CA2860022A1 - Composes anti-douleur - Google Patents

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aromatic
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Sylvie Ducki
Khalil BENNIS
Alain Eschalier
Jerome Busserolles
Florian Lesage
Nuno RODRIGUES
Delphine VIVIER
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Ecole Nationale Superieure de Chimie de Clermont Ferrand
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Universite Clermont Auvergne
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Clermont Ferrand
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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation de composés pour le traitement ou la prévention de la douleur chez le mammifère, notamment chez l'homme, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés.

Description

COMPOSES ANTI-DOULEUR
DESCRIPTION
La présente invention concerne des composés pour une utilisation dans le traitement ou la prévention de la douleur chez le mammifère, notamment chez l'homme, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés.
Les antalgiques utilisés aujourd'hui sont des produits anciens et plusieurs d'entre eux datent du 19ème siècle. La morphine demeure l'antalgique de référence pour les douleurs dites par excès de nociception.
Toutefois, la morphine peut être à l'origine de multiples effets indésirables, tels que somnolence, dépression respiratoire, nausées, vomissements, convulsions, myosis, constipation ou encore sensation de bouche sèche.
Ainsi, la découverte de nouveaux agents anti-douleur d'efficacité au moins équivalente, voire supérieure à la morphine et dépourvus d'effets indésirables est un axe de recherche majeur pour de nombreuses équipes à travers le monde.
Le document WO 2011/033241 décrit l'utilisation d'activateurs de canaux potassiques, notamment des canaux TREK, en tant qu'agents antalgiques. Cependant, ce document ne donne pas d'indications quant aux composés susceptibles de démontrer une telle activité.
Le 3,4-dihydroxy-a-cyanocinnamate de cinnamyle ou CDC, ainsi que son utilisation potentielle en tant qu'agents neuro- ou cardioprotecteurs, a été décrit en tant qu'activateur des canaux TREK-1 (Sanjay et al, Mol Pharmacol, 2004, 65, 599-610). Cependant, ce document ne décrit aucune activité antalgique du CDC.
Ainsi, un premier objectif de l'invention consiste à proposer des composés anti-douleur qui s'affranchissent des inconvénients de l'état de la technique et qui apportent une solution à tout ou partie des problèmes de l'état de la technique.
Un autre objectif est de proposer des composés anti-douleur dont l'efficacité
pour le traitement de la douleur, notamment des douleurs dites par excès de nociception, est équivalente, voire supérieure, à celle des composés actuellement disponibles, notamment la morphine, tout en supprimant ou limitant les risques d'effets indésirables.
2 Un autre objectif de l'invention est de proposer des agents anti-douleur pouvant être combinés à d'autres agents anti-douleur, tels que la morphine, diminuant ainsi les risques d'effets secondaires liés à leur utilisation.
L'invention a pour objet un composé de formule (A) :

RX.- lifET
Q
(A) dans laquelle :
= R représente :
- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué
ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
= Q représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement C1-C6 alkyle, un groupement Cl-06 alkyl-amine, -ON, -NR1R2, -C(0)0R1, un groupement -NR3C(0)0R4;
= Q, R et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle, un hétérocycle, un carbocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, un hétérocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
= X représente 0, -0H2, S, NR1 ;
= E, identique ou différent, représente un groupement -CHG1 ;
= n représente 0, 1, 2 ou 3;
3 = T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement Cl-012 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié
ou non ramifié ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, identique ou différent, représente un groupement ¨
CHG2, 0;
= m représente 0, 1, 2 ou 3 ;
= T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle, un benzyle;
- un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale ;
- un groupement aryle ;
- un groupement Ci-C6 alkyl-aryle ;
- un groupement Ci-C6 alkyl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-hétérocycle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
- un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 8, 9 ou 10 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
= R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle ;
= R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle, -OH;
= R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle ;
= R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle, un groupement 01-06 alkyl-aryle ;
= G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement 01-06 alkyle, -OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
4 = Li, identique ou différent représente 0, S, CHR8, -NR8 ;
= q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement Cl-06 alkyle, un benzyle ;
= G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle, -OH, un benzyle ;
ainsi qu'un isomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la douleur à l'exclusion de i) cinnamyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (CDC), ii) éthyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (EDHBCA), iii) 2-éthylthiophényl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (TEDHBCA), iv) N-(3'-phénylpropyI)-3,4-dihydroxybenzylidènecyanoacétamide (Tyrphostin B46), y) 1-carboxy-1-cyano-2(3,4-dihydroxyphényl)éthylène, vi) 1-carboxy-1-cyano-2-phényléthylène, vii) 1-carboxy-1-carboxy-2(4-hydroxyphényl)éthylène, viii) 1-carboxy-1-cyano-2(3,4-dihydroxyphényl)éthylène, ix) 1-carboxy-1-cyano-2(4,5-dihydroxyphényl)éthylène, x) 1-carboxy-1-cyano-2(4-méthoxyphényl)éthylène, xi) 1-carboxy-1-cyano-2(4-fluorophényl)éthylène, xii) 1-carboxy-1-cyano-2(4-chlorophényl)éthylène, Xiii) 1-carboxy-1-cyano-2(4-hydroxy-3,5-méthoxyphenyl)éthylène, xiv) 1-carboxy-1-cyano-2(4-hydroxyphényl)éthylène, xv) 1-carboxy-1-cyano-2(4-formylphényl)éthylène xvi) 1-carboxy-2(4-hydroxyphényl)éthylène, xvii) composé de formule CI

=).L, N .
H
H,C CO2H
, xviii) composé de formule H
H,CI CO2H
xix) composé de formule Cl 0 =
el N
H
5 xx) 2-éthoxybenzène 3-4-dihydroxy-a-cinnamate (CAPE), xxi) acide 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoïque, xxii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de méthyle, xxiii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d'éthyle, xxiv) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de lauryle, xxv) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de tert-butyle, xxvi) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d' iso-pentyle, xxvii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de butyle, xxviii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d'octanyle, xxix) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d' iso-propyle, xxx) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d' iso-butyle, xxxi) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de benzyle, xxxii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de phénéthyle.
De manière avantageuse, R représente :
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9 ou 10 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9 ou 10 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé.
6 PCT/EP2012/077113 De manière également avantageuse, Q, R et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle, un hétérocycle, un carbocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes ou un hétérocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé.
De manière avantageuse, T représente :
- un résidu d'un acide aminé, lié en position N-terminale et sélectionné
dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine, - un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, différents, représentent un groupement ¨CHG2 et un groupement 0 avec G2 représente un atome d'hydrogène ;
= m représente 2;
= T1 représente un atome d'hydrogène ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, différents, représentent un groupement ¨CHG2 et un groupement 0 avec G2 représente un atome d'hydrogène ;
= m représente 2;
= T1 représente un benzyle ;
De manière avantageuse, G1 représente un groupement de formule -(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
= L1, différents, représentent 0 et OH R8;
= q représente 2;
= R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement Cl-06 alkyle, un benzyle ;
= R8 représente un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (A), à
l'exclusion de i) composé de formule
7 n6 R14 100 R1e->e dans laquelle = Q6 représente H, -ON, -COOH
= X4 représente 0 = T4 représente H
= R13 représente H, -OH, 01-C2alkoxy, = 14 -I-< représente H, -OH, 01-C2alkoxy, -NO2, tert-butyle, iso-proline, -CH2SMe, -OCH, -F, -Cl, = R15 représente H, -OH, Cialkoxy, -NO2, tert-butyle, iso-proline, -CH2SPh, -IO CH2SMe, = =-=16 I-< représente H, -OH, ii) composé de formule (R17). 0 ge (R19) u N
H

(R18)t dans laquelle = R17 représente un halogène, -0F3, -NO2, -NH2, -ON, = R18 représente 01-C8alkyle, 02-C8alcényle, 01-C8alkoxy, -NH-01-C8alkyle, -0(0)- 01-C8alkyle, -0-0(0)-01-C8alkyle, -002-01-C8alkyle, -0(0)-NH-01-C8alkyle, -NH-C(0)-01-C8alkyle, avec les groupes 01-C8alkyle, Or C8alcényle peuvent être ramifié ou non-ramifie et peuvent être optionnellement substitué par au moins un groupe sélectionné parmi un halogène, un alkoxy inférieur, -NH2, -NH-(alkyle inférieur), -N-(alkyle inférieur)2, cycloalkyle, aryle et un hétérocycle, = R19 représente un halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, -NH2, -NH-(alkyle inférieur), -N-(alkyle inférieur)2, -0F3, -NO2, -ON, = =-=20 I-< représente un hydrogène ou un alkyle inférieur, = s représente un entier allant de 0 à 2,
8 = t représente un entier allant de là 2, = u représente un entier allant de 0 à 2.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formules (Al), (A2), (A3) et (A4) -r Q RXT
Q
(Al) (A2) RX-rR x/IT

(A3) (A4) dans lesquelles R, Q, X, T, T1, R1, R2, R3, R4, R7, R8 G1, G2, L et L1 sont tels que définis pour le composé de formule (A).
Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules (la), (lb), (1c), (1d), (1e), (2a), (2b), (2c), (2d), (2e), (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (4a), (4b), (4c), (4d) ou (4e) :

.."\----------------"---**-x-------T x------T
1 / i R6/\Qi Q Q2 I Q
(la) (lb) x T .------ 5 \ R \-----"----.. ---"------"---.....',.. x-------T

. Q3 Q
R6/\Q1Q4 (i C) (i d)
9 R5 -r 0 \I X
IR
X
R6/Q1 ______________ Q5 1 T
R6e Q
(le) (2a) XT
Q2 I Q = Q3 Q
(2b) (2c) XT

R'---Q1e R6----Q1-Q5 (2d) (2e) (3a) (3b) X-r R5----__Wx-r = Q3 Q G1R- , 1 ----Qie G1 (3c) (3d) R5----__WxT
X.T
1I _ (3e) (4a) / Q2 Q i G1 ,. Q3 Q

(4b) (4c) R
R
X T X
T

R6 /.... \ C21-." Q5 G1 (4d) (4e) dans lesquelles :
= X et T sont tels que définis pour le composé de formule (A) ;
= Q représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement Cl-06 alkyle, un groupement Cl-06 alkyl-amine, -ON, NR1R2, -C(0)0R1 ;
5 = Q1 représente ¨CR1, N, NH+Z-, NH3+Z- dans lesquels Z- représente indépendamment un ion halogénure, un ion carboxylate ;
= Q2 et Q3 représentent indépendamment ¨0R6R16, 0, S, NR1 ;
= Q4 représente N, NH+Z-;
= Q5 représente 0, S, NR1 ;
10 = R1, R9 et R1 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement 01-C6 alkyle ;
= R2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement 01-C6 alkyle, -OH;
= R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle, un halogène, -OH, un groupement Cl-06 alkoxy, -NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v-[P(0)(0R21)2],, dans laquelle :
= L3, identique ou différent, représente 0, S, 0HR22, -NR22 ;
= v représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= w représente 1 ou 2;
= R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle, un benzyle ;
11 = G1, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un cycle époxyde, un groupement de formule -X2¨(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
= LI, identique ou différent représente 0, S, CHR8, -NR8 ;
= q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, un benzyle ;
= G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement Ci-C6 alkyle, -OH, un benzyle.
De manière avantageuse, R9 et R19 représentent un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules (1a), (2a), (3a) ou (4a) dans lesquelles :
= Q représente un atome d'hydrogène, ¨ON, -CH2NH3+Z-, -0(0)0H, -F;
= Q1 représente ¨CH, NH+Z-;
= Z- représente Cl-, TFA-;
= X représente 0, NH;
= T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement méthyle ;
- un groupement éthyle ;
- un groupement tert-butyle ;
- un groupement iso-pentyle ;
- un groupement lauryle ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, identique ou différent, représente un groupement -CHG2;
= m représente 0, 1, 2 ou 3 ;
= T1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
12 - un résidu d'un acide aminé, lié en position N-terminale et sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine ;
- un groupement phényle ;
- un groupement cyclohexyle ;
el - un groupement ;
.
- un groupement , - un groupement indole ;
= G1, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un cycle époxyde, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
= L1, identique ou différent, représente 0, S, CHR8, -NR8 ;
= q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, un groupement éthyle, un benzyle ;
= G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle, -OH, un benzyle ;
= R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement Cl-06 alkoxy, -NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v-[P(0)(0R21)2],, dans laquelle :
= L3, identique ou différent, représente un groupement ¨CHR22, 0;
= y représente 0 ou 1 ;
= w représente 1 ou 2;
= R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle.
13 Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (1a) dans laquelle :
= Q représente un atome d'hydrogène, ¨ON, -CH2NH3+TFA-, -C(0)0H, -F;
= Q1 représente ¨CH, NH+TFA-;
= X représente 0 ou NH;
= T représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, un groupement éthyle, un groupement tert-butyle, un groupement iso-pentyle, un groupement lauryle, un groupement cyclohexyle, un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale et sélectionné dans le groupe constitué
par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine, un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, identique ou différent, représente un groupement -CHG2, 0;
= m représente 0, 1, 2 ou 3 ;
= T1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
= R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle, un halogène, -OH, un groupement Cl-06 alkoxy, -NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v4P(0)(0R21)2], dans laquelle :
= L3, identique ou différent, représente un groupement -0HR22, 0 ;
= y représente 0 ou 1 ;
= w représente 1 ou 2;
= R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
= G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, -OH, un benzyle.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (2a) dans laquelle :
= Q représente un atome d'hydrogène, ¨ON;
= Q1 représente ¨OH;
= X représente O;
= T représente :
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L représente O;
= m représente 1 ;
14 = T1 représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
el =
- un groupement , S
=
- un groupement , - un groupement indole ;
= G1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, -OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
= L1, identique ou différent, représente 0, CHR8 ;
= q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= R7 et R8 représentent indépendamment un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un benzyle ;
= R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle, un halogène, -OH, un groupement de formule -(L)v-P(0)(0R21)21,, dans laquelle :
= L3, identique ou différent, représente un groupement ¨CHR22, O;
= y représente 0 ou 1 ;
= w représente 1 ou 2;
= R21 et R22 représentent indépendamment un hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (3a) dans laquelle :
= Q représente ¨ON;
= Q1 représente ¨OH;
= X représente O;
= T représente un groupement phényle ;
= G1 représente un atome d'hydrogène, -OH, 2 groupements G1 adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ;
= R5 et R6 représentent OH.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (4a) dans laquelle :

= Q représente ¨ON;
= Q1 représente ¨OH;
= X représente O;
= T représente un groupement phényle ;
5 = G1 représente un atome d'hydrogène, -OH, 2 groupements G1 adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ;
= R5 et R6 représentent OH.
De manière avantageuse, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés de 10 formule (1a1) à (1a20), (2a1) à (2a3), (3a1), (4a1) ou (4a2) :

le OEt Cl* OEt CN CN
Cl (1a1) (1a2) O

OEt HO /\
CN ES
CN
(1a3) HO
(1a4) 0 Cl =

HO gli OH
=01 CN
C
CN l HO (1a6) (1a5) is OH HO is 0 CN
CN
HO
(1a7) (1a8) HOHO
is C) Es NH2 CN CN
HO HO
(1a9) (1a10) is NH2 OH
CN CN
NH+
(1a11) TFA
(1a12) go OH
OH
gli CO2H
NH3+TFA
(1a14) (1a13) HO HO
ei \
OH
CO 2 el OH
H F
HO HO
(1a15) (1a16) HO ie (1a17) HO
(1a18) 0 HO, ,C) ,P" 0 H HO I
O
le OH 0 *
OH
HO NH3+CI CN

(1a19) HO, I
1:) (1a20) 0 O\ ,OH
HO .p, le 0 \ 0 / OH
OH
CN
HO ie HO 0 11,--OH
gli I/
(2a1) HO CN 0 (2a2) HO HO
CN CN FIN =
HO I \ HO
------S
(2a4) (2a3) lael O 0 0 lel CN
HO el CN H

HO
HO
(4a1) (3a1) 0 gli O
H OH

OH le HO
(4a2) Selon l'invention, le composé est un composé choisi parmi les composés de formules (lb), (2b), (3b) ou (4b) dans lesquelles :
= Q représente ¨CN, -C(0)0H, -F, -CH2NH3+Z-, dans lesquelles Z- représente indépendamment Cl- ou TFA-= Q2 représente ¨CR9R10, 0, S;
= X représente 0 ou NH;
= T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement méthyle ;
- un groupement éthyle ;
- un groupement propyle ou isopropyle, - un groupement butyle ou tert-butyle ;
- un groupement phényle ;
=
=
- un groupement , =
- un groupement , - un groupement indole ;
= G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ;

= R9 et R19 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (lb) dans laquelle = Q représente ¨CN, -CH2NH3+TFA- ;
= Q2 représente 0, S;
= X représente O;
= T représente un atome d'hydrogène.
(1b2), (1 b3) et (1b4) / 1 OH / i OH

(1b1) (1b2) / i OH3NH3 0 S NH +TFA-+TFA-(1b3) (1b4) Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules (1c), (2c), (3c) ou (4c) dans lesquelles = Q représente ¨CN, -CH2NH3+Z-, -C(0)0H, -F;
= Q3 représente ¨CR9R19, 0, S;
= Z- est choisi parmi Cl- ou TFA-;
= X représente 0 ou NH;
= T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement méthyle ;
- un groupement éthyle ;
- un groupement propyle ou isopropyle, - un groupement butyle ou tert-butyle ;
- un groupement phényle ;
=
- un groupement =
, - un groupement =
, 5 - un groupement indole ;
= G' représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2 groupements G' adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ;
10 = R9 et R1 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (1c) dans laquelle = Q représente ¨CN- ;
15 = Q2 représente -NH;
= X représente O;
= T représente un atome d'hydrogène.
De manière avantageuse, le composé est un composé de formule (1c1) ---, \ OH
= NH CN
(1c1) Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules (1d) ou (1e) dans lesquelles = X représente 0, ¨CH2, S, NR1 ;
= Q1 représente ¨CH, N, NH+Z-;
= Q4 représente N, NH+Z-;
= Z- représente indépendamment Cl- ou TFA-;
= T représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle ;
16 PCT/EP2012/077113 = R5 et R6 représentent -OH.
De manière avantageuse, le composé est choisi parmi les composés de formules (1d1) ou (lei) HO HO
OH OH
1. gli HO HO NH
NH Cl _ Cl (1d1) (lei) L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (A) comprenant :
(i) la préparation d'un composé de formule (E) par la réaction entre un composé de formule (C) et un composé de formule (D), E
Q HX-1,-L in-7 Q X'[E$-, T
OH
(C) (D) (E) dans lesquelles Q, X, E, T et n sont tels que définis pour le composé de formule (A) ;
(ii) la réaction d'un composé de formule (E) avec un composé de formule RCHO
dans laquelle R est tel que défini pour le composé de formule (A), pour former le composé
de formule (A).
Selon l'invention, l'étape (i) peut consister à faire réagir un acide de formule (C) (1 eq) et un composé de formule (D) (1,1 eq) dans le dichlorométhane anhydre, le N,N1-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou le 3-(diéthoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT) et le N,N-diméthylaminopyridine (DMAP) ou le N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) à 0 C. Le précipité ainsi formé est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie et on obtient le composé de formule (E).
Selon l'invention, l'étape (ii) peut consister à coupler le composé de formule (E) avec un aldéhyde de formule RCHO en présence de pipéridine dans le dichlorométhane anhydre.
Le mélange est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et la phase organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle, séchée et filtrée. Le résidu organique est purifié sur silice pour obtenir le composé de formule (A).
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, l'étape (ii) peut consister à faire réagir prévention des douleurs aigues, des douleurs par excès de stimulations nociceptives, des douleurs chroniques, des douleurs neuropathiques, des douleurs viscérales, des douleurs cancéreuses, des douleurs par dysfonctionnement du système sympathique ou des douleurs psychiques.
Par douleurs aigües, on entend les douleurs déclenchant des réactions dont la finalité est d'en diminuer la cause et d'en limiter les conséquences. Les douleurs aigües sont principalement des douleurs brèves et ne durent que quelques secondes. On peut notamment citer, par exemple, les douleurs suite au contact de la peau avec le feu ou Par douleurs par excès de stimulations nociceptives, on entend celles provenant de la stimulation des nocicepteurs par des substances relarguées par les tissus endommagés ou enflammés, ces substances incluant notamment les protons extracellulaires, les Par douleurs chroniques, on entend les douleurs dont la durée peut être de plusieurs 30 mois, voire de plusieurs années. Elles peuvent s'accompagner de pathologies inflammatoires ou neuropathiques.
Par douleurs neuropathiques, on entend des douleurs liées à des lésions périphériques ou centrales. Ces douleurs sont liées à un dysfonctionnement des mécanismes de - les douleurs neuropathiques périphériques pouvant être causées par un traitement médicamenteux, par exemple par les alcaloïdes de la pervenche (vinorelbine) utilisée dans le traitement de cancers, - les douleurs neuropathiques centrales causées par les dommages spinaux ou traumatiques, par exemple une lésion au niveau du cerveau.
Ces douleurs peuvent durer longtemps après réparation des tissus endommagés et peuvent donc devenir des douleurs chroniques.
Par douleurs viscérales, on entend les douleurs étant essentiellement de nature hypernociceptive, pouvant trouver son origine dans la zone cutanée. Elles peuvent s'accompagner d'une hyperalgésie de la peau et des tissus profonds, de contractions musculaires toniques et de réponses émotionnelles intenses.
Par douleurs cancéreuses, on entend les douleurs évoluant dans un contexte cancéreux, associant à la fois un excès de nociception lié à l'évolution cancéreuse et une composante neuropathique, liée à un dysfonctionnement du système nerveux périphérique consécutif à l'envahissement lésionnel ou aux traitements.
Par douleurs par dysfonctionnement du système sympathique, on entend les douleurs s'exprimant à la fois sous la forme d'un excès de nociception, de signes évocateurs d'une composante neuropathique mais également de perturbations sympathiques.
Par douleurs psychiques, on entend les douleurs accompagnant des pathologies mentales, comme par exemples la dépression ou la schizophrénie.
Dans le cadre de la présente invention, le composé de formule (A) peut être incorporé
dans une composition pharmaceutique.
Ainsi, l'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (A) et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
L'ensemble des caractéristiques ou préférences présentées pour le composé de formule (A) s'appliquent également à la composition selon l'invention.
Par véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend tout solvant, milieu de dispersion ou additifs qui ne produit pas de réaction secondaire, par exemple allergique, chez l'homme ou l'animal. Le véhicule pharmaceutiquement acceptable peut être notamment choisi en fonction de la voie d'administration, par exemple, orale, sous-linguale, nasale, buccale, rectale ou parentérale (i.e. intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire). Le véhicule pharmaceutiquement acceptable est préférentiellement choisi pour une voie d'administration orale ou parentérale.
La dose dépend de facteurs tels que le mode d'administration, la nature de la douleur, l'âge, le poids et l'état de santé du patient.
Un autre aspect de l'invention concerne un kit comprenant :
- une première composition comprenant un composé de formule (A), - une deuxième composition comprenant un agent anti-douleur.
L'ensemble des caractéristiques ou préférences présentées pour le composé de formule (A) s'appliquent également au kit selon l'invention.
Les agents anti-douleur utilisés dans le kit selon l'invention peuvent être choisis parmi les agents analgésiques de niveau 1 à 3 selon le classement de l'Organisation Mondiale de la Santé.
Les analgésiques de niveau 1 sont des analgésiques périphériques contre les douleurs faibles ou modérées, tels que le paracétamol, l'aspirine ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Les analgésiques de niveau 2 sont des analgésiques centraux faibles contre les douleurs modérées à sévères, pouvant correspondre à des associations entre analgésiques de niveau 1 et analgésiques opioïdes faibles, tels que tradamol.
Les analgésiques de niveau 3 sont des analgésiques centraux forts contre les douleurs très sévères et rebelles, tels que les opioïdes forts (morphine, péthidine, dextromoramide) et les antagonistes (pentazocine, nalbuphine).
Selon l'invention, les compositions peuvent être administrées en même temps, simultanément ou extemporanément au patient.
Ainsi, l'utilisation du kit selon l'invention permet d'obtenir une efficacité
anti-douleur équivalente, voire supérieure à celle obtenue par l'administration isolée de l'agent anti-douleur, tout en diminuant les risques d'effets secondaires liés à leur utilisation.
L'invention a également pour objet un composé de formule (B) RO E'[ irT
Q
(B) dans laquelle = R représente :
5 - un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non 10 substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
15 = Q représente un atome d'hydrogène, ¨CN, -NR1R2, un groupement Ci-C2 alkyl-amine ;
= X représente 0, -NH;
= E, identique ou différent, représente un groupement ¨CHG1;
= n représente 0 ou 1 ;
20 = T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C2-C4 alcynyl-aryle, substitué ou non substitué ;
- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié
ou non ramifié ;
25 - un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, identique ou différent, représente un groupement ¨
CHG2, O;
= m représente 0, 1,2 ou 3;
= T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
- un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;

= G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
= L1, identique ou différent, représente 0, S, CHR8, -NR8;
= q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= R7 et R8 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle , = G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un benzyle ;
= R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
= R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH;
ainsi qu'un isomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; à
l'exception i) des composés de formule (B) dans laquelle R représente un groupement aryle, T représente un atome d'hydrogène, Q représente ¨CN et n représente 0, ii) cinnamyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (CDC), iii) acide 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoïque, iv) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de méthyle, y) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d'éthyle, vi) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de lauryle, vii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de tert-butyle, viii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d' iso-pentyle, ix) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de butyle, x) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d'octanyle, xi) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d' iso-propyle, xii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d' iso-butyle, xiii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de benzyle, xiv) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de phénéthyle, xv) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de cyclohexyle, xvi) éthyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (EDHBCA), xvii) 3-(4-nitrophényI)-2-propènoate de méthyle, xviii) 3-(4-chlorophényI)-2-propènoate de méthyle, xix) 3-(4-bromophényI)-2-propènoate de méthyle, xx) 3-phény1-2-propènoate de méthyle, xxi) 3-(3-chlorophényI)-2-propènoate de méthyle.
Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules (B1), (B2), (B3), (B4) ou (B5) :

ROH RO
Q Q
(B1) (B2) RO)\T4 Q Q
(B3) (B4) RN
H
Q
(B5) dans lesquelles :
= R représente :
- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
= Q représente :
- un atome d'hydrogène ;
- CN ;

- NR1R2;
- un groupement C1-C2 alkyl-amine ;
= T3 représente un groupement aryle, substitué ou non substitué ;
= T4 représente :
- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié
ou non ramifié ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, identique ou différent, représente un groupement ¨
CHG2, 0;
= m représente 0, 1, 2 ou 3;
= T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
= T5 représente un résidu d'un acide aminé
lié en position N-terminale ;
= G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
= L1, identique ou différent, représente 0, S, CHR8, -NR8;
= q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= R7 et R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
= G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un benzyle ;
= R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
= R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B1) dans laquelle = R représente :
- un groupement bis-hydroxyphényle ;
- un groupement indole ;
- un groupement furane ;
= Q représente :
- CN ;

- un groupement CH2-NH3+CI-, NH3+CI-.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B2) dans laquelle = R représente un groupement bis-hydroxyphényle ;
= Q représente CN ;
= T représente un groupement phényle.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formules (B3a), (B4a) ou (B5a) R

gOl Q
1.1 (B3a) (B4a) 5 ,T5 R
N
H
le Q

(B5a) dans lesquelles :
= Q représente un atome d'hydrogène, ¨CN, -NR1R2, un groupement C1-C2 alkyl-amine ;
= T4 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié
ou non ramifié ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, identique ou différent, représente un groupement ¨
CHG2, O;
= m représente 0, 1,2 ou 3;
= T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
- un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale ;

= G' représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
= L1, identique ou différent, représente 0, S, CHR8, -NR8;
5 = q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle , = G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -10 OH, un benzyle ;
= R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C1-C6 alkoxy, -NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v-[P(0)(0R21)2],, dans laquelle :
= L3, identique ou différent, représente 0, S, CHR22, -15 NR22 ;
= y représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
= w représente 1 ou 2 = R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un 20 benzyle ;
= R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
= R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH.
25 Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B3a) dans laquelle :
= Q représente un atome d'hydrogène, ¨CN, -NR1R2, un groupement C1-C2 alkyl-amine;
= T4 représente :
30 - un atome d'hydrogène ;
-un groupement tert-butyle ;
- un groupement iso-pentyle ;
- un groupement lauryle ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, identique ou différent, représente un groupement ¨
CHG2, O;

= m représente 0, 1,2 ou 3;
= T2 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
- un groupement cyclohexyle ;
= G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un groupement de formule ¨(L2),-P(0)(0R16)2 dans laquelle :
= L2, identique ou différent, représente 0, S, CHR11, -NR11 ;
= r représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
= Ri et R11 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
= R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C1-C6 alkoxy, -NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v4P(0)(0R21)2],, dans laquelle :
= L3, identique ou différent, représente un groupement ¨CHR22, O;
= y représente 0 ou 1 ;
= w représente 1 ou 2;
= R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
= R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
= R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B4a) dans laquelle :
= Q représente un atome d'hydrogène, ¨CN, -NR1R2, un groupement Ci-C2 alkyl-amine ;
= T4 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié
ou non ramifié ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L représente O;
= m représente 1 ;

= T1 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
- un groupement cyclohexyle ;
= G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
= L1, identique ou différent, représente 0, CHR8 ;
= q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
= R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C1-C6 alkoxy, -NH2, -NO2, un groupement de formule -(L3)v-[P(0)(0R21)2], dans laquelle :
= L3, identique ou différent, représente un groupement ¨CHR22, O;
= y représente 0 ou 1 ;
= w représente 1 ou 2;
= R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
= R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
= R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B5a) dans laquelle :
= Q représente un atome d'hydrogène, ¨CN, -NR1R2, un groupement C1-C2 alkyl-amine ;
= T5 représente un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale et sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine ;
= R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C1-C6 alkoxy, -NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v-[P(0)(0R21)21õ dans laquelle :
= L3, identique ou différent, représente un groupement ¨CHR22, O;
= y représente 0 ou 1 ;
= w représente 1 ou 2;

= R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
= R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
= R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH.
Les différents objets de l'invention et leurs modes de réalisation seront mieux compris à la lecture des exemples qui suivent. Ces exemples sont donnés à titre indicatif, sans caractère limitatif.
Exemple 1 : Acrylate de (E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl) 3-phenylprop-2-ynyle *

CN
HO
lei Ci9Hi3N04 M= 319.08 g.mo1-1 Sous argon, l'iodobenzène (8.9 mmol) a été solubilisé dans un mélange 1,2-diméthoxyéthane (10 mL) et eau (10 mL). Ensuite, ont été additionnés successivement le carbonate de potassium (21.7 mmol), l'iodure de cuivre (0.36 mmol), le triphénylphosphine (0.72 mmol) et 10% palladium sur charbon (0.02 mmol Pd) puis laissés sous agitation pendant 20 min à température ambiante. L'alcool propargylique a été ensuite additionné et le mélange réactionnel porté à 80 C pendant 18 h.
Après refroidissement, le mélange réactionnel a été filtré sur Célite0 et le filtrat évaporé sous vide. Ensuite, le résidu a été dissous dans 20 mL d'acétate d'éthyle et 20 mL
d'eau et la phase aqueuse a été extraite avec l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL), séchée avec du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide. Le brut est purifié sur silice (10%
cyclohexane/ acétate d'éthyle) et l'alcool sous forme d'une huile incolore est isolé (99%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57.59 ¨ 7.24 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 2.12 (se, 1H).
Sous Argon, l'acide cyanoacétique (1.0 mmol) et l'alcool (0.8 mmol) ont été
solubilisés dans 4 mL de dichlorométhane anhydre et le N,N1-dicyclohexylcarbodiimide (1.0 mmol) et la N,N-diméthylaminopyridine (cat.) ont été ajoutés successivement à 0 C.
Après consommation totale de l'acide (CCM), le précipité blanc formé a été filtré et le filtrat évaporé sous vide. Le résidu a été purifié sur silice (5i02, 20% acétate d'éthyle /cyclohexane) et l'ester sous forme d'une huile incolore (52%) a été obtenu.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 7.64 ¨ 7.28 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 3.57 (s, 2H).
Sous argon, le 3,4-dihydroxybenzaldéhyde (0.45 mmol) et la pipéridine (cat.) ont été
ajoutés sur le 2-cyanoacétate de 3-phénylprop-2-ynyle (0.45 mmol) solubilisé
dans 4 mL

de dichlorométhane anhydre. Ensuite, à température ambiante, le mélange réactionnel a été agité jusqu'à consommation totale du 2-cyanoacétate de 3-phénylprop-2-ynyle (CCM).
Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure de magnésium, la phase organique a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 mL), séchée avec sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été
purifié sur silice (Si02, 30% acétate d'éthyle /cyclohexane) et l'ester acrylate de (E-2-cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl) 3-phenylprop-2-ynyle sous forme d'un solide jaune pâle (40%) a été
obtenu. RMN 1H (400 MHz, Me0D-c/4: 5 8.17 (s, 1H), 7.69 ¨ 7.27 (m, 8H), 5.14 (s, 2H).
HR ¨ESI-MS calculé pour C19H13N04 (M + Na) = 342.0732 ; trouvé 342.0742.
Exemple 2 : Acide (E)-2-cyano-3-(furan-3-y1) acrylique 32).=
en 1 OH
i M= 163.02 g.mo1-1 Sous argon, l'acide cyanoacétique (7.05 mmol) a été dissout dans le dichlorométhane anhydre (10 mL), le t-butanol (7.76 mmol) et le N,N1-dicyclohexylcarbodiimide (7.05 mmol) ont été ajoutés à température ambiante. Après 1 h, le précipité a été filtré
sous vide et le filtrat évaporé sous vide. Le résidu a été purifié sur silice (5i02, 10%
acétate d'éthyle /cyclohexane) et l'ester t-butylique sous forme d'une huile incolore (61%) a été obtenu.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5: 3.39 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).
Sous argon, le 3-furaldéhyde (2.34 mmol) et la pipéridine (cat.) ont été
ajoutés sur l'ester butylique (2.12 mmol) solubilisé dans 15 mL de dichlorométhane anhydre.
Ensuite à
température ambiante, le mélange réactionnel a été agité jusqu'à consommation totale de l'ester (CCM). Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été
purifié sur silice (éluant : cyclohexane et acétate d'éthyle) et l'alcène sous forme d'une poudre jaune (45%) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 8.03 (s, 1H), 8.02 - 7.23 (m, 3H), 1.56 (se, 9H).
Sous Argon, l'alcène (0.29 mmol) a été solubilisé dans le l'acide trifluoroacétique (1 mL).
Après 1 h 30 d'agitation à température ambiante, l'acide trifluoroacétique a été évaporé
sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther et ensuite l'éther évaporé
sous vide.
L'expérience a été répétée 3 fois et l'acide (E)-2-cyano-3-(furan-3-y1) acrylique sous forme d'une poudre jaune pale (90%) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, Me0D-c/4: 5 8.28 (s, 1H), 8.26 (s 1H, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H). HR ¨ESI-MS
calculé pour C8H5NO3 (M + Na) = 186.0167; trouvé 186.0170.
Exemple 3 : Acide 6,7-dihydroxy-1H-indole-2-carboxylique HO gOi OH
HO NH

M= 193.03 g.mo1-1 La DL-DOPA (5 mmol) a été solubilisée dans l'eau (500 mL). Après 5 min d'agitation à
température ambiante, une solution de ferricyanure de potassium (20 mmol) dans 60 mL
10 d'eau a été ajoutée. Ensuite, une solution aqueuse de soude à 1 M a été
ajoutée jusqu'à
pH = 13. Après 20 min d'agitation sous argon, le mélange réactionnel a été
acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 6 M jusqu'à pH = 2 et la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 mL). Les phases organiques réunies ont été séchées et filtrées sous vide et un solide marron pale est obtenu puis lavé avec une 15 solution saline contenant 1 mmol de Na2S205 puis avec une solution saline (2 x 100 mL).
La phase organique a été séchée avec du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu a été purifié sur silice (Si02, 90% acétate d'éthyle /
méthanol) et l'acide 6,7-dihydroxy-1H-indole-2-carboxylique sous forme d'une poudre marron pale a été
obtenu. RMN 1H (400MHz, Me0D-c/4: 5 6.95 (s, 1H) ; 6.93(s, 1H) ; 6.82 (s, 1H).
Exemple 4 : Chlorure de (E)-2-carboxy-3-(3,4-dihydroxyphényl)prop-2-én-1-ammonium iel 1 OH

HO NH3itl-M= 245.04 g.mo1-1 Le triéthylphosphonoacétate (44.62 mmol) a été ajouté à une solution de méthanol (108 mL) contenant du paraformaldéhyde (89.24 mmol) et de la pipéridine (4.46 mmol). Après 24 h à reflux, le solvant a été évaporé sous vide et l'alcool primaire a été
obtenu. Le résidu a été solubilisé dans le toluène (60 ml), traité avec de l' acide para-toluènesulfonique monohydrate (4.46 mmol) et le mélange réactionnel a été mis à reflux dans un montage Dean-Stark. Après 16 h, le mélange a été concentré sous vide et distillé
sous pression réduite pour donner le phosphonate de vinyle sous forme d'une huile jaune pâle (92%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 6.82 (dd, J = 2 Hz et JF-i_p = 41.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 2 Hz et JF-i_p = 20.9 Hz, 1H), 4.18 (m, 6H), 1.36 (m, 3H), 1.33 (m, 6H).

Une solution de t-butoxycarbonylamine (5.08 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (7 ml) a été ajoutée, sous agitation, goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (50% dans l'huile, 9.30 mmol) dans le tétrahydrofurane anhydre (15 mL) sous argon à 0 C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 30 min à 0 C et une solution d'acrylate-2-diéthoxyphosphoryl d'éthyle (4.23 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (7 mL) a été
ajoutée. La réaction a été agitée pendant 1 h à température ambiante. Ensuite, de l'eau (20 mL) a été ajoutée au mélange réactionnel. Celui-ci a été acidifié à pH 5 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M. La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 30 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Pour finir, le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (70%
acétate d'éthyle / cyclohexane) pour donner le 3-t-butoxycarbonylamino-2-diéthoxyphosphory1-3-propionate d'éthyle sous forme d'une huile incolore (62%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 5.10 (se, 1H), 4.15 (m 6H), 3.60 (m, 2H), 3.26 (td, J = 23.0, 7.0 Hz, 1H), 1.40 (se, 9H), 1.33 (m, 6H), 1.25 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
Sous argon, une solution de 3-t-butoxycarbonylamino-2-diéthoxyphosphory1-3-propionate d'éthyle (6.56 mmol) dans le tétrahydrofurane anhydre (11 mL) a été ajoutée goutte à
goutte sur de l'hydrure de sodium (50% dans l'huile minérale, 9.2 mmol) en suspension dans le tétrahydrofurane anhydre (11 mL) à 0 C. Le mélange réactionnel a été
agité
pendant 30 min à 0 C et ensuite le 3,4-bis(méthoxyméthoxy)benzaldéhyde (5.05 mmol) a été solubilisé dans le tétrahydrofurane anhydre (11 mL) qui est ajouté goutte à goutte.
Après consommation totale de l'aldéhyde (CCM), la réaction a été arrêtée avec de l'eau.
La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été
purifié sur silice par chromatographie sur colonne (20% acétate d'éthyle /
cyclohexane) et l'alcène (E) sous forme d'une huile incolore (60%) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 7.69 (s, 1H), 7.15 - 7.33 (m, 3H), 5.25 et 5.28 (2 x s, 4H), 5.8 (se, 1H), 4.26 (q, J
= 7.0 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 6H), 1.42 (se, 9H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz).
L'alcène E (0.642 mmol) a été solubilisé dans le méthanol (2.5 mL) puis une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium à 1M (1.92 mmol) a été ajoutée. Après consommation totale de l'ester (CCM), le solvant a été évaporé sous vide. La phase aqueuse a été
traitée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M jusqu'à pH = 2.
Ensuite, la phase aqueuse a été extraite avec l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation du solvant sous vide, l'acide désiré (91%) est obtenu. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 7.69 (s, 1H), 7.15 - 7.33 (m, 3H), 5.25 et 5.28 (2 x s, 4H), 5.8 (se, 1H), 4.20 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 6H), 1.42 (se, 9H).

A une solution d'acide (E)-3-(3,4-bis(méthoxyméthoxy)phényI)-2-((t-butoxy-carbonylamino)méthyl) acrylique (0,25 mmol) dans du méthanol (50 mL) a été
ajouté une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10% (10 mL). Le mélange réactionnel a été
agité pendant 2 jours à température ambiante. Ensuite, le solvant a été
évaporé sous vide et le résidu a été dissous dans 2 mL de dichlorométhane puis du méthanol a été
ajouté, provoquant la précipitation du composé. Le précipité a été filtré sous pression réduite et le chlorure de de (E)-2-carboxy-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-en-1-ammonium a été
obtenu sous forme d'une poudre blanche (40%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 13.00 (s, 1H), 9.71 (se, 1H), 9.28 (se, 1H), 8.13 (se, 3H), 7.73 (s, 1H), 6.99 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J
= 1.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 3.84 (se, 2H). HR -ESI-MS
calculé
pourC10H12N04 (M + Hl = 210.0766; trouvé 210.0776.
Exemple 5 : Acide (Z)-2-fluoro-3-phénylacrylique O

F

M= 166.04 g.mo1-1 A une solution fraîchement distillée de diisopropylamine (19.3 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (8 mL) a été ajouté du n-butyl lithium 1.6 M (18.8 mmol) à -30 C. La solution a été agitée pendant 30 min à -30 C. Elle a été ensuite transférée dans une solution composée 2-fluoroacétate d'éthyle (4.7 mmol) et de chlorure de triméthylsillyle (28.3 mmol) dans 45 mL de tétrahydrofurane anhydre, à -78 C.
Le mélange réactionnel a été agité puis laissé revenir à 0 C sur une période de 4h. Le mélange réactionnel a été traité par une solution saturée de carbonate de sodium (100 mL) à 0 C. La phase aqueuse a été extraite par l'éther (3 x 50 mL). La phase organique a été séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée (20 mL). Elle a été lavée par une solution tartrique (50 mL) et agitée 12 h à température ambiante. La phase aqueuse a été extraite 2 fois par l'éther (2 x 20 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées avec du sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie (Si02, 10% éther de diéthyle/pentane) pour conduire à au 2-fluoro-2-(triméthylsilyl)acétate d'éthyle sous forme d'huile incolore (800 mg, 95%). El-MS (70 eV) m/z: 178. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 4.95 (d, J =
48.1 Hz, 1H), 4.20 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.18 (s, 9H).
A une solution fraichement distillée de diisopropylamine (2.57 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (13 mL), a été ajoutée une solution 1.6 M de n-BuLi (2.57 mmol) à -30 C). La solution a été agitée pendant 30 min à -30 C puis refroidie à -78 C. Le 2-fluoro-2-(triméthylsilyl)acétate d'éthyle (2.25 mmol), dissout dans du tétrahydrofurane anhydre (2 mL) a été ajoutée à la solution de LDA formée puis agitée pendant 40 min à -78 C suivie par addition d'une solution de benzaldéhyde (2.31 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (2 mL). La solution a été portée à -78 C jusqu'à
disparition totale du 2-fluoro-2-(triméthylsilyl)acétate d'éthyle (suivi par GC-MS). Le mélange réactionnel a été traité par une solution saturée de chlorure d'ammonium (30 mL) à 0 C.
La phase aqueuse a été extraite par l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL). Les phases organiques réunies sont séchées avec du sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (5% acétate d'éthyle/cyclohexane) pour conduire au (Z) 2-fluoro-3-phénylacrylate d'éthyle sous forme d'huile incolore (216.7mg, 50%). El-MS (70eV): m/z = 194. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 7.65 - 7.31 (m 5H), 6.92 (d, J = 35.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H).
L'ester (1.12 mmol) a été solubilisé dans le méthanol et ensuite on ajoute une solution aqueuse de soude à 1.5 M (2.23 mmol). Après consommation totale de l'ester (CCM), le solvant a été évaporé sous vide. La phase aqueuse a été traitée avec une solution d'acide chlorhydrique à 1M jusqu'à pH = 2. Ensuite, la phase aqueuse a été extraite avec l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation du solvant sous vide, l'acide (Z)-2-fluoro-3-phénylacrylique sous forme d'un solide blanc (91%) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 8.75 (se, 1H), 7.67-7.38 (m, 5H), 7.07 (d, J = 34.6 Hz, 1H). HR ¨ESI-MS calculé pour C9H602F (M - Hl =
165.0352; trouvé 165.0341 Exemple 6 : Acide (E)-2-cyano-3-(1H-indo1-2-yl)acrylidue 3' 5' 4' 1 OH
6' .NH ON
9. 1' 7' 8' M= 212.06 g.mo1-1 L'acide sulfurique (248 pL) a été ajouté à une solution d'acide indole-2-carboxylique (2,48 mmol) dans l'éthanol absolu (8 mL). Le mélange réactionnel a été porté à
reflux pendant 15 h, et acide sulfurique (248 pL) a été ajouté. Le mélange réactionnel a été
chauffé
pendant encore 3 h. Après refroidissement à température ambiante, le solvant a été
évaporé sous pression réduite, le résidu a été dissous dans 10 mL de DCM, et la solution résultante a été lavée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium (3 x 20 mL), eau (10 mL) et saumure (10 mL). La phase organique a été séchée avec du sulfate de magnésium, filtrée, évaporée sous pression réduite pour donner une poudre blanche (365.8 mg, 77%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 8.93 (s, 1H), 7.70 et 7.43 (2 x d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J =
7.1 Hz, 3H). Une solution de 1H -indole-2-carboxylate d'éthyle (2,65 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (10 mL) a été ajoutée goutte à goutte à une solution refroidie (0 C) une suspension de hydrure de lithium aluminium (3.98 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (10 mL) et le mélange agité pendant 2 h. La réaction a été
stoppée par addition goutte à goutte de méthanol (5 mL) et lavée avec de l'eau (20 mL).
La phase organique a été séchée avec du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (Si02, 40%
acétate d'éthyle / cyclohexane) pour donner une poudre blanche (386.7 mg, 99%). RMN
1H (400 MHz, CDCI3): 5 8.38 (se, 1H), 7.61 et 7.37 (2 x d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.21 et 7.13 (m, 2H), 6.43 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.84 (se, 2H), 1.93 (se, 1H).
Le (1H-indo1-2-y1) méthanol (2.63 mmol) a été dissous dans du tétrahydrofurane anhydre (40 mL) et traité avec de l'oxyde de manganèse (30.24 mmol). Après agitation pendant 18 h à température ambiante, le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat concentré sous pression réduite pour donner une poudre brune (302 mg, 79%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 9.86 (s, 1H), 9.30 (se, 1H), 7.76 et 7.48 (2 x d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.19 (m, 2H), 7.29 (s, 1H).
Sous argon, l'acide cyanoacétique (7.05 mmol) a été dissout dans le dichlorométhane anhydre (10 mL), le t-butanol (7.76 mmol) et le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (7.05 mmol) sont ajoutés à température ambiante. Après 1 h, le précipité formé a été
filtré et le filtrat évaporé sous vide. Le résidu a été purifié sur silice (5i02, 10% acétate d'éthyle /cyclohexane) et on obtient l'ester t-butylique sous forme d'une huile incolore (61%). RMN
1H (400 MHz, CDCI3): 5: 3.39 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).
Sous argon, l'indole-2-carbaldéhyde (1,91 mmol) et la pipéridine (cat.) sont ajoutés sur le 2- cyanoacétate de t-butyle (1,91 mmol) solubilisé dans 4 mL de dichlorométhane anhydre. Ensuite, à température ambiante, le mélange réactionnel a été agité
jusqu'à
consommation totale du 2- cyanoacétate de t-butyle (CCM). Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium la phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée.
Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été purifié sur silice (5i02, 30% acétate d'éthyle /cyclohexane) et on obtient l'ester sous forme d'un solide jaune (69%). RMN 1H
(400 MHz, CDCI3): 5 9.50 (se, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 et 7.46 (2 x d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.17 (m, 3H,), 1.59 (se, 9H).
Sous Argon, l'ester t-butylique (0.74 mmol) a été solubilisé dans le l'acide trifluoroacétique (3 mL). Après 1 h 30 d'agitation à température ambiante, l'acide trifluoroacétique a été

évaporé sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther puis évaporation de celui-ci.
L'expérience a été répétée 3 fois et l'acide (E)-2-cyano-3-(1H-indo1-2-yl)acrylique sous forme d'un solide jaune pâle (78%) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, Me0D-c/4: c5 11.17 (se, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 et 7.46 (2 x d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.32 et 7.12 (2 x t, 5 J = 7.5 Hz, 2H). HR ¨ESI-MS calculé pour C12H8N202 (M - H+) = 211.0508 ;
trouvé
211.0514.
Exemple 7: (E)-tert-butyl 3-(4-(bis(benzyloxy)phosphoryloxy)phényI)-2-cyanoacrylate =

1 Or4 0 41:-ON
Bn0.1 s Bn00 M= 505.51 g.mo1-1 Sous argon, le N-chlorosuccinimide (1,05 mmol) a été dissous dans du toluène anhydre (5 mL), puis a été ajouté du benzyle phosphite (0,95 mmol). Le mélange réactionnel a été
15 agité pendant 2 heures à température ambiante, puis filtré pour enlever le précipité. Le filtrat ainsi obtenu a été concentré sous pression réduite pour obtenir le dibenzylphosphorochloridate sous forme d'une huile incolore (95%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): c57.35 (bs, 10H), 5.25 (m, 4H).
Sous argon, l'acide cyanoacétique (7.16 mmol) et le t-butanol (6.51 mmol) sont dissouts 20 dans du dichlorométhane anhydre (30 mL) et refroidit à 0 C. Le DCC
(7.16 mmol) et le DMAP (cat.) sont ajoutés à la solution. Le milieu est agité pendant 4 heures à
0 C et 1 h à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne (5i02, 20%
Et0Ac/cyclohexane) pour obtenir l'ester butylique sous la forme d'une huile incolore (86 25 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): c54.23 (q, J= 6.5 Hz, 2H, H-3), 3.44 (s, 2H, H-2), 1.28 (t, J =
6.5 Hz, 3H, H-4).
Sous argon, le 4-hydroxybenzaldéhyde (0.53 mmol) et la pipéridine (cat.) ont été ajoutés à l'ester butylique (0.53 mmol) solubilisé dans le dichlorométhane anhydre.
Ensuite, le 30 mélange réactionnel a été agité, à température ambiante, jusqu'à
consommation totale de l'ester (CCM). Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, la phase organique a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été

purifié sur silice (éluant : cyclohexane et acétate d'éthyle) pour obtenir le composé (E)-tert-butyl 2-cyano-3-(4-hydroxyphényl)acrylate sous forme d'une poudre marron (71 %).
1H NMR (400 MHz, Me0D-c/4: 5 8.13 (s, 1H, H-3), 7.96 (m, 2H, H-2' and H-6'), 6.93 (m, 2H, H-3' and H-5'), 1.58 (s, 9H, 3 x CH3).
Sous argon, à une solution de (E)-tert-butyl 2-cyano-3-(4-hydroxyphényk)acrylate (0,41 mmol) dans l'acétonitrile (2 mL) ont été ajoutés successivement et à
température ambiante, du dibenzyle chlorophosphonate (0,61 mmol) puis du carbonate de potassium (1,64 mmol). Le mélange réactionnel a été agité pendant 5 jours, puis traité
par l'ajout d'une solution aqueuse. La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été purifié sur silice (5i02, Et0Ac/cyclohexane) et on obtient le composé sous forme d'une huile incolore (20%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 8.09 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 10H), 7.21 (d, J= 8.3 Hz, 2H,), 5.13 (d, JP,H =
10.5 Hz, 4H), 1.59 (s, 9H).
Exemple 8 : évaluation de l'activation des canaux TREK-1 des composés selon l'invention Les ovocytes de xénope dépourvus de leurs cellules folliculaires sont injectés avec 5Ong d'ARNc codant le canal TREK-1.
18-24h après injection, les courants TREK-1 sont enregistrés par la technique de la double électrode. Dans une chambre de perfusion de 0,3 mL, l'ovocyte est empalé avec deux microélectrodes standards (résistance 1-2.5 M) remplies avec une solution 3M de KCI et maintenu à un voltage imposé grâce à un amplificateur Dagan TEV 200 dans une solution standard ND96 (96 mM NaCI, 2 mM KCI, 1.8 mM CaCl2, 2 mM MgC12, 5 mM
HEPES, pH 7.4 avec NaOH) pendant 3 min. Puis une solution du composé (20 nM) est perfusée pendant 15 minutes, suivi d'un rinçage avec ND96 pendant 6 minutes.
La stimulation de la préparation, l'acquisition des données et les analyses sont réalisées en utilisant le logiciel pClamp.
Les résultats sont présentés dans le tableau 1.
Composé R (in vitro) HO
le OH 2,87 HO NH, CI

\
1,31 HO = N OH
H

HO
el 0 gl HO CN i 2,2 1,43 0 ' CN
lei N\ \ 0 2,44 H
NC OH

S OH 1,44 F

HO le o_ 1,12 C
HO N

HO is 1,14 ON o HO

HO
gbi HO (:)< 1,20 CN

HO * 0 1,22 CN
HO
Tableau 1 Les résultats montrent que les composés selon l'invention présentent la propriété d'activer les canaux TREK-1.
Exemple 9 : évaluation de l'effet antalgique des composés selon l'invention Les animaux (souris de 15-20 g) sont prétraités avec le composé (10 mg/kg) ou le véhicule (contrôle) 15 min avant injection de l'acide acétique (solution 0.6%, 10 mL/kg) dans la cavité péritonéale de l'animal où elle active les nocicepteurs directement et/ou produit une inflammation des viscères (organes subdiaphragmatiques) et subcutanée (paroi musculaire) des tissus. Le nombre de crampes abdominales induites, déterminées pendant 15 min après l'injection de l'acide acétique est utilisée comme un paramètre de douleur. L'inhibition de la douleur (effet antalgique) est déterminée en comparant le nombre de crampes induites en présence et absence de molécules.
Les résultats sont présentés dans le tableau 2.
Composé Inhibition de la douleur en `)/0 (in vivo) HO gOi OH 50 HO NH3+Ci Igbi \

HO N OH
H

HO s CN 0 * 22 HO

gOl \ 0 N \ 26 H
NC OH

gliOH 34 F

HO le C)--- -ii 45 ON
HO

HO * 0 55 ON
HO

HO el 0< 43 ON
HO

HO
le 0 27 CN
HO
Tableau 2 Les résultats montrent que les composés selon l'invention présentent des propriétés significatives d'inhibition de la douleur.

Claims (25)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (A) :
dans laquelle :
.cndot. R représente :
- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué
ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
.cndot. Q représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement C1-C6 alkyle, un groupement C1-C6 alkyl-amine, -CN, -NR1R2, -C(O)OR1, un groupement -NR3C(O)OR4;
.cndot. Q, R et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle, un hétérocycle, un carbocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes ou un hétérocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
.cndot. X représente O, -CH2, S, NR1 ;
.cndot. E, identique ou différent, représente un groupement -CHG1;
.cndot. n représente 0, 1, 2 ou 3 ;
.cndot. T représente :
- un atome d'hydrogène ;

- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié
ou non ramifié ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(O)(OT1)2 dans laquelle :
~ L, identique ou différent, représente un groupement ¨
CHG2, O;
~ m représente 0, 1, 2 ou 3 ;
~ T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle;
- un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale ;
- un groupement aryle ;
- un groupement C1-C6alkyl-aryle ;
- un groupement C1-C6 alkyl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-hétérocycle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
- un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 8, 9 ou 10 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
.cndot. R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
.cndot. R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH ;
.cndot. R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
.cndot. R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un groupement C1-C6 alkyl-aryle ;
.cndot. G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un groupement de formule -(L1)q-P(O)(OR7)2 dans laquelle :
~ L1, identique ou différent représente O, S, CHR8, -NR8;
~ q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;

.cndot. R7 et R8 représentent indépendamment un atome d' hydrogène ou un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
.cndot. G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un benzyle ;
ainsi qu'un isomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la douleur à l'exclusion de i) cinnamyl 3-4-dihydroxy-.alpha.-cyanocinnamate (CDC), ii) éthyl 3-4-dihydroxy-.alpha.-cyanocinnamate (EDHBCA), iii) 2-éthylthiophényl 3-4-dihydroxy-.alpha.-cyanocinnamate (TEDHBCA), iv) N-(3'-phénylpropyl)-3,4-dihydroxybenzylidènecyanoacétamide (Tyrphostin B46), v) 1-carboxy-1-cyano-2(3,4-dihydroxyphényl)éthylène, vi) 1-carboxy-1-cyano-2-phényléthylène, vii) 1-carboxy-1-carboxy-2(4-hydroxyphényl)éthylène, viii) 1-carboxy-1-cyano-2(3,4-dihydroxyphényl)éthylène, ix) 1-carboxy-1-cyano-2(4,5-dihydroxyphényl)éthylène, x) 1-carboxy-1-cyano-2(4-méthoxyphényl)éthylène, xi) 1-carboxy-1-cyano-2(4-fluorophényl)éthylène, xii) 1-carboxy-1-cyano-2(4-chlorophényl)éthylène, xiii) 1-carboxy-1-cyano-2(4-hydroxy-3,5-méthoxyphenyl)éthylène, xiv) 1-carboxy-1-cyano-2(4-hydroxyphényl)éthylène, xv) 1-carboxy-1-cyano-2(4-formylphényl)éthylène xvi) 1-carboxy-2(4-hydroxyphényl)éthylène, xvii) composé de formule xviii) composé de formule xix) composé de formule xx) 2-éthoxybenzène 3-4-dihydroxy-.alpha.-cinnamate (CAPE), xxi) acide 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoïque, xxii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de méthyle, xxiii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d'éthyle, xxiv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de lauryle, xxv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de tert-butyle, xxvi) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' iso-pentyle, xxvii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de butyle, xxviii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d'octanyle, xxix) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' iso-propyle, xxx) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' iso-butyle, xxxi) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de benzyle, xxxii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de phénéthyle.
2. Composé selon la revendication 1 de formule A
à l'exclusion de i) composé de formule dans laquelle .cndot. Q6 représente un atome d'hydrogène, -CN, -COOH ;
.cndot. X4 représente O ;
.cndot. T4 représente un atome d'hydrogène ;
.cndot. R13 représente un atome d'hydrogène, -OH, C1-C2alkoxy ;
.cndot. R14 représente un atome d'hydrogène, -OH, C1-C2alkoxy, -NO2, tert-butyle, iso-proline, -CH2SMe, -OCH, -F, -Cl ;

.cndot. R15 représente un atome d'hydrogène, -OH, C1alkoxy, -NO2, tert-butyle, iso-proline, -CH2SPh, -CH2SMe;
.cndot. R16 représente un atome d'hydrogène, -OH ;
ii) composé de formule dans laquelle .cndot. R17 représente un halogène, -CF3, -NO2, -NH2, -CN ;
.cndot. R18 représente C1-C8alkyle, C2-C8alcényle, C1-C8alkoxy, -NH-C1-C8alkyle, -C(O)- C1-C8alkyle, -O-C(O)-C1-C8alkyle, -CO2-C1-C8alkyle, -C(O)-NH-C1-C8alkyle, -NH-C(O)-C1-C8alkyle, avec les groupes C1-C8alkyle, C2-C8alcényle peuvent être ramifié ou non-ramifie et peuvent être optionnellement substitué par au moins un groupe sélectionné parmi un halogène, un alkoxy inférieur, -NH2, -NH-(alkyle inférieur), -N-(alkyle inférieur)2, cycloalkyle, aryle et un hétérocycle ;
.cndot. R19 représente un halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, -NH2, -NH-(alkyle inférieur), -N-(alkyle inférieur)2, -CF3, -NO2, -CN ;
.cndot. .R20 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur ;
.cndot. s représente un entier allant de 0 à 2 ;
.cndot. t représente un entier allant de 1 à 2 ;
.cndot. u représente un entier allant de 0 à 2.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2 de formules (A1), (A2), (A3) et (A4) dans lesquelles :
.cndot. R représente :
- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué
ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
.cndot. Q représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement C1-C6 alkyle, un groupement C1-C6alkyl-amine, -CN, -NR1R2, -C(O)OR1, un groupement NR3C(O)OR4;
.cndot. Q, R et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle, un hétérocycle, un carbocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes ou un hétérocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
.cndot. X représente O, -CH2, S, NR1 ;
.cndot. T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C1-C12 alkyle substitué ou non substitué, ramifié ou non ramifié ;
- un groupement de formule -(L)m-P(O)(OT1)2 dans laquelle :

.cndot. L, identique ou différent, représente un groupement CHG2, O ;
.cndot. m représente 0, 1, 2 ou 3 ;
.cndot. T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
- un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale ;
- un groupement aryle ;
- un groupement C1-C6 alkyl-aryle ;
- un groupement C1-C6 alkyl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-hétérocycle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
- un hétérocycle à 5 ou 6 membres, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 8, 9 ou 10 membres, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
.cndot. R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
.cndot. R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH;
.cndot. R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
.cndot. R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un groupement C1-C6 alkyl-aryle.
.cndot. G1, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un groupement de formule -(L1)q-P(O)(OR7)2 dans laquelle :
.cndot. L1, identique ou différent représente O, S, CHR8, -NR8 ;
.cndot. q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
.cndot. R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;

.cndot. G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un benzyle.
4.
Composé selon les revendications 1 à 3 de formules (1a), (1 b), (1c), (1d), (1e), (2a), (2b), (2c), (2d), (2e), (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (4a), (4b), (4c), (4d) ou (4e) :
dans lesquelles :
.cndot. Q représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement C1-C6 alkyle, un groupement C1-C6 alkyl-amine, -CN, -NR1R2, -C(O)OR1 ;
.cndot. Q1 représente ¨CR1, N, NH+Z-, NH3+Z- dans lesquels Z- représente indépendamment un ion halogénure, un ion carboxylate ;
.cndot. Q2 et Q3 représentent indépendamment ¨CR9R10, O, S, NR1 ;
.cndot. Q4 représente N, NH+Z-;

.cndot. Q5 représente O, S, NR1;
.cndot. X représente O, ¨CH2, S, NR1 ;
.cndot. T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié
ou non ramifié ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(O)(OT1)2 dans laquelle :
~ L, identique ou différent, représente un groupement -CHG2, O ;
~ m représente 0, 1, 2 ou 3 ;
~ T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
- un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale ;
- un groupement aryle ;
- un groupement C1-C6 alkyl-aryle ;
- un groupement C1-C6 alkyl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-hétérocycle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
- un hétérocycle à 5 ou 6 membres, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 8, 9 ou 10 membres, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
.cndot. R1, R9 et R19 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
.cndot. R2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH ;
.cndot. R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C1-C6 alkoxy, -NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v-[P(O)(OR21)2]w dans laquelle :

~ L3, identique ou différent, représente O, S, CHR22, -NR22 ;
~ v représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
~ w représente 1 ou 2 ;
~ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
.cndot. G1, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un cycle époxyde, un groupement de formule -X2¨(L1)q-P(O)(OR7)2 dans laquelle :
.cndot. L1, identique ou différent représente O, S, CHR8, -NR8 ;
.cndot. q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
.cndot. R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
.cndot. G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un benzyle.
5. Composé selon la revendication précédente de formules (1a), (2a), (3a) ou (4a) dans lesquelles :
.cndot. Q représente un atome d'hydrogène, ¨CN, -CH2NH3+Z-, -C(O)OH, -F ;
.cndot. Q1 représente ¨CH, NH+Z-;
.cndot. Z-représente Cl-, TFA-;
.cndot. X représente O, NH ;
.cndot. T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement méthyle ;
- un groupement éthyle ;
- un groupement tert-butyle ;
- un groupement iso-pentyle ;
- un groupement lauryle ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(O)(OT1)2 dans laquelle :

~ L, identique ou différent, représente un groupement -CHG2;
~ m représente 0, 1, 2 ou 3 ;
~ T1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle;
- un résidu d'un acide aminé, lié en position N-terminale et sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine ;
- un groupement phényle ;
- un groupement cyclohexyle ;
- un groupement ;
- un groupement , - un groupement indole ;
.cndot. G1, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un cycle époxyde, un groupement de formule -(L1)q-P(O)(OR7)2 dans laquelle :
~ L1, identique ou différent, représente O, S, CHR8, -NR8;
~ q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
~ R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, un groupement éthyle, un benzyle ;
.cndot. G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un benzyle ;
.cndot. R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C1-C6 alkoxy, -NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v-[P(O)(OR21)2]w dans laquelle :
~ L3, identique ou différent, représente un groupement ¨CHR22, O;
~ v représente 0 ou 1 ;
~ w représente 1 ou 2 ;

.cndot. R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle.
6. Composé selon les revendications 4 ou 5 de formule (1a) dans laquelle :
.cndot. Q représente un atome d'hydrogène, ¨CN, -CH2NH3+ TFA-, -C(O)OH, -F ;
.cndot. Q1 représente ¨CH, NH + TFA-;
.cndot. X représente O, NH ;
.cndot. T représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, un groupement éthyle, un groupement tert-butyle, un groupement iso-pentyle, un groupement lauryle, un groupement cyclohexyle, un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale et sélectionné dans le groupe constitué
par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine, un groupement de formule ¨(L)m-P(O)(OT1)2 dans laquelle :
.cndot. L, identique ou différent, représente un groupement -CHG2, O ;
.cndot. m représente 0, 1, 2 ou 3 ;
.cndot. T1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
.cndot. R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C1-C6 alkoxy, -NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v-[P(O)(OR21)2]w dans laquelle :
.cndot. L3, identique ou différent, représente un groupement ¨CHR22, O ;
.cndot. v représente 0 ou 1 ;
.cndot. w représente 1 ou 2 ;
.cndot. R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
.cndot. G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, -OH, un benzyle.
7. Composé selon les revendications 4 ou 5 de formule (2a) dans laquelle :
.cndot. Q représente un atome d'hydrogène, ¨CN ;
.cndot. Q1 représente ¨CH ;
.cndot. X représente O ;
.cndot. T représente :

- un groupement de formule ¨(L)m-P(O)(OT1)2 dans laquelle :
.cndot. L représente O ;
.cndot. m représente 1 ;
.cndot. T1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
- un groupement ;
.cndot.
- un groupement , - un groupement indole ;
.cndot. G1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, -OH, un groupement de formule -(L1)q-P(O)(OR7)2 dans laquelle :
.cndot. L1, identique ou différent, représente O, CHR8 ;
.cndot. q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
.cndot. R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un benzyle ;
.cndot. R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement de formule ¨
(L3)v-[P(O)(OR21)2]w dans laquelle :
.cndot. L3, identique ou différent, représente un groupement ¨CHR22, O ;
.cndot. v représente 0 ou 1 ;
.cndot. w représente 1 ou 2 ;
.cndot. R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle.
8. Composé selon les revendications 4 ou 5 de formule (3a) dans laquelle :
.cndot. Q représente ¨CN ;
.cndot. Q1 représente ¨CH ;
.cndot. X représente O ;
.cndot. T représente un groupement phényle ;
.cndot. G1 représente un atome d'hydrogène, -OH, 2 groupements G1 adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ;

.cndot. R5 et R6 représentent OH.
9. Composé selon les revendications 4 ou 5 de formule (4a) dans laquelle :
.cndot. Q représente ¨CN ;
.cndot. Q1 représente ¨CH ;
.cndot. X représente 0 ;
.cndot. T représente un groupement phényle ;
.cndot. G1 représente un atome d'hydrogène, -OH, 2 groupements G1 adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ;
.cndot. R5 et R6 représentent OH.
10. Composé selon la revendication 4 de formules (1 b), (2b), (3b) ou (4b) dans lesquelles :
.cndot. Q représente ¨CN, -C(O)OH, -F, -CH2NH3+ Z-, dans lesquelles Z-représente indépendamment Cl- ou TFA- ;
.cndot. Q2 représente ¨CR6R10, O, S ;
.cndot. X représente O ou NH ;
.cndot. T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement méthyle ;
- un groupement éthyle ;
- un groupement propyle ou isopropyle, - un groupement butyle ou tert-butyle ;
- un groupement phényle ;
- un groupement ;
- un groupement , - un groupement indole ;
.cndot. G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ;

.cndot. R9 et R19 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle.
11. Composé selon les revendications 4 ou 10 de formule (1b) dans laquelle :
.cndot. Q représente ¨CN, -CH2NH3+ TFA- ;
.cndot. Q2 représente O, S ;
.cndot. X représente O ;
.cndot. T représente un atome d'hydrogène.
12. Composé selon la revendication 4 de formules (1c), (2c), (3c) ou (4c) dans lesquelles :
.cndot. Q représente ¨CN, -CH2NH3'2-, -C(O)OH, -F ;
.cndot. Q3 représente ¨CR9R19, O, S ;
.cndot. Z- est choisi parmi Cl- ou TFA-;
.cndot. X représente O ou NH ;
.cndot. T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement méthyle ;
- un groupement éthyle ;
- un groupement propyle ou isopropyle, - un groupement butyle ou tert-butyle ;
- un groupement phényle ;
- un groupement - un groupement - un groupement indole ;
.cndot. G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ;
.cndot. R9 et R19 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle.
13. Composé selon les revendications 4 ou 12 de formule (1c) dans laquelle :
.cndot. Q représente ¨CN- ;
.cndot. Q2 représente -NH ;
.cndot. X représente O ;
.cndot. T représente un atome d'hydrogène.
14. Composé selon la revendication 4 de formules (1d) ou (1e) dans lesquelles :
.cndot. X représente O, ¨CH2, S, NR1 ;
.cndot. Q1 représente ¨CH, N, NH + Z-;
.cndot. Q4 représente N, NH + Z-;
.cndot. Z- représente indépendamment Cl- ou TFA-;
.cndot. T représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle ;
.cndot. R5 et R6 représentent -OH.
15. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation dans le traitement ou la prévention des douleurs aigues, des douleurs par excès de stimulations nociceptives, des douleurs chroniques, des douleurs neuropathiques, des douleurs viscérales, des douleurs cancéreuses, des douleurs par dysfonctionnement du système sympathique ou des douleurs psychiques.
16. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
17. Composé de formule (B) :
dans laquelle .cndot. R représente :

- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué
ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué
ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
.cndot. Q représente un atome d'hydrogène, ¨CN, -NR1R2, un groupement C1-C2 alkyl-amine ;
.cndot. X représente O, -NH ;
.cndot. E, identique ou différent, représente un groupement ¨CHG1;
.cndot. n représente 0 ou 1 ;
.cndot. T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C2-C4 alcynyl-aryle, substitué ou non substitué ;
- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié
ou non ramifié ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(O)(OT1)2 dans laquelle :
.cndot. L, identique ou différent, représente un groupement ¨
CHG2, O ;
.cndot. m représente 0, 1, 2 ou 3 ;
.cndot. T1 représente un hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
- un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
.cndot. G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un groupement de formule -(L1)q-P(O)(OR7)2 dans laquelle :
.cndot. L1, identique ou différent, représente O, S, CHR8, -NR8;
.cndot. q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;

.cndot. R7 et R8 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle .cndot. G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un benzyle ;
.cndot. R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
.cndot. R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH ;
ainsi qu'un isomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; à
l'exception i) des composés de formule (B) dans lesquelles R représente un groupement aryle, T représente un atome d'hydrogène, Q représente ¨CN et n représente 0, ii) cinnamyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (CDC), iii) acide 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoïque, iv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de méthyle, v) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d'éthyle, vi) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de lauryle, vii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de tert-butyle, viii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' iso-pentyle, ix) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de butyle, x) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d'octanyle, xi) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' iso-propyle, xii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate d' iso-butyle, xiii) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de benzyle, xiv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de phénéthyle, xv) 3-(3,4-dihydroxyphényl)-2-propènoate de cyclohexyle xvi) éthyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (EDHBCA), xvii) 3-(4-nitrophényl)-2-propènoate de méthyle, xviii) 3-(4-chlorophényl)-2-propènoate de méthyle, xix) 3-(4-bromophényl)-2-propènoate de méthyle, xx) 3-phényl-2-propènoate de méthyle, xxi) 3-(3-chlorophényl)-2-propènoate de méthyle.
18. Composé selon la revendication précédente de formules (B1), (B2), (B3), (B4) ou (B5) :

(B5) dans lesquelles :
.cndot. R représente :
- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué
ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
.cndot. Q représente :
- un atome d'hydrogène ;
- CN ;
- NR1R2;
- un groupement C1-C2 alkyl-amine ;
.cndot. T3 représente un groupement aryle, substitué ou non substitué ;
.cndot. T4 représente :

- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié
ou non ramifié ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(O)(OT1)2 dans laquelle :
~ L, identique ou différent, représente un groupement ¨
CHG2, O;
~ m représente 0, 1, 2 ou 3 ;
~ T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
.cndot. T5 représente un résidu d'un acide aminé
lié en position N-terminale ;
.cndot. G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un groupement de formule -(L1)q-P(O)(OR7)2 dans laquelle :
~ L1, identique ou différent, représente O, S, CHR8, -NR8;
~ q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
~ R7 et R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
.cndot. G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un benzyle ;
.cndot. R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
.cndot. R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH.
19. Composé selon la revendication 18 de formule (B1) dans laquelle :
.cndot. R représente :
- un groupement bis-hydroxyphényle ;
- un groupement indole ;
- un groupement furane;
.cndot. Q représente :
- CN ;
- un groupement CH2-NH3+ Cl-, NH3+ Cl-.
20. Composé selon la revendication 18 de formule (B2) dans laquelle :

.cndot. R représente un groupement bis-hydroxyphényle ;
.cndot. Q représente un hydrogène ou CN ;
.cndot. T représente un groupement phényle.
21. Composé selon la revendication 18 de formules (B3a), (B4a) ou (B5a) ans lesquelles :
.cndot. Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR1R2, un groupement C1-C2 alkyl-amine ;
.cndot. T4 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié
ou non ramifié ;
- un groupement de formule -(L)m-P(o)(OT1)2 dans laquelle :
.cndot. L, identique ou différent, représente un groupement -CHG2, O ;
.cndot. m représente 0, 1, 2 ou 3 ;
.cndot. T1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
- un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale ;
.cndot. G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un groupement de formule -(L1)q-P(O)(OR7)2 dans laquelle :

.cndot. L1, identique ou différent, représente O, S, CHR8, -NR8;
.cndot. q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
.cndot. R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;cndot. G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un benzyle ;
.cndot. R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C1-C6 alkoxy, -NH2, -NO2, un groupement de formule -(L3)v-[P(O)(OR21)2], dans laquelle :
.cndot. L3, identique ou différent, représente O, S, CHR22, -NR22;
.cndot. v représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
.cndot. w représente 1 ou 2 .cndot. R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
.cndot. R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
.cndot. R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH.
22. Composé selon la revendication 21 de formule (B3a) dans laquelle :
.cndot. Q représente un atome d'hydrogène, -CN, -NR1R2, un groupement C1-C2 alkyl-amine;
.cndot. T4 représente :
- un atome d'hydrogène ;
-un groupement tert-butyle ;
- un groupement iso-pentyle ;
- un groupement lauryle ;
- un groupement de formule -(L)m-P(O)(OT1)2 dans laquelle :
.cndot. L, identique ou différent, représente un groupement -CHG2, O;
.cndot. m représente 0, 1, 2 ou 3 ;

~ T2 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
- un groupement cyclohexyle ;
.cndot. G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un groupement de formule ¨(L2)r-P(O)(OR10)2 dans laquelle :
~ L2, identique ou différent, représente O, S, CHR11, -NR11 ;
~ r représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
~ R10 et R11 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
.cndot. R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C1-C6 alkoxy, -NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v-[P(O)(OR21)2]w dans laquelle :
~ L3, identique ou différent, représente un groupement ¨CHR22, O ;
~ v représente 0 ou 1 ;
~ w représente 1 ou 2 ;
~ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
.cndot. R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
.cndot. R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH.
23. Composé selon la revendication 21 de formule (B4a) dans laquelle :
.cndot. Q représente un atome d'hydrogène, ¨CN, -NR1R2, un groupement C1-C2 alkyl-amine ;
.cndot. T4 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié
ou non ramifié ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(O)(OT1)2 dans laquelle :
~ L représente O ;
~ m représente 1 ;
~ T1 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;

- un groupement cyclohexyle ;
.cndot. G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH, un groupement de formule -(L1)q-P(O)(OR7)2 dans laquelle :
~ L1, identique ou différent, représente O, CHR8;
~ q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
~ R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
.cndot. R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C1-C6 alkoxy, -NH2, -NO2, un groupement de formule -(L3)v-[P(O)(OR21)2]w dans laquelle :
~ L3, identique ou différent, représente un groupement ¨CHR22, O ;
~ v représente 0 ou 1 ;
~ w représente 1 ou 2 ;
~ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
.cndot. R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
.cndot. R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH.
24. Composé selon la revendication 21 de formule (B5a) dans laquelle :
.cndot. Q représente un atome d'hydrogène, ¨CN, -NR1R2, un groupement C1-C2 alkyl-amine ;
.cndot. T5 représente un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale et sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine ;
.cndot. R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C1-C6 alkoxy, -NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v-[P(O)(OR21)2]w dans laquelle :
~ L3, identique ou différent, représente un groupement ¨CHR22, O ;
~ v représente 0 ou 1 ;
~ w représente 1 ou 2 ;
~ R21 et R22 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;

.cndot. R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
.cndot. R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -OH.
25. Procédé de préparation d'un composé de formule (A) dans laquelle R, Q, X, E, T et n sont tels que définis par les revendications 1 à 13, et comprenant :
(i) la préparation d'un composé de formule (E) par la réaction entre un composé de formule (C) et un composé de formule (D) (ii) la réaction d'un composé de formule (E) avec un composé de formule RCHO
pour former le composé de formule (A).
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014100730A1 (fr) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Inhibiteurs de la prmt5 contenant une dihydro- ou tétrahydro-isoquinoléine et leurs utilisations
JP2016505597A (ja) 2012-12-21 2016-02-25 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
US9365555B2 (en) 2012-12-21 2016-06-14 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US9908887B2 (en) 2012-12-21 2018-03-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US8993555B2 (en) 2012-12-21 2015-03-31 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US10653693B2 (en) 2014-08-04 2020-05-19 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
CN104447406B (zh) * 2014-11-27 2017-02-22 广州药本君安医药科技股份有限公司 一种α‑氰基‑4‑羟基肉桂酸衍生物及其制备方法和用途
CN105367601A (zh) * 2015-12-03 2016-03-02 山东大学 姜黄素衍生物及其制备方法
CN105838799A (zh) * 2016-04-29 2016-08-10 北京泱深生物信息技术有限公司 Kcnk2基因的新用途
EP3558992A4 (fr) 2016-12-15 2020-12-02 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Activateur de canaux trek (canaux k+ associés à twik)
CN111247124B (zh) 2017-11-01 2023-10-13 花王株式会社 二羟基吲哚类化合物的制造方法
WO2022104383A1 (fr) * 2020-11-13 2022-05-19 Plex Pharmaceuticals, Inc. Agents pharmacologiques pour traiter des pathologies oculaires

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE164296C (fr) *
DE2808930A1 (de) * 1978-03-02 1979-09-06 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-nitrobenzaldehyd
LU86668A1 (fr) 1986-11-17 1988-06-13 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des derives d'indole associes avec un iodure
KR900016098A (ko) * 1988-04-28 1990-11-12 사하루 게이 죠오 카페인산의 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CA2012634A1 (fr) 1990-03-20 1991-09-20 Hassan Salari Tyrphostines pour le traitement des allergies et des affections inflammatoires et cardiovasculaires
GB9210756D0 (en) * 1992-05-20 1992-07-08 Unilever Plc Cosmetic composition
GB9406137D0 (en) * 1994-03-28 1994-05-18 Erba Carlo Spa N-substituted beta-aryl- and betaheteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation
SE0202465D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
US8097650B2 (en) * 2005-07-27 2012-01-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of treating a condition associated with phosphorylation of TASK-1
CN101282936B (zh) * 2005-10-07 2012-05-16 橘生药品工业株式会社 氮化杂环化合物及包含其的药物组合物
CN101407639B (zh) 2008-11-24 2012-07-04 中国科学院长春应用化学研究所 以五员杂环及其衍生物为共轭单元的有机染料和由其制备的染料敏化太阳能电池
US8709391B2 (en) 2008-11-26 2014-04-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Family of pain producing substances and methods to produce novel analgesic drugs
TWI382062B (zh) * 2009-04-29 2013-01-11 Academia Sinica 有機染料及使用此有機染料的染料敏化太陽能電池
FR2950362B1 (fr) 2009-09-21 2011-10-21 Univ Clermont Auvergne Utilisation d'activateurs de canaux potassiques k2p en tant qu'antalgiques.
JP2011246503A (ja) * 2010-05-21 2011-12-08 Jsr Corp 新規重合体及びその中間体
CN102181171B (zh) * 2011-03-15 2013-04-17 华东理工大学 异靛蓝衍生物及其用途
CN102276600B (zh) * 2011-04-22 2012-11-14 华东理工大学 喹吖啶酮衍生物及其用途
CN102250484B (zh) * 2011-05-20 2013-10-30 常州有则科技有限公司 用于染料敏化太阳能电池的咔唑基有机染料的制备方法

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