CN112010791B - 含苯磺酰胺结构单元的新型苯乙酸紫草宁酯类衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

含苯磺酰胺结构单元的新型苯乙酸紫草宁酯类衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明含苯磺酰胺结构单元的新型苯乙酸紫草宁酯类衍生物及其合成方法和应用属于化学制药技术领域，具体涉及一类紫草宁衍生物及其在肿瘤抑制方面的应用。通过合成手段将相应苯磺酰胺苯乙酸与紫草宁连接，获得相应酯类衍生物，体外抗肿瘤的活性研究表明，这类含苯磺酰胺结构单元的新型苯乙酸紫草宁酯类衍生物对肿瘤细胞株有很强的抑制活性。

Description

含苯磺酰胺结构单元的新型苯乙酸紫草宁酯类衍生物及其合 成方法和应用
一、技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种磺酰胺骨架紫草宁羧酸酯类衍生物的制备及其在肿瘤抑制方面的应用。
二、背景技术
紫草宁是我国传统药用植物紫草中最主要的紫草萘醌类物质，其具有多种生物活性，如杀菌、消炎、抗病毒、抗肿瘤以及保肝等。大量文献研究表明，紫草宁对各种恶性肿瘤细胞均具有较强的杀伤作用。但是至今紫草宁尚未作为抗肿瘤药物上市使用或者进入临床候选药物，这与它自身的理化性质和毒副作用有关，主要表现为水溶性差，且对正常组织、细胞有一定毒副作用限制了其临床应用。目前有大量研究表明，对紫草宁侧链羟基修饰可大大改善紫草宁抗肿瘤作用。
研究表明，苯乙酸具有抗癌等活性。另外许多苯乙酸衍生物具有重要的生物活性，如：阿克他利通过纠正免疫紊乱及免疫调节作用来缓解和改善风湿性疾病；罗美昔布是一种非甾体抗炎药，主要用于治疗风湿性关节炎；布洛芬和扶他林可以消炎止痛；卡莫他特用于治疗慢性胰腺炎；胍法辛和哌甲酯可用于治疗儿童多动症；青霉素和头孢雷特通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥杀菌作用；氯吡格雷能有效防止心肌梗死等。这些上市药物虽然多样性，但都含有苯乙酰结构单元。另外，对氨基苯乙酸作为常用的医药中间体，可用于合成非甾体抗炎药联苯乙酸，抗风湿药阿克他利等。
众所周知，磺胺类药物是开发较早的合成抗菌药物；有研究表明，苯磺酰胺结构单元是抗糖尿病新分子的药效团。另外，某些含有苯磺酰胺结构单元的化合物具有利尿、抗癌、抑制HIV-1蛋白酶、拮抗α1-肾上腺素受体等生物活性。
基于此，本发明将含有苯磺酰胺及对氨基苯乙酸结构单元连接后，将其引入到紫草宁中，设计合成了一系列含苯磺酰胺结构单元的新型苯乙酸紫草宁酯类衍生物，以期获得新型高效、低毒的抗肿瘤药物。
三、发明内容
本发明需要解决的问题是提供一类结构新颖的苯磺酰胺苯乙酸紫草宁酯类衍生物及其制备方法和在肿瘤抑制中的应用。
本发明的苯磺酰胺苯乙酸紫草宁酯类衍生物结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002679173310000021
Figure BDA0002679173310000031
本发明的式Ⅰ结构苯磺酰胺苯乙酸紫草宁酯类衍生物是通过紫草宁与相应羧酸半合成得到新颖的结构活性功能化合物。
本发明通过体外肿瘤细胞抑制活性证明肿瘤细胞株MCF-7人乳腺癌细胞、HeLa人宫颈癌细胞、HepG-2人肝癌细胞、A549人肺癌细胞具有明显的抑制活性，其中化合物2c对MCF-7具有最好的抑制活性，IC50值达到1.98μM，详见附图1、2、3、4。通过毒性实验证明了这一类新颖的化合物对人正常肝细胞(L02)和正常人肾上皮细胞(293T)毒副作用较低，IC50值都大于50μM，且化合物2c对L02和293T细胞毒性较低，IC50值分别为119.37μM，136.43μM，明显优于紫草宁，IC50值分别为3.75μM，5.52μM，详见附图5、6。
本发明与现有技术相比较其有益效果：
在本发明中，所获苯磺酰胺苯乙酸紫草宁酯类衍生物与紫草宁相比，均具有明显的肿瘤细胞抑制活性，部分新颖化合物对肿瘤细胞株的抑制活性明显优于其母体分子紫草宁，并且毒副作用低。同时化合物2c对MCF-7细胞具有最强抑制活性。本研究拟通过流式、western blot及激光共聚焦手段对药物作用机制进行深入探究。
四：附图说明
图1表示化合物1c-18c及紫草宁对HeLa细胞增殖的抑制
图2表示化合物1c-18c及紫草宁对MCF-7细胞增殖的抑制
图3表示化合物1c-18c及紫草宁对HepG-2细胞增殖的抑制
图4表示化合物1c-18c及紫草宁对A549细胞增殖的抑制
图5表示化合物1c-18c及紫草宁对L02细胞增殖的抑制
图6表示化合物1c-18c及紫草宁对293T细胞增殖的抑制
图7表示化合物2c和紫草宁对人乳腺癌MCF-7细胞凋亡诱导作用
五：具体实施方式
实例一：式Ⅰ类苯磺酰胺苯乙酸紫草宁酯类衍生物的制备
将5.58mmol的对氨基苯乙酸溶于20ml的水中，在室温条件下搅拌，用饱和碳酸钠溶液将PH调至8～9，继续搅拌直至酸完全溶解于水中。向该反应体系中加入6mmol的含不同取代基的苯磺酰氯，室温条件下搅拌过夜。反应结束后，向反应体系中逐滴滴加浓度为1mol/L的盐酸溶液至的PH为1～2，析出大量的固体，然后用布氏漏斗经真空抽滤，水洗，干燥得到的浅黄色固体，即得中间产物苯磺酰胺苯乙酸衍生物。该产物可以直接用于下一步化学合成，或者也可以通过在甲醇中重结晶来进一步纯化。
称取0.175mmol紫草宁、0.035mmol 4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶解于15mL二氯甲烷中，边搅拌边将0.35mmol N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)加入到反应体系中，在冰浴条件中，分别加入0.263mmol不同取代的苯磺酰胺苯乙酸继续搅拌反应4小时。用TLC法检测反应进度(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，确认反应进程。反应结束后，将该体系置于-20℃冰箱中冷冻过夜并过滤，以除去体系中未参与反应的含不同取代基的苯磺酰胺苯乙酸、DMAP和反应中产生的杂质。用旋转蒸发仪将所得滤液低温减压浓缩为5-6mL，以乙酸乙酯和石油醚(V:V＝1:1)的混合溶剂为展开剂，进行薄层层析，经分离得红色的目标产物苯磺酰胺苯乙酸紫草宁酯衍生物。
相应化合物的理化数据如下：
化合物1c：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.55(s,1H),12.38(s,1H),10.91(s,1H),7.77(s,2H),7.75(d,J＝1.2Hz,2H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.44(s,2H),7.17(s,2H),7.03(s,2H),6.03–5.96(m,1H),5.30(s,1H),3.55(s,2H),2.46–2.31(m,2H),1.63(s,3H),1.52(s,3H).
化合物2c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.55(s,1H),12.38(s,1H),7.87(dd,J＝2.7,1.3Hz,1H),7.85(dd,J＝2.8,1.3Hz,1H),7.68(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.57(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.30(d,J＝6.6Hz,1H),7.19(s,4H),7.18(s,2H),6.02–5.98(m,1H),5.01(t,J＝7.3Hz,1H),3.63(s,2H),2.62–2.54(m,1H),2.41(dt,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.64(s,3H),1.53(s,3H).
化合物3c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.56(s,1H),12.37(s,1H),8.65(t,J＝1.9Hz,1H),8.63(dd,J＝3.7,1.8Hz,1H),8.40(ddd,J＝5.4,2.7,1.7Hz,1H),8.08(ddd,J＝7.9,1.6,1.1Hz,1H),7.22(s,1H),7.19(d,J＝1.0Hz,2H),7.09(s,1H),7.07(s,1H),7.05–7.03(m,2H),6.02(ddd,J＝7.4,4.4,0.7Hz,1H),5.06–5.03(m,1H),3.72(s,2H),2.60(dd,J＝13.2,7.2Hz,1H),2.44(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),1.66(s,3H),1.55(s,3H).
化合物4c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.57(s,1H),12.38(s,1H),8.30(dd,J＝4.3,2.0Hz,1H),8.29–8.28(m,1H),7.97–7.96(m,1H),7.95(t,J＝1.7Hz,1H),7.23(s,1H),7.21(s,1H),7.19(d,J＝1.1Hz,2H),7.09–7.08(m,1H),7.07(d,J＝1.8Hz,1H),7.05–7.03(m,1H),6.03(ddd,J＝7.4,4.5,0.8Hz,1H),5.06–5.03(m,1H),3.66(s,2H),2.64–2.58(m,1H),2.44(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),1.66(s,3H),1.56(s,3H).
化合物5c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.55(s,1H),12.38(s,1H),7.83(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.2,5.1,1.7Hz,1H),7.21(dd,J＝4.9,2.5Hz,1H),7.18(d,J＝2.9Hz,2H),7.16(s,1H),7.14(s,1H),7.11(s,1H),7.08(s,1H),6.89(s,1H),6.76(d,J＝0.8Hz,1H),5.98(dd,J＝6.7,4.6Hz,1H),4.99(t,J＝7.3Hz,1H),3.59(s,2H),2.61–2.52(m,1H),2.44–2.35(m,1H),1.62(s,3H),1.50(s,3H).
化合物6c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.55(s,1H),12.37(s,1H),7.56(s,1H),7.54(s,1H),7.47(s,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.24(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.18(s,1H),7.07(s,1H),7.05(s,1H),7.04(s,1H),7.02(s,1H),6.00(dd,J＝7.0,4.7Hz,1H),5.02(t,J＝7.2Hz,1H),3.63(s,2H),2.46–2.35(m,2H),1.63(s,3H),1.52(s,3H).
化合物7c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.55(s,1H),12.37(s,1H),7.56(s,1H),7.54(s,1H),7.47(s,1H),7.46(s,1H),7.24(d,J＝1.8Hz,2H),7.19(s,1H),7.18(s,1H),7.07(s,1H),7.05(s,1H),7.04(s,1H),7.02(s,1H),6.00(dd,J＝7.0,4.7Hz,1H),5.02(t,J＝7.2Hz,1H),3.63(s,2H),2.46–2.35(m,2H),1.63(s,3H),1.52(s,3H).
化合物8c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.56(d,J＝4.7Hz,1H),12.40(d,J＝4.9Hz,1H),7.89–7.84(m,1H),7.19(d,J＝1.8Hz,2H),7.18(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝2.1Hz,1H),6.95(d,J＝2.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.93(s,1H),6.02–5.99(m,1H),5.02(t,J＝7.2Hz,1H),3.61(t,J＝8.2Hz,2H),2.62–2.56(m,1H),2.45–2.39(m,1H),1.65(s,3H),1.53(s,3H).
化合物9c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.85(s,1H),12.73(s,1H),10.52(s,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.46(s,1H),7.19–7.15(m,2H),7.11(s,1H),6.98(s,1H),6.97(s,1H),6.96(s,1H),6.95(s,1H),5.82–5.79(m,1H),5.19–5.15(m,1H),3.75–3.73(m,2H),2.38(d,J＝7.5Hz,1H),2.28(d,J＝10.2Hz,1H),1.73(s,3H),1.62(s,3H).
化合物10c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.55(s,1H),12.38(s,1H),8.09(s,1H),7.99(d,J＝14.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.19–7.16(m,4H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),5.99(dd,J＝7.3,4.4Hz,1H),5.00(t,J＝7.2Hz,1H),3.61(d,J＝2.1Hz,2H),2.18(d,J＝3.7Hz,2H),1.63(s,3H),1.51(s,3H).
化合物11c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.55(s,1H),12.38(s,1H),7.83(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.2,5.1,1.7Hz,1H),7.21(dd,J＝4.9,2.5Hz,1H),7.18(d,J＝2.9Hz,2H),7.16(s,1H),7.14(s,1H),7.11(s,1H),7.08(s,1H),6.89(s,1H),6.76(d,J＝0.8Hz,1H),5.98(dd,J＝6.7,4.6Hz,1H),4.99(t,J＝7.3Hz,1H),3.59(s,2H),2.61–2.52(m,1H),2.44–2.35(m,1H),1.62(s,3H),1.50(s,3H).
化合物12c：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.55(s,1H),12.37(s,1H),7.94(t,J＝1.7Hz,1H),7.70–7.63(m,2H),7.32(dd,J＝7.9,2.9Hz,1H),7.20(s,1H),7.17(s,2H),7.07(s,1H),7.05(s,1H),7.04(s,1H),7.02(s,1H),6.03–5.98(m,1H),5.02(t,J＝7.3Hz,1H),3.63(s,2H),2.62–2.55(m,1H),2.42(dt,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.63(s,3H),1.52(s,3H).
化合物13c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.56(s,1H),12.38(s,1H),8.02(s,1H),7.65–7.62(m,2H),7.57–7.55(m,2H),7.18(d,J＝1.0Hz,2H),7.17(s,1H),7.16(s,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),6.00(dd,J＝7.2,4.4Hz,1H),5.01(t,J＝7.3Hz,1H),3.62(t,J＝3.8Hz,2H),2.61–2.56(m,1H),2.41(dt,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.63(s,3H),1.52(s,3H).
化合物14c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.57(s,1H),12.40(s,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(t,J＝2.4Hz,2H),7.83–7.82(m,1H),7.27(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),7.09–7.08(m,1H),7.07–7.06(m,1H),7.06–7.05(m,1H),7.04–7.03(m,1H),6.03(ddd,J＝7.4,4.5,0.8Hz,1H),5.05–5.02(m,1H),3.71(s,2H),2.63–2.58(m,1H),2.44(dt,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.65(s,3H),1.54(s,3H).
化合物15c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.57(s,1H),12.40(s,1H),7.69(s,1H),7.68(s,1H),7.68(s,1H),7.67(s,1H),7.24(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),7.19(s,1H),7.18(s,1H),7.07(s,1H),7.06(d,J＝1.8Hz,1H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.03(s,1H),6.03–6.00(m,1H),5.05–5.01(m,1H),3.69(s,2H),2.40(s,2H),2.38(s,3H),1.64(s,3H),1.53(s,3H).
化合物16c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.55(s,1H),12.38(s,1H),7.68(t,J＝7.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),7.19–7.14(m,4H),7.07(s,1H),7.06(s,1H),7.04(s,1H),6.01–5.98(m,1H),5.01(t,J＝7.3Hz,1H),3.61(t,J＝4.9Hz,2H),2.61–2.57(m,2H),2.40(ddd,J＝15.1,13.7,7.5Hz,1H),1.93(dd,J＝12.6,3.3Hz,1H),1.63(s,3H),1.60(d,J＝7.5Hz,2H),1.52(s,3H),0.92–0.88(m,3H).
化合物17c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.57(s,1H),12.41(s,1H),7.74(d,J＝1.7Hz,1H),7.73(d,J＝3.1Hz,2H),7.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.29(d,J＝4.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.17(s,1H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(d,J＝1.7Hz,1H),7.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.03–6.00(m,1H),5.05–5.01(m,1H),3.70(s,2H),2.94(dq,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.62–2.57(m,1H),2.43(dd,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.64(s,3H),1.53(s,3H),1.24(s,3H),1.23(s,3H).
化合物18c：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.55(s,1H),12.39(s,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(t,J＝5.2Hz,4H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(s,1H),5.99(dd,J＝7.4,4.5Hz,1H),5.01(t,J＝7.3Hz,1H),3.62(d,J＝3.4Hz,2H),2.60–2.55(m,1H),2.41(dt,J＝13.6,7.5Hz,1H),1.62(s,3H),1.51(s,3H),1.29(s,9H).
实例二：式Ⅰ类苯磺酰胺苯乙酸紫草宁酯类衍生物的应用
以MCF-7、HeLa、HepG-2、A549、L02人正常肝细胞株和293T人正常肾上皮细胞株作为检测株，MTT比色法为检测方法，通过对式Ⅰ类苯磺酰胺苯乙酸紫草宁酯类衍生物体外肿瘤细胞抑制活性研究发现，该类新颖结构衍生物具有明显的体外肿瘤细胞抑制活性。结果见附图1、2、3、4、5、6。
实例三：化合物2c显著诱导MCF-7细胞凋亡
以不同浓度(0,1,2,4μM)化合物2c作用于MCF-7细胞，处理24h，收集细胞，离心，用PBS清洗细胞两遍；用PI/FITC双染试剂盒中的bindingbuffer重悬细胞，分别加入5μL FITC和10μLPI，避光染色15分钟，用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。结果见附图7。该类新颖结构的衍生物能够明显的促进人乳腺癌细胞MCF-7的凋亡。
本发明所述苯磺酰胺苯乙酸紫草宁酯类衍生物可制备成抗肿瘤药物。

Claims (3)

1.含苯磺酰胺结构单元的苯乙酸紫草宁酯类衍生物， 结构式如式Ⅰ所示：
Figure FDA0003522674080000011
Figure FDA0003522674080000021
2.如权利要求1所述含苯磺酰胺结构单元的苯乙酸紫草宁酯类衍生物的制备方法，其特征是将摩尔比1:1.5的紫草宁和含不同取代基的苯磺酰胺苯乙酸溶解于二氯甲烷中，继续加入催化剂，TLC跟踪检测反应完全，经柱层析分离获得相应结构的含苯磺酰胺结构单元的苯乙酸紫草宁酯类衍生物。
3.权利要求1所述含苯磺酰胺结构单元的苯乙酸紫草宁酯类衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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