CN105367601A - 姜黄素衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及姜黄素衍生物及其制备方法。所述姜黄素衍生物是具有通式3的化合物，是姜黄素分子中的1个或2个酚羟基被酯化后而制得的一类姜黄素磷酸或氨基酸酯类衍生物。姜黄素衍生物体外实验具有良好的抑制人乳腺癌和人宫颈癌细胞的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种姜黄素衍生物及其制备方法，属于姜黄素衍生物合成技术领域。
背景技术
姜黄素(curcumin)是从亚热带地区多年生草本植物姜黄根茎中提取的一种黄色素，具有抗肿瘤、抗炎和抗氧化等多方面的药理作用。近年来，姜黄素的抗肿瘤作用日益引起人们的重视，它对多种肿瘤细胞的产生、增殖、转移均有抑制活性，如胃癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌、抗黑色素瘤、白血病等。临床I、Ⅱ期试验已经证明，姜黄素十分安全，能发挥抗肿瘤治疗效果，美国国立肿瘤研究所已将其列为第3代癌化学预防药。但是，姜黄素水溶性差；口服经胃肠道吸收入血少，稳定性较差，代谢过快；生物利用度低，极大限制了其在临床上的应用。然而，姜黄素确切的生物活性、相对简单的分子结构，仍是一种用于药物筛选的优秀的先导化合物。因此，以姜黄素为先导化合物对其进行结构修饰，增加姜黄素类似物的生物活性具有十分重要的理论价值和应用价值。
姜黄素(Curcumin)
中国专利文件CN104557558A公开了一种姜黄素衍生物及其制备方法与应用，化合物具有如通式I的结构，在结构特点上，与姜黄素的化学结构具有较大的差别，且该衍生物具有抗炎活性，能够用做抗炎类药物或抗炎类药物组合物的有效成分。稳定性优于姜黄素，且制备成本低，可实现性好。将苯甲醛取代物与(E)-2-(2-硝基亚苄基)环己酮溶于乙醇中，加入催化剂(氢氧化钠或氯化氢气体)，室温搅拌反应完全，将反应液后处理和分离纯化后，获得姜黄素衍生物。通过体外抗炎活性测试结果表明可作为抗炎药物应用。但其极性相对比较小，水溶性较差。
中国专利文件CN103910616A提供了一类姜黄素衍生物(通式II)、制备方法、以及抗肿瘤活性。该衍生物是将官能团取代的苯甲醛溶于有机溶剂(无水甲醇、无水乙醇或二甲基亚砜)中，加入丙酮，在溶剂(氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或盐酸)的作用下，于10～50℃搅拌反应完全，获得反应液，将反应液后处理，获得中间化合物，将其溶于上述有机溶剂中，加入官能团取代的苯甲醛，在上述溶剂的作用下，于10～50℃搅拌反应完全，获得反应液，将反应液分离纯化，获得姜黄素衍生物。目标化合物体外细胞生长抑制活性试验结果表明可作为抗肿瘤药物应用。这类衍生物的稳定性优于姜黄素，但是水溶性仍然不好。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种姜黄素衍生物，本发明还提供该衍生物的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一、姜黄素衍生物
姜黄素类衍生物，是具有通式3的化合物：
其中，R1和R2各自独立的选自H、磷酸基、氨基酸基、或二肽羧酸基。
根据本发明优选的，
当式3中的R1和/或R2为磷酸基时，则其为姜黄素磷酸酯类衍生物，即化合物1和化合物2，如下式所示：
当式3中的R2＝H，而R1为亮氨酸基时，则其为姜黄素亮氨酸单酯，即化合物3，如下式所示：
当式3中的R2＝H，而R1为二肽酸基时，则式3姜黄素二肽酸酯类衍生物用式4来表示，即为：
其中，R3为CH3、CH(CH3)2、CH2CH2SCH3或CH2CH(CH3)2。
所述的姜黄素二肽酸酯类衍生物是下列化合物之一：
姜黄素亮氨酸丙氨酸二肽缩合单酯(4-1)、
姜黄素亮氨酸缬氨酸二肽缩合单酯(4-2)、
姜黄素亮氨酸甲硫氨酸二肽缩合单酯(4-3)或
姜黄素亮氨酸二肽缩合单酯(4-4)。
为了表达简介明了，在本说明书中通用以上4种具体化合物的编号，含义相同。
二、姜黄素衍生物制备方法
(一)本发明的姜黄素磷酸酯类衍生物(化合物1、化合物2)的制备方法
本发明的姜黄素磷酸酯类衍生物的制备方法，使姜黄素化合物与亚磷酸二苄酯化合物
姜黄素亚磷酸二苄酯
在4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺缩合剂的存在下，于四氯化碳和无水乙酸乙酯或二氯甲烷中反应制得式5、式6化合物；其中，姜黄素化合物与亚磷酸二苄酯化合物的用量摩尔比为1:2～6，反应温度-25～0℃，反应时间5～12小时；
式5、式6再与三甲基溴硅烷在无水溶剂二氯甲烷或三氯甲烷中反应制得化合物1、化合物2；式5、式6与三甲基溴硅烷化合物的用量摩尔比为1:1～10，反应温度-25～0℃，反应时间4～10小时。
根据本发明优选的，姜黄素磷酸酯类衍生物的制备方法，步骤如下：
(1)姜黄素化合物用无水乙酸乙酯溶解，姜黄素化合物与乙酸乙酯比例为1：1.5～20，单位mmol/mL，置于-25℃酒精浴中，搅拌冷却至-25℃；
(2)按姜黄素化合物与四氯化碳比例为1：1.5～10，单位mmol/mL，加入无水四氯化碳，搅拌10分钟；按姜黄素化合物与亚磷酸二苄酯化合物摩尔比为1:2～6，滴加亚磷酸二苄酯化合物，通入氮气保护，在-25℃搅拌30分钟，使反应物充分混合均匀；于-25～0℃温度下继续搅拌反应5～12小时，得反应产物式5、式6化合物；
(3)产物纯化：将上述步骤(3)的产物通过柱层析色谱分离得到纯化产品；
(4)纯化后的式5、式6化合物用无水二氯甲烷溶解，与无水二氯甲烷比例为1：1.5～20。单位mmol/mL，置于-25℃酒精浴中，搅拌；
(5)按式5、式6化合物与三甲基溴硅烷化合物摩尔比为1:1～10，向步骤(5)的反应液中滴加三甲基溴硅烷化合物，通入氮气保护，在-25℃搅拌30分钟，使反应物充分混合均匀；于-25～0℃温度下继续搅拌反应4～10小时，得产物；
(6)产物纯化：将上述步骤(7)的反应产物通过柱层析色谱分离得到纯化产品。
根据本发明，进一步优选的，所述的姜黄素化合物与亚磷酸二苄酯化合物的反应温度为-25℃，用量摩尔比为1:2～3，反应时间为6～8小时。
根据本发明，进一步优选的，所述的式5、式6化合物与三甲基溴硅烷化合物的反应温度为-5℃，用量摩尔比为1:1～2，反应时间为8～10小时。
(二)本发明的姜黄素氨基酸酯类衍生物(化合物3，式4的化合物4-1、4-2、4-3或4-4)的制备方法
本发明的姜黄素氨基酸酯类衍生物的制备方法，使式L1与式L2在N-甲基吗啉、氯甲酸异丁酯的存在下于四氢呋喃中发生反应，得到式L3；式L1化合物与式L2化合物的用量摩尔比为1:2～6，反应温度-25～0℃，反应时间5～12小时；
式L3与1mol·L-1NaOH溶液在甲醇中搅拌反应；用1mol·L-1盐酸水溶液酸化至pH2～3，析出产物式L4；式L3化合物与1mol·L-1NaOH溶液的用量摩尔比为1:2～20，反应温度为室温，反应时间12～24小时；
姜黄素化合物与式L5或式L4在缩合剂碳化二亚胺、1-羟基苯并三唑、N,N-二异丙基乙胺的存在下在二氯甲烷或三氯甲烷中反应得到下式7或通式8；姜黄素化合物与式L5、L4化合物的用量摩尔比为1:1～2，反应温度0～25℃，反应时间8～12小时；
式7或式8在三氟乙酸存在下在二氯甲烷或三氯甲烷中发生反应得到产物化合物3和式4(化合物4-1、4-2、4-3或4-4)。化合物3和式4(化合物4-1、4-2、4-3或4-4)与三氟乙酸的用量摩尔比为1:10～200，反应温度为室温，反应时间2～12小时。
根据本发明优选的，姜黄素氨基酸酯类衍生物的制备方法，步骤如下：
(1)式L2化合物用无水四氢呋喃溶解，式L2化合物与无水四氢呋喃比例为1：1.5～20，单位mmol/mL，置于-25℃酒精浴中，搅拌；
(2)按式L2化合物与N-甲基吗啉、氯甲酸异丁酯比例为1：1～10:1～10，单位mmol/mL，向步骤(1)的溶液中加入N-甲基吗啉、氯甲酸异丁酯，搅拌30分钟；按式L2化合物与式L1化合物摩尔比为1:2～6，再加入L1化合物，在-25℃搅拌30分钟，使反应物充分混合均匀；然后，于-25～0℃温度下继续搅拌反应5～12小时，得式L3；
(3)产物纯化：将上述步骤(2)的产物通过柱层析色谱分离得到纯化产品式L3；(4)纯化的式L3化合物用甲醇溶解，式L3化合物与甲醇比例为1：1.5～20；单位mmol/mL，置于室温搅拌；按式L3化合物与1mol·L-1NaOH溶液的用量摩尔比为1:2～20，加入NaOH溶液，在室温下搅拌30分钟，使反应物充分混合均匀；然后，室温下搅拌反应12～24小时，用1mol·L-1盐酸水溶液酸化至pH2～3，有大量白色固体析出，过滤，干燥得产物L4；
(5)产物纯化：将上述步骤(4)的产物通过柱层析色谱分离得到黄色固体，为纯化产品L4；
(6)纯化的式L4化合物或L5用无水二氯甲烷溶解，式L4化合物与无水二氯甲烷比例为1：1.5～20；单位mmol/mL，置于-25℃酒精浴中，搅拌；按式L4化合物或L5与碳化二亚胺、1-羟基苯并三唑、N,N-二异丙基乙胺比例为1：1～10:1～10：1～10，单位mmol/mL，加入碳化二亚胺、1-羟基苯并三唑、N,N-二异丙基乙胺，搅拌60分钟；按姜黄素化合物与式L4化合物或L5化合物摩尔比为1:1.5～6，加入姜黄素化合物，在-25℃搅拌30分钟，使反应物充分混合均匀；然后，于-25～0℃温度下继续搅拌反应8～12小时，得式7或式8；
(7)产物纯化：将上述步骤(6)的产物通过柱层析色谱分离得到黄色固体，为纯化产品式7或式8；
(8)纯化的式7或通式8化合物用无水二氯甲烷溶解，式7或通式8化合物与无水二氯甲烷比例为1：1.5～20；单位mmol/mL，置于室温搅拌；按式7和式8与三氟乙酸的用量摩尔比为1:10～200，加入三氟乙酸溶液，在室温下搅拌30分钟，使反应物充分混合均匀；然后，室温搅拌反应时间2～12小时，得到产物化合物3和式4(化合物4-1、4-2、4-3、4-4)。
根据本发明，进一步优选的，所述的L2化合物与L1化合物的用量摩尔比为1:1～1.5，反应温度为-15℃，反应时间为5～8小时。
根据本发明，进一步优选的，所述的式L3化合物与1mol·L-1NaOH溶液的用量摩尔比为1:2～5，反应温度为室温，反应时间为20～24小时。
根据本发明，进一步优选的，所述的姜黄素化合物与式L4化合物或L5化合物的用量摩尔比为1:1～1.5，反应温度为0℃，反应时间为10～12小时。
附图说明
图1为实施例1的产物化合物1的氢谱；横纵坐标为化学位移值，单位为ppm。
具体实施方式
本发明结合实例作进一步的说明。以下的实例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1：姜黄素单磷酸酯(化合物1)的制备
步骤如下：称取姜黄素粉末0.3g(0.81mmol)加入100mL两颈瓶中，加入无水乙酸乙酯30mL，在N2保护下降温至-25℃，依次向反应瓶中加入0.78mLCCl4(8.10mmol),0.44gN,N-二异丙基乙基胺(3.42mmol)和19.90mg4-二甲氨基吡啶(0.16mmol)，溶液立即变酒红色，然后向反应液中逐滴滴加亚磷酸二苄酯0.45mL(2.44mmol)，保持-25℃搅拌8h。反应结束后，蒸除溶剂，加入100mL乙酸乙酯，依次用100mL水和100mL饱和NaCl分别萃取3次，取有机层浓缩，加入无水硫酸钠粉末干燥，过滤得到粗产物，通过柱层析色谱分离得到黄色油状式5化合物，收率为20％。
将式5化合物(0.308g,0.491mmol)溶于5mL无水二氯甲烷中，在N2保护下降温至-5℃，逐滴地加入0.13mL(0.982mmol)三甲基溴硅烷，将反应液恢复至0℃并搅拌10h。反应结束时加入20mL甲醇至反应液中，在减压条件下蒸干得到粗产物，加粗产物重新用少量甲醇溶解，过滤后用SephadexLH-20分离纯化得到黄色固体化合物1,收率为70％。
1HNMR(600MHz,MeOD)δ7.57(d,J＝9.4Hz,1H,Ar-CH),7.54(d,J＝9.4Hz,1H,Ar-CH),7.38(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.24(s,1H,Ar-H),7.18(d,J＝1.0Hz,1H,Ar-H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),6.68(d,J＝15.8Hz,1H,O＝C-CH),6.61(d,J＝15.8Hz,1H,O＝C-CH),3.89(d,J＝7.4Hz,6H,OCH3×2)。
实施例2：姜黄素双磷酸酯(化合物2)的制备
步骤如下：称取姜黄素粉末0.3g(0.81mmol)加入100mL两颈瓶中，加入无水乙酸乙酯30mL，在N2保护下降温至-25℃，依次向反应瓶中加入0.78mLCCl4(8.10mmol),0.44gN,N-二异丙基乙基胺(3.42mmol)和19.90mg4-二甲氨基吡啶(0.16mmol)，溶液立即变酒红色，然后向反应液中逐滴滴加亚磷酸二苄酯0.45mL(2.44mmol)，保持-25℃搅拌8h。反应结束后，蒸除溶剂，加入100mL乙酸乙酯，依次用100mL水和100mL饱和NaCl分别萃取3次，取有机层浓缩，加入无水硫酸钠粉末干燥，过滤得到粗产物，通过柱层析色谱分离得到黄色油状式6化合物，收率为39％。
将式6化合物(0.736g,0.83mmol)溶于5mL无水二氯甲烷中，在N2保护下降温至-5℃，逐滴地加入0.5mL(3.7mmol)三甲基溴硅烷，将反应液恢复至0℃并搅拌10h。反应结束时加入20mL甲醇至反应液中，在减压条件下蒸干得到粗产物，加粗产物重新用少量甲醇溶解，过滤后用SephadexLH-20分离纯化得到黄色固体化合物2，产率为72％。
1HNMR(600MHz,MeOD)δ7.54(d,J＝15.9Hz,2H,Ar-CH×2),7.27(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H×2),7.24(s,2H,Ar-H×2),7.12(dd,J＝8.3,1.7Hz,2H,Ar-H×2),6.69(d,J＝15.9Hz,2H,O＝C-CH×2),3.83(s,6H,OCH3×2)。
实施例3：姜黄素亮氨酸单酯(化合物3)的制备
步骤如下：Leu-Boc(1.36mmol)与缩合剂碳化二亚胺(0.244g,1.36mmol),1-羟基苯并三唑(0.184g,1.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(240μl,1.36mmol)混合溶于无水二氯甲烷中，于0℃下搅拌1h。0.5g姜黄素溶于无水二氯甲烷中逐滴加入到反应液中，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，蒸除溶剂，得到粗产物，将其溶于200ml二氯甲烷中，依次用200ml1NHCl水溶液、200ml水和200ml饱和NaCl分别萃取3次，取有机层浓缩，加入无水硫酸镁粉末干燥，过滤得到粗产物，通过柱层析色谱分离得到黄色固体式7化合物，收率为39％。
将式7化合物溶于无水二氯甲烷中，在0℃下逐滴滴加200μl三氟乙酸，将反应液恢复至室温搅拌2.5h,蒸除溶剂，得到终产物化合物3，产率为89％。
实施例4：姜黄素亮氨酸丙氨酸二肽缩合单酯(化合物4-1)的制备。
步骤如下：式4中R为氢的化合物为化合物4-1，在-15℃下，叔丁氧羰酰L-丙氨酸(通式L2中R为CH3)(9.3mmol)和N-甲基吗啡(2.1mL,19mmol)溶于15mL四氢呋喃中，搅拌滴加氯甲酸异丁酯(1.4mL，11mmo1)的10mL四氢呋喃溶液，反应0.5h后，滴加L-亮氨酸甲酯盐酸盐(式L1)(1.69g，9.3mmo1)的无水四氢呋喃溶液，继续反应1h，撤除冷浴，待升至室温后，室温反应5h，过滤，减压蒸除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，依次用5％NaHC03水溶液，10％醋酸水溶液，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到缩合物(式L3中R为CH3)。
将上述缩合物(式L3中R为CH3)(0.005mol)溶于100mL甲醇中，加入1mol·L-1的NaOH溶液10mL，室温搅拌反应24h。用1mol·L-1盐酸水溶液酸化至pH2～3，有大量白色固体析出，过滤，干燥得产物(式L4中R为CH3)。
上述产物(式L4中R为H)(1.36mmol)与缩合剂碳化二亚胺(0.244g,1.36mmol),1-羟基苯并三唑(0.184g,1.36mmol)和二异丙基乙基胺(240μl,1.36mmol)混合溶于无水二氯甲烷中，于0℃下搅拌1h。0.5g姜黄素溶于无水二氯甲烷中逐滴加入到反应液中，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后，蒸除溶剂，得到粗产物，将其溶于200mL二氯甲烷中，依次用200ml1NHCl水溶液、200ml水和200mL饱和NaCl分别萃取3次，取有机层浓缩，加入无水硫酸镁粉末干燥，过滤得到粗产物，通过柱层析色谱分离得到黄色固体(式8中R为CH3)，收率为35％。
将黄色固体(式8中R为CH3)溶于无水二氯甲烷中，在0℃下逐滴滴加200μl三氟乙酸，将反应液恢复至室温搅拌2.5h，蒸除溶剂，得到黄素固体产物化合物4-1，产率89％。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.51(d,J＝9.4Hz,2H,Ar-CH×2),7.22(d,J＝24.9Hz,1H,Ar-H),7.13(s,2H,Ar-H×2),7.00(s,2H,Ar-H×2),6.74(d,J＝6.8Hz,2H,Ar-H,O＝C-CH),6.57(s,1H,O＝C-CH),4.68-4.64(m,1H,N-CH),3.95-3.88(m,1H,N-CH),3.80(d,J＝16.4Hz,6H,OCH3×2),1.85-1.69(m,3H,CH,CH2),1.46(dd,J＝7.0,1.6Hz,3H,CH3),0.99-0.88(m,6H,CH3×2)。
实施例5：姜黄素亮氨酸缬氨酸二肽缩合单酯(化合物4-2)的制备。
使姜黄素与亮氨酸缬氨酸二肽进行酯化反应，得式8中R为CH(CH3)2的化合物8-2。步骤操作过程、各试剂的量与实施例4相同，所不同的是用叔丁氧羰酰L-缬氨酸(式L2中R为CH(CH3)2)代替叔丁氧羰酰L-丙氨酸(式L2中R为CH3)，得到黄色固体化合物4-2，收率89％。
1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.60(s,2H,Ar-CH×2),7.34(s,1H,Ar-H),7.22(s,2H,Ar-H×2),7.11(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H×2),6.84(d,J＝6.6Hz,2H,Ar-H,O＝C-CH),6.67(s,1H,O＝C-CH),4.77(m,1H,N-CH),3.90(d,J＝17.0Hz,6H,OCH3×2),3.78(dd,J＝8.3,5.4Hz,1H,N-CH),2.26(m,1H,CH),1.87(m,3H,CH,CH2),1.05(m,12H,CH3×4)。
实施例6：姜黄素亮氨酸甲硫氨酸二肽缩合单酯(化合物4-3)的制备。
使姜黄素与亮氨酸甲硫氨酸二肽进行酯化反应，得式4中R为CH2CH2SCH3的化合物4-3。步骤操作过程、各试剂的量与实施例3相同，所不同的是用叔丁氧羰酰L-甲硫氨酸(式L2中R为CH2CH2SCH3代替叔丁氧羰酰L-丙氨酸(式L2中R为CH3)，得到黄色固体化合物4-3，收率89％。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.52(d,J＝13.3Hz,2H,Ar-CH×2),7.26(s,1H,Ar-H),7.13(s,2H,Ar-H),7.02(s,2H,Ar-H),6.74(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H,O＝C-CH),6.56(d,J＝12.5Hz,1H,O＝C-CH),4.65(m,1H,N-CH),3.99(m,1H,N-CH),3.80(d,J＝14.9Hz,6H,OCH3×2),2.53(m,2H,S-CH2),2.13(m,2H,CH2),2.00(m,3H,S-CH3),1.76(m,3H,CH,CH2),0.94(m,6H,CH3×2)。
实施例7：姜黄素亮氨酸二肽缩合单酯(化合物4-4)的制备。
使姜黄素与亮氨酸二肽进行酯化反应，得式4中R为CH2CH(CH3)2的化合物4-3。步骤操作过程、各试剂的量与实施例3相同，所不同的是用叔丁氧羰酰L-亮氨酸(式L2中R为CH2CH(CH3)2)代替叔丁氧羰酰L-丙氨酸(通式L2中R为CH3)，得到黄色固体化合物4-3，收率89％。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.52(d,J＝14.1Hz,2H,,Ar-CH×2),7.26(s,1H,Ar-H),7.13(s,2H,Ar-H×2),7.06–6.96(m,2H,Ar-H×2),6.74(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H,O＝C-CH),6.56(d,J＝13.9Hz,1H,O＝C-CH),4.66-4.70(m,1H,N-CH),3.91–3.85(m,1H,N-CH),3.80(d,J＝16.2Hz,6H,OCH3×2),1.77-1.83(m,2H,CH2),1.76-1.65(m,3H,CH,CH2),1.66(s,1H,CH),1.00–0.86(m,12H,CH3×4)。
实施例8：姜黄素类衍生物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用
1.实验材料
细胞株：人乳腺癌细胞MCF-7、人宫颈癌细胞HeLa。
培养基：RPMI1640培养基(MCF-7)，DMEM培养基(HeLa)，含10％胎牛血清。
药物及配置：药物为上述合成的姜黄素类类似物，药物首先溶于DMSO，然后用培养基稀释后加入细胞中。
2.实验方法
⑴肿瘤细胞体外培养
选取肿瘤细胞MCF-7，HeLa于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，待细胞长到80％-90％时传代，用于以后实验所需。
⑵MTT法测定姜黄素类衍生物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用
将肿瘤细胞以合适浓度接种于96孔培养板中，每孔100μL，培养12小时后加不同浓度的药，使最终体系为200μL，每个浓度设5个复孔。细胞在37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72h后，每孔加入MTT溶液20μL，37℃恒温箱放置4h避光，用酶标仪于570nm波长下测定各孔的OD值，计算细胞抑制率。
细胞抑制率％＝(对照组OD值-用药组OD值)/对照组OD值×100％用Bliss法求出IC50。
⑶实验结果
姜黄素类衍生物作用于肿瘤细胞72h后，测定OD值，计算IC50值。实验结果参见表1。结果表明，这些化合物都具有显著的抗肿瘤活性，大部分化合物的抗肿瘤活性与姜黄素接近，其中活性最好的化合物是化合物3，该化合物表现出比姜黄素更强的肿瘤细胞抑制作用。
表1姜黄素类衍生物72小时对肿瘤细胞的体外抑制作用
Claims (9)
1.姜黄素衍生物，其特征在于，是具有如下通式3的化合物：
其中，R1和R2各自独立的选自H、磷酸基、氨基酸基、或二肽羧酸基。
2.如权利要求1所述的姜黄素衍生物，其特征在于：式3中，R1和/或R2为磷酸基时，则其为姜黄素磷酸酯类衍生物，即化合物1和化合物2，如下式所示：
3.如权利要求1所述的姜黄素衍生物，其特征在于：
当式3中的R2＝H，而R1为亮氨酸基时，则其为姜黄素亮氨酸单酯，即化合物3，如下式所示：
当式3中的R2＝H，而R1为二肽酸基时，则式3姜黄素二肽酸酯类衍生物用式4来表示，即为：
其中，R3为CH3、CH(CH3)2、CH2CH2SCH3或CH2CH(CH3)2；即式4化合物为：姜黄素亮氨酸丙氨酸二肽缩合单酯(4-1)、姜黄素亮氨酸缬氨酸二肽缩合单酯(4-2)、姜黄素亮氨酸甲硫氨酸二肽缩合单酯(4-3)或姜黄素亮氨酸二肽缩合单酯(4-4)。
4.权利要求2所述的姜黄素磷酸酯类衍生物的制备方法，使姜黄素化合物与亚磷酸二苄酯化合物
在4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺缩合剂的存在下，于四氯化碳和无水乙酸乙酯或二氯甲烷中反应制得式5、式6化合物；其中，姜黄素化合物与亚磷酸二苄酯化合物的用量摩尔比为1:2～6，反应温度-25～0℃，反应时间5～12小时；
式5、式6再与三甲基溴硅烷在无水溶剂二氯甲烷或三氯甲烷中反应制得化合物1、化合物2；式5、式6与三甲基溴硅烷化合物的用量摩尔比为1:1～10，反应温度-25～0℃，反应时间4～10小时。
5.权利要求3所述的姜黄素氨基酸酯类衍生物的制备方法，使式L1与式L2在N-甲基吗啉、氯甲酸异丁酯的存在下于四氢呋喃中发生反应，得到式L3；式L1化合物与式L2化合物的用量摩尔比为1:2～6，反应温度-25～0℃，反应时间5～12小时；
式L3与1mol·L-1NaOH溶液在甲醇中搅拌反应；用1mol·L-1盐酸水溶液酸化至pH2～3，析出产物式L4；式L3化合物与1mol·L-1NaOH溶液的用量摩尔比为1:2～20，反应温度为室温，反应时间12～24小时；
姜黄素化合物与式L5或式L4在缩合剂碳化二亚胺、1-羟基苯并三唑、N,N-二异丙基乙胺的存在下在二氯甲烷或三氯甲烷中反应得到下式7或通式8；姜黄素化合物与式L5、L4化合物的用量摩尔比为1:1～2，反应温度0～25℃，反应时间8～12小时；
式7或式8在三氟乙酸存在下在二氯甲烷或三氯甲烷中发生反应得到产物化合物3和式4(化合物4-1、4-2、4-3或4-4)；化合物3和式4(化合物4-1、4-2、4-3或4-4)与三氟乙酸的用量摩尔比为1:10～200，反应温度为室温，反应时间2～12小时。
6.如权利要求4所述的姜黄素磷酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)姜黄素化合物用无水乙酸乙酯溶解，姜黄素化合物与乙酸乙酯比例为1：1.5～20，单位mmol/mL，置于-25℃酒精浴中，搅拌冷却至-25℃；
(2)按姜黄素化合物与四氯化碳比例为1：1.5～10，单位mmol/mL，加入无水四氯化碳，搅拌10分钟；按姜黄素化合物与亚磷酸二苄酯化合物摩尔比为1:2～6，滴加亚磷酸二苄酯化合物，通入氮气保护，在-25℃搅拌30分钟，使反应物充分混合均匀；于-25～0℃温度下继续搅拌反应5～12小时，得反应产物式5、式6化合物；
(3)产物纯化：将上述步骤(3)的产物通过柱层析色谱分离得到纯化产品；
(4)纯化后的式5、式6化合物用无水二氯甲烷溶解，与无水二氯甲烷比例为1：1.5～20；单位mmol/mL，置于-25℃酒精浴中，搅拌；
(5)按式5、式6化合物与三甲基溴硅烷化合物摩尔比为1:1～10，向步骤(5)的反应液中滴加三甲基溴硅烷化合物，通入氮气保护，在-25℃搅拌30分钟，使反应物充分混合均匀；于-25～0℃温度下继续搅拌反应4～10小时，得产物；
(6)产物纯化：将上述步骤(7)的反应产物通过柱层析色谱分离得到纯化产品。
7.如权利要求5所述的姜黄素氨基酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)式L2化合物用无水四氢呋喃溶解，式L2化合物与无水四氢呋喃比例为1：1.5～20，单位mmol/mL，置于-25℃酒精浴中，搅拌；
(2)按式L2化合物与N-甲基吗啉、氯甲酸异丁酯比例为1：1～10:1～10，单位mmol/mL，向步骤(1)的溶液中加入N-甲基吗啉、氯甲酸异丁酯，搅拌30分钟；按式L2化合物与式L1化合物摩尔比为1:2～6，再加入L1化合物，在-25℃搅拌30分钟，使反应物充分混合均匀；然后，于-25～0℃温度下继续搅拌反应5～12小时，得式L3；
(3)产物纯化：将上述步骤(2)的产物通过柱层析色谱分离得到纯化产品式L3；(4)纯化的式L3化合物用甲醇溶解，式L3化合物与甲醇比例为1：1.5～20；单位mmol/mL，置于室温搅拌；按式L3化合物与1mol·L-1NaOH溶液的用量摩尔比为1:2～20，加入NaOH溶液，在室温下搅拌30分钟，使反应物充分混合均匀；然后，室温下搅拌反应12～24小时，用1mol·L-1盐酸水溶液酸化至pH2～3，有大量白色固体析出，过滤，干燥得产物L4；
(5)产物纯化：将上述步骤(4)的产物通过柱层析色谱分离得到黄色固体，为纯化产品L4；
(6)纯化的式L4化合物或L5用无水二氯甲烷溶解，式L4化合物与无水二氯甲烷比例为1：1.5～20；单位mmol/mL，置于-25℃酒精浴中，搅拌；按式L4化合物或L5与碳化二亚胺、1-羟基苯并三唑、N,N-二异丙基乙胺比例为1：1～10:1～10：1～10，单位mmol/mL，加入碳化二亚胺、1-羟基苯并三唑、N,N-二异丙基乙胺，搅拌60分钟；按姜黄素化合物与式L4化合物或L5化合物摩尔比为1:1.5～6，加入姜黄素化合物，在-25℃搅拌30分钟，使反应物充分混合均匀；然后，于-25～0℃温度下继续搅拌反应8～12小时，得式7或式8；
(7)产物纯化：将上述步骤(6)的产物通过柱层析色谱分离得到黄色固体，为纯化产品式7或式8；
(8)纯化的式7或通式8化合物用无水二氯甲烷溶解，式7或通式8化合物与无水二氯甲烷比例为1：1.5～20；单位mmol/mL，置于室温搅拌；按式7和式8与三氟乙酸的用量摩尔比为1:10～200，加入三氟乙酸溶液，在室温下搅拌30分钟，使反应物充分混合均匀；然后，室温搅拌反应时间2～12小时，得到产物化合物3和式4(化合物4-1、4-2、4-3、4-4)。
8.如权利要求6所述的姜黄素磷酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的姜黄素化合物与亚磷酸二苄酯化合物的反应温度为-25℃，用量摩尔比为1:2～3，反应时间为6～8小时；所述的式5、式6化合物与三甲基溴硅烷化合物的反应温度为-5℃，用量摩尔比为1:1～2，反应时间为8～10小时。
9.如权利要求7所述的姜黄素氨基酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的L2化合物与L1化合物的用量摩尔比为1:1～1.5，反应温度为-15℃，反应时间为5～8小时；所述的式L3化合物与1mol·L-1NaOH溶液的用量摩尔比为1:2～5，反应温度为室温，反应时间为20～24小时；所述的姜黄素化合物与式L4化合物或L5化合物的用量摩尔比为1:1～1.5，反应温度为0℃，反应时间为10～12小时。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107496433A (zh) * | 2017-08-24 | 2017-12-22 | 山东大学 | 一种联苯类化合物在制备氧化应激诱发疾病药物中的应用 |
| CN109589311A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-09 | 山东大学 | 一种姜黄素单磷酸酯及其盐的药物组合物、制剂及制备方法和医药用途 |
| CN110934833A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-03-31 | 河北长天药业有限公司 | 一种复方氨酚那敏颗粒 |
| CN115819212A (zh) * | 2022-12-19 | 2023-03-21 | 水羊化妆品制造有限公司 | 一种姜油酮衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101170915A (zh) * | 2005-05-03 | 2008-04-30 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 姜黄素、去甲氧基姜黄素、二去甲氧基姜黄素的酰基衍生物或姜黄素异噁唑物和它们作为动物饲料添加剂的用途 |
| CN104093706A (zh) * | 2011-12-30 | 2014-10-08 | 克莱蒙费朗国立高等化工学校 | 疼痛缓解化合物 |
-
2015
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101170915A (zh) * | 2005-05-03 | 2008-04-30 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 姜黄素、去甲氧基姜黄素、二去甲氧基姜黄素的酰基衍生物或姜黄素异噁唑物和它们作为动物饲料添加剂的用途 |
| CN104093706A (zh) * | 2011-12-30 | 2014-10-08 | 克莱蒙费朗国立高等化工学校 | 疼痛缓解化合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LUYANG DING等: "Synthesis and Biological Evaluation of Curcumin Derivatives with Water-Soluble Groups as Potential Antitumor Agents: An in Vitro Investigation Using Tumor Cell Lines", 《MOLECULES》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107496433A (zh) * | 2017-08-24 | 2017-12-22 | 山东大学 | 一种联苯类化合物在制备氧化应激诱发疾病药物中的应用 |
| CN109589311A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-09 | 山东大学 | 一种姜黄素单磷酸酯及其盐的药物组合物、制剂及制备方法和医药用途 |
| CN110934833A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-03-31 | 河北长天药业有限公司 | 一种复方氨酚那敏颗粒 |
| CN115819212A (zh) * | 2022-12-19 | 2023-03-21 | 水羊化妆品制造有限公司 | 一种姜油酮衍生物及其制备方法和应用 |
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