CN108484632B - 青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108484632B
CN108484632B CN201810468703.5A CN201810468703A CN108484632B CN 108484632 B CN108484632 B CN 108484632B CN 201810468703 A CN201810468703 A CN 201810468703A CN 108484632 B CN108484632 B CN 108484632B
Authority
CN
China
Prior art keywords
artemisinin
compound
preparation
derivatives
anilinoquinazoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810468703.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108484632A (zh
Inventor
左之利
张树群
刘辉
李艳
张云琴
汪亮亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kunming Institute of Botany of CAS
Original Assignee
Kunming Institute of Botany of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kunming Institute of Botany of CAS filed Critical Kunming Institute of Botany of CAS
Priority to CN201810468703.5A priority Critical patent/CN108484632B/zh
Priority to CN202010716766.5A priority patent/CN111808117B/zh
Publication of CN108484632A publication Critical patent/CN108484632A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108484632B publication Critical patent/CN108484632B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明提供一类青蒿素‑苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。经体外抗肿瘤细胞活性实验评价，本发明化合物对人结肠癌细胞(HCT116)和黑色素瘤细胞(WM‑266‑4)具有良好的抑制作用，能用于抗肿瘤药物的制备。

Description

青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物，其制备方法，以该类化合物、其光学异构体、多晶型物作为活性成分的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症是造成人类死亡的主要原因，已经成为全球关注的主要公共健康问题。
青蒿素于1971年首次由我国科学家屠呦呦及其团队从菊科植物黄花蒿叶中分离提取出的具有一种独特过氧桥结构的倍半萜内酯化合物。其主要衍生物有双氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)、青蒿琥酯(artesunate，AS)、蒿甲醚(artemether，ATM)、蒿乙醚(arteether，ATE)和青蒿酮(artemisone，ATS)等。由于青蒿素对耐氯喹的恶性疟疾有突出疗效且表现出低毒性，已被WHO列为推荐的抗疟药。近来研究表明，青蒿素及其衍生物除抗疟外还具有诸多其他药理活性，如抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗心血管、抗纤维化、免疫调节和抗其他寄生虫等作用。其中，青蒿素的抗肿瘤活性受到了广泛关注。自1991年中国科学院上海药物所邓定安首先研究发现青蒿素及其衍生物对白血病P388细胞有明显抑制作用以来，引发了国内外学者对青蒿素类化合物抗肿瘤活性及机制研究的热潮。研究发现，青蒿素及其衍生物对多种癌细胞有选择性抑制作用，包括白血病，脑胶质瘤，肺癌，胃癌，乳腺癌，肝癌，结肠癌，宫颈癌，胆囊癌，鼻咽癌，胰腺癌，卵巢癌，黑色素瘤等。
迄今为止，没有本发明的新型的青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物及其活性的报道。
发明内容
本发明基于药效团拼合原理，将具有生物活性的苯胺基喹唑啉相应结构引入双氢青蒿素10位，分别以醚链，酯链、酰胺链等为连接桥，得到新型的青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物，提高了抗肿瘤活性。其目的是提供式(I)中青蒿素-苯胺基喹唑啉类化合物，及其制备方法，及以其为活性成分的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
下述通式(I)所示青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物，
Figure BDA0001662498340000021
式中，
n1可为0，3，4，5；
n2可为2，3，4；
R1可为如下基团之一：
Figure BDA0001662498340000022
R2可为如下基团之一：
Figure BDA0001662498340000023
Figure BDA0001662498340000031
根据所述人青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物，所述衍生物为：
Figure BDA0001662498340000032
Figure BDA0001662498340000041
药物组合物，其包含所述的青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物和至少一种药学上可接受的载体。
所述的青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物在制备抗结肠癌、抗黑色素瘤的药物中的应用。
制备所述的青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物的方法，其中A、B、C类制备方法如下：
Figure BDA0001662498340000042
Figure BDA0001662498340000051
其中，n1，n2，R1的定义同权利要求1；
其制备方法分别以上述二组分为原料，一定温度下，一定溶剂中，一定气体保护下及一定其他试剂条件下，合成得到相应青蒿素-苯胺基喹唑啉类化合物。
如下结构式所示的化合物a-1，a-2，a-3，a-4，a-5，a-6，a-7，a-8的制备方法，
Figure BDA0001662498340000052
化合物a-1/a-5的制备方法：
Figure BDA0001662498340000053
Figure BDA0001662498340000061
如式1-1所示，将双氢青蒿素和苯胺基喹唑啉醇溶于无水二氯甲烷中，氩气保护，0℃缓慢滴加BF3·Et2O于上述反应液，随后体系继续于0℃反应过夜，TLC监测反应过程，反应结束后，加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯＝3:1，分别得到化合物a-1(α)和a-5(β)两个差向异构体；
化合物a-2/a-6，a-3/a-7，a-4/a-8的制备方法：
Figure BDA0001662498340000062
如式1-2所示，分别将双氢青蒿素和n1值不同的苯胺基喹唑啉醇溶于无水二氯甲烷中，氩气保护，0℃缓慢滴加BF3·Et2O于上述反应液，随后体系继续于0℃反应过夜，TLC监测反应过程，反应结束后，加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯＝3:1，分别获得化合物a-2(α)和a-6(β)；化合物a-3(α)和a-7(β)；化合物a-4(α)和a-8(β)。
如下结构式所示的化合物b-1，b-2，b-3，b-4，b-5，b-6的制备方法，
Figure BDA0001662498340000063
Figure BDA0001662498340000071
化合物b-1，b-2，b-3的制备：
Figure BDA0001662498340000072
如式2-1所示，分别将n2值不同的青蒿素类化合物和苯胺基喹唑啉醇溶于无水二氯甲烷，氩气保护，随后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶(0.5eq.)，室温搅拌6h，反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯＝3:1，分别得到化合物b-1，b-2，b-3；
化合物b-4，b-5，b-6的制备：
Figure BDA0001662498340000073
如式2-2所示，分别将n2值不同的青蒿素类化合物和乙酰基取代的苯胺基喹唑啉醇溶于无水二氯甲烷，氩气保护，随后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，室温搅拌6h，反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯＝3:1，分别得到化合物b-4，化合物b-5，化合物b-6。
如下结构式所示的化合物c-1，c-2，c-3，c-4，c-5，c-6的制备方法，
Figure BDA0001662498340000081
化合物c-1，c-2，c-3的制备：
Figure BDA0001662498340000082
如式3-1所示，分别将n2值不同的青蒿素类化合物和苯胺基喹唑啉醇溶于无水二氯甲烷，氩气保护，随后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，室温搅拌6h，反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯＝3:1，分别得到化合物c-1，化合物c-2，化合物c-3；
化合物c-4，c-5，c-6的制备：
Figure BDA0001662498340000091
如式3-2所示，分别将n2值不同的青蒿素类化合物和乙酰基取代的苯胺基喹唑啉醇溶于无水二氯甲烷，氩气保护，随后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，室温搅拌6h，反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯＝3:1，分别得到化合物c-4，化合物c-5，化合物c-6。
如下结构式所示的化合物d-1，d-2，d-3的制备方法，
Figure BDA0001662498340000092
化合物d-1的制备：
Figure BDA0001662498340000101
如式4-1所示看，将青蒿素类化合物和苯胺基喹唑啉衍生物溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护，室温加入二异丙基乙胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDCI和4-二甲氨基吡啶DMAP，室温反应过夜，TLC监测反应过程，反应结束后，加入二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯＝1:1，得到化合物d-1；
化合物d-2，d-3的制备：
Figure BDA0001662498340000102
如式4-2所示，将双氢青蒿素和苯胺基喹唑啉衍生物溶于无水二氯甲烷中，氩气保护，0℃缓慢滴加BF3·Et2O于上述反应液，随后体系继续于0℃反应过夜，TLC监测反应过程，反应结束后，加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯＝3:1，分别得到化合物d-2和d-3两个异构体。
本发明首次发现并通过人结肠癌细胞(HCT116)和黑色素瘤细胞(WM-266-4)抗肿瘤活性测试，验证了本发明通式(I)的青蒿素-苯胺基喹唑啉类化合物具有良好的抗肿瘤活性，提供了这类化合物的制备及其具有抗肿瘤作用的新用途。
具体实施方式
下面将用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。
实施例1：
化合物a-1，a-2，a-3，a-4，a-5，a-6，a-7，a-8结构分别如下所示：
Figure BDA0001662498340000111
化合物a-1/a-5的制备：
Figure BDA0001662498340000121
如式1-1所示，将双氢青蒿素(1.2eq.)和苯胺基喹唑啉醇(1eq.)溶于无水二氯甲烷中，氩气保护，0℃缓慢滴加BF3·Et2O(2eq.)于上述反应液。随后体系继续于0℃反应过夜。TLC监测反应过程，反应结束后，加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)分别得到化合物a-1(α)和a-5(β)两个差向异构体，产率分别为25％，23％。
化合物a-2/a-6，a-3/a-7，a-4/a-8的制备：
Figure BDA0001662498340000122
如式1-2所示，分别将双氢青蒿素和n1值不同的苯胺基喹唑啉醇溶于无水二氯甲烷中，氩气保护，0℃缓慢滴加BF3·Et2O(2eq.)于上述反应液。随后体系继续于0℃反应过夜。TLC监测反应过程，反应结束后，加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，可分别获得化合物a-2(α)和a-6(β)，产率为31％，27％；化合物a-3(α)和a-7(β)，产率为28％，33％；化合物a-4(α)和a-8(β)，产率为21％，19％。
实施例2：
化合物b-1，b-2，b-3，b-4，b-5，b-6结构分别如下所示：
Figure BDA0001662498340000131
化合物b-1，b-2，b-3的制备：
Figure BDA0001662498340000132
如式2-1所示，分别将n2值不同的青蒿素类化合物(1.2eq.)和苯胺基喹唑啉醇(1eq.)溶于无水二氯甲烷，氩气保护，随后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2eq.)和4-二甲氨基吡啶(0.5eq.)，室温搅拌6h。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，分别得到化合物b-1，产率77％；b-2，产率69％。；b-3，产率63％。
化合物b-4，b-5，b-6的制备：
Figure BDA0001662498340000141
如式2-2所示，分别将n2值不同的青蒿素类化合物(1.2eq.)和乙酰基取代的苯胺基喹唑啉醇(1eq.)溶于无水二氯甲烷，氩气保护，随后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2eq.)和4-二甲氨基吡啶(0.5eq.)，室温搅拌6h。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，分别得到化合物b-4，产率68％；化合物b-5，产率74％；得化合物b-6，产率71％。
实施例3：
化合物c-1，c-2，c-3，c-4，c-5，c-6结构分别如下所示：
Figure BDA0001662498340000142
化合物c-1，c-2，c-3的制备：
Figure BDA0001662498340000151
如式3-1所示，分别将n2值不同的青蒿素类化合物(1.2eq.)和苯胺基喹唑啉醇(1eq.)溶于无水二氯甲烷，氩气保护，随后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2eq.)和4-二甲氨基吡啶(0.5eq.)，室温搅拌6h。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，分别得到化合物c-1，产率64％；化合物c-2，产率67％；化合物c-3，产率58％。
化合物c-4，c-5，c-6的制备：
Figure BDA0001662498340000152
如式3-2所示，分别将n2值不同的青蒿素类化合物(1.2eq.)和乙酰基取代的苯胺基喹唑啉醇(1eq.)溶于无水二氯甲烷，氩气保护，随后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2eq.)和4-二甲氨基吡啶(0.5eq.)，室温搅拌6h。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，分别得到化合物c-4，产率53％；化合物c-5，产率63％；化合物c-6，产率58％。
实施例4：
化合物d-1，d-2，d-3结构分别如下所示：
Figure BDA0001662498340000161
化合物d-1的制备：
Figure BDA0001662498340000162
如式4-1所示看，将青蒿素类化合物(1.2eq.)和苯胺基喹唑啉衍生物(1eq.)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护，室温加入二异丙基乙胺(2eq.)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(1.5eq.)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(1eq.)，室温反应过夜。TLC监测反应过程，反应结束后，加入二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到化合物d-1，产率为8.36％。
化合物d-2，d-3的制备：
Figure BDA0001662498340000171
如式4-2所示，将双氢青蒿素(1.5eq.)和苯胺基喹唑啉衍生物(1eq.)溶于无水二氯甲烷中，氩气保护，0℃缓慢滴加BF3·Et2O(2eq.)于上述反应液。随后体系继续于0℃反应过夜。TLC监测反应过程，反应结束后，加入二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)分别得到化合物d-2和d-3两个异构体，产率分别为37.65％，25.86％。
实施例5：
本发明化合物体外抗肿瘤活性的评价。
为评价本发明化合物对人结肠癌细胞(HCT116)和黑色素瘤细胞(WM-266-4)的抑制作用，本发明采用MTS法检测细胞增殖情况，以顺铂和紫杉醇为阳性对照。化合物的IC50值通过浓度效应生成曲线计算确定。
1.MTS法检测细胞增殖原理
MTS法检测细胞增殖原理：CellTiter
Figure BDA0001662498340000172
Aqueous One Solution CellProliferation Assay(a)是一种用比色法来检测细胞增殖和细胞毒实验中的活细胞数量的检测试剂。此试剂含有一个新型的四唑化合物(3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfopheny)-2H-tetrazolium，MTS)和一个电子偶联剂(phenazine ethosulfate，PES)。PES具有增强的化学稳定性，这使它可与MTS混合形成稳定的溶液。MTS在代谢活跃细胞中的脱氢酶产生的NADPH或NADH的作用下被细胞生物还原成为一种有色的甲臜产物，可直接溶解于培养基中，在490nm处检测到的甲臜产物的量与培养基中的活细胞数成正比。
2.实验方法
1)胰酶消化对数生长期的肿瘤细胞，用含10％胎牛血清的培养液将单个细胞悬浮浓度调整为5×104个/mL，将100μL细胞悬液用多道加样器加入96孔板，即每孔5000个细胞，空白对照只加入等体积的培养液；
2)待测化合物用DMSO配制成10mM的储备液，用培养液将待测化合物稀释。最高浓度为80μM、16μM、3.2μM、0.64μM及0.128μM；
3)加入100μL稀释后的待测化合物，每孔终体积200μL，设三个复孔。对照孔加入与待测化合物相同量的DMSO(浓度低于2‰)，空白对照孔加入等体积的新鲜培养液；
4)将培养板置于37℃环境中(含CO2)孵育48h后终止培养，去除所有培养孔的培养液，加入100μL新鲜培养液，其中含20μL MTS；
5)加入MTS的培养板置于37℃孵育1～4h后在振荡器低速振荡5min，在酶联免疫检测仪490nm处测量各孔的吸收光值，然后根据检测结果计算待测化合物对各种肿瘤细胞系的增殖抑制率并计算其IC50。
3、实验结果
本发明选自式(I)的23个青蒿素-苯胺基喹唑啉类化合物对人结直肠癌细胞(HCT116)和黑色素瘤细胞(WM-266-4)两种细胞系的IC50活性如下表所示。
表1.本发明化合物对人结直肠癌细胞(HCT116)和黑色素瘤细胞(WM-266-4)的IC50值
Figure BDA0001662498340000181
Figure BDA0001662498340000191
从表1的活性数据可以发现本发明青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物对两种细胞显示出不同程度的抑制活性。多数化合物对人结直肠癌(HCT116)的抑制作用明显大于黑色素瘤细胞(WM-266-4)。相比于双氢青蒿素(DHA)，大部分化合物的活性均有所提高且均大于顺铂(DDP)阳性对照的活性。
综上所述，本发明所涉化合物总体表现出良好的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，能用于各类抗肿瘤药物的制备。
实施例6：
片剂的制备：
按实施例1-4的方法制得青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物，按其与赋形剂重量比为1:5-1:10的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例7：
口服液制剂的制备：
按实施例1-4的方法制得青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物，按常规口服液制法制成口服液。
实施例8：
胶囊剂、颗粒剂、或冲剂的制备：
按实施例1-4的方法制得青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、多晶型物，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。

Claims (5)

1.下述通式(I)所示青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体，
Figure FDA0003148774630000011
2.根据权利要求1所述的青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体，其特征在于所述衍生物为：
Figure FDA0003148774630000012
3.药物组合物，其包含权利要求1或2所述的青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体、和至少一种药学上可接受的载体。
4.权利要求1或2所述的青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体在制备抗结肠癌、抗黑色素瘤的药物中的应用。
5.制备权利要求1所述的青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物、其光学异构体的方法，其特征在于该方法包括下述步骤：
Figure FDA0003148774630000021
分别将n2值不同的青蒿素类化合物和乙酰基取代的苯胺基喹唑啉醇溶于无水二氯甲烷，氩气保护，随后依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，室温搅拌6h，反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯＝3:1，分别得到n2值不同的式(I)化合物。
CN201810468703.5A 2018-05-16 2018-05-16 青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用 Active CN108484632B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810468703.5A CN108484632B (zh) 2018-05-16 2018-05-16 青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用
CN202010716766.5A CN111808117B (zh) 2018-05-16 2018-05-16 青蒿素-苯胺基喹唑啉类d类衍生物及其药物组合物和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810468703.5A CN108484632B (zh) 2018-05-16 2018-05-16 青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010716766.5A Division CN111808117B (zh) 2018-05-16 2018-05-16 青蒿素-苯胺基喹唑啉类d类衍生物及其药物组合物和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108484632A CN108484632A (zh) 2018-09-04
CN108484632B true CN108484632B (zh) 2021-09-10

Family

ID=63353228

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010716766.5A Active CN111808117B (zh) 2018-05-16 2018-05-16 青蒿素-苯胺基喹唑啉类d类衍生物及其药物组合物和应用
CN201810468703.5A Active CN108484632B (zh) 2018-05-16 2018-05-16 青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010716766.5A Active CN111808117B (zh) 2018-05-16 2018-05-16 青蒿素-苯胺基喹唑啉类d类衍生物及其药物组合物和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN111808117B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110922414A (zh) * 2019-11-29 2020-03-27 西南科技大学 含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物及其制备方法和应用
CN112707917A (zh) * 2020-12-24 2021-04-27 石家庄学院 苯并异硒唑酮双氢青蒿素衍生物及其制备方法和应用
CN113480559B (zh) * 2021-07-13 2022-06-03 北京大学深圳医院 一种蒿甲醚衍生物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103570738A (zh) * 2012-08-07 2014-02-12 中国科学院上海生命科学研究院 新型青蒿素衍生物及其制法和应用
CN105503898A (zh) * 2015-11-16 2016-04-20 中国人民解放军第三军医大学 一种含氮杂环的青蒿素衍生物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101125140B (zh) * 2007-09-18 2011-04-13 浙江大学 二氢青蒿素在制备增强化疗药物抗肿瘤疗效的药物中的应用
CN102617453A (zh) * 2012-03-21 2012-08-01 浙江大学 一种制备吡啶-4-甲醛的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103570738A (zh) * 2012-08-07 2014-02-12 中国科学院上海生命科学研究院 新型青蒿素衍生物及其制法和应用
CN105503898A (zh) * 2015-11-16 2016-04-20 中国人民解放军第三军医大学 一种含氮杂环的青蒿素衍生物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108484632A (zh) 2018-09-04
CN111808117A (zh) 2020-10-23
CN111808117B (zh) 2022-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108484632B (zh) 青蒿素-苯胺基喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用
US8796279B2 (en) 4′-demethylepipodophyllotoxin derivative, preparation method and use thereof
CN113480559B (zh) 一种蒿甲醚衍生物及其制备方法和应用
CN111484435A (zh) 四氢吡咯烷类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN113416199B (zh) 一种石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物及其制备方法和用途
CN111072682A (zh) 白屈菜碱呋咱类一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途
CN107286220B (zh) 1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用
CN110642740B (zh) 异斯特维醇酰胺衍生物及其制备方法
CN110981881B (zh) 白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途
CN110981882B (zh) 一类白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途
CN109438437B (zh) 一类含噻唑环的抗癌化合物
CN105646546B (zh) 酸敏感型的喜树碱‑20位酯衍生物及其抗肿瘤应用
KR101478758B1 (ko) 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체 및 그 제조방법과 그 용도
CN110840880B (zh) 葛根素衍生物在制备抗癌药物中的应用以及一种治疗癌症的药物
CN109400595B (zh) 一类含噻吩环的抗癌化合物
CN108329300B (zh) 硝基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
CN104098594B (zh) 生物素-鬼臼毒素酯化衍生物及其药物组合物和其制备方法与应用
CN115073355B (zh) 环庚烯并氮氧杂二萜衍生物及其药物组合物和其在制药中的应用
CN113292629B (zh) 薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用
CN109206389A (zh) 异土木香内酯衍生物，其药物组合物及其用途
CN104211712A (zh) 含杂芳基哌啶的青蒿素衍生物、其制备方法及应用
CN112010791B (zh) 含苯磺酰胺结构单元的新型苯乙酸紫草宁酯类衍生物及其合成方法和应用
CN112920241B (zh) 一种苯并咪唑衍生物bi308及其制备方法和应用
CN109180596B (zh) 一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物及其合成方法和应用
JP2011503121A (ja) セファロマンニン誘導体、その製法と他の薬物組成物及び用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant