)以及AcOH(0.1mL)在MeOH(10mL)中的溶液。在22℃下搅拌混合物持续1小时，然后添加NaBH3CN(76mg，1.2mmol)。在22℃下搅拌混合物持续4小时。浓缩反应混合物并且用水猝灭。用DCM萃取混合溶液，浓缩合并的有机层并且通过制备型TLC纯化残余物以得到希望的化合物(14.0mg，产率8％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ6.90-7.07(m,6H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),6.64(d,J＝8.03Hz,1H),3.98-4.04(m,1H),3.87(d,J＝11.3Hz,2H),3.70(s,2H),3.28-3.45(m,5H),2.82(brs,4H),2.56-2.65(m,2H),1.70(d,J＝13.8Hz,1H),1.57(brs,1H),1.17-1.37(m,3H),1.04(d,J＝6.3Hz,3H)。LCMS(m/z)：438.3(M+1)。
化合物53
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
步骤1：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
3-氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺(130mg，0.4mmol)、2,2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(52mg，0.4mmol)以及AcOH(0.1mL)在MeOH(10mL)中的溶液。在22℃下搅拌混合物持续12小时，然后添加NaBH3CN(76mg，1.2mmol)并且在22℃下搅拌所得到的混合物持续2小时。浓缩反应混合物并且用水猝灭。用DCM萃取混合物水溶液，浓缩合并的有机层并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(5.5mg，产率3.1％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ8.42(brs,1H)7.00-7.33(m,7H)6.84(d,J＝7.8Hz,1H)4.21-4.41(m,3H)3.40-3.92(m,8H)3.11-3.20(m,3H)1.91-2.07(m,2H)1.18-1.44(m,8H)。LCMS(m/z)：438.3(M+1)。
化合物54
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺
步骤1.5-溴-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)苯甲酰胺
在22℃下，搅拌1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(326mg，1.58mmol)、5-溴烟酸(300mg，1.5mmol)、HATU(627mg，1.65mmol)以及TEA(181.8mg，1.8mmol)在DCM(15mL)中的溶液持续2小时，在此时用水稀释反应混合物并且用DCM萃取。干燥合并的有机层并浓缩，并且通过柱色谱法纯化残余物以得到无需进一步纯化而用于下一步骤的标题化合物(200mg，产率34％)。LCMS(m/z)：390/392(M+1/M+2)。
步骤2：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺
向5-溴-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)烟酰胺(100mg，0.26mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加四氢-2H-吡喃-4-胺(39.4mg，0.29mmol)、Pd2(dba)3(20mg，0.02mmol)、NaOtBu(24mg，0.52mmol)以及BINAP(26mg，0.04mmol)。在N2下，将反应混合物在110℃下加热6小时。浓缩该混合物并且将残余物溶解于EA中，用水洗涤，收集有机层，干燥，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(25.9mg，产率24％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ8.17(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),7.13-7.06(m,3H),7.04-6.99(m,1H),4.17-4.07(m,1H),4.02-3.93(m,2H),3.73(s,2H),3.63-3.50(m,4H),3.41(dd,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.94-2.82(m,4H),2.70-2.57(m,2H),2.03-1.93(m,2H),1.57-1.45(m,2H)。LCMS(m/z)：411.1(M+1)。
化合物55
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶酰胺
步骤1：4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶甲酸甲酯
搅拌化合物4-氯吡啶甲酸甲酯(100mg，0.59mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(121mg，0.88mmol)、Cs2CO3(762mg，2.34mmol)、Pd2(dba)3(54mg，0.059mmol)以及XPhos(28mg，0.06mmol)在甲苯(10mL)中的溶液，并且在110℃下，在N2下将其加热16小时。过滤催化剂并且用EA洗涤滤液，在真空中浓缩并且通过制备型TLC纯化残余物以得到标题产物(50mg，产率36.2％)。LCMS(m/z)：237.2(M+1)。
步骤2：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶酰胺
在微波加热下，在100℃下，将化合物4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶甲酸甲酯(50mg，0.21mmol)和1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(44mg，0.21mmol)在MeOH(2mL)中的溶液搅拌3小时。通过制备型HPLC纯化反应混合物以得到标题化合物(29.9mg，产率34.4％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.95(d,J＝5.6Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.13-7.05(m,3H),7.03-6.98(m,1H),6.62(dd,J＝2.4,5.6Hz,1H),4.07(quin,J＝6.0Hz,1H),4.01-3.93(m,2H),3.72(s,2H),3.66-3.60(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.57-3.52(m,2H),3.49-3.42(m,1H),2.95-2.89(m,2H),2.87-2.81(m,2H),2.65(d,J＝6.0Hz,2H),1.97(d,J＝12.8Hz,2H),1.59-1.47(m,2H)。LCMS(m/z)：411.1(M+1)。
化合物57
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
步骤1：5-氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氟苯甲酰胺
在17℃下搅拌5-氨基-2-氟苯甲酸(200mg，1.29mmol)和HATU(490mg，1.29mmol)在DCM(15mL)中的溶液持续30分钟。然后添加1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(265mg，1.29mmol)和DIPEA(333mg，2.58mmol)，并且在17℃下搅拌所得到的溶液持续16小时。浓缩该溶液并且通过柱色谱法纯化残余物以得到希望的产物(372mg，产率84％)。
步骤2：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
在17℃下搅拌5-氨基-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氟苯甲酰胺(372mg，1.08mmol)、二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(108mg，1.08mmol)以及AcOH(0.05mL)在MeOH(20mL)中的溶液持续2小时。然后添加NaBH3CN(109mg，1.63mmol)，并且在17℃下搅拌所得到的溶液持续4小时。浓缩该溶液，并且通过柱色谱法纯化残余物以得到标题产物(121.5mg，产率17.5％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.16-7.07(m,3H),7.03(dd,J＝2.9,5.9Hz,2H),6.95(dd,J＝8.9,10.7Hz,1H),6.79(td,J＝3.6,8.8Hz,1H),4.11(quin,J＝6.0Hz,1H),3.98(d,J＝11.5Hz,2H),3.80-3.69(m,2H),3.64-3.40(m,5H),2.98-2.81(m,4H),2.72-2.60(m,2H),1.99(d,J＝12.8Hz,2H),1.56-1.39(m,2H)。LCMS(m/z)：428.2(M+1)。
化合物58
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酰胺
步骤1：4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯
在0℃下，向4-羟基苯甲酸乙酯(500mg，3.0mmol)、四氢-2H-吡喃-4-醇(307.3mg，3.0mmol)以及PPh3(944mg，3.6mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加DEAD(627mg，3.6mmol)。将混合物温热到21℃并且搅拌16小时。用水处理该混合物并且用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化残余物以得到标题化合物(320mg，产率45％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.92(d,J＝8.9Hz,1H),6.75-6.94(m,1H),4.44-4.59(m,1H),4.28(d,J＝7.2Hz,2H),3.83-4.00(m,2H),3.46-3.60(m,2H),1.88-2.05(m,2H),1.67-1.83(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸
在22℃下，向4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(400mg，1.6mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中添加NaOH(128mg，3.2mmol)在H2O(4mL)中的溶液。在50℃下搅拌混合物持续4小时。浓缩该混合物，并且用水处理残余物并用EA萃取。用2N HCl处理水层达到pH＝3。然后用EA萃取水层。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并且浓缩以得到无需进一步纯化而用于下一步骤的标题产物(350mg，产率98.6％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.08(d,J＝8.9Hz,2H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),4.64(tt,J＝7.7,3.8Hz,1H),3.95-4.09(m,2H),3.64(ddd,J＝11.6,8.2,3.3Hz,2H),2.01-2.13(m,2H),1.78-1.93(m,2H)。
步骤3：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酰胺
向4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸(150mg，0.67mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加DIEA(260mg，2.01mmol)、HATU(384mg，1.01mmol)以及1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(170mg，0.81mmol)。在22℃下搅拌反应混合物持续16小时。用水处理该混合物并且用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物(206.1mg，产率74.9％)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.26-7.37(m,3H),7.19-7.25(m,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),4.59-4.74(m,2H),4.31-4.49(m,2H),3.93-4.01(m,2H),3.86(brs,1H),3.63(ddd,J＝11.7,8.8,3.0Hz,2H),3.53(qd,J＝14.0,5.7Hz,3H),3.37-3.44(m,1H),3.11-3.32(m,3H),2.02-2.12(m,2H),1.69-1.81(m,2H)。LCMS(m/z)：411.2(M+1)。
化合物166
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：6-羟基嘧啶-4-甲酸
向(Z)-1,4-二乙氧基-1,4-二氧丁-2-烯-2-醇钠(55.0g，262mmol)在H2O(500mL)中的溶液中添加乙酸甲脒(27.3g，262mmol)和NaOH(10.5g)。在添加之后，在25℃下搅拌所得到的混合物持续16小时，然后浓缩，并且然后通过添加的HCl水溶液(1N)酸化直到pH＝1。通过过滤收集所得到的固体，用H2O和乙醚洗涤以得到6-羟基嘧啶-4-甲酸(6.0g，产率：16.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),8.24(s,1H),6.83(s,1H)。
步骤2：6-氯嘧啶-4-甲酸
向6-羟基嘧啶-4-甲酸(6.0g，42.8mmol)在EtOAc(90mL)中的溶液中逐滴添加(COCl)2(12mL)，接着添加几滴DMF。在75℃下搅拌混合物持续3小时，并且然后在25℃搅拌16小时。蒸发溶剂以得到粗制的6-氯嘧啶-4-甲酸(6.3g，产率：92.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),6.88(s,1H)。
步骤3：6-氯嘧啶-4-甲酰氯
将一滴DMF添加到6-氯嘧啶-4-甲酸(5.5g，34.7mmol)和(COCl)2(12mL)在DCM(100mL)中的经搅拌的溶液中。在25℃下搅拌混合物持续2小时。在减压下蒸发溶剂以得到粗制的6-氯嘧啶-4-甲酰氯(6.0g，产率：97.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.10(s,1H)。
步骤4：(S)-6-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺
向经搅拌和冷却(0℃)的(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(7.15g，34.7mmol)和Et3N(14.0g，138.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加6-氯嘧啶-4-甲酰氯(5.5g，34.7mmol)。在添加之后，在25℃下搅拌所得到的混合物持续16小时，在此时LCMS显示反应完成。蒸发溶剂，并且通过快速色谱法纯化残余物以得到(S)-6-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(7.2g，产率：60％)。LCMS(m/z)：347.0[M+H]+
步骤5：(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
向(S)-6-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(347mg，1mmol)在i-PrOH(5mL)中的溶液中添加氧杂环丁-3-胺(73.1mg，1mmol)和DIPEA(129mg，1mmol)。在110℃下搅拌所得到的混合物持续16小时，在此时LCMS显示反应完成。在蒸发溶剂之后，通过制备型HPLC纯化残余物以得到目标化合物(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(62.5mg，产率：16.3％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.24(s,1H),7.15-7.05(m,4H),7.02-6.98(m,1H),5.09(s,1H),4.95(t,J＝6.8Hz,2H),4.59(t,J＝6.3Hz,2H),4.10-4.03(m,1H),3.72(s,2H),3.56-3.46(m,2H),2.96-2.91(m,2H),2.87-2.80(m,2H),2.65(d,J＝6.3Hz,2H)。LCMS(m/z)：384.1[M+H]+。
化合物166
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
在0℃下，向1,2,3,4-四氢异喹啉(400g，6mol)在THF(4000mL)中的溶液中添加KF(880g，9mol)和(S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯(856g，6.8mol)。在添加完成之后，在20℃下搅拌所得到的混合物持续16小时，然后过滤。在真空中浓缩滤液以得到希望的产物(400g，粗制)，该希望的产物无需进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(m/z)：190.1(M+1)。
步骤2：(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇
密封(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(80g，0.42mol)在NH3/EtOH(10000mL)中的溶液，并且在80℃下搅拌3小时。在完成之后，在真空中浓缩反应混合物。平行运行10批然后合并，并且用柱分离纯化残余物以得到希望的产物(480g，产率55％)，该希望的产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.17-7.08(m,3H),7.07-7.02(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.77-3.68(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.88-2.83(m,2H),2.82-2.76(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.60-2.55(m,2H)。LCMS(m/z)：207.1(M+1)。
步骤3：6-氯嘧啶-4-甲酰氯
向6-羟基嘧啶-4-甲酸(25g，0.18mol)在EA(300mL)中的经搅拌的混合物中逐滴添加草酰氯(113g，0.89mol)。在20℃下搅拌该混合物持续0.5小时，并且然后将DMF(2mL)添加到该混合物中。然后在80℃下搅拌所得到的混合物持续16小时。接下来在减压下浓缩该混合物以得到呈黑色固体的粗产物，该粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤。平行运行16批，并且产生480g的合并的粗产物重量。
步骤4：(S)-6-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺
在-60℃下，用1小时向(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(30g，0.146mol)和Et3N(21.6g，0.21mol)在DCM(400mL)中的经搅拌的混合物中逐滴添加6-氯嘧啶-4-甲酰氯(在200mLDCM中的30g粗制品)。在添加之后，将该混合物缓慢温热高达10℃，并且继续搅拌1小时。通过添加水来猝灭该混合物并且分层。在减压下浓缩有机相。通过快速色谱法(EA至DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物以得到标题化合物。平行运行16批，并且产生呈黄色固体的409g的合并的粗产物重量，产率：38％。LCMS(m/z)：347.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.73(d,J＝1.0Hz,1H),8.07(d,J＝1.1Hz,1H),7.17-7.06(m,3H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H),5.51(s,1H),4.12(q,J＝6.0Hz,1H),3.74(s,2H),3.64-3.53(m,2H),2.94(q,J＝5.7Hz,2H),2.92-2.81(m,2H),2.78-2.64(m,2H)。
步骤5：(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-6-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺
在60℃下搅拌(S)-6-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(45g，129mmol)和氧杂环丁-3-胺(9.5g，129mmol)、Et3N(15.7g，155mmol)在i-PrOH(150mL)中的混合物持续16小时，在此时LCMS显示反应完成。浓缩该混合物并且通过快速色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物以得到粗产物。平行运行9批，并且产生合并的粗产物，然后通过MeOH/H2O对该粗产物进行重结晶以得到101g(产率：22.6％)的呈白色固体的产物。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.29-8.22(m,1H),7.17-7.06(m,4H),7.06-6.99(m,1H),5.11(br.s.,1H),4.97(t,J＝6.8Hz,2H),4.61(t,J＝6.3Hz,2H),4.09(quin,J＝6.0Hz,1H),3.73(s,2H),3.62-3.45(m,2H),2.98-2.91(m,2H),2.91-2.79(m,2H),2.67(d,J＝6.1Hz,2H)；LCMS(m/z)：384.2[M+H]+。
化合物84
N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺
步骤1：2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
在0℃下，向1,2,3,4-四氢异喹啉(15g，0.11mol)在MeCN(100mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(30.7g，0.23mol)，然后经过1小时的时间段缓慢添加2-(溴甲基)环氧乙烷(17g，0.12mol)。在添加之后，在21℃下搅拌该溶液持续12小时。然后通过过滤去除所得到的固体并用MeCN洗涤，并且在减压下浓缩合并的有机滤液以得到粗产物。这种残余物无需进一步纯化而用到下一步骤中(17g，产率：78％)。LCMS(m/z)：190.1(M+1)。
步骤2：1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇
将NH3鼓泡到经搅拌和冷却(-78℃)的2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(17g，0.09mol)在EtOH(300mL)中的溶液中。在饱和之后，接着密封反应混合物并且在80℃下加热3小时。在LCMS指示反应完全之后，浓缩该反应混合物并且粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤(18g，产率96％)。LCMS(m/z)：207.1(M+1)。
步骤3：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺
向2-甲基喹啉-6-甲酸(100mg，0.535mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加HATU(244mg，0.642mmol)和TEA(162mg，1.604mmol)。在添加1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(110mg，0.535mmol)之前，在15℃下搅拌混合物持续30分钟。在15℃下搅拌所得到的混合物持续另外的16小时，在此时LCMS显示反应完成。浓缩该混合物，并且通过制备HPLC纯化残余物以得到希望的标题化合物(106.2mg，53％)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(dd,J＝2.1,8.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.08(m,3H),7.08-7.03(m,1H),4.18(quin,J＝6.1Hz,1H),3.79(s,2H),3.59(d,J＝5.8Hz,2H),2.94-2.88(m,4H),2.79-2.68(m,5H)。LCMS(m/z)：376.0(M+1)。
化合物219
(R)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺
向2-甲基喹啉-6-甲酸(200mg，1.070mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加HATU(489mg，1.283mmol)和TEA(324mg，3.208mmol)。在添加(R)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(264mg，1.283mmol)之前，在15℃下搅拌溶液持续30分钟。在15℃下搅拌所得到的溶液持续另外的16小时，直到通过LCMS分析显示反应完全。然后在真空下浓缩混合物以得到粗材料，该粗材料通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(118mg，29％)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.33(d,J＝1.9Hz,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(dd,J＝2.1,8.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.05(m,4H),4.18(quin,J＝6.1Hz,1H),3.79(s,2H),3.63-3.55(m,2H),2.95-2.90(m,4H),2.76(s,3H),2.76-2.68(m,2H)。LCMS(m/z)：376.1[M+H]+
化合物221
(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺
向2-甲基喹啉-6-甲酸(1g，5.35mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加HATU(2.44g，6.42mmol)和TEA(1620mg，16.043mmol)。在添加(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(1.76g，8.55mmol)之前，在15℃下搅拌溶液持续30分钟。在15℃下搅拌所得到的溶液持续16小时，直到LCMS分析显示反应完全。然后在真空下浓缩混合物，并且通过制备型HPLC纯化残余物以得到希望的标题化合物(502.1mg，25％)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.31(br.s.,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.17-7.03(m,4H),4.23-4.11(m,1H),3.78(br.s.,2H),3.59(d,J＝5.5Hz,2H),2.91(br.s.,4H),2.78-2.69(m,5H)。LCMS(m/z)：376.1[M+H]+
化合物208
(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
经过1小时向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(200g，1mol)和Et3N(150g，1.5mol)在DCM(3000mL)中的溶液中逐滴添加Ac2O(102g，1mol)，同时维持温度处于0℃下。在添加之后，在0℃下搅拌混合物持续另外的2小时，在此时TLC显示反应完成。通过添加水(1L)来猝灭溶液。收集有机相并用饱和NaHCO3水溶液(1L)洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到粗产物。平行运行4批，并且产生670g的合并的粗产物重量。将此粗产物直接用于下一步骤。LCMS(m/z)：243.1(M+1)。
步骤2：1-(4-氨基哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
经过30分钟向(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(330g，1.36mol)在MeOH(1000mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，300mL)，以维持温度处于0℃下。在添加之后，在0℃下搅拌混合物持续另外的2小时，并且然后浓缩以得到粗产物。平行运行2批，并且产生310g的合并的粗产物重量。此粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,D2O)δ4.35(dd,J＝2.0,12.0Hz,1H),3.98-3.85(m,1H),3.44-3.30(m,1H),3.18-3.05(m,1H),2.75-2.58(m,1H),2.06-1.92(m,5H),1.61-1.31(m,2H)；LCMS(m/z):143.1(M+1)。
步骤3：6-氯嘧啶-4-甲酰氯
向6-羟基嘧啶-4-甲酸(300g，2.14mol)在EA(3000mL)中的经搅拌的混合物中缓慢滴加草酰氯(1356g，10.68mol)，以维持反应温度低于30℃。在添加之后，在20℃下搅拌该混合物持续30分钟，并且然后将2mLDMF添加到该混合物中。然后在80℃下搅拌该混合物持续16小时，并且浓缩以得到呈黑色固体的粗产物。平行运行3批，并且产生787g的合并的粗产物重量。将此粗产物直接用于下一步骤。
步骤4：(S)-6-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺
经过1小时，在-60℃下向(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(247g，1.20mol)和TEA(250g，2.5mol)在DCM(3500mL)中的经搅拌的混合物中缓慢添加6-氯嘧啶-4-甲酰氯(190g的100mLDCM溶液)。在添加之后，接着允许该混合物温热到10℃。继续搅拌1小时，在此时TLC显示反应完成。通过添加水(1.5L)来猝灭反应。收集有机相，干燥(Na2SO4)并且蒸发。通过快速色谱法(EtOAc至DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物以得到呈浅黄色固体的希望的产物。平行运行4批，并且产生800g的合并的粗产物重量，49％产率。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.73(d,J＝1.0Hz,1H),8.07(d,J＝1.0Hz,1H),7.17-7.06(m,3H),7.00(d,J＝7.0Hz,1H),4.12(q,J＝6.0Hz,1H),3.74(s,2H),3.64-3.53(m,2H),2.94(q,J＝5.5Hz,2H),2.92-2.81(m,2H),2.78-2.64(m,2H)；LCMS(m/z)：347.2[M+H]+
步骤5：(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺
在60℃下，搅拌(S)-6-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(190g，0.55mmol)和1-(4-氨基哌啶-1-基)乙酮(78g)、Et3N(100g，1mol)在i-PrOH(2000mL)中的溶液持续16小时，在此时LCMS显示完全的转化。浓缩混合物并且通过快速色谱法纯化残余物以得到粗产物。平行运行4批，并且产生482g的合并的粗产物重量。在制备型HPLC上进一步纯化此粗产物以得到标题化合物(325g，>98％纯度，游离碱形式)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)8.26(s,1H),7.15-7.02(m,5H),4.46(m,1H),4.15-4.07(m,2H),3.88(m,1H),3.74(s,2H),3.53(m,2H),3.33(m,1H),2.95-2.86(m,5H),2.68(m,2H),2.14-2.01(m,5H),1.48-1.42(m,2H)；LCMS(m/z)：453.3[M+H]+
步骤6：(S)-6-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐
将游离碱溶解于DCM(100mL)中，并且在-30℃下逐滴添加到经搅拌和冷却的HCl溶液(6N的EtOAc溶液，1L)中。继续在-30℃下搅拌另外的1小时，并且通过过滤来收集所得到的沉淀物。用DCM和EtOAc洗涤固体，干燥以得到呈白色固体的目标化合物的HCl盐(301.4g，产率：30.2％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.59(s,1H),7.30-7.17(m,3H),7.17-7.07(m,2H),4.55(dd,J＝6.4,15.4Hz,1H),4.43-4.19(m,4H),3.88(d,J＝13.8Hz,1H),3.82-3.72(m,1H),3.52-3.33(m,4H),3.31-3.08(m,4H),2.86(t,J＝11.6Hz,1H),2.11-1.94(m,5H),1.67-1.40(m,2H)；LCMS(m/z)：453.2[M+H]+。
化合物254
(S)-2-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-异烟酰胺
步骤1：2-((叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)异烟酸甲酯
在N2下，在80℃下搅拌2-溴异烟酸甲酯(160g，0.69mol)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200g，1.0mol)、Pd2(dba)3(8g，5％w)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(8g，5％w)、Cs2CO3(326g，1.0mol)在二噁烷(2500mL)中的混合物持续16小时。在反应完成之后，浓缩该混合物，并且将残余物溶解于水(800mL)中并用DCM(1000mL x 3)萃取。将这些合并的有机层干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化残余物以得到产物。平行运行9批，并且产生700g的合并的产物重量，产率：33.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝5.2Hz,1H),7.08(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(s,1H),4.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.05(br.s.,2H),3.92(s,3H),2.97(t,J＝12.0Hz,2H),2.11-1.97(m,2H),1.48(s,9H),1.42-1.35(m,2H)。LCMS(m/z)：336.1(M+1)。
步骤2：2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)异烟酸
在0℃下，经过20分钟向2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)异烟酸甲酯(230g，0.69mol)在MeOH(1500mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(56g，在200mL水中)。在添加之后，在室温下搅拌混合物持续2小时。然后在减压下去除MeOH，并且然后通过添加4N HCl酸化来将水溶液pH调节到pH＝6。通过过滤来收集所得到的沉淀物，用水洗涤并且干燥以得到粗产物。平行运行3批，并且产生590g的合并的粗产物重量，产率：89.4％。此粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(m/z)：322.2(M+1)。
步骤3：(S)-4-((4-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20℃下，向2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)异烟酸(150g，0.47mol)在DCM(1500mL)中的溶液中添加HATU(178g，0.47mol)和TEA(47g，0.47mol)，然后在该温度下搅拌混合物持续2小时。将(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(113g，0.55mol)添加到该溶液中，并且在20℃下搅拌该混合物持续另外的16小时，在此时TLC显示反应完成。用水(200mL)洗涤该混合物，并且干燥合并的有机相并浓缩。通过快速色谱法(EtOAc至DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物以得到呈淡黄色油状物的标题化合物。平行运行4批，并且产生510g的合并的产物重量，产率：53.2％。LCMS(m/z)：510.2[M+H]+。
步骤4：(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-(哌啶-4-基氨基)异烟酰胺盐酸盐
将(S)-4-((4-((3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(510g，1.0mol)在DCM(1000mL)中的混合物缓慢滴加到经搅拌和冷却(-30℃)的HCl溶液(4M EtOAc溶液，2000mL)中。在添加之后，在-30℃下搅拌混合物持续30分钟。然后通过过滤来收集所得到的固体，用DCM洗涤并且在减压下干燥，得到呈白色固体的标题化合物(350g，产率：85.4％，HCl盐)。LCMS(m/z)：410.2[M+H]+
步骤5：(S)-2-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)异烟酰胺
在0℃下，经过1小时向(S)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-(哌啶-4-基氨基)异烟酰胺(70g)和Et3N(40g)在DCM(2000mL)中的经搅拌的混合物中逐滴添加Ac2O(17g)。在添加之后，将混合物温热到20℃并且继续搅拌另外的1小时，在此时TLC显示反应完成。用水(500mL)洗涤反应混合物，并且干燥有机相并浓缩。然后通过快速色谱法(EtOAc至DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物以得到粗产物。平行运行5批，并且产生400g的合并的粗产物重量。通过制备型HPLC进一步纯化此粗产物以得到纯的产物(310g，>98％纯度，游离碱形式)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)7.94-7.92(d,7.0Hz,1H),7.14-7.05(m,4H),6.87(s,1H),6.76-6.74(m,1H),4.44(m,1H),4.10(m,1H),3.96-3.94(m,2H),3.75(s,2H),3.52(m,2H),3.33-3.32(m,1H),2.92-2.86(m,5H),2.67(m,2H),2.13-2.00(m,5H),1.44-1.37(m,2H)；LCMS(m/z)：452.3[M+H]+
步骤6：(S)-2-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)异烟酰胺盐酸盐
将游离碱溶解于DCM(100mL)中，并且在-30℃下逐滴添加到经搅拌和冷却的HCl溶液(6N的EtOAc溶液，1L)中。继续在-30℃下搅拌另外的1小时，并且通过过滤来收集所得到的沉淀物。用DCM和EtOAc洗涤固体，干燥以得到呈白色固体的产物的HCl盐(302.2g，产率：78.0％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.00(d,J＝6.8Hz,1H),7.64(br.s.,1H),7.36-7.18(m,5H),4.70(d,J＝15.4Hz,1H),4.60-4.39(m,3H),4.19(br.s.,1H),4.11(d,J＝13.2Hz,1H),3.98-3.85(m,1H),3.63-3.47(m,5H),3.43-3.25(m,3H),3.25-3.11(m,2H),2.33(s,3H),2.22(t,J＝15.2Hz,2H),1.85-1.61(m,2H)；LCMS(m/z)：452.2[M+H]+
化合物284
(S)-6-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺
步骤1：(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100g，0.58mol)和Et3N(88g，0.87mol)在DCM(1500mL)中的溶液中逐滴添加Ac2O(59.6g，0.88mol)。然后在0℃下搅拌混合物持续2小时，在此时TLC显示反应完成。通过添加水(1000mL)来猝灭反应，并且然后在20℃下搅拌持续30分钟。分离有机相，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到粗产物。平行运行7批，并且产生530g的合并的粗产物重量。此粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(m/z)：215.1(M+1)。
步骤2：1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
在0℃下，向(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(250g)在MeOH(1000mL)中的溶液中缓慢添加HCl/MeOH(4M，300mL)。在添加之后，在0℃下搅拌混合物持续6小时。然后在减压下浓缩该混合物以得到呈白色固体的粗产物。平行运行2批，并且产生186g的合并的粗产物重量。此粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.58-4.49(m,1H),4.35-4.19(m,2H),4.19-4.08(m,1H),3.97(dd,J＝4.2,11.2Hz,1H),1.83(s,3H)；LCMS(m/z)：115.1(M+1)。
步骤3：6-氯嘧啶-4-甲酰氯
向6-羟基嘧啶-4-甲酸(75g，0.54mol)在EtOAc(300mL)中的经搅拌的混合物中缓慢滴加草酰氯(226g，1.79mol)，以维持温度低于30℃。在添加之后，在20℃下搅拌混合物持续30分钟，并且然后将DMF(2mL)添加到该混合物中。然后在80℃下搅拌该混合物持续16小时，并且浓缩以得到呈黑色固体的粗产物。平行运行16批，并且产生1035g的合并的粗产物重量。将此粗产物直接用于下一步骤。
步骤4：(S)-6-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺
在-60℃下，经过1小时向(S)-1-氨基-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(300g，1.46mol)和TEA(300g，3mol)在DCM(4L)中的经搅拌的混合物中缓慢添加6-氯嘧啶-4-甲酰氯(250g的2LDCM溶液)。在添加完成之后，接着允许混合物温热到10℃。继续搅拌1小时，在此时TLC显示反应完成。通过添加水(2L)来猝灭反应。收集有机相，干燥(Na2SO4)并且蒸发。通过快速色谱法(EtOAc至DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物以得到呈浅黄色固体的希望的产物。平行运行4批，并且产生970g的合并的产物重量，产率：49％。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.73(d,J＝1.0Hz,1H),8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.17-7.06(m,3H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),5.51(s,1H),4.12(q,J＝6.0Hz,1H),3.74(s,2H),3.64-3.53(m,2H),2.94(q,J＝5.6Hz,2H),2.92-2.81(m,2H),2.78-2.64(m,2H)；LCMS(m/z)：347.2[M+H]+
步骤5：(S)-6-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺
向(S)-6-氯-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺(240g，0.69mol)在i-PrOH(2.5L)中的溶液中添加1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(120g)和TEA(100g)。在添加之后，在60℃下加热该溶液持续16小时，在此时LCMS显示反应完成。浓缩混合物并且通过快速色谱法纯化残余物以得到粗产物。平行运行4批，并且产生420g、90％纯度的合并的粗产物重量。在制备型HPLC上进一步纯化此粗产物以得到标题化合物(330g，>98％纯度，游离碱形式)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)8.27(s,1H),7.12-6.98(m,5H),4.71(s,1H),4.54(m,1H),4.32(m,1H),4.06(m,2H),3.88(m,1H),3.70(s,2H),3.53-3.50(m,2H),2.91-2.83(m,4H),2.65(m,2H),1.88(s,3H)；LCMS(m/z)：425.2[M+H]+
步骤6：(S)-6-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐
将游离碱溶解于DCM(100mL)中，并且在-30℃下逐滴添加到经搅拌和冷却的HCl溶液(6N的EtOAc溶液，1L)中。继续在-30℃下搅拌另外的1小时，并且通过过滤来收集所得到的沉淀物。用DCM和EtOAc洗涤固体，干燥以得到呈白色固体的产物的HCl盐(301g，产率：26％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.65(s,1H),7.30-7.19(m,4H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),4.95-4.85(m,1H),4.63-4.50(m,2H),4.41-4.28(m,3H),4.22(dd,J＝4.8,9.2Hz,1H),3.97(dd,J＝4.6,10.0Hz,1H),3.77(dt,J＝5.6,11.3Hz,1H),3.53-3.35(m,4H),3.34-3.26(m,1H),3.22-3.04(m,2H),1.87-1.79(m,3H)；LCMS(m/z)：425.2[M+H]+。
LC-MS条件
方法A(LCMS-B(0-60AB_ELSD_2MIN))
在安捷伦(Agilent)1200HPLC(具有一个PDA检测器和一个ELSD检测器)与安捷伦6100MSD质谱仪上进行实验，该仪器使用ESI作为电离源，使用月旭(Xtimate)TM-C1830*2.1mm柱和0.8毫升/分钟流速。获取时间：2分钟，波长：UV 220，炉温：50℃。溶剂系统是开始于含有0.038％TFA的100％水(溶剂A)和含有0.02％TFA的0％乙腈(溶剂B)的梯度，接着是经过下一个0.9分钟的高达40％溶剂A和60％溶剂B的梯度。在经过下一个0.5分钟返回到100％溶剂A之前，将该梯度维持0.6分钟。总运行时间是2分钟。
方法B(LCMS-C(10-80_AB))
在岛津(SHIMADZU)20AHPLC(具有一个PDA检测器)与岛津2010EV MSD质谱仪上进行实验，该仪器使用ESI作为电离源，使用月旭TM-C1830*2.1mm柱和1.2毫升/分钟流速。溶剂系统是开始于含有0.038％TFA的90％水(溶剂A)和含有0.02％TFA的10％乙腈(溶剂B)的梯度，接着是经过下一个0.9分钟的高达20％溶剂A和80％溶剂B的梯度。在经过下一个0.5分钟返回到90％溶剂A和10％溶剂B之前，将该梯度维持0.6分钟。总运行时间是2分钟。
方法C(LCMS-E(5-95AB_220&254nm))
在岛津20AHPLC(具有一个PDA检测器)与岛津2010EV MSD质谱仪上进行实验，该仪器使用ESI作为电离源，使用默克(Merk)RP-18e 2*25mm柱和1.5毫升/分钟流速。溶剂系统是开始于含有0.038％TFA的95％水(溶剂A)和含有0.02％TFA的5％乙腈(溶剂B)的梯度，接着是经过下一个0.7分钟的高达5％溶剂A和95％溶剂B的梯度。在经过下一个0.4分钟返回到95％溶剂A和5％溶剂B之前，将该梯度维持0.4分钟。总运行时间是1.5分钟。
方法D(LCMS-A(0-30_AB))
在岛津20AHPLC(具有一个PDA检测器)与岛津2010EV MSD质谱仪上进行实验，该仪器使用ESI作为电离源，使用月旭TM-C1830*2.1mm柱和1.2毫升/分钟流速。溶剂系统是开始于含有0.038％TFA的100％水(溶剂A)和含有0.02％TFA的0％乙腈(溶剂B)的梯度，接着是经过下一个0.9分钟的高达70％溶剂A和30％溶剂B的梯度。在经过下一个0.5分钟返回到100％溶剂A之前，将该梯度维持0.6分钟。总运行时间是2分钟。
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝一般HPLC条件(酸性)
流动相A：4LH2O\1.5ml TFA；流动相B：4LACN\0.75ml TFA
柱：HPLC-D：InnovationC18UPLC柱2.1X 30mm，2.6um
HPLC-E：月旭C182.1*30mm*3um
HPLC-H：InnovationC18UPLC柱2.1X 30mm，2.6um
柱温：50℃；波长：220nm&254nm&215nm
一般HPLC条件(碱性)
流动相A：4LH2O\2ml NH4OH；流动相B：乙腈
柱：HPLC-B：XBridge C182.1*50mm，5um
HPLC-C：Xbridge shield RP182.1*50mm，5u
柱温：30℃；波长：220nm&254nm&215nm
一般HPLC条件(中性)
流动相A：H2O；流动相B：乙腈
柱：HPLC-B：XBridge C182.1*50mm，5um
HPLC-C：Xbridge shield RP182.1*50mm，5um
柱温：30℃；波长：220nm&254nm&215nm
方法A(0-30AB_6MIN)
流速：0.8毫升/分钟
梯度：在4.2分钟之内是0％B到30％B，保持30％B持续1分钟，在0.01分钟之内是30％B到0％B，保持0％B持续1.09分钟，然后结束。
方法B(0-60AB_6MIN)
流速：0.8毫升/分钟
梯度：在4.2分钟之内是0％B到60％B，保持60％B持续1分钟，在0.01分钟之内是60％B到0％B，保持0％B持续1.09分钟，然后结束。
方法C(10-80AB_6MIN)
流速：0.8毫升/分钟
梯度：在4.2分钟之内是10％B到80％B，保持80％B持续1分钟，在0.01分钟之内是80％B到10％B，保持10％B持续1.09分钟，然后结束。
____________________________________________
手性HPLC条件：
方法A(OJ-H)：
柱：Chiralcel OJ-H 250×4.6mm内径，5um
流动相：A/B＝90/10，A：具有0.1％DEA的己烷，B：乙醇
流速：0.5毫升/分钟
波长：220nm
方法B(OD-H)：
柱：Chiralcel OD-H 250×4.6mm内径，5um
流动相：A/B＝90/10，A：具有0.1％DEA的己烷，B：乙醇
流速：0.5毫升/分钟
波长：220nm
方法C(AD-H)：
柱：Chiralpak AD-H 250×4.6mm内径，5um
流动相：A/B＝90/10，A：具有0.1％DEA的己烷，B：乙醇
流速：0.5毫升/分钟
波长：220nm
方法D(AS-H)：
柱：Chiralpak OJ-H 250×4.6mm内径，5um
流动相：A/B＝90/10，A：具有0.1％DEA的己烷，B：乙醇
流速：0.5毫升/分钟
波长：220nm
生物测定
PRMT5生物化学测定
一般材料。S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、S-腺苷高半胱氨酸(SAH)、N,N-二羟乙基甘氨酸、KCl、吐温20、二甲亚砜(DMSO)、牛皮明胶(BSG)以及三(2-羧乙基)膦盐酸盐溶液(TCEP)以可能的最高纯度水平购自西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)。3H-SAM购自美国放射性标记化学品公司(American Radiolabeled Chemicals)，其中具有80Ci/mmol的比活性。384孔链霉抗生素蛋白Flashplate微孔板购自珀金埃尔默公司(PerkinElmer)。
底物。通过21世纪生物化学，用C-末端联接子-亲和标签基序和C-末端酰胺帽合成代表人组蛋白H4残基1-15的肽。对该肽进行高效液相色谱(HPLC)纯化达到大于95％的纯度，并且通过液相色谱法-质谱法(LC-MS)来证实。序列是Ac-SGRGKGGKGLGKGGA[K-Biot]-酰胺(SEQ ID NO.:3)。
分子生物学：从一个胎脑cDNA文库中扩增全长人PRMT5(NM_006109.3)转录物变体1克隆，结合编码FLAG标签(MDYKDDDDK)(SEQ ID NO.:4)的侧翼5’序列，该FLAG标签直接融合到PRMT5的Ala 2上。从一个人睾丸cDNA文库中扩增全长人MEP50(NM_024102)克隆，从而结合编码6-组氨酸标签(MHHHHHH)(SEQ ID NO.:5)的5’序列，该6-组氨酸标签直接融合到MEP50的Arg 2上。将这些扩增的基因亚克隆到pENTR/D/TEV(美国生命技术公司(LifeTechnologies))中，并且随后通过GatewayTM attLx attR重组转移到pDEST8杆状病毒表达载体(美国生命技术公司)上。
蛋白质表达。根据Bac-to-Bac试剂盒说明书(美国生命技术公司)和瓦西尔克(Wasilko)，2006，对应地产生重组杆状病毒和杆状病毒感染的昆虫细胞(BIIC)。通过在1.2X 106个细胞/毫升下，使用BIIC储备液的5000倍稀释物感染以指数式生长的表皮球菌(Spodoptera frugiperda)(SF9)细胞培养物来完成蛋白质过表达。在27℃下进行感染持续72小时，通过离心收获，并且在-80℃下储存用于纯化。
蛋白纯化。在4℃下，在用含有50mM Tris-HCL(pH 8.0)、25mM NaCl以及1mM TCEP的缓冲液平衡树脂5小时以使树脂对微管蛋白杂质的吸附最小化之后，通过NiNTA琼脂糖亲和色谱法从细胞糊状物中纯化表达的全长人Flag-PRMT5/6His-MeP50蛋白复合物。用相同缓冲液中的300mM咪唑洗脱Flag-PRMT5/6His-MeP50。回收的蛋白质的纯度是87％。参考文献：瓦西尔克D.J.(Wasilko,D.J.)和李S.E.(S.E.Lee)：“TIPS：无滴度感染的细胞保存和规模化(TIPS:titerless infected-cells preservation and scale-up)”生物过程杂志(Bioprocess J.)，5(2006)，第29-32页。
预测的翻译：
用于在肽底物上进行PRMT5/MEP50酶测定的一般程序：这些测定全部在由20mM N,N-二羟乙基甘氨酸(pH＝7.6)、1mM TCEP、0.005％BSG以及0.002％吐温20组成的缓冲液中进行，该缓冲液是在使用当天制备的。使用装备有384通道头的Platemate Plus(美国热电公司(Thermo Scientific))，将100％DMSO(1ul)中的化合物放入聚丙烯384孔V底板(格莱勒(Greiner))中。将DMSO(1ul)添加到列11、12、23、24，行A-H中用于最大信号对照，并且将1ul的SAH(PRMT5/MEP50的已知产物和抑制剂)添加到列11、12、23、24，行I-P中用于最小信号对照。通过Multidrop Combi(赛默飞世尔(Thermo-Fisher))添加含有PRMT5/MEP50酶和肽的混合物(cocktail)(40ul)。在25摄氏度下，允许这些化合物用PRMT5/MEP50孵育30分钟，然后添加含有3H-SAM的混合物(10ul)以开始反应(最终体积＝51ul)。这些组分的最终浓度如下：PRMT5/MEP50是4nM、3H-SAM是75nM、肽是40nM，最小信号对照孔中的SAH是100uM，并且DMSO浓度是1％。通过添加非放射性SAM(10ul)达到最终浓度600uM来停止这些测定，这使3H-SAM稀释到其结合到肽底物中的水平不再是可检测的水平。然后将384孔聚丙烯板中的50ul反应物转移到384孔Flashplate微孔板中，并且在用伯腾(Biotek)ELx405板洗涤器使用0.1％吐温20洗涤三次之前，允许生物素化的肽结合到链霉抗生素蛋白表面上持续至少1小时。然后用珀金埃尔默公司TopCount酶标仪对这些板进行读数以测量结合到Flashplate微孔板表面上的3H-标记的肽的量，以每分钟衰变数(dpm)或可替代地称为每分钟计数(cpm)来测量。
％抑制计算
其中，dpm＝每分钟衰变数，cmpd＝测定孔中的信号，并且最小(min)和最大(max)是对应的最小信号对照和最大信号对照。
四参数IC50拟合
其中，通常允许顶部和底部浮动，但在3-参数拟合中可以对应地固定在100或0。通常允许希尔系数(Hill Coefficient)浮动，但在3-参数拟合中也可以固定在1。Y是％抑制并且X是化合物浓度。
Z-138甲基化测定
Z-138悬浮细胞购自ATCC(美国种质保存中心(AmericanType CultureCollection)，麦纳萨斯(Manassas)，VA)。RPMI/Glutamax培养基、青霉素-链霉素、热灭活胎牛血清以及D-PBS购自美国生命技术公司，格兰德岛(Grand Island)，NY，USA。奥德赛(Odyssey)封闭缓冲液、800CW山羊抗兔IgG(H+L)抗体以及拜力奥德赛红外扫描仪购自拜力生物科技公司(Licor Biosciences)，林肯(Lincoln)，NE，USA。对称二甲基精氨酸抗体购自EMD米利波尔公司(EMD Millipore)，比尔里卡(Billerica)，MA，USA。16％多聚甲醛购自电子显微科技公司(ElectronMicroscopy Sciences)，哈特菲尔德，PA，USA。
将Z-138悬浮细胞维持在生长培养基(用10％v/v热灭活胎牛血清和100个单位/毫升青霉素-链霉素补充的RPMI 1640)中，并且在37℃下，在5％CO2下培养。
用于检测对称二甲基精氨酸和DNA内含物的细胞处理、In Cell Western技术(ICW)。在50,000个细胞/毫升的浓度下，将Z-138细胞种于测定培养基中，以每个孔50μL放到384孔细胞培养板上。将来自384孔源板的化合物(100nL)直接添加到384孔细胞板上。在37℃、5％CO2下孵育板持续96小时。在孵育四天之后，将来自孵育的板的40μL细胞添加到聚-D-赖氨酸涂布的384孔培养板(BD生物科学公司(BD Biosciences)356697)上。在室温下孵育板持续30分钟，然后在37℃、5％CO2下孵育持续5小时。在该孵育之后，将每个孔40μL的8％多聚甲醛PBS溶液(用PBS将16％多聚甲醛稀释到8％)添加到每个板上，并且孵育30分钟。将板转移到伯腾405板洗涤器上，并且用每个孔100μL的洗涤缓冲液(具有0.1％曲通(Triton)X-100(v/v)的1X PBS)洗涤5次。接下来将每个孔30μL的奥德赛封闭缓冲液添加到每个板上，并且在室温下孵育1小时。去除封闭缓冲液，并且添加每个孔20μL的第一抗体(在具有0.1％吐温20(v/v)的奥德赛缓冲液中的以1:100稀释的对称二甲基精氨酸)，并且在4℃下孵育板过夜(16小时)。用每个孔100μL的洗涤缓冲液洗涤板5次。接下来添加每个孔20μL的第二抗体(在具有0.1％吐温20(v/v)的奥德赛缓冲液中的1:200800CW山羊抗兔IgG(H+L)抗体，1:1000DRAQ5(Biostatus limited公司))，并且在室温下孵育1小时。用每个孔100μL的洗涤缓冲液洗涤这些板5次，然后用每个孔100μL的水洗涤1次。允许板在室温下干燥，然后在拜力奥德赛机器上成像，该机器测量700nm波长和800nm波长下的积分强度。对700个通道和800个通道两者进行了扫描。
计算：第一，通过以下确定每个孔的比率：
每个板包括仅DMSO处理(最小抑制)的14个对照孔以及用3μM参比化合物处理的用于最大抑制的14个对照孔(背景孔)。计算每个对照类型的比值的平均值并且用来确定板中的每个测试孔的抑制百分比。开始于3μM，对于总共9种测试浓度用DMSO连续地将参比化合物稀释三倍。确定抑制百分比，并且每种化合物浓度使用三个重复的孔来产生IC50曲线。
Z-138增殖测定
Z-138悬浮细胞购自ATCC(美国种质保存中心，麦纳萨斯，VA)。RPMI/Glutamax培养基、青霉素-链霉素、热灭活胎牛血清购自美国生命技术公司，格兰德岛，NY，USA。V底聚丙烯384孔板购自葛莱娜第一生化股份有限公司(Greiner Bio-One)，Monroe，NC，USA。细胞培养384孔白色不透明板购自珀金埃尔默公司，瓦尔珊(Waltham)，MA，USA。Cell-Titer购自普洛麦格(Promega)公司，麦迪森(Madison)，WI，USA。SpectraMax M5酶标仪购自美国分子仪器公司(Molecular Devices LLC)，桑尼维尔(Sunnyvale)，CA，USA。
将Z-138悬浮细胞维持在生长培养基(用10％v/v热灭活胎牛血清补充的RPMI1640)中，并且在37℃下，在5％CO2下培养。在测定条件下，在37℃、在5％CO2下用测定培养基(用10％v/v热灭活胎牛血清和100个单位/毫升青霉素-链霉素补充的RPMI 1640)孵育细胞。
用于评估化合物对Z-138细胞系的增殖的作用，在10,000个细胞/毫升的密度下，在50μl最终体积的测定培养基中，将以指数式生长的细胞铺于384孔白色不透明板上。开始于10mM，通过在DMSO中重复进行三次9点3倍连续稀释来制备化合物源板(该测定中的最终最高化合物浓度是20μM并且DMSO是0.2％)。将来自化合物储备液板的100nL等分试样添加到它在细胞板中的对应孔中。100％抑制对照由用200nM最终浓度的星形孢菌素处理的细胞组成，并且0％抑制对照由DMSO处理的细胞组成。在添加化合物之后，在37℃、5％CO2、相对湿度>90％下孵育测定板持续5天。
将35μl的Cell Titer试剂添加到这些细胞板中，通过定量存在于细胞培养物中的ATP来测量细胞活力。在该SpectraMax M5酶标仪中读出荧光值。对归一化的剂量反应曲线使用4-参数拟合来确定抑制50％细胞活力的化合物浓度。
对于在此描述的某些化合物的结果在表2中示出。
对于表2，“A”指示IC50或EC50<0.100μM，“B”指示IC50或EC50是0.101-1.000μM，“C”指示IC50或EC50是1.001-10.000μM，“D”指示IC50或EC50是10.001-50μM，并且“E”指示IC50或EC50>50μM，“—”指示无数据，“F”指示IC50或EC50>1μM，“G”指示IC50或EC50>5μM，“*”指示IC50或EC50>10μM，“**”指示IC50或EC50>20μM。
其他实施例
上述内容是对本发明的某些非限制性实施例的描述。本领域技术人员将了解到，可以不偏离本发明的精神或范围而做出对本描述的不同改变和修改，如在以下权利要求书中所定义。

Claims (141)

1.一种具有化学式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
表示单键或双键；
R1是氢、Rz或-C(O)Rz，其中Rz是C1-6烷基；
L是-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-或-OC(O)N(R)-；
每个R独立地是氢或C1-6烷基；
Ar是具有0-4个杂原子的单环或双环芳香族环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中当化合价容许时Ar被0、1、2、3、4或5个Ry基团取代；
每个Ry是独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-CN、-NO2、可任选取代的C1-6烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂环基、可任选取代的杂芳基、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(＝O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(＝NRB)RA、-C(＝NNRB)RA、-C(＝NORA)RA、-C(＝NRB)N(RB)2、-NRBC(＝NRB)RB、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RB)2、-NRBC(＝S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA和-SO2N(RB)2；
每个RA是独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基以及可任选取代的杂芳基；
每个RB是独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基以及可任选取代的杂芳基，或两个RB基团与其中间的原子一起形成可任选取代的杂环；
R5、R6、R7和R8独立地是氢、卤素或可任选取代的C1-4烷基；
每个Rx是独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-CN、可任选取代的C1-4烷基、-OR'、以及-N(R”)2；
R'是氢或C1-4烷基；
每个R”独立地是氢或C1-4烷基；并且
当化合价容许时，n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
其中，并且除非另外规定，
否则杂环基或杂环是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-10元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫；
碳环基或碳环是指非芳香族环状烃基的基团，该基团在该非芳香族环系统中具有从3到10个环碳原子和0个杂原子；
芳基是指单环或多环芳香族环系统的基团，该基团具有6-14个环碳原子并且在该芳香族环系统中不存在杂原子；并且
杂芳基是指具有环碳原子的5-10元单环或双环4n+2芳香族环系统的基团，并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫；
其中，
当在碳原子上发生取代时，用于所述取代的每个例子独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、–CN、–OH、–ORaa、–N(Rbb)2、–SH、–SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；或碳原子上的两个孪位氢被基团＝O取代；
当在氮原子上发生取代时，用于所述取代的每个例子独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或附接到氮原子上的两个Rcc基团被连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Raa的每个例子独立地选自C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Raa基团被连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个例子独立地选自氢、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rbb基团被连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个例子独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rcc基团被连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个例子独立地选自卤素、–CN、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–SH、–SRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个孪位Rdd取代基能被连接以形成＝O或＝S；
Ree的每个例子独立地选自C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基和3–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个例子独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或两个Rff基团被连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；并且
Rgg的每个例子独立地是卤素、–CN、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3 +X–、–SH、–SC1–6烷基、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2,–SO2C1–6烷基、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基能被连接以形成＝O或＝S；其中X-是反离子。
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(I-a)：
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(I-b)：
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(I')：
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(I'-a)：
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求4所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(I'-b)：
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中L是-C(O)N(R)-。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中L是–N(R)C(O)–。
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中L是-OC(O)NH-。
10.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(II)：
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(II-a)：
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求10所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(II-b)：
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R1是氢。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中n是0。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中n是1。
16.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中n是2。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中Ar是苯基。
18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中Ar是杂芳基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中Ar是具有1-3个杂原子的5元到6元杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。
20.如权利要求19所述的化合物，其中Ar是吡啶基。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中Ar是未取代的。
22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中Ar是被1或2个Ry基团取代。
23.如权利要求22所述的化合物，其中Ar是被1个Ry基团取代。
24.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(III)：
或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求24所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(III-a)：
或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求24所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(III-b)：
或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(IV)：
或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(IV-a)：
或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(IV-b)：
或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(V)：
或其药学上可接受的盐。
31.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(V-a)：
或其药学上可接受的盐。
32.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(V-b)：
或其药学上可接受的盐。
33.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(VI)：
或其药学上可接受的盐。
34.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(VI-a)：
或其药学上可接受的盐。
35.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(VI-b)：
或其药学上可接受的盐。
36.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(VII)：
或其药学上可接受的盐。
37.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(VII-a)：
或其药学上可接受的盐。
38.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(VII-b)：
或其药学上可接受的盐。
39.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(VIII)：
或其药学上可接受的盐。
40.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(VIII-a)：
或其药学上可接受的盐。
41.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(VIII-b)：
或其药学上可接受的盐。
42.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(IX)：
或其药学上可接受的盐。
43.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(IX-a)：
或其药学上可接受的盐。
44.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(IX-b)：
或其药学上可接受的盐。
45.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(X)：
或其药学上可接受的盐。
46.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(X-a)：
或其药学上可接受的盐。
47.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(X-b)：
或其药学上可接受的盐。
48.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XI)：
或其药学上可接受的盐。
49.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XI-a)：
或其药学上可接受的盐。
50.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XI-b)：
或其药学上可接受的盐。
51.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XII)：
或其药学上可接受的盐。
52.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XII-a)：
或其药学上可接受的盐。
53.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XII-b)：
或其药学上可接受的盐。
54.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XIII)：
或其药学上可接受的盐。
55.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XIII-a)：
或其药学上可接受的盐。
56.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XIII-b)：
或其药学上可接受的盐。
57.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XV)：
或其药学上可接受的盐。
58.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XVI)：
或其药学上可接受的盐。
59.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XVII)：
或其药学上可接受的盐。
60.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐。
61.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XV-a)：
或其药学上可接受的盐。
62.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XVI-a)：
或其药学上可接受的盐。
63.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XVII-a)：
或其药学上可接受的盐。
64.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XVIII-a)：
或其药学上可接受的盐。
65.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(XV-b)：
或其药学上可接受的盐。
66.如权利要求1-20和22-65中任一项所述的化合物，其中至少一个Ry是杂芳基或杂环基。
67.如权利要求66所述的化合物，其中至少一个Ry是具有1-3个杂原子的5元到6元杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。
68.如权利要求67所述的化合物，其中至少一个Ry是具有1-3个氮的6元杂芳基。
69.如权利要求68所述的化合物，其中至少一个Ry是吡啶基。
70.如权利要求67所述的化合物，其中至少一个Ry是具有1-3个杂原子的5元杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。
71.如权利要求70所述的化合物，其中至少一个Ry是可任选取代的吡唑。
72.如权利要求70所述的化合物，其中至少一个Ry是吡咯。
73.如权利要求66所述的化合物，其中至少一个Ry是具有1-2个杂原子的5元到6元杂环基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。
74.如权利要求73所述的化合物，其中至少一个Ry是具有1个杂原子的5元杂环基，该杂原子选自氮、氧和硫。
75.如权利要求74所述的化合物，其中至少一个Ry是可任选取代的吡咯烷。
76.如权利要求73所述的化合物，其中至少一个Ry是具有1-2个杂原子的6元杂环基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。
77.如权利要求76所述的化合物，其中至少一个Ry是可任选取代的哌嗪。
78.如权利要求76所述的化合物，其中至少一个Ry是吗啉。
79.如权利要求1-20和22-65中任一项所述的化合物，其中至少一个Ry是可任选取代的C1-6烷基。
80.如权利要求79所述的化合物，其中至少一个Ry是C1-6烷基。
81.如权利要求79所述的化合物，其中至少一个Ry是被芳基、杂芳基或杂环基取代的C1-6烷基。
82.如权利要求81所述的化合物，其中至少一个Ry是-CH2-芳基、-CH2-杂芳基或-CH2-杂环基。
83.如权利要求1-20和22-65中任一项所述的化合物，其中至少一个Ry是-N(RB)2。
84.如权利要求83所述的化合物，其中一个RB是可任选取代的杂环基，并且另一个RB是C1-4烷基。
85.如权利要求83所述的化合物，其中一个RB是可任选取代的杂芳基，并且另一个RB是C1-4烷基。
86.如权利要求83所述的化合物，其中一个RB是可任选取代的环烷基，并且另一个RB是C1-4烷基。
87.如权利要求83所述的化合物，其中至少一个Ry是-NHRB。
88.如权利要求87所述的化合物，其中RB是可任选取代的杂环基。
89.如权利要求87所述的化合物，其中RB是可任选取代的杂芳基。
90.如权利要求87所述的化合物，其中RB是可任选取代的环烷基。
91.如权利要求1-20和22-65中任一项所述的化合物，其中至少一个Ry是-SO2N(RB)2。
92.如权利要求91所述的化合物，其中至少一个Ry是-SO2NHRB。
93.如权利要求92所述的化合物，其中至少一个Ry是-SO2NH2。
94.如权利要求1-20和22-65中任一项所述的化合物，其中至少一个Ry是-C(O)N(RB)2。
95.如权利要求94所述的化合物，其中至少一个Ry是-C(O)NHRB。
96.如权利要求95所述的化合物，其中至少一个Ry是-C(O)NH2。
97.如权利要求1-20和22-65中任一项所述的化合物，其中至少一个Ry是-NRBC(O)RA。
98.如权利要求97所述的化合物，其中至少一个Ry是-NHC(O)RA。
99.如权利要求98所述的化合物，其中至少一个Ry是-NHC(O)CH3。
100.如权利要求1-20和22-65中任一项所述的化合物，其中至少一个Ry是-NRBSO2RA。
101.如权利要求100所述的化合物，其中至少一个Ry是-NHSO2RA。
102.如权利要求101所述的化合物，其中至少一个Ry是-NHSO2CH3。
103.如权利要求1-20和22-65中任一项所述的化合物，其中至少一个Ry是-ORA。
104.如权利要求103所述的化合物，其中RA是可任选取代的杂环基。
105.如权利要求103所述的化合物，其中RA是可任选取代的杂芳基。
106.如权利要求103所述的化合物，其中RA是可任选取代的环烷基。
107.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中Ar是选自下组，该组由以下各项组成：
108.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中Ar是选自下组，该组由以下各项组成：
109.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是选自下组，该组由以下各项组成：
和它们的药学上可接受的盐。
110.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是选自下组，该组由以下各项组成：
和它们的药学上可接受的盐。
111.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是选自下组，该组由以下各项组成：
和它们的药学上可接受的盐。
112.一种下式所示的化合物：
或其药学上可接受的盐。
113.如权利要求112所述的化合物，其中该化合物是：
114.如权利要求112所述的化合物，其中该化合物是以下化合物的药学上可接受的盐：
115.一种药物组合物，包含如权利要求1-111中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
116.一种药物组合物，包含如权利要求112所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
117.一种药物组合物，包含如权利要求113所述的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
118.一种药物组合物，包含如权利要求114所述的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
119.一种试剂盒或包装的药物制剂，包括如权利要求1-112中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，及其使用说明书。
120.如权利要求119所述的试剂盒或包装的药物制剂，其中，所述化合物是或其药学上可接受的盐。
121.一种抑制PRMT5的方法，该方法包括体外使细胞与有效量的如权利要求1-112中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
122.一种改变基因表达的方法，该方法包括体外使细胞与有效量的如权利要求1-112中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
123.一种改变转录的方法，该方法包括体外使细胞与有效量的如权利要求1-112中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
124.如权利要求121-123中任一项所述的方法，其中，所述化合物是或其药学上可接受的盐。
125.如权利要求1-112中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防PRMT5介导的病症的药剂中的应用。
126.如权利要求125所述的应用，其中该病症是增殖性病症。
127.如权利要求126所述的应用，其中该病症是癌症。
128.如权利要求127所述的应用，其中该癌症是乳癌、食道癌、膀胱癌、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、直肠腺癌、结肠腺癌、胃癌、肝癌、腺样囊性癌、头颈部鳞状细胞癌、脑癌、肝细胞癌、肾细胞癌、少突神经胶质瘤、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、造血系统癌、肺癌、前列腺癌、黑素瘤或胰腺癌。
129.如权利要求128所述的应用，其中该癌症是淋巴瘤。
130.如权利要求129所述的应用，其中该淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。
131.如权利要求128所述的应用，其中该癌症是乳癌。
132.如权利要求128所述的应用，其中该癌症是膀胱癌。
133.如权利要求128所述的应用，其中该癌症是脑癌。
134.如权利要求125所述的应用，其中该病症是代谢性病症。
135.如权利要求134所述的应用，其中该代谢性病症是糖尿病。
136.如权利要求134所述的应用，其中该代谢性病症是肥胖症。
137.如权利要求125所述的应用，其中该病症是血液病症。
138.如权利要求137所述的应用，其中该病症是血红蛋白病。
139.如权利要求137所述的应用，其中该病症是镰状细胞性贫血。
140.如权利要求137所述的应用，其中该病症是β-地中海贫血。
141.如权利要求125-140中任一项所述的应用，其中，所述化合物是或其药学上可接受的盐。
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