EP2797886A2 - Composes anti-douleur - Google Patents

Composes anti-douleur

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EP2797886A2
EP2797886A2 EP12815717.9A EP12815717A EP2797886A2 EP 2797886 A2 EP2797886 A2 EP 2797886A2 EP 12815717 A EP12815717 A EP 12815717A EP 2797886 A2 EP2797886 A2 EP 2797886A2
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EP
European Patent Office
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group
hydrogen atom
alkyl
formula
substituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP12815717.9A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Sylvie Ducki
Khalil BENNIS
Alain Eschalier
Jérôme BUSSEROLLES
Florian Lesage
Nuno RODRIGUES
Delphine VIVIER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universite Clermont Auvergne
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Clermont Ferrand
Original Assignee
Universite Clermont Auvergne
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Clermont Ferrand
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universite Clermont Auvergne, Ecole Nationale Superieure de Chimie de Clermont Ferrand filed Critical Universite Clermont Auvergne
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to compounds for use in the treatment or prevention of pain in the mammal, especially in humans, and a process for the preparation thereof.
  • Analgesics used today are older products and many of them date from the I 9th century. Morphine remains the standard analgesic for pain known as excess nociception.
  • morphine can cause multiple side effects such as drowsiness, respiratory depression, nausea, vomiting, convulsions, miosis, constipation or dry mouth.
  • Cinnamyl 3,4-dihydroxy- ⁇ -cyanocinnamate or CDC has been described as activator of TREK-1 channels (Sanjay et al., Mol Pharmacol. , 2004, 65, 599-610). However, this document does not describe any analgesic activity of the CDC.
  • a first object of the invention is to provide pain-relieving compounds which overcome the drawbacks of the state of the art and which provide a solution to all or part of the problems of the state of the art.
  • Another objective is to provide pain-relieving compounds whose efficacy for the treatment of pain, especially so-called excess nociceptive pain, is equivalent to or even greater than that of the compounds currently available, in particular morphine, while removing or limiting the risk of adverse effects.
  • Another object of the invention is to provide pain-relieving agents that can be combined with other pain-relieving agents, such as morphine, thus reducing the risk of side effects related to their use.
  • the subject of the invention is a compound of formula (A):
  • Q represents a hydrogen atom, a halogen, a CC 6 alkyl group, a CC 6 alkyl-amine group, -CN, -NR 1 R 2 , -C (O) OR 1 , a -NR 3 C group ( 0) OR 4 ;
  • R and the carbon atoms to which they are attached form a carbocycle, a heterocycle, a carbocycle fused to 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1, 12, 13 or 14 atoms, a heterocycle fused to 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 atoms, substituted or unsubstituted, aromatic or nonaromatic, saturated, partially or totally unsaturated;
  • X represents O, -CH 2 , S, NR 1 ;
  • E identical or different, represents a group -CHG 1 ;
  • ⁇ L identical or different, represents a group - CHG 2 , O;
  • ⁇ m 0, 1, 2 or 3;
  • ⁇ T 1 represents a hydrogen atom, a CC 6 alkyl, benzyl
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl, -OH group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a C 1 -C 6 alkyl-aryl group;
  • G 1 represents a hydrogen atom, a group C 1 -C 6 alkyl, -OH, a group of formula - (L 1 ) q -P (O) (OR 7 ) 2 in which: ⁇ L 1 , identical or different, represents O, S, CHR 8 , - NR 8 ;
  • ⁇ q 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group Ci-C 6, benzyl
  • G 2 represents a hydrogen atom, a group C 1 -C 6 alkyl, - OH, a benzyl;
  • R represents:
  • Q, R and the carbon atoms to which they are attached form a carbocycle, a heterocycle, a fused carbocycle with 5, 6, 7, 8, 9 or 10 atoms or a fused heterocycle with 5, 6, 7 , 8, 9 or 10 atoms, substituted or unsubstituted, aromatic or nonaromatic, saturated, partially or totally unsaturated.
  • T represents:
  • a residue of an amino acid linked in the N-terminal position and selected from the group consisting of cysteine, glycine, lysine, phenylalanine and serine,
  • ⁇ L different, represent a group -CHG 2 and a group O with G 2 represents a hydrogen atom;
  • ⁇ m 2;
  • ⁇ T 1 represents a hydrogen atom
  • ⁇ L different, represent a group -CHG 2 and a group O with G 2 represents a hydrogen atom;
  • ⁇ m 2;
  • ⁇ T 1 is benzyl
  • G 1 represents a group of formula - (L 1 ) q -P (O) (OR 7 ) 2 in which:
  • ⁇ L 1 different, represent O and CHR 8 ;
  • ⁇ R 7 represents a hydrogen atom or a CC 6 alkyl, benzyl
  • ⁇ R 8 represents a hydrogen atom.
  • the compound may be a compound of formula (A), with the exception of
  • R 13 represents H, -OH, CC 2 alkoxy
  • R 14 represents H, -OH, C 1 -C 2 alkoxy, -N0 2, fe / t-butyl, / 'so-proline, - CH 2 SMe, -OCH, -F, -Cl,
  • R 15 represents H, -OH, Cialkoxy, -N0 2, ie / f-butyl, / 'so-proline, -CH 2 SPh, - CH 2 SMe,
  • R 16 represents H, -OH
  • R 17 represents a halogen, -CF 3 , -NO 2 , -NH 2 , -CN,
  • R 18 represents -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, -C 8 alkoxy, -NH-Ci-C 8 alkyl, - C (O) - CC 8 alkyl, -0-C (0) -DC 8 alkyl, -C0 2 -CC 8 alkyl, -C (O) -NH-C C 8 alkyl, -NH-C 1 -C 8 alkyl, with the groups CrCsalkyl, C 2 -C 8 alkenyl may be branched or unbranched and may be optionally substituted by at least one selected from halogen, lower alkoxy, -NH 2 , -NH- (lower alkyl), -N- (lower alkyl) 2 , cycloalkyl, aryl and a heterocycle,
  • R 19 represents halogen, lower alkyl, lower alkoxy, -NH 2 , -NH- (lower alkyl), -N- (lower alkyl) 2 , -CF 3 , -NO 2 , -CN,
  • R 20 represents hydrogen or lower alkyl
  • T represents an integer ranging from 1 to 2
  • u represents an integer ranging from 0 to 2.
  • the compound can be a compound of formulas (A1), (A2), (A3) and (A4)
  • the compound may be chosen from compounds of formulas (1 a), (1 b), (1 c), (1 d), (1 e), (2a), (2b), (2c ), (2d), (2e), (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (4a), (4b), (4c), (4d) or (4e):
  • X and T are as defined for the compound of formula (A);
  • Q represents a hydrogen atom, a halogen, a CC 6 alkyl group, a CC 6 alkyl-amine group, -CN, NR 1 R 2 , -C (O) OR 1 ;
  • Q 1 represents -CR 1 , N, NH + Z " , NH 3 + Z " in which Z " independently represents a halide ion, a carboxylate ion;
  • Q 2 and Q 3 independently represent -CR 9 R 10 , O, S, NR 1 ;
  • Q 4 is N, NH + Z " ;
  • Q 5 is O, S, NR 1 ;
  • R 1 , R 9 and R 10 independently represent a hydrogen atom, a C 6 alkyl group
  • R 2 identical or different, represents a hydrogen atom, a CC 6 alkyl group, -OH;
  • R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a halogen, -OH, a C 1 -C 6 alkoxy group, -NH 2 , -NO 2 , a group of formula - (L 3 ) v - [P (0) (OR 21 ) 2 ] w in which:
  • ⁇ L 3 identical or different, represents O, S, CHR 22 , - NR 22 ;
  • ⁇ v 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • ⁇ w 1 or 2;
  • R 21 and R 22 independently represent a hydrogen atom, a CC 6 alkyl, benzyl;
  • G 1 identical or different, represents a hydrogen atom, a group C 1 -C 6 alkyl, -OH, 2 adjacent groups G 1 and the carbon atoms to which they are attached form an epoxide ring, a group of formula -X 2 - (L 1 ) q -P (0) (OR 7 ) 2 in which:
  • ⁇ L 1 identical or different, represents O, S, CHR 8 , - NR 8 ;
  • ⁇ q 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom, a CC 6 alkyl, benzyl
  • G 2 identical or different, represents a hydrogen atom, a CC 6 alkyl group, -OH, a benzyl.
  • R 9 and R 10 represent a hydrogen atom.
  • the compound may be chosen from compounds of formulas (1 a), (2a), (3a) or (4a) in which:
  • Q represents a hydrogen atom, -CN, -CH 2 NH 3 + Z ", -C (0) OH, -F;
  • Q 1 represents -CH, NH + Z " ;
  • X represents O, NH
  • ⁇ L identical or different, represents a group - CHG 2 ;
  • ⁇ m 0, 1, 2 or 3;
  • ⁇ T 1 represents a hydrogen atom, a methyl, ethyl, benzyl; a residue of an amino acid, linked in the N-terminal position and selected from the group consisting of cysteine, glycine, lysine, phenylalanine and serine;
  • G 1 identical or different, represents a hydrogen atom, an ethyl group, -OH, 2 adjacent G 1 groups and the carbon atoms to which they are bonded form an epoxide ring, a group of formula - (L 1 ) q- P (0) (OR 7 ) 2 in which:
  • ⁇ L 1 identical or different, represents O, S, CHR 8 , - NR 8 ;
  • ⁇ q 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a benzyl;
  • G 2 identical or different, represents a hydrogen atom, a CC 6 alkyl group, -OH, a benzyl;
  • R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom, a dC 6 alkyl group, a halogen, -OH, a CC 6 alkoxy group, - NH 2 , -NO 2 , a group of formula - (L 3 ) v - [P (0) (OR 21 ) 2 ] w in which:
  • ⁇ L 3 identical or different, represents a group -CHR 22 , O;
  • ⁇ v 0 or 1
  • ⁇ w 1 or 2;
  • R 21 and R 22 independently represent a hydrogen atom, a methyl, ethyl, benzyl.
  • the compound may be a compound of formula (1 a) in which:
  • Q represents a hydrogen atom, -CN, -CH 2 NH 3 + TFA " , -C (O) OH, -F;
  • Q 1 represents -CH, NH + TFA " ;
  • X represents O or NH
  • T represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a ie / f-butyl group / 'n-pentyl, a lauryl group, a cyclohexyl group, a residue of an amino acid linked in V-terminal position and selected from the group consisting of cysteine, glycine, lysine, phenylalanine and serine, a group of formula - (L) m -P (0) (OT 1 ) 2 wherein:
  • ⁇ L identical or different, represents a group - CHG 2 , O;
  • ⁇ m 0, 1, 2 or 3;
  • ⁇ T 1 represents a hydrogen atom, a methyl, ethyl, benzyl
  • R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom, a group C 1 -C 6 alkyl, a halogen, -OH, a group C 1 -C 6 alkoxy, - NH 2 , -NO 2 , a group of formula - (L 3 ) v - [P (0) (OR 21 ) 2 ] w in which:
  • ⁇ L 3 identical or different, represents a group -CHR 22 , O;
  • ⁇ v 0 or 1
  • ⁇ w 1 or 2;
  • R 21 and R 22 independently represent a hydrogen atom, a methyl, ethyl, benzyl
  • G 2 identical or different, represents a hydrogen atom, a methyl, an ethyl, -OH, a benzyl.
  • the compound may be a compound of formula (2a) in which:
  • Q represents a hydrogen atom, -CN
  • G 1 represents a hydrogen atom, a methyl, an ethyl, -OH, a group of formula - (L 1 ) q -P (O) (OR 7 ) 2 in which:
  • ⁇ L 1 identical or different, represents O, CHR 8 ;
  • ⁇ q 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 7 and R 8 independently represent hydrogen, methyl, ethyl or benzyl
  • R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a halogen, -OH, a group of formula - (L 3 ) v - [P (O) (OR 21 ) 2 ] w in which:
  • ⁇ L 3 identical or different, represents a group -CHR 22 , O;
  • ⁇ v 0 or 1
  • ⁇ w 1 or 2;
  • R 21 and R 22 independently represent hydrogen, methyl, ethyl, benzyl.
  • the compound may be a compound of formula (3a) in which:
  • T represents a phenyl group
  • G 1 represents a hydrogen atom, -OH, 2 adjacent groups G 1 form with the carbon atoms to which they are attached an epoxide ring;
  • the compound may be a compound of formula (4a) in which: Q represents -CN;
  • Q 1 represents -CH
  • X represents O
  • T represents a phenyl group
  • G 1 represents a hydrogen atom, -OH, 2 adjacent G 1 groups form with the carbon atoms to which they are attached an epoxide ring; • R 5 and R 6 represent OH.
  • the compound according to the invention is chosen from compounds of formula (1 a1) to (1 a20), (2a1) to (2a3), (3a1), (4a1) or (4a2):
  • the compound is a compound chosen from compounds of formulas (1b), (2b), (3b) or (4b) in which:
  • Q represents -CN, -C (O) OH, -F, -CH 2 NH 3 + Z " , in which Z " independently represents CI " or TFA "
  • Q 2 is -CR 9 R 10 , O, S;
  • X represents O or NH
  • G 1 represents a hydrogen atom, an ethyl group, -OH, 2 adjacent groups G 1 form with the carbon atoms to which they are attached an epoxide ring;
  • R 9 and R 10 independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group.
  • the compound may be a compound of formula (1b) in which
  • Q represents -CN, -CH 2 NH 3 + TFA " ;
  • T represents a hydrogen atom
  • the compound is chosen from compounds of formulas (1b1), (1b2), (1b3) and (1b4)
  • the compound may be chosen from compounds of formulas (1c), (2c), (3c) or (4c) in which
  • Q is -CN, -CH 2 NH 3 + Z-, -C (O) OH, -F;
  • Q 3 is -CR 9 R 10 , O, S;
  • Z " is selected from CI " or TFA " ;
  • X represents O or NH
  • G 1 represents a hydrogen atom, an ethyl group, -OH, 2 adjacent groups G 1 form with the carbon atoms to which they are attached an epoxide ring;
  • R 9 and R 10 independently represent a hydrogen atom, a CC 6 alkyl group.
  • the compound may be a compound of formula (1c) in which
  • T represents a hydrogen atom
  • the compound is a compound of formula (1c1)
  • the compound may be chosen from compounds of formulas (1 d) or (1 e) in which
  • X represents O, -CH 2 , S, NR 1 ;
  • Q 1 represents -CH, N, NH + Z " ;
  • Q 4 is N, NH + Z " ;
  • T represents a hydrogen atom or an ethyl group
  • R 5 and R 6 are -OH.
  • the compound is chosen from compounds of formulas (1d1) or (1e1)
  • the invention also relates to a process for preparing a compound of formula (A) comprising:
  • step (i) may consist in reacting an acid of formula (C) (1 eq) and a compound of formula (D) (1, 1 eq) in anhydrous dichloromethane, the ⁇ , ⁇ dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or 3- (diethoxyphosphoryloxy) -1,2,3-benzotriazin-4 (3H) -one (DEPBT) and ⁇ , ⁇ -dimethylaminopyridine (DMAP) or N, N-diisopropylethylamine (DIPEA)
  • DMAP ⁇ -dimethylaminopyridine
  • DIPEA N, N-diisopropylethylamine
  • step (ii) may consist in coupling the compound of formula (E) with an aldehyde of formula RCHO in the presence of piperidine in anhydrous dichloromethane.
  • the mixture is washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and the The organic phase is extracted with ethyl acetate, dried and filtered. The organic residue is purified on silica to obtain the compound of formula (A).
  • step (ii) may consist in reacting a phosphonate solution of formula (E) in anhydrous tetrahydrofuran in the presence of sodium hydride at 0 ° C.
  • the aldehyde of formula RCHO is added after 30 minutes.
  • the organic mixture is extracted with ethyl acetate, dried and filtered.
  • the residue is purified by chromatography to obtain the compound of formula (A).
  • the compound according to the invention is used in the treatment or the prevention of acute pain, pain caused by excessive nociceptive stimulation, chronic pain, neuropathic pain, visceral pain, cancer pain, pain by dysfunction of the sympathetic system or psychic pain.
  • Acute pain is the pain that triggers reactions whose purpose is to reduce the cause and limit the consequences. Acute pains are mainly short pains and last only a few seconds. It may include, for example, pain following contact with the skin with fire or following an insect bite.
  • Pains by excess of nociceptive stimuli are those originating from the stimulation of nociceptors by substances released by damaged or inflamed tissues, these substances including in particular extracellular protons, nucleotides, nerve growth factors, serotonin or the bradykinin. They result mainly from lesions of the peripheral tissues, thus causing an excess of painful impulses transmitted by the nervous system.
  • Chronic pain is pain that can last for months or even years. They can be accompanied by inflammatory or neuropathic pathologies.
  • Neuropathic pain is pain associated with peripheral or central lesions. These pains are related to a dysfunction of the mechanisms of control of the nociceptive messages and can be classified according to 2 types: peripheral neuropathic pain that may be caused by a medicinal treatment, for example by the alkaloids of the periwinkle (vinorelbine) used in the treatment of cancers,
  • visceral pain is meant the pain being essentially of a hypernociceptive nature, which can originate in the cutaneous zone. They can be accompanied by hyperalgesia of the skin and deep tissue, tonic muscle contractions and intense emotional responses.
  • Cancer pain is understood to mean pain that develops in a cancerous context, associating both an excess of cancer-related nociception and a neuropathic component, related to a dysfunction of the peripheral nervous system following the invasion of the lesions or the treatments. .
  • Pains by dysfunction of the sympathetic system means the pains expressing both in the form of an excess of nociception, signs suggestive of a neuropathic component but also of sympathetic disturbances.
  • Psychic pain is understood to mean pain accompanying mental pathologies, for example depression or schizophrenia.
  • the compound of formula (A) may be incorporated into a pharmaceutical composition.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (A) and at least one pharmaceutically acceptable vehicle.
  • pharmaceutically acceptable carrier any solvent, dispersion medium or additives which does not produce a side reaction, for example allergic, in humans or animals.
  • the pharmaceutically acceptable carrier can be in particular chosen according to the route of administration, for example, oral, sub-lingual, nasal, oral, rectal or parenteral (ie intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular).
  • the pharmaceutically acceptable carrier is preferably selected for an oral or parenteral route of administration.
  • the dose depends on factors such as the mode of administration, the nature of the pain, the age, the weight and the state of health of the patient.
  • Another aspect of the invention relates to a kit comprising:
  • a second composition comprising an anti-pain agent.
  • the anti-pain agents used in the kit according to the invention may be chosen from level 1 to 3 analgesic agents according to the classification of the World Health Organization.
  • Level 1 analgesics are peripheral pain relievers for mild to moderate pain, such as paracetamol, aspirin, or nonsteroidal anti-inflammatory drugs.
  • Level 2 analgesics are weak central analgesics for moderate to severe pain, which may be combinations of level 1 analgesics and weak opioid analgesics, such as tradamol.
  • Level 3 analgesics are strong central pain relievers for very severe and uncomfortable pain, such as strong opioids (morphine, pethidine, dextromoramide) and antagonists (pentazocine, nalbuphine).
  • the compositions may be administered simultaneously, simultaneously or extemporaneously to the patient.
  • the use of the kit according to the invention makes it possible to obtain an anti-pain efficacy that is equivalent to or even greater than that obtained by the isolated administration of the pain-relieving agent, while reducing the risk of side-effects related to their pain. use.
  • the subject of the invention is also a compound of formula (B)
  • Q represents a hydrogen atom, -CN, -NR 1 R 2 , a C1-C2 alkyl-amine group
  • X represents O, -NH
  • E identical or different, represents a group -CHG 1 ;
  • n 0 or 1
  • ⁇ L identical or different, represents a group - CHG 2 , O;
  • ⁇ m 0, 1, 2 or 3;
  • ⁇ T 1 represents a hydrogen atom, an alkyl -C 6 group, a benzyl
  • G 1 represents a hydrogen atom, a group C 1 -C 6 alkyl, -OH, a group of formula - (L 1 ) q -P (O) (OR 7 ) 2 in which:
  • ⁇ L 1 identical or different, represents O, S, CHR 8 , - NR 8 ;
  • ⁇ q 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • ⁇ R 7 and R 8 independently represents a hydrogen atom, a CC 6 alkyl group, benzyl
  • G 2 represents a hydrogen atom, a CC 6 alkyl group, -OH, a benzyl group
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a group C 1 -C 6 alkyl, - OH;
  • the compound may be chosen from compounds of formulas (B1), (B2), (B3), (B4) or (B5):
  • T 3 represents a substituted or unsubstituted aryl group
  • a C 1 -C 12 alkyl group which may be substituted or unsubstituted, branched or unbranched;
  • ⁇ L identical or different, represents a group - CHG 2 , O;
  • ⁇ m 0, 1, 2 or 3;
  • ⁇ T 1 represents a hydrogen atom, a CC 6 alkyl, benzyl
  • T 5 represents a residue of a amino acid linked in position / V-terminal
  • G 1 represents a hydrogen atom, a group C 1 -C 6 alkyl, -OH, a group of formula - (L 1 ) q -P (O) (OR 7 ) 2 in which:
  • ⁇ L 1 identical or different, represents O, S, CHR 8 , - NR 8 ;
  • ⁇ q 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 7 and R 8 represents a hydrogen atom, a CC 6 alkyl, benzyl
  • G 2 represents a hydrogen atom, a CC 6 alkyl group, - OH, a benzyl
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a group C 1 -C 6 alkyl, - OH.
  • the compound may be a compound of formula (B1) in which
  • the compound may be a compound of formula (B2) in which
  • R represents a bis-hydroxyphenyl group
  • T represents a phenyl group.
  • the compound may be a compound of formulas (B3a), (B4a) or (B5a)
  • Q represents a hydrogen atom, -CN, -NR 1 R 2 , a C 1 -C 2 alkyl-amine group
  • a C 1 -C 12 alkyl group which may be substituted or unsubstituted, branched or unbranched;
  • ⁇ L identical or different, represents a group - CHG 2 , O;
  • ⁇ m 0, 1, 2 or 3;
  • ⁇ T 1 represents a hydrogen atom, an alkyl -C 6 group, a benzyl
  • G 1 represents a hydrogen atom, a group C 1 -C 6 alkyl, -OH, a group of formula - (L 1 ) q -P (O) (OR 7 ) 2 in which:
  • ⁇ L 1 identical or different, represents O, S, CHR 8 , - NR 8 ;
  • ⁇ q 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • ⁇ R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom, a CC 6 alkyl group, benzyl
  • G 2 represents a hydrogen atom, a CC 6 alkyl group, - OH, a benzyl
  • R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom, a group C 1 -C 6 alkyl, a halogen, -OH, a group C 1 -C 6 alkoxy, - NH 2 , -NO 2 , a group of formula - (L 3 ) v - [P (0) (OR 21 ) 2 ] w in which:
  • ⁇ L 3 identical or different, represents O, S, CHR 22 , - NR 22 ;
  • ⁇ v 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • ⁇ w 1 or 2
  • R 21 and R 22 independently represent a hydrogen atom, an alkyl -C 6 group, a benzyl
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, - OH.
  • the compound may be a compound of formula (B3a) in which:
  • Q represents a hydrogen atom, -CN, -NR 1 R 2 , a C 1 -C 2 alkyl-amine group
  • ⁇ L identical or different, represents a group - CHG 2 , O; ⁇ m is 0, 1, 2 or 3;
  • ⁇ T 2 represents a hydrogen atom, a methyl, ethyl, benzyl
  • G 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group
  • ⁇ L 2 identical or different, represents O, S, CHR 11 , - NR 11 ;
  • ⁇ r is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 10 and R 11 independently represent a hydrogen atom, a CC 6 alkyl, benzyl;
  • R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom, a group C 1 -C 6 alkyl, a halogen, -OH, a group C 1 -C 6 alkoxy, - NH 2 , -NO 2 , a group of formula - (L 3 ) v - [P (0) (OR 21 ) 2 ] w in which:
  • ⁇ L 3 identical or different, represents a group -CHR 22 , 0;
  • ⁇ v 0 or 1
  • ⁇ w 1 or 2;
  • R 21 and R 22 independently represent a hydrogen atom, a methyl, ethyl, benzyl
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, - OH.
  • the compound may be a compound of formula (B4a) in which:
  • Q represents a hydrogen atom, -CN, -NR 1 R 2 , a dC 2 alkyl-amine group
  • a C 1 -C 12 alkyl group which may be substituted or unsubstituted, branched or unbranched;
  • G 1 represents a hydrogen atom, a group C 1 -C 6 alkyl, -OH, a group of formula - (L 1 ) q -P (O) (OR 7 ) 2 in which:
  • ⁇ L 1 identical or different, represents O, CHR 8 ;
  • ⁇ q 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom, a methyl, ethyl, benzyl
  • R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom, a dC 6 alkyl group, a halogen, -OH, a CC 6 alkoxy group, - NH 2 , -NO 2 , a group of formula - (L 3 ) v - [P (0) (OR 21 ) 2 ] w in which:
  • ⁇ L 3 identical or different, represents a group -CHR 22 , O;
  • ⁇ v 0 or 1
  • ⁇ w 1 or 2;
  • R 21 and R 22 independently represent a hydrogen atom, a methyl, ethyl, benzyl
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a group C 1 -C 6 alkyl, - OH.
  • the compound may be a compound of formula (B5a) in which:
  • Q represents a hydrogen atom, -CN, -NR 1 R 2 , a C 1 -C 2 alkyl-amine group
  • T 5 represents a residue of an amino acid linked in the N-terminal position and selected from the group consisting of cysteine, glycine, lysine, phenylalanine and serine;
  • R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom, a CC 6 alkyl group, a halogen, -OH, a CC 6 alkoxy group, - NH 2 , -NO 2 , a group of formula - (L 3 ) v - [P (0) (OR 21 ) 2 ] w in which:
  • ⁇ L 3 identical or different, represents a group -CHR 22 , O;
  • ⁇ v 0 or 1
  • ⁇ w represents 1 or 2;
  • ⁇ R 21 and R 22 independently represent a hydrogen atom, a methyl, ethyl, benzyl;
  • R 1 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group
  • iodobenzene (8.9 mmol) was solubilized in a mixture of 1,2-dimethoxyethane (10 mL) and water (10 mL). Subsequently, potassium carbonate (21.7 mmol), copper iodide (0.36 mmol), triphenylphosphine (0.72 mmol) and 10% palladium on carbon (0.02 mmol Pd) were added successively, followed by stirring for 20 minutes. ambient temperature. The propargyl alcohol was then added and the reaction mixture heated at 80 ° C for 18 h. After cooling, the reaction mixture was filtered through Celite® and the filtrate evaporated in vacuo.
  • DL-DOPA 5 mmol
  • water 500 mL
  • a solution of potassium ferricyanide (20 mmol) in 60 ml of water was added.
  • Triethylphosphonoacetate (44.62 mmol) was added to a solution of methanol (108 mL) containing paraformaldehyde (89.24 mmol) and piperidine (4.46 mmol). After 24 h at reflux, the solvent was evaporated in vacuo and the primary alcohol was obtained. The residue was solubilized in toluene (60 ml), treated with para-toluenesulfonic acid monohydrate (4.46 mmol) and the reaction mixture was refluxed in a Dean-Stark assembly. After 16 h the mixture was concentrated in vacuo and distilled under reduced pressure to give the vinyl phosphonate as a pale yellow oil (92%).
  • reaction mixture was stirred for 30 min at 0 ° C. and a solution of ethyl acrylate-2-diethoxyphosphoryl (4.23 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (7 ml) has been added.
  • the reaction was stirred for 1 h at room temperature.
  • water (20 mL) was added to the reaction mixture. This was acidified to pH 5 with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 x 30 mL), dried with magnesium sulfate and evaporated under water. empty.
  • the reaction mixture was treated with saturated sodium carbonate solution (100 mL) at 0 ° C.
  • the aqueous phase was extracted with ether (3 x 50 mL).
  • the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated (20 mL). It was washed with tartaric solution (50 mL) and stirred for 12 h at room temperature.
  • the aqueous phase was extracted twice with ether (2 x 20 mL). The organic phases are combined and dried with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Xenopus oocytes devoid of their follicular cells are injected with 50ng of cRNA encoding the TREK-1 channel.
  • the TREK-1 currents are recorded by the double electrode technique.
  • the oocyte is impaled with two standard microelectrodes (1-2.5 M resistor) filled with 3M KCI solution and maintained at a voltage imposed by a Dagan TEV 200 amplifier in a solution.
  • standard ND96 96 mM NaCl, 2 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 5 mM HEPES, pH 7.4 with NaOH
  • a solution of the compound (20 nM) is perfused for 15 minutes, followed by rinsing with ND96 for 6 minutes.
  • the stimulation of the preparation, the acquisition of the data and the analyzes are carried out using the pClamp software.
  • mice are pretreated with the compound (10 mg / kg) or the vehicle (control) 15 min before injection of acetic acid (0.6% solution, 10 ml / kg) into the peritoneal cavity. of the animal where it activates the nociceptors directly and / or produces inflammation of the viscera (subdiaphragmatic organs) and subcutaneous (muscle wall) tissues.
  • acetic acid (0.6% solution, 10 ml / kg) into the peritoneal cavity.
  • the number of induced abdominal cramps determined for 15 min after the injection of acetic acid is used as a pain parameter. Inhibition of pain (analgesic effect) is determined by comparing the number of cramps induced in the presence and absence of molecules.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation de composés pour le traitement ou la prévention de la douleur chez le mammifère, notamment chez l'homme, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés.

Description

COMPOSES ANTI-DOULEUR
DESCRIPTION
La présente invention concerne des composés pour une utilisation dans le traitement ou la prévention de la douleur chez le mammifère, notamment chez l'homme, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés.
Les antalgiques utilisés aujourd'hui sont des produits anciens et plusieurs d'entre eux datent du I 9eme siècle. La morphine demeure l'antalgique de référence pour les douleurs dites par excès de nociception.
Toutefois, la morphine peut être à l'origine de multiples effets indésirables, tels que somnolence, dépression respiratoire, nausées, vomissements, convulsions, myosis, constipation ou encore sensation de bouche sèche.
Ainsi, la découverte de nouveaux agents anti-douleur d'efficacité au moins équivalente, voire supérieure à la morphine et dépourvus d'effets indésirables est un axe de recherche majeur pour de nombreuses équipes à travers le monde.
Le document WO 201 1/033241 décrit l'utilisation d'activateurs de canaux potassiques, notamment des canaux TREK, en tant qu'agents antalgiques. Cependant, ce document ne donne pas d'indications quant aux composés susceptibles de démontrer une telle activité.
Le 3,4-dihydroxy-a-cyanocinnamate de cinnamyle ou CDC, ainsi que son utilisation potentielle en tant qu'agents neuro- ou cardioprotecteurs, a été décrit en tant qu'activateur des canaux TREK-1 (Sanjay et al, Mol Pharmacol, 2004, 65, 599-610). Cependant, ce document ne décrit aucune activité antalgique du CDC.
Ainsi, un premier objectif de l'invention consiste à proposer des composés anti-douleur qui s'affranchissent des inconvénients de l'état de la technique et qui apportent une solution à tout ou partie des problèmes de l'état de la technique.
Un autre objectif est de proposer des composés anti-douleur dont l'efficacité pour le traitement de la douleur, notamment des douleurs dites par excès de nociception, est équivalente, voire supérieure, à celle des composés actuellement disponibles, notamment la morphine, tout en supprimant ou limitant les risques d'effets indésirables. Un autre objectif de l'invention est de proposer des agents anti-douleur pouvant être combinés à d'autres agents anti-douleur, tels que la morphine, diminuant ainsi les risques d'effets secondaires liés à leur utilisation.
L'invention a pour objet un composé de formule (A) :
(A)
dans laquelle :
• R représente :
- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
• Q représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement C C6 alkyle, un groupement C C6 alkyl-amine, -CN, -NR1R2, -C(0)OR1, un groupement -NR3C(0)OR4 ;
• Q, R et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle, un hétérocycle, un carbocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, un hétérocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
• X représente O, -CH2, S, NR1 ;
• E, identique ou différent, représente un groupement -CHG1 ;
• n représente 0, 1 , 2 ou 3 ; • T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG2, O;
■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
■ T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, un benzyle;
- un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale ;
- un groupement aryle ;
- un groupement d-Ce alkyl-aryle ;
- un groupement C C6 alkyl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-hétérocycle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
- un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 8, 9 ou 10 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
• R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle, - OH ;
• R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle ;
• R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle, un groupement CrC6 alkyl-aryle ;
• G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle : ■ L1, identique ou différent représente O, S, CHR8, - NR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement CrC6 alkyle, un benzyle ;
• G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH, un benzyle ;
ainsi qu'un isomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la douleur
à l'exclusion de
i) cinnamyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (CDC),
ii) éthyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (EDHBCA),
iii) 2-éthylthiophényl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (TEDHBCA),
iv) /V-(3'-phénylpropyl)-3,4-dihydroxybenzylidènecyanoacétamide (Tyrphostin B46),
v) 1-carboxy-' -cyano-2(3,4-dihydroxyphényl)éthylène,
vi) 1 -carboxy-' -cyano-2-phényléthylène,
vii) 1 -carboxy-' -carboxy-2(4-hydroxyphényl)éthylène,
viii) 1 -carboxy-' -cyano-2(3,4-dihydroxyphényl)éthylène,
ix) 1 -carboxy-' -cyano-2(4,5-dihydroxyphényl)éthylène,
x) 1-carboxy-' -cyano-2(4-méthoxyphényl)éthylène,
xi) 1 -carboxy-' -cyano-2(4-fluorophényl)éthylène,
xii) 1 -carboxy-' -cyano-2(4-chlorophényl)éthylène,
xiii) 1 -carboxy-' -cyano-2(4-hydroxy-3,5-méthoxyphenyl)éthylène,
xiv) 1 -carboxy-' -cyano-2(4-hydroxyphényl)éthylène,
xv) 1-carboxy-' -cyano-2(4-formylphényl)éthylène
xvi) 1 -carboxy-2(4-hydroxyphényl)éthylène,
xvii) composé de formule
xviii) composé de formule
composé de formule
xx) 2-éthoxybenzène 3-4-dihydroxy-a-cinnamate (CAPE), xxi) acide 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoïque,
xxii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de méthyle,
xxiii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d'éthyle,
xxiv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de lauryle,
xxv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de ie/f-butyle,
xxvi) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' /'so-pentyle,
xxvii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de butyle,
xxviii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d'octanyle,
xxix) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' /'so-propyle,
xxx) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' /'so-butyle,
xxxi) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de benzyle,
xxxii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de phénéthyle.
De manière avantageuse, R représente :
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9 ou 10 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9 ou 10 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé. De manière également avantageuse, Q, R et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle, un hétérocycle, un carbocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes ou un hétérocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé.
De manière avantageuse, T représente :
- un résidu d'un acide aminé, lié en position N-terminale et sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine,
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L, différents, représentent un groupement -CHG2 et un groupement O avec G2 représente un atome d'hydrogène ;
■ m représente 2 ;
■ T1 représente un atome d'hydrogène ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L, différents, représentent un groupement -CHG2 et un groupement O avec G2 représente un atome d'hydrogène ;
■ m représente 2 ;
■ T1 représente un benzyle ;
De manière avantageuse, G1 représente un groupement de formule -(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle :
■ L1, différents, représentent O et CHR8 ;
■ q représente 2 ;
■ R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement C C6 alkyle, un benzyle ;
■ R8 représente un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (A), à l'exclusion de
i) composé de formule
dans laquelle
• Q6 représente H, -CN, -COOH
• X4 représente O
• T4 représente H
• R13 représente H, -OH, C C2alkoxy,
• R14 représente H, -OH, C1-C2alkoxy, -N02, fe/t-butyle, /'so-proline, - CH2SMe, -OCH, -F, -Cl,
• R15 représente H, -OH, Cialkoxy, -N02, ie/f-butyle, /'so-proline, -CH2SPh, - CH2SMe,
• R16 représente H, -OH,
ii) composé de formule
dans laquelle
R17 représente un halogène, -CF3, -N02, -NH2, -CN,
R18 représente CrC8alkyle, C2-C8alcényle, CrC8alkoxy, -NH-CrC8alkyle, - C(O)- C C8alkyle, -0-C(0)-C C8alkyle, -C02-C C8alkyle, -C(0)-NH-C C8alkyle, -NH-C^-C Csalkyle, avec les groupes CrCsalkyle, C2- C8alcényle peuvent être ramifié ou non-ramifie et peuvent être optionnellement substitué par au moins un groupe sélectionné parmi un halogène, un aikoxy inférieur, -NH2, -NH-(alkyle inférieur), -N-(alkyle inférieur)2, cycloalkyle, aryle et un hétérocycle,
R19 représente un halogène, alkyle inférieur, aikoxy inférieur, -NH2, -NH- (alkyle inférieur), -N-(alkyle inférieur)2, -CF3, -N02, -CN,
R20 représente un hydrogène ou un alkyle inférieur,
s représente un entier allant de 0 à 2, • t représente un entier allant de 1 à 2,
• u représente un entier allant de 0 à 2.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formules (A1 ), (A2), (A3) et (A4)
(A3) dans lesquelles R, Q, X, T, T1, R1, R2, R3, R4, R7, R8 G1, G2, L et L1 sont tels que définis pour le composé de formule (A). Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules (1 a), (1 b), (1 c), (1 d), (1 e), (2a), (2b), (2c), (2d), (2e), (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (4a), (4b), (4c), (4d) ou (4e) :
(1 c) (1 d)
Ĩ3e)
(4d) (4e)
dans lesquelles :
• X et T sont tels que définis pour le composé de formule (A) ;
• Q représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement C C6 alkyle, un groupement C C6 alkyl-amine, -CN, NR1R2, -C(0)OR1 ;
• Q1 représente -CR1, N, NH+Z", NH3 +Z" dans lesquels Z" représente indépendamment un ion halogénure, un ion carboxylate ;
• Q2 et Q3 représentent indépendamment -CR9R10, O, S, NR1 ;
Q4 représente N, NH+Z" ;
• Q5 représente O, S, NR1 ;
• R1, R9 et R10 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement d-C6 alkyle ;
• R2 identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, -OH ;
• R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement CrC6 aikoxy, - NH2, -NO2, un groupement de formule -(L3)v-[P(0)(OR21)2]w dans laquelle :
■ L3, identique ou différent, représente O, S, CHR22, - NR22 ;
■ v représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ w représente 1 ou 2 ;
■ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, un benzyle ; • G1, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un cycle époxyde, un groupement de formule -X2-(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle :
■ L1, identique ou différent représente O, S, CHR8, - NR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, un benzyle ;
• G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, -OH, un benzyle.
De manière avantageuse, R9 et R10 représentent un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules (1 a), (2a), (3a) ou (4a) dans lesquelles :
• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -CH2NH3 +Z", -C(0)OH, -F ;
• Q1 représente -CH, NH+Z" ;
• Z" représente CI", TFA" ;
• X représente O, NH ;
• T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement méthyle ;
- un groupement éthyle ;
- un groupement fe/t-butyle ;
- un groupement /'so-pentyle ;
- un groupement lauryle ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG2 ;
■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
■ T1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ; - un résidu d'un acide aminé, lié en position N-terminale et sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine ;
- un groupement phényle ;
- un groupement cyclohexyle ;
un groupement
un groupement
un groupement indole ;
• G1, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un cycle époxyde, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle :
■ L1, identique ou différent, représente O, S, CHR8, - NR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, un groupement éthyle, un benzyle ;
• G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, -OH, un benzyle ;
• R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement d-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C C6 aikoxy, - NH2, -N02, un groupement de formule -(L3)v-[P(0)(OR21)2]w dans laquelle :
■ L3, identique ou différent, représente un groupement -CHR22, O;
■ v représente 0 ou 1 ;
■ w représente 1 ou 2 ;
■ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle. Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (1 a) dans laquelle :
• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -CH2NH3 +TFA", -C(0)OH, -F ;
Q1 représente -CH, NH+TFA" ;
• X représente O ou NH ;
• T représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, un groupement éthyle, un groupement ie/f-butyle, un groupement /'so-pentyle, un groupement lauryle, un groupement cyclohexyle, un résidu d'un acide aminé lié en position /V-terminale et sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine, un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG2, O ;
■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
■ T1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
• R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement CrC6 alkoxy, - NH2, -N02, un groupement de formule -(L3)v-[P(0)(OR21)2]w dans laquelle :
■ L3, identique ou différent, représente un groupement -CHR22, O ;
■ v représente 0 ou 1 ;
■ w représente 1 ou 2 ;
■ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
• G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, -OH, un benzyle.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (2a) dans laquelle :
• Q représente un atome d'hydrogène, -CN ;
• Q1 représente -CH ;
• X représente O ;
• T représente :
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L représente O ;
■ m représente 1 ; ■ T1 représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
- un groupement
- un groupement
- un groupement indole ;
• G1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, -OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle :
■ L1, identique ou différent, représente O, CHR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
• R7 et R8 représentent indépendamment un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un benzyle ;
• R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement de formule - (L3)v-[P(0)(OR21)2]w dans laquelle :
■ L3, identique ou différent, représente un groupement -CHR22, O ;
■ v représente 0 ou 1 ;
■ w représente 1 ou 2 ;
• R21 et R22 représentent indépendamment un hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (3a) dans laquelle :
• Q représente -CN ;
• Q1 représente -CH ;
• X représente O ;
• T représente un groupement phényle ;
• G1 représente un atome d'hydrogène, -OH, 2 groupements G1 adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ;
• R5 et R6 représentent OH.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (4a) dans laquelle : Q représente -CN ;
Q1 représente -CH ;
X représente O ;
T représente un groupement phényle ;
G1 représente un atome d'hydrogène, -OH, 2 groupements G1 adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ; • R5 et R6 représentent OH.
De manière avantageuse, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés de formule (1 a1 ) à (1 a20), (2a1 ) à (2a3), (3a1 ), (4a1 ) ou (4a2) :
(1 a5)
(1a15) (1a16)
(4a2)
Selon l'invention, le composé est un composé choisi parmi les composés de formules (1 b), (2b), (3b) ou (4b) dans lesquelles :
• Q représente -CN, -C(0)OH, -F, -CH2NH3 +Z", dans lesquelles Z" représente indépendamment CI" ou TFA"
Q2 représente -CR9R10, O, S ;
• X représente O ou NH ;
• T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement méthyle ;
- un groupement éthyle ;
- un groupement propyle ou isopropyle,
- un groupement butyle ou tert-butyle ;
- un groupement hényle ;
- un groupement
- un groupement
- un groupement indole ;
• G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ; • R9 et R10 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (1 b) dans laquelle
Q représente -CN, -CH2NH3 +TFA" ;
• Q2 représente O, S ;
• X représente O ;
• T représente un atome d'hydrogène.
De manière avantageuse, le composé est choisi parmi les composés de formules (1 b1 ), (1 b2), (1 b3) et (1 b4)
(1 b3) (1 b4)
Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules (1 c), (2c), (3c) ou (4c) dans lesquelles
• Q représente -CN, -CH2NH3 +Z-, -C(0)OH, -F ;
• Q3 représente -CR9R10, O, S ;
• Z" est choisi parmi CI" ou TFA" ;
• X représente O ou NH ;
• T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement méthyle ;
- un groupement éthyle ;
- un groupement propyle ou isopropyle, - un groupement butyle ou tert-butyle ;
- un groupement phényle ;
- un groupement
un groupement
un groupement
• G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ;
• R9 et R10 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (1 c) dans laquelle
• Q représente -CN" ;
• Q2 représente -NH ;
• X représente O ;
• T représente un atome d'hydrogène.
De manière avantageuse, le composé est un composé de formule (1 c1 )
(1 c1 )
Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules (1 d) ou (1 e) dans lesquelles
• X représente O, -CH2, S, NR1 ;
Q1 représente -CH, N, NH+Z" ;
Q4 représente N, NH+Z" ;
• Z" représente indépendamment CI" ou TFA" ;
• T représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle ; R5 et R6 représentent -OH.
De manière avantageuse, le composé est choisi parmi les composés de formules (1 d1 ) ou (1 e1 )
(1 e1 )
(1 d1 )
L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (A) comprenant :
(i) la préparation d'un composé de formule (E) par la réaction entre un composé de formule (C) et un composé de formule (D),
(C) (D) (E) dans lesquelles Q, X, E, T et n sont tels que définis pour le composé de formule (A) ;
(ii) la réaction d'un composé de formule (E) avec un composé de formule RCHO dans laquelle R est tel que défini pour le composé de formule (A), pour former le composé de formule (A).
Selon l'invention, l'étape (i) peut consister à faire réagir un acide de formule (C) (1 eq) et un composé de formule (D) (1 , 1 eq) dans le dichlorométhane anhydre, le Ν,Ν'- dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou le 3-(diéthoxyphosphoryloxy)-1 ,2,3-benzotriazin- 4(3H)-one (DEPBT) et le Ν,Ν-diméthylaminopyridine (DMAP) ou le N,N- diisopropylethylamine (DIPEA) à O C. Le précipité ainsi formé est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie et on obtient le composé de formule (E).
Selon l'invention, l'étape (ii) peut consister à coupler le composé de formule (E) avec un aldéhyde de formule RCHO en présence de pipéridine dans le dichlorométhane anhydre. Le mélange est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et la phase organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle, séchée et filtrée. Le résidu organique est purifié sur silice pour obtenir le composé de formule (A).
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, l'étape (ii) peut consister à faire réagir une solution de phosphonate de formule (E) dans le tétrahydrofurane anhydre en présence d'hydrure de sodium à 0°C. L'aldéhyde de formule RCHO est ajouté après 30 minutes. Le mélange organique est extrait avec de l'acétate d'éthyle, séché et filtré. Le résidu est purifié par chromatographie pour obtenir le composé de formule (A). Selon l'invention, le composé selon l'invention est utilisé dans le traitement ou la prévention des douleurs aiguës, des douleurs par excès de stimulations nociceptives, des douleurs chroniques, des douleurs neuropathiques, des douleurs viscérales, des douleurs cancéreuses, des douleurs par dysfonctionnement du système sympathique ou des douleurs psychiques.
Par douleurs aiguës, on entend les douleurs déclenchant des réactions dont la finalité est d'en diminuer la cause et d'en limiter les conséquences. Les douleurs aiguës sont principalement des douleurs brèves et ne durent que quelques secondes. On peut notamment citer, par exemple, les douleurs suite au contact de la peau avec le feu ou suite à une piqûre d'insecte.
Par douleurs par excès de stimulations nociceptives, on entend celles provenant de la stimulation des nocicepteurs par des substances relarguées par les tissus endommagés ou enflammés, ces substances incluant notamment les protons extracellulaires, les nucléotides, les facteurs de croissance nerveux, la sérotonine ou encore la bradykinine. Elles résultent principalement de lésions des tissus périphériques, provoquant ainsi un excès d'influx douloureux transmis par le système nerveux.
Par douleurs chroniques, on entend les douleurs dont la durée peut être de plusieurs mois, voire de plusieurs années. Elles peuvent s'accompagner de pathologies inflammatoires ou neuropathiques.
Par douleurs neuropathiques, on entend des douleurs liées à des lésions périphériques ou centrales. Ces douleurs sont liées à un dysfonctionnement des mécanismes de contrôle des messages nociceptifs et peuvent être classées selon 2 types : - les douleurs neuropathiques périphériques pouvant être causées par un traitement médicamenteux, par exemple par les alcaloïdes de la pervenche (vinorelbine) utilisée dans le traitement de cancers,
- les douleurs neuropathiques centrales causées par les dommages spinaux ou traumatiques, par exemple une lésion au niveau du cerveau.
Ces douleurs peuvent durer longtemps après réparation des tissus endommagés et peuvent donc devenir des douleurs chroniques.
Par douleurs viscérales, on entend les douleurs étant essentiellement de nature hypernociceptive, pouvant trouver son origine dans la zone cutanée. Elles peuvent s'accompagner d'une hyperalgésie de la peau et des tissus profonds, de contractions musculaires toniques et de réponses émotionnelles intenses.
Par douleurs cancéreuses, on entend les douleurs évoluant dans un contexte cancéreux, associant à la fois un excès de nociception lié à l'évolution cancéreuse et une composante neuropathique, liée à un dysfonctionnement du système nerveux périphérique consécutif à l'envahissement lésionnel ou aux traitements.
Par douleurs par dysfonctionnement du système sympathique, on entend les douleurs s'exprimant à la fois sous la forme d'un excès de nociception, de signes évocateurs d'une composante neuropathique mais également de perturbations sympathiques.
Par douleurs psychiques, on entend les douleurs accompagnant des pathologies mentales, comme par exemples la dépression ou la schizophrénie.
Dans le cadre de la présente invention, le composé de formule (A) peut être incorporé dans une composition pharmaceutique.
Ainsi, l'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (A) et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
L'ensemble des caractéristiques ou préférences présentées pour le composé de formule (A) s'appliquent également à la composition selon l'invention.
Par véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend tout solvant, milieu de dispersion ou additifs qui ne produit pas de réaction secondaire, par exemple allergique, chez l'homme ou l'animal. Le véhicule pharmaceutiquement acceptable peut être notamment choisi en fonction de la voie d'administration, par exemple, orale, sous- linguale, nasale, buccale, rectale ou parentérale {i.e. intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire). Le véhicule pharmaceutiquement acceptable est préférentiellement choisi pour une voie d'administration orale ou parentérale.
La dose dépend de facteurs tels que le mode d'administration, la nature de la douleur, l'âge, le poids et l'état de santé du patient.
Un autre aspect de l'invention concerne un kit comprenant :
- une première composition comprenant un composé de formule (A),
- une deuxième composition comprenant un agent anti-douleur.
L'ensemble des caractéristiques ou préférences présentées pour le composé de formule (A) s'appliquent également au kit selon l'invention.
Les agents anti-douleur utilisés dans le kit selon l'invention peuvent être choisis parmi les agents analgésiques de niveau 1 à 3 selon le classement de l'Organisation Mondiale de la Santé.
Les analgésiques de niveau 1 sont des analgésiques périphériques contre les douleurs faibles ou modérées, tels que le paracétamol, l'aspirine ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Les analgésiques de niveau 2 sont des analgésiques centraux faibles contre les douleurs modérées à sévères, pouvant correspondre à des associations entre analgésiques de niveau 1 et analgésiques opioïdes faibles, tels que tradamol.
Les analgésiques de niveau 3 sont des analgésiques centraux forts contre les douleurs très sévères et rebelles, tels que les opioïdes forts (morphine, péthidine, dextromoramide) et les antagonistes (pentazocine, nalbuphine).
Selon l'invention, les compositions peuvent être administrées en même temps, simultanément ou extemporanément au patient. Ainsi, l'utilisation du kit selon l'invention permet d'obtenir une efficacité anti-douleur équivalente, voire supérieure à celle obtenue par l'administration isolée de l'agent antidouleur, tout en diminuant les risques d'effets secondaires liés à leur utilisation.
L'invention a également pour objet un composé de formule (B)
(B)
dans laquelle
• R représente :
- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR1R2, un groupement C1-C2 alkyl-amine ;
• X représente O, -NH ;
• E, identique ou différent, représente un groupement -CHG1 ;
• n représente 0 ou 1 ;
• T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C2-C4 alcynyl-aryle, substitué ou non substitué ;
- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG2, O ;
■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
■ T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, un benzyle ;
- un résidu d'un acide aminé lié en position /V-terminale ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ; • G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle :
■ L1, identique ou différent, représente O, S, CHR8, - NR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ R7 et R8 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, un benzyle
• G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, -OH, un benzyle ;
• R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH ;
ainsi qu'un isomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; à l'exception
i) des composés de formule (B) dans laquelle R représente un groupement aryle, T représente un atome d'hydrogène, Q représente -CN et n représente 0,
ii) cinnamyl 3-4-dihydroxy-ocyanocinnamate (CDC),
iii) acide 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoïque,
iv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de méthyle,
v) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d'éthyle,
vi) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de lauryle,
vii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de fe/t-butyle,
viii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' /'so-pentyle,
ix) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de butyle,
x) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d'octanyle,
xi) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' /'so-propyle,
xii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' /'so-butyle,
xiii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de benzyle,
xiv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de phénéthyle,
xv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de cyclohexyle,
xvi) éthyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (EDHBCA),
xvii) 3-(4-nitrophényl)-2-propènoate de méthyle,
xviii) 3-(4-chlorophényl)-2-propènoate de méthyle,
xix) 3-(4-bromophényl)-2-propènoate de méthyle, xx) 3-phényl-2-propènoate de méthyle,
xxi) 3-(3-chlorophényl)-2-propènoate de méthyle.
Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules (B1 ), (B2), (B3), (B4) ou (B5) :
(B5)
dans lesquelles :
• R représente :
- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
• Q représente :
- un atome d'hydrogène ;
- CN ; - NR1R2 ;
- un groupement CrC2 alkyl-amine ;
• T3 représente un groupement aryle, substitué ou non substitué ;
• T4 représente :
- un groupement C-|-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG2, O;
■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
■ T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, un benzyle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
• T5 représente un résidu d'un acide aminé lié en position /V-terminale ;
• G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle :
■ L1, identique ou différent, représente O, S, CHR8, - NR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ R7 et R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, un benzyle ;
• G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, - OH, un benzyle ;
• R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B1 ) dans laquelle
• R représente :
- un groupement bis-hydroxyphényle ;
- un groupement indole ;
- un groupement furane ;
• Q représente :
- CN ; - un groupement CH2-NH3 +Cr, NH3 +CI"
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B2) dans laquelle
• R représente un groupement bis-hydroxyphényle ;
• Q représente CN ;
• T représente un groupement phényle.
Selon 'invention, le composé peut être un composé de formules (B3a), (B4a) ou (B5a)
(B5a)
dans lesquelles :
• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR1R2, un groupement C-|-C2 alkyl-amine ;
• T4 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C-|-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG2, O ;
■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
■ T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, un benzyle ;
un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
un résidu d'un acide aminé lié en position /V-terminale ; • G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle :
■ L1, identique ou différent, représente O, S, CHR8, - NR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, un benzyle
• G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, - OH, un benzyle ;
• R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement CrC6 alkoxy, - NH2, -N02, un groupement de formule -(L3)v-[P(0)(OR21)2]w dans laquelle :
■ L3, identique ou différent, représente O, S, CHR22, - NR22 ;
■ v représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ w représente 1 ou 2
■ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, un benzyle ;
• R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle, - OH.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B3a) dans laquelle :
• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR1R2, un groupement C-|-C2 alkyl-amine;
• T4 représente :
- un atome d'hydrogène ;
-un groupement ie/f-butyle ;
- un groupement /'so-pentyle ;
- un groupement lauryle ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG2, O ; ■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
■ T2 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
- un groupement cyclohexyle ;
• G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle,
-OH, un groupement de formule -(L2)rP(O)(OR10)2 dans laquelle :
■ L2, identique ou différent, représente O, S, CHR11, - NR11 ;
■ r représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ R10 et R11 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, un benzyle ;
• R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement CrC6 alkoxy, - NH2, -N02, un groupement de formule -(L3)v-[P(0)(OR21)2]w dans laquelle :
■ L3, identique ou différent, représente un groupement -CHR22, 0 ;
■ v représente 0 ou 1 ;
■ w représente 1 ou 2 ;
■ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
• R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle, - OH.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B4a) dans laquelle :
• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR1R2, un groupement d-C2 alkyl-amine ;
• T4 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C-|-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L représente O ;
■ m représente 1 ; ■ T1 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
- un groupement cyclohexyle ;
• G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle :
■ L1, identique ou différent, représente O, CHR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
• R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement d-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C C6 alkoxy, - NH2, -N02, un groupement de formule -(L3)v-[P(0)(OR21)2]w dans laquelle :
■ L3, identique ou différent, représente un groupement -CHR22, O ;
■ v représente 0 ou 1 ;
■ w représente 1 ou 2 ;
■ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
• R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B5a) dans laquelle :
• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR1R2, un groupement C-|-C2 alkyl-amine ;
• T5 représente un résidu d'un acide aminé lié en position N- terminale et sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine ;
• R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C C6 alkoxy, - NH2, -N02, un groupement de formule -(L3)v-[P(0)(OR21)2]w dans laquelle :
■ L3, identique ou différent, représente un groupement -CHR22, O ;
■ v représente 0 ou 1 ;
■ w représente 1 ou 2 ; ■ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, -
OH.
Les différents objets de l'invention et leurs modes de réalisation seront mieux compris à la lecture des exemples qui suivent. Ces exemples sont donnés à titre indicatif, sans caractère limitatif.
Exemple 1 : Acrylate de ÎE)-2-cvano-3-(3,4-dihvdroxyphenyl) 3-phenylprop-2-vnyle
Sous argon, l'iodobenzène (8.9 mmol) a été solubilisé dans un mélange 1 ,2- diméthoxyéthane (10 mL) et eau (10 mL). Ensuite, ont été additionnés successivement le carbonate de potassium (21.7 mmol), l'iodure de cuivre (0.36 mmol), le triphénylphosphine (0.72 mmol) et 10% palladium sur charbon (0.02 mmol Pd) puis laissés sous agitation pendant 20 min à température ambiante. L'alcool propargylique a été ensuite additionné et le mélange réactionnel porté à 80°C pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été filtré sur Célite® et le filtrat évaporé sous vide. Ensuite, le résidu a été dissous dans 20 mL d'acétate d'éthyle et 20 mL d'eau et la phase aqueuse a été extraite avec l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL), séchée avec du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide. Le brut est purifié sur silice (10% cyclohexane/ acétate d'éthyle) et l'alcool sous forme d'une huile incolore est isolé (99%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 7.59 - 7.24 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 2.12 (se, 1 H).
Sous Argon, l'acide cyanoacétique (1.0 mmol) et l'alcool (0.8 mmol) ont été solubilisés dans 4 mL de dichlorométhane anhydre et le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (1 .0 mmol) et la Ν,Ν-diméthylaminopyridine (cat.) ont été ajoutés successivement à 0°C. Après consommation totale de l'acide (CCM), le précipité blanc formé a été filtré et le filtrat évaporé sous vide. Le résidu a été purifié sur silice (Si02, 20% acétate d'éthyle /cyclohexane) et l'ester sous forme d'une huile incolore (52%) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 7.64 - 7.28 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 3.57 (s, 2H).
Sous argon, le 3,4-dihydroxybenzaldéhyde (0.45 mmol) et la pipéridine (cat.) ont été ajoutés sur le 2-cyanoacétate de 3-phénylprop-2-ynyle (0.45 mmol) solubilisé dans 4 mL de dichlorométhane anhydre. Ensuite, à température ambiante, le mélange réactionnel a été agité jusqu'à consommation totale du 2-cyanoacétate de 3-phénylprop-2-ynyle (CCM). Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure de magnésium, la phase organique a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 ml_), séchée avec sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été purifié sur silice (Si02, 30% acétate d'éthyle /cyclohexane) et l'ester acrylate de f£-2-cyano-3-(3,4- dihydroxyphenyl) 3-phenylprop-2-ynyle sous forme d'un solide jaune pâle (40%) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.17 (s, 1 H), 7.69 - 7.27 (m, 8H), 5.14 (s, 2H). HR -ESI-MS calculé pour C19H13N04 (M + Na+) = 342.0732 ; trouvé 342.0742.
C8H5N03
M= 163.02 g.mol"1
Sous argon, l'acide cyanoacétique (7.05 mmol) a été dissout dans le dichlorométhane anhydre (10 ml_), le t-butanol (7.76 mmol) et le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (7.05 mmol) ont été ajoutés à température ambiante. Après 1 h, le précipité a été filtré sous vide et le filtrat évaporé sous vide. Le résidu a été purifié sur silice (Si02, 10% acétate d'éthyle /cyclohexane) et l'ester ί-butylique sous forme d'une huile incolore (61 %) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): <5: 3.39 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).
Sous argon, le 3-furaldéhyde (2.34 mmol) et la pipéridine (cat.) ont été ajoutés sur l'ester butylique (2.12 mmol) solubilisé dans 15 ml_ de dichlorométhane anhydre. Ensuite à température ambiante, le mélange réactionnel a été agité jusqu'à consommation totale de l'ester (CCM). Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 ml_), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été purifié sur silice (éluant : cyclohexane et acétate d'éthyle) et l'alcène sous forme d'une poudre jaune (45%) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 8.03 (s, 1 H), 8.02 - 7.23 (m, 3H), 1.56 (se, 9H).
Sous Argon, l'alcène (0.29 mmol) a été solubilisé dans le l'acide trifluoroacétique (1 ml_). Après 1 h 30 d'agitation à température ambiante, l'acide trifluoroacétique a été évaporé sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther et ensuite l'éther évaporé sous vide. L'expérience a été répétée 3 fois et l'acide (£)-2-cyano-3-(furan-3-yl) acrylique sous forme d'une poudre jaune pale (90%) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, MeOD-c/4): δ 8.28 (s, 1 H), 8.26 (s 1H, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1 H). HR -ESI-MS calculé pour C8H5N03 (M + Na+) = 186.0167 ; trouvé 186.0170.
Exemple 3 : Acide 6,7-dihvdroxy-1 H-indole-2-carboxylique
C9H7N04
M= 193.03 g.mol"1
La DL-DOPA (5 mmol) a été solubilisée dans l'eau (500 mL). Après 5 min d'agitation à température ambiante, une solution de ferricyanure de potassium (20 mmol) dans 60 mL d'eau a été ajoutée. Ensuite, une solution aqueuse de soude à 1 M a été ajoutée jusqu'à pH = 13. Après 20 min d'agitation sous argon, le mélange réactionnel a été acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 6 M jusqu'à pH = 2 et la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 mL). Les phases organiques réunies ont été séchées et filtrées sous vide et un solide marron pale est obtenu puis lavé avec une solution saline contenant 1 mmol de Na2S205 puis avec une solution saline (2 x 100 mL). La phase organique a été séchée avec du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu a été purifié sur silice (Si02, 90% acétate d'éthyle / méthanol) et l'acide 6,7-dihydroxy-1 H-indole-2-carboxylique sous forme d'une poudre marron pale a été obtenu. RMN 1H (400MHz, MeOD-d4): 5 6.95 (s, 1 H) ; 6.93(s, 1 H) ; 6.82 (s, 1 H).
Exemple 4 : Chlorure de (E)-2-carboxy-3-(3,4-dihvdroxyphényl)prop-2-én-1 -ammonium
C10H12CINO4
M= 245.04 g.mol"1
Le triéthylphosphonoacétate (44.62 mmol) a été ajouté à une solution de méthanol (108 mL) contenant du paraformaldéhyde (89.24 mmol) et de la pipéridine (4.46 mmol). Après 24 h à reflux, le solvant a été évaporé sous vide et l'alcool primaire a été obtenu. Le résidu a été solubilisé dans le toluène (60 ml), traité avec de Γ acide para- toluènesulfonique monohydrate (4.46 mmol) et le mélange réactionnel a été mis à reflux dans un montage Dean-Stark. Après 16 h, le mélange a été concentré sous vide et distillé sous pression réduite pour donner le phosphonate de vinyle sous forme d'une huile jaune pâle (92%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 6.82 (dd, J = 2 Hz et JH-P = 41.9 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 2 Hz et JH-P = 20.9 Hz, 1 H), 4.18 (m, 6H), 1 .36 (m, 3H), 1.33 (m, 6H). Une solution de i-butoxycarbonylamine (5.08 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (7 ml) a été ajoutée, sous agitation, goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (50% dans l'huile, 9.30 mmol) dans le tétrahydrofurane anhydre (15 ml_) sous argon à 0° C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 30 min à 0° C et une solution d'acrylate-2- diéthoxyphosphoryl d'éthyle (4.23 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (7 mL) a été ajoutée. La réaction a été agitée pendant 1 h à température ambiante. Ensuite, de l'eau (20 mL) a été ajoutée au mélange réactionnel. Celui-ci a été acidifié à pH 5 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M. La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 30 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Pour finir, le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (70% acétate d'éthyle / cyclohexane) pour donner le 3-i-butoxycarbonylamino-2-diéthoxyphosphoryl-3- propionate d'éthyle sous forme d'une huile incolore (62%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 5.10 (se, 1 H), 4.15 (m 6H), 3.60 (m, 2H), 3.26 (td, J = 23.0, 7.0 Hz, 1 H), 1.40 (se, 9H), 1.33 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Sous argon, une solution de 3-i-butoxycarbonylamino-2-diéthoxyphosphoryl-3-propionate d'éthyle (6.56 mmol) dans le tétrahydrofurane anhydre (1 1 mL) a été ajoutée goutte à goutte sur de l'hydrure de sodium (50% dans l'huile minérale, 9.2 mmol) en suspension dans le tétrahydrofurane anhydre (1 1 mL) à 0°C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 30 min à 0°C et ensuite le 3,4-bis(méthoxyméthoxy)benzaldéhyde (5.05 mmol) a été solubilisé dans le tétrahydrofurane anhydre (1 1 mL) qui est ajouté goutte à goutte. Après consommation totale de l'aldéhyde (CCM), la réaction a été arrêtée avec de l'eau. La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été purifié sur silice par chromatographie sur colonne (20% acétate d'éthyle / cyclohexane) et l'alcène (E) sous forme d'une huile incolore (60%) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 7.69 (s, 1 H), 7.15 - 7.33 (m, 3H), 5.25 et 5.28 (2 x s, 4H), 5.8 (se, 1 H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 6H), 1.42 (se, 9H), 1 .30 (t, J = 7.0 Hz). L'alcène £ (0.642 mmol) a été solubilisé dans le méthanol (2.5 mL) puis une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium à 1 M (1.92 mmol) a été ajoutée. Après consommation totale de l'ester (CCM), le solvant a été évaporé sous vide. La phase aqueuse a été traitée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M jusqu'à pH = 2. Ensuite, la phase aqueuse a été extraite avec l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation du solvant sous vide, l'acide désiré (91 %) est obtenu. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 7.69 (s, 1 H), 7.15 - 7.33 (m, 3H), 5.25 et 5.28 (2 x s, 4H), 5.8 (se, 1 H), 4.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 6H), 1.42 (se, 9H). A une solution d'acide (t)-3-(3,4-bis(méthoxyméthoxy)phényl)-2-((f-butoxy- carbonylamino)méthyl) acrylique (0,25 mmol) dans du méthanol (50 mL) a été ajouté une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10% (10 mL). Le mélange réactionnel a été agité pendant 2 jours à température ambiante. Ensuite, le solvant a été évaporé sous vide et le résidu a été dissous dans 2 mL de dichlorométhane puis du méthanol a été ajouté, provoquant la précipitation du composé. Le précipité a été filtré sous pression réduite et le chlorure de de (£)-2-carboxy-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-en-1 -ammonium a été obtenu sous forme d'une poudre blanche (40%). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1 H), 9.71 (se, 1 H), 9.28 (se, 1 H), 8.13 (se, 3H), 7.73 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1 H), 3.84 (se, 2H). HR -ESI-MS calculé pourC10H12NO4 (M + H+) = 210.0766 ; trouvé 210.0776.
Exemple 5 : Acide (Z)-2-fluoro-3-phénylacrylique
A une solution fraîchement distillée de diisopropylamine (19.3 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (8 mL) a été ajouté du n-butyl lithium 1.6 M (18.8 mmol) à - 30°C. La solution a été agitée pendant 30 min à -30°C. Elle a été ensuite transférée dans une solution composée 2-flu oroacétate d'éthyle (4.7 mmol) et de chlorure de triméthylsillyle (28.3 mmol) dans 45 mL de tétrahydrofurane anhydre, à -78 °C. Le mélange réactionnel a été agité puis laissé revenir à 0°C sur une période de 4h. Le mélange réactionnel a été traité par une solution saturée de carbonate de sodium (100 mL) à 0°C. La phase aqueuse a été extraite par l'éther (3 x 50 mL). La phase organique a été séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée (20 mL). Elle a été lavée par une solution tartrique (50 mL) et agitée 12 h à température ambiante. La phase aqueuse a été extraite 2 fois par l'éther (2 x 20 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées avec du sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie (Si02, 10% éther de diéthyle/pentane) pour conduire à au 2-fluoro-2-(triméthylsilyl)acétate d'éthyle sous forme d'huile incolore (800 mg, 95%). EI-MS (70 eV) m/z: 178. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 4.95 (d, J = 48.1 Hz, 1 H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.18 (s, 9H).
A une solution fraîchement distillée de diisopropylamine (2.57 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (13 mL), a été ajoutée une solution 1 .6 M de n-BuLi (2.57 mmol) à -30°C). La solution a été agitée pendant 30 min à -30°C puis refroidie à -78 °C. Le 2- fluoro-2-(triméthylsilyl)acétate d'éthyle (2.25 mmol), dissout dans du tétrahydrofurane anhydre (2 ml_) a été ajoutée à la solution de LDA formée puis agitée pendant 40 min à - 78 °C suivie par addition d'une solution de benzaldéhyde (2.31 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (2 ml_). La solution a été portée à -78 °C jusqu'à disparition totale du 2-fluoro-2-(triméthylsilyl)acétate d'éthyle (suivi par GC-MS). Le mélange réactionnel a été traité par une solution saturée de chlorure d'ammonium (30 mL) à 0°C. La phase aqueuse a été extraite par l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL). Les phases organiques réunies sont séchées avec du sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (5% acétate d'éthyle/cyclohexane) pour conduire au (Z) 2-fluoro-3-phénylacrylate d'éthyle sous forme d'huile incolore (216.7mg, 50%). EI-MS (70eV): m/z = 194. RMN 1 H (400 MHz, CDCI3): δ 7.65 - 7.31 (m 5H), 6.92 (d, J = 35.2 Hz, 1 H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H). L'ester (1 .12 mmol) a été solubilisé dans le méthanol et ensuite on ajoute une solution aqueuse de soude à 1.5 M (2.23 mmol). Après consommation totale de l'ester (CCM), le solvant a été évaporé sous vide. La phase aqueuse a été traitée avec une solution d'acide chlorhydrique à 1 M jusqu'à pH = 2. Ensuite, la phase aqueuse a été extraite avec l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation du solvant sous vide, l'acide (Z)-2-fluoro-3-phénylacrylique sous forme d'un solide blanc (91 %) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 8.75 (se, 1 H), 7.67-7.38 (m, 5H), 7.07 (d, J = 34.6 Hz, 1 H). HR -ESI-MS calculé pour C9H602F (M - H+) = 165.0352 ; trouvé 165.0341
L'acide sulfurique (248 μί) a été ajouté à une solution d'acide indole-2-carboxylique (2,48 mmol) dans l'éthanol absolu (8 mL). Le mélange réactionnel a été porté à reflux pendant 15 h, et acide sulfurique (248 μί) a été ajouté. Le mélange réactionnel a été chauffé pendant encore 3 h. Après refroidissement à température ambiante, le solvant a été évaporé sous pression réduite, le résidu a été dissous dans 10 mL de DCM, et la solution résultante a été lavée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium (3 x 20 mL), eau (10 mL) et saumure (10 mL). La phase organique a été séchée avec du sulfate de magnésium, filtrée, évaporée sous pression réduite pour donner une poudre blanche (365.8 mg, 77%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 8.93 (s, 1 H), 7.70 et 7.43 (2 x d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1 .42 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Une solution de 1 H -indole-2-carboxylate d'éthyle (2,65 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (10 mL) a été ajoutée goutte à goutte à une solution refroidie (0°C) une suspension de hydrure de lithium aluminium (3.98 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (10 mL) et le mélange agité pendant 2 h. La réaction a été stoppée par addition goutte à goutte de méthanol (5 mL) et lavée avec de l'eau (20 mL). La phase organique a été séchée avec du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (Si02, 40% acétate d'éthyle / cyclohexane) pour donner une poudre blanche (386.7 mg, 99%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 8.38 (se, 1 H), 7.61 et 7.37 (2 x d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 et 7.13 (m, 2H), 6.43 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.84 (se, 2H), 1 .93 (se, 1 H).
Le (1 H-indol-2-yl) méthanol (2.63 mmol) a été dissous dans du tétrahydrofurane anhydre (40 mL) et traité avec de l'oxyde de manganèse (30.24 mmol). Après agitation pendant 18 h à température ambiante, le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat concentré sous pression réduite pour donner une poudre brune (302 mg, 79%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 9.86 (s, 1 H), 9.30 (se, 1 H), 7.76 et 7.48 (2 x d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.19 (m, 2H), 7.29 (s, 1 H).
Sous argon, l'acide cyanoacétique (7.05 mmol) a été dissout dans le dichlorométhane anhydre (10 mL), le i-butanol (7.76 mmol) et le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (7.05 mmol) sont ajoutés à température ambiante. Après 1 h, le précipité formé a été filtré et le filtrat évaporé sous vide. Le résidu a été purifié sur silice (Si02, 10% acétate d'éthyle /cyclohexane) et on obtient l'ester ί-butylique sous forme d'une huile incolore (61 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ: 3.39 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).
Sous argon, l'indole-2-carbaldéhyde (1 ,91 mmol) et la pipéridine (cat.) sont ajoutés sur le 2- cyanoacétate de t-butyle (1 ,91 mmol) solubilisé dans 4 mL de dichlorométhane anhydre. Ensuite, à température ambiante, le mélange réactionnel a été agité jusqu'à consommation totale du 2- cyanoacétate de ί-butyle (CCM). Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été purifié sur silice (Si02, 30% acétate d'éthyle /cyclohexane) et on obtient l'ester sous forme d'un solide jaune (69%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 9.50 (se, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.67 et 7.46 (2 x d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.17 (m, 3H,), 1.59 (se, 9H).
Sous Argon, l'ester i-butylique (0.74 mmol) a été solubilisé dans le l'acide trifluoroacétique (3 mL). Après 1 h 30 d'agitation à température ambiante, l'acide trifluoroacétique a été évaporé sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther puis évaporation de celui-ci. L'expérience a été répétée 3 fois et l'acide (£)-2-cyano-3-(1 H-indol-2-yl)acrylique sous forme d'un solide jaune pâle (78%) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, MeOD-c/4): δ 1 1.17 (se, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.68 et 7.46 (2 x d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1 H), 7.32 et 7.12 (2 x t, J = 7.5 Hz, 2H). HR -ESI-MS calculé pour Ci2H8N202 (M - H+) = 21 1 .0508 ; trouvé 21 1 .0514.
Ex mple 7: (EHe/f-butyl 3-(4-(bis(benzyloxy)phosphoryloxy)phényl)-2-cvanoacrylate
CzsHzsNzOeP
M= 505.51 g.mol"1
Sous argon, le /V-chlorosuccinimide (1 ,05 mmol) a été dissous dans du toluène anhydre (5 mL), puis a été ajouté du benzyle phosphite (0,95 mmol). Le mélange réactionnel a été agité pendant 2 heures à température ambiante, puis filtré pour enlever le précipité. Le filtrat ainsi obtenu a été concentré sous pression réduite pour obtenir le dibenzylphosphorochloridate sous forme d'une huile incolore (95%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 7.35 (bs, 10H), 5.25 (m, 4H).
Sous argon, l'acide cyanoacétique (7.16 mmol) et le t-butanol (6.51 mmol) sont dissouts dans du dichlorométhane anhydre (30 mL) et refroidit à 0 °C. Le DCC (7.16 mmol) et le DMAP (cat.) sont ajoutés à la solution. Le milieu est agité pendant 4 heures à 0 °C et 1 h à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne (Si02, 20% EtOAc/cyclohexane) pour obtenir l'ester butylique sous la forme d'une huile incolore (86 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 4.23 (q, J = 6.5 Hz, 2H, H-3), 3.44 (s, 2H, H-2), 1.28 (t, J = 6.5 Hz, 3H, H-4).
Sous argon, le 4-hydroxybenzaldéhyde (0.53 mmol) et la pipéridine (cat.) ont été ajoutés à l'ester butylique (0.53 mmol) solubilisé dans le dichlorométhane anhydre. Ensuite, le mélange réactionnel a été agité, à température ambiante, jusqu'à consommation totale de l'ester (CCM). Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, la phase organique a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été purifié sur silice (éluant : cyclohexane et acétate d'éthyle) pour obtenir le composé (£)- ie/f-butyl 2-cyano-3-(4-hydroxyphényl)acrylate sous forme d'une poudre marron (71 %). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 5 8.13 (s, 1 H, H-3), 7.96 (m, 2H, H-2' and H-6'), 6.93 (m, 2H, H-3' and H-5'), 1.58 (s, 9H, 3 x CH3).
Sous argon, à une solution de (E)-ieri-butyl 2-cyano-3-(4-hydroxyphényk)acrylate (0,41 mmol) dans l'acétonitrile (2 mL) ont été ajoutés successivement et à température ambiante, du dibenzyle chlorophosphonate (0,61 mmol) puis du carbonate de potassium (1 ,64 mmol). Le mélange réactionnel a été agité pendant 5 jours, puis traité par l'ajout d'une solution aqueuse. La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été purifié sur silice (Si02, EtOAc/cyclohexane) et on obtient le composé sous forme d'une huile incolore (20%). RMN 1 H (400 MHz, CDCI3): δ 8.09 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 10H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H,), 5.13 (d, JP,H = 10.5 Hz, 4H), 1.59 (s, 9H).
Exemple 8 : évaluation de l'activation des canaux TREK-1 des composés selon l'invention
Les ovocytes de xénope dépourvus de leurs cellules folliculaires sont injectés avec 50ng d'ARNc codant le canal TREK-1.
18-24h après injection, les courants TREK-1 sont enregistrés par la technique de la double électrode. Dans une chambre de perfusion de 0,3 mL, l'ovocyte est empalé avec deux microélectrodes standards (résistance 1-2.5 M) remplies avec une solution 3M de KCI et maintenu à un voltage imposé grâce à un amplificateur Dagan TEV 200 dans une solution standard ND96 (96 mM NaCI, 2 mM KCI, 1.8 mM CaCI2, 2 mM MgCI2, 5 mM HEPES, pH 7.4 avec NaOH) pendant 3 min. Puis une solution du composé (20 nM) est perfusée pendant 15 minutes, suivi d'un rinçage avec ND96 pendant 6 minutes. La stimulation de la préparation, l'acquisition des données et les analyses sont réalisées en utilisant le logiciel pClamp.
Les résultats sont présentés dans le tableau 1 .
Composé R (in vitro)
Tableau 1
Les résultats montrent que les composés selon l'invention présentent la propriété d'activer les canaux TREK-1.
Exemple 9 : évaluation de l'effet antalgique des composés selon l'invention
Les animaux (souris de 15-20 g) sont prétraités avec le composé (10 mg/kg) ou le véhicule (contrôle) 15 min avant injection de l'acide acétique (solution 0.6%, 10 mL/kg) dans la cavité péritonéale de l'animal où elle active les nocicepteurs directement et/ou produit une inflammation des viscères (organes subdiaphragmatiques) et subcutanée (paroi musculaire) des tissus. Le nombre de crampes abdominales induites, déterminées pendant 15 min après l'injection de l'acide acétique est utilisée comme un paramètre de douleur. L'inhibition de la douleur (effet antalgique) est déterminée en comparant le nombre de crampes induites en présence et absence de molécules.
Les résultats sont présentés dans le tableau 2.
Les résultats montrent que les composés selon l'invention présentent des propriétés significatives d'inhibition de la douleur.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (A) :
(A)
dans laquelle :
• R représente :
- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
• Q représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement C C6 alkyle, un groupement C C6 alkyl-amine, -CN, -NR1R2, -C(0)OR1, un groupement -NR3C(0)OR4 ;
• Q, R et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle, un hétérocycle, un carbocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes ou un hétérocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
• X représente O, -CH2, S, NR1 ;
• E, identique ou différent, représente un groupement -CHG1 ;
• n représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
• T représente :
- un atome d'hydrogène ; - un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG2, O;
■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
■ T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, un benzyle;
- un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale ;
- un groupement aryle ;
- un groupement d-Ce alkyl-aryle ;
- un groupement C C6 alkyl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-hétérocycle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
- un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 8, 9 ou 10 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
• R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle, - OH ;
• R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle ;
• R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle, un groupement CrC6 alkyl-aryle ;
• G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle :
■ L1, identique ou différent représente O, S, CHR8, - NR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ; ■ R7 et R8 représentent indépendamment un atome d' hydrogène ou un groupement CrC6 alkyle, un benzyle ;
• G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, -OH, un benzyle ;
ainsi qu'un isomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la douleur
à l'exclusion de
i) cinnamyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (CDC),
ii) éthyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (EDHBCA),
iii) 2-éthylthiophényl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (TEDHBCA),
iv) /V-(3'-phénylpropyl)-3,4-dihydroxybenzylidènecyanoacétamide (Tyrphostin B46),
v) 1-carboxy-' -cyano-2(3,4-dihydroxyphényl)éthylène,
vi) 1 -carboxy-' -cyano-2-phényléthylène,
vii) 1 -carboxy-' -carboxy-2(4-hydroxyphényl)éthylène,
viii) 1 -carboxy-' -cyano-2(3,4-dihydroxyphényl)éthylène,
ix) 1 -carboxy-' -cyano-2(4,5-dihydroxyphényl)éthylène,
x) 1-carboxy-' -cyano-2(4-méthoxyphényl)éthylène,
xi) 1 -carboxy-' -cyano-2(4-fluorophényl)éthylène,
xii) 1 -carboxy-' -cyano-2(4-chlorophényl)éthylène,
xiii) 1 -carboxy-' -cyano-2(4-hydroxy-3,5-méthoxyphenyl)éthylène,
xiv) 1 -carboxy-' -cyano-2(4-hydroxyphényl)éthylène,
xv) 1 -carboxy-' -cyano-2(4-formylphényl)éthylène
xvi) 1 -carboxy-2(4-hydroxyphényl)éthylène,
xvii) composé de formule
xviii) composé de formule
composé de formule
xx) 2-éthoxybenzène 3-4-dihydroxy-a-cinnamate (CAPE), xxi) acide 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoïque,
xxii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de méthyle,
xxiii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d'éthyle,
xxiv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de lauryle,
xxv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de ie/f-butyle,
xxvi) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' /'so-pentyle,
xxvii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de butyle,
xxviii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d'octanyle,
xxix) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' /'so-propyle,
xxx) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' /'so-butyle,
xxxi) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de benzyle,
xxxii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de phénéthyle.
2. Composé selon la revendication 1 de formule A
à l'exclusion de
i) composé de formule
dans laquelle
• Q6 représente un atome d'hydrogène, -CN, -COOH ;
• X4 représente O ;
• T4 représente un atome d'hydrogène ;
• R13 représente un atome d'hydrogène, -OH, CrC2alkoxy ;
• R14 représente un atome d'hydrogène, -OH, CrC2alkoxy, -N02, ie/f-butyle, /'so-proline, -CH2SMe, -OCH, -F, -Cl ; • R15 représente un atome d'hydrogène, -OH, Cialkoxy, -N02, ie/f-butyle, /'so-proline, -CH2SPh, -CH2SMe;
• R16 représente un atome d'hydrogène, -OH ;
ii) composé de formule
dans laquelle
• R17 représente un halogène, -CF3, -N02, -NH2, -CN ;
• R18 représente CrC8alkyle, C2-C8alcényle, CrC8alkoxy, -NH-CrC8alkyle, - C(O)- C C8alkyle, -0-C(0)-C C8alkyle, -C02-C C8alkyle, -C(0)-NH-C C8alkyle, -NH-C(0)-C1-C8alkyle, avec les groupes CrCsalkyle, C2- C8alcényle peuvent être ramifié ou non-ramifie et peuvent être optionnellement substitué par au moins un groupe sélectionné parmi un halogène, un aikoxy inférieur, -NH2, -NH-(alkyle inférieur), -N-(alkyle inférieur)2, cycloalkyle, aryle et un hétérocycle ;
• R19 représente un halogène, alkyle inférieur, aikoxy inférieur, -NH2, -NH- (alkyle inférieur), -N-(alkyle inférieur)2, -CF3, -N02, -CN ;
• R20 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur ;
• s représente un entier allant de 0 à 2 ;
• t représente un entier allant de 1 à 2 ;
• u représente un entier allant de 0 à 2.
3. Compo on 1 ou 2 de formules (A1 ), (A2), (A3) et (A4)
(A1 ) (A2)
(A3) (A4)
dans lesquelles :
• R représente :
- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
• Q représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement C C6 alkyle, un groupement C C6 alkyl-amine, -CN, -NR1R2, -C(0)OR1, un groupement NR3C(0)OR4 ;
• Q, R et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle, un hétérocycle, un carbocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes ou un hétérocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
• X représente O, -CH2, S, NR1 ;
• T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C"|-C12 alkyle substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle : ■ L, identique ou différent, représente un groupement CHG2, O ;
■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
■ T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, un benzyle ;
- un résidu d'un acide aminé lié en position /V-terminale ;
- un groupement aryle ;
- un groupement C C6 alkyl-aryle ;
- un groupement C C6 alkyl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-hétérocycle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
- un hétérocycle à 5 ou 6 membres, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 8, 9 ou 10 membres, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
• R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, - OH;
• R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle ;
• R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle, un groupement C C6 alkyl-aryle.
• G1, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, -OH, un groupement de formule -(L1)q- P(0)(OR7)2 dans laquelle :
■ L1, identique ou différent représente O, S, CHR8, - NR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, un benzyle • G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, -OH, un benzyle.
4. Composé selon les revendications 1 à 3 de formules (1a), (1b), (1c), (1d), (1e), (2a),
(2d) (2e)
(4d) (4e)
dans lesquelles :
• Q représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement C C6 alkyle, un groupement C C6 alkyl-amine, -CN, -NR1R2, -C(0)OR1 ;
• Q1 représente -CR1, N, NH+Z", NH3 +Z" dans lesquels Z" représente indépendamment un ion halogénure, un ion carboxylate ;
• Q2 et Q3 représentent indépendamment -CR9R10, O, S, NR1 ;
• Q4 représente N, NH+Z" ; • Q5 représente O, S, NR1 ;
• X représente O, -CH2, S, NR1 ;
• T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C-|-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG2, O ;
■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
■ T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, un benzyle ;
- un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale ;
- un groupement aryle ;
- un groupement Ci-C6 alkyl-aryle ;
- un groupement Ci-C6 alkyl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-hétérocycle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
- un hétérocycle à 5 ou 6 membres, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 8, 9 ou 10 membres, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
• R1, R9 et R10 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle ;
• R2 identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, -OH ;
• R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement CrC6 alkoxy, - NH2, -N02, un groupement de formule -(L3)v-[P(0)(OR21)2]w dans laquelle : ■ L3, identique ou différent, représente O, S, CHR22, - NR22 ;
■ v représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ w représente 1 ou 2 ;
■ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, un benzyle ;
• G1, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un cycle époxyde, un groupement de formule -X2-(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle :
■ L1, identique ou différent représente O, S, CHR8, - NR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, un benzyle ;
• G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, -OH, un benzyle.
5. Composé selon la revendication précédente de formules (1 a), (2a), (3a) ou ) dans lesquelles :
• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -CH2NH3 +Z", -C(0)OH, - F ;
• Q1 représente -CH, NH+Z" ;
• Z" représente CI", TFA" ;
• X représente O, NH ;
• T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement méthyle ;
- un groupement éthyle ;
- un groupement fe/t-butyle ;
- un groupement /'so-pentyle ;
- un groupement lauryle ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle : ■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG2 ;
■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
■ T1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle;
- un résidu d'un acide aminé, lié en position N-terminale et sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine ;
- un groupement phényle ;
- un groupement cyclohexyle ;
- un groupement
- un groupement
- un groupement indole ;
• G1, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un cycle époxyde, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle :
■ L1, identique ou différent, représente O, S, CHR8, - NR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, un groupement éthyle, un benzyle ;
• G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, -OH, un benzyle ;
• R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement CrC6 alkoxy, - NH2, -N02, un groupement de formule -(L3)v-[P(0)(OR21)2]w dans laquelle :
■ L3, identique ou différent, représente un groupement -CHR22, O;
■ v représente 0 ou 1 ;
■ w représente 1 ou 2 ; ■ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle.
6. Composé selon les revendications 4 ou 5 de formule (1 a) dans laquelle :
• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -CH2NH3 +TFA", - C(0)OH, -F ;
Q1 représente -CH, NH+TFA" ;
• X représente O, NH ;
• T représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, un groupement éthyle, un groupement ie/f-butyle, un groupement /'so-pentyle, un groupement lauryle, un groupement cyclohexyle, un résidu d'un acide aminé lié en position /V-terminale et sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine, un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG2, O ;
■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
■ T1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
• R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement d-Ce alkyle, un halogène, -OH, un groupement C C6 alkoxy, - NH2, -N02, un groupement de formule -(L3)v-[P(0)(OR21)2]w dans laquelle :
■ L3, identique ou différent, représente un groupement -CHR22, O ;
■ v représente 0 ou 1 ;
■ w représente 1 ou 2 ;
■ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
• G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, -OH, un benzyle.
7. Composé selon les revendications 4 ou 5 de formule (2a) dans laquelle :
• Q représente un atome d'hydrogène, -CN ;
• Q1 représente -CH ;
• X représente O ;
• T représente : - un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L représente O ;
■ m représente 1 ;
■ T1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
- un groupement
- un groupement
- un groupement indole ;
• G1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, -OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle :
■ L1, identique ou différent, représente O, CHR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
• R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un benzyle ;
• R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement de formule - (L3)v-[P(0)(OR21 )2]w dans laquelle :
■ L3, identique ou différent, représente un groupement -CHR22, O ;
■ v représente 0 ou 1 ;
■ w représente 1 ou 2 ;
• R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle.
8. Composé selon les revendications 4 ou 5 de formule (3a) dans laquelle :
• Q représente -CN ;
• Q1 représente -CH ;
• X représente O ;
• T représente un groupement phényle ;
• G1 représente un atome d'hydrogène, -OH, 2 groupements G1 adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ; • R5 et R6 représentent OH.
Composé selon les revendications 4 ou 5 de formule (4a) dans laquelle :
• Q représente -CN ;
• Q1 représente -CH ;
• X représente O ;
• T représente un groupement phényle ;
• G1 représente un atome d'hydrogène, -OH, 2 groupements G1 adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ;
• R5 et R6 représentent OH.
Composé selon la revendication 4 de formules (1 b), (2b), (3b) ou (4b) dans
• Q représente -CN, -C(0)OH, -F, -CH2NH3 +Z", dans lesquelles Z" représente indépendamment CI" ou TFA" ;
• Q2 représente -CR9R10, O, S ;
• X représente O ou NH ;
• T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement méthyle ;
- un groupement éthyle ;
- un groupement propyle ou isopropyle,
- un groupement butyle ou tert-butyle ;
- un groupement hényle ;
- un groupement
- un groupement
- un groupement indole ;
• G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ; • R9 et R10 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement d-C6 alkyle.
1 1. Composé selon les revendications 4 ou 10 de formule (1 b) dans laquelle :
Q représente -CN, -CH2NH3 +TFA" ;
• Q2 représente O, S ;
• X représente O ;
• T représente un atome d'hydrogène.
12. Composé selon la revendication 4 de formules (1 c), (2c), (3c) ou (4c) dans lesquelles :
Q représente -CN, -CH2NH3 +Z", -C(0)OH, -F ;
• Q3 représente -CR9R10, O, S ;
• Z" est choisi parmi CI" ou TFA" ;
• X représente O ou NH ;
• T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement méthyle ;
- un groupement éthyle ;
- un groupement propyle ou isopropyle,
- un groupement butyle ou tert-butyle ;
- un groupement hényle ;
- un groupement
- un groupement
- un groupement indole ;
• G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ;
• R9 et R10 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle.
13. Composé selon les revendications 4 ou 12 de formule (1 c) dans laquelle :
Q représente -CN" ;
Q2 représente -NH ;
X représente O ;
T représente un atome d'hydrogène.
Composé selon la revendication 4 de formules (1 d) ou (1 e) dans lesquelles • X représente O, -CH2, S, NR1 ;
Q1 représente -CH, N, NH+Z" ;
Q4 représente N, N H +Z" ;
Z" représente indépendamment CI" ou TFA" ;
T représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle ;
R5 et R6 représentent -OH.
15. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation dans le traitement ou la prévention des douleurs aiguës, des douleurs par excès de stimulations nociceptives, des douleurs chroniques, des douleurs neuropathiques, des douleurs viscérales, des douleurs cancéreuses, des douleurs par dysfonctionnement du système sympathique ou des douleurs psychiques.
16. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
17. Composé de formule (B)
(B)
dans laquelle
R représente : - un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR1R2, un groupement C2 alkyl-amine ;
X représente O, -NH ;
E, identique ou différent, représente un groupement -CHG1 ;
n représente 0 ou 1 ;
T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C2-C4 alcynyl-aryle, substitué ou non substitué ;
- un groupement C-|-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG2, O ;
■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
■ T1 représente un hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, un benzyle ;
- un résidu d'un acide aminé lié en position /V-terminale ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - , un groupement de formule -(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle :
■ L1, identique ou différent, représente O, S, CHR8, - NR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ; R7 et R8 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, un benzyle
• G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, -OH, un benzyle ;
• R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle, - OH ;
ainsi qu'un isomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; à l'exception
i) des composés de formule (B) dans lesquelles R représente un groupement aryle, T représente un atome d'hydrogène, Q représente -CN et n représente 0,
cinnamyl 3-4-dihydroxy-ocyanocinnamate (CDC),
acide 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoïque,
iv) 3-(3,4-dihydroxyphényl -2-propènoate de méthyle,
v) 3-(3,4-dihydroxyphényl -2-propènoate d'éthyle,
vi) 3-(3,4-dihydroxyphényl -2-propènoate de lauryle,
vii) 3-(3,4-dihydroxyphényl -2-propènoate de fe/t-butyle,
viii) 3-(3,4-dihydroxyphényl -2-propènoate d' /'so-pentyle,
ix) 3-(3,4-dihydroxyphényl -2-propènoate de butyle,
x) 3-(3,4-dihydroxyphényl -2-propènoate d'octanyle,
xi) 3-(3,4-dihydroxyphényl -2-propènoate d' /'so-propyle,
xii) 3-(3,4-dihydroxyphényl -2-propènoate d' /'so-butyle,
xiii) 3-(3,4-dihydroxyphényl -2-propènoate de benzyle,
xiv) 3-(3,4-dihydroxyphényl -2-propènoate de phénéthyle,
xv) 33--((33,,44--ddiihhyyddrrooxxyypphhéénnyyll)-2-propènoate de cyclohexyle
xvi) éthyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (EDHBCA),
xvii) 3-(4-nitrophényl)-2-propènoate de méthyle,
xviii) 3-(4-chlorophényl)-2-propènoate de méthyle,
xix) 3-(4-bromophényl)-2-propènoate de méthyle,
xx) 3-phényl-2-propènoate de méthyle,
xxi) 3-(3-chlorophényl)-2-propènoate de méthyle.
18. Composé selon la revendication précédente de formules (B1 ), (B2), (B3), (B4) ou (B5) :
(B5)
dans lesquelles :
• R représente :
- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 1 1 , 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
• Q représente :
- un atome d'hydrogène ;
- CN ;
- NR1R2 ;
- un groupement CrC2 alkyl-amine ;
• T3 représente un groupement aryle, substitué ou non substitué ;
• T4 représente : - un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG2, O;
■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
■ T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, un benzyle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
• T5 représente un résidu d'un acide aminé lié en position /V-terminale ;
• G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, - OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle :
■ L1, identique ou différent, représente O, S, CHR8, - NR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ R7 et R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, un benzyle ;
• G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH, un benzyle ;
• R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle, - OH.
Composé selon la revendication 18 de formule (B1 ) dans laquelle :
• R représente :
- un groupement bis-hydroxyphényle ;
- un groupement indole ;
- un groupement furane;
• Q représente :
- CN ;
- un groupement CH2-NH3 +CI", NH3 +CI".
20. Composé selon la revendication 18 de formule (B2) dans laquelle :
• R représente un groupement bis-hydroxyphényle ;
• Q représente un hydrogène ou CN ;
• T représente un groupement phényle.
(B5a)
dans lesquelles :
• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR1R2, un groupement C-|-C2 alkyl-amine ;
• T4 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C-|-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG2, O ;
■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ;
■ T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, un benzyle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
- un résidu d'un acide aminé lié en position /V-terminale ;
• G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle : ■ L1, identique ou différent, représente O, S, CHR8, - NR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, un benzyle
• G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH, un benzyle ;
• R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement d-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C C6 alkoxy, - NH2, -N02, un groupement de formule -(L3)v-[P(0)(OR21)2]w dans laquelle :
■ L3, identique ou différent, représente O, S, CHR22, - NR22 ;
■ v représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ w représente 1 ou 2
■ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, un benzyle ;
• R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH.
22. Composé selon la revendication 21 de formule (B3a) dans laquelle :
• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR1R2, un groupement C-|-C2 alkyl-amine;
• T4 représente :
- un atome d'hydrogène ;
-un groupement ie/f-butyle ;
- un groupement /'so-pentyle ;
- un groupement lauryle ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L, identique ou différent, représente un groupement - CHG2, O ;
■ m représente 0, 1 , 2 ou 3 ; ■ T2 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
- un groupement cyclohexyle ;
• G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle,
-OH, un groupement de formule -(L2)rP(O)(OR10)2 dans laquelle :
■ L2, identique ou différent, représente O, S, CHR11, - NR11 ;
■ r représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ R10 et R11 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, un benzyle ;
• R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement CrC6 alkoxy, - NH2, -N02, un groupement de formule -(L3)v-[P(0)(OR21)2]w dans laquelle :
■ L3, identique ou différent, représente un groupement -CHR22, 0 ;
■ v représente 0 ou 1 ;
■ w représente 1 ou 2 ;
■ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
• R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C-|-C6 alkyle, - OH.
23. Composé selon la revendication 21 de formule (B4a) dans laquelle :
• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR1R2, un groupement d-C2 alkyl-amine ;
• T4 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C Ci2 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;
- un groupement de formule -(L)m-P(0)(OT1)2 dans laquelle :
■ L représente O ;
■ m représente 1 ;
■ T1 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ; - un groupement cyclohexyle ;
• G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(OR7)2 dans laquelle :
■ L1, identique ou différent, représente O, CHR8 ;
■ q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
■ R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
• R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement d-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C C6 alkoxy, - NH2, -N02, un groupement de formule -(L3)v-[P(0)(OR21)2]w dans laquelle :
■ L3, identique ou différent, représente un groupement -CHR22, O ;
■ v représente 0 ou 1 ;
■ w représente 1 ou 2 ;
■ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
• R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH.
24. Composé selon la revendication 21 de formule (B5a) dans laquelle :
• Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR1R2, un groupement C-|-C2 alkyl-amine ;
• T5 représente un résidu d'un acide aminé lié en position N- terminale et sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine ;
• R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C C6 alkoxy, - NH2, -N02, un groupement de formule -(L3)v-[P(0)(OR21)2]w dans laquelle :
■ L3, identique ou différent, représente un groupement -CHR22, O ;
■ v représente 0 ou 1 ;
■ w représente 1 ou 2 ;
■ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ; • R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement CrC6 alkyle, - OH.
25. Procédé de préparation d'un composé de formule (A)
(A)
dans laquelle R, Q, X, E, T et n sont tels que définis par les revendications 1 à 13, et comprenant :
(i) la préparation d'un composé de formule (E) par la réaction entre un composé de formule (C) et un composé de formule (D)
(C) (D) (E)
(ii) la réaction d'un composé de formule (E) avec un composé de formule RCHO pour former le composé de formule (A).
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