CN110981881B - 白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及天然药物及药物化学领域，涉及通过酰胺键拼合的白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途。具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的白屈菜碱一氧化氮供体衍生物的制备方法和在制备抗肿瘤药物方面新用途。本发明所述的白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐通式如下所示。其中，R、n如权利要求书和说明书中所述。

Description

白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，涉及一类白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途。具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物方面的用途。
背景技术
白屈菜(Chelidonium majus L)系罂粟科(Papaveraceae)白屈菜属植物。白屈菜中含有多种化学成分，其中以生物碱为主。药理研究表明其生物碱为主要的活性成分，白屈菜碱是白屈菜中的主要生物碱之一，具有镇痛、抗炎、抗菌、抗肿瘤等多种功效。
本发明以白屈菜碱为先导化合物，设计并合成了白屈菜碱一氧化氮供体衍生物，并测试了合成衍生物在抗肿瘤方面的生物活性。
发明内容
发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐，并进一步提供一种药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明所述的白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐，具有如下的结构通式：
Figure BDA0002263637960000011
其中，R为含有1-8个碳原子的亚烷基，n为1-8的整数。
优选地，R为含有2-6个碳原子的亚烷基，n为2-6的整数。
更优选地，R为含有2或3个碳原子的亚烷基，n为2或3。
进一步地，
本发明优选如下衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002263637960000021
本发明的衍生物可用下列方法制备得到：
Figure BDA0002263637960000022
呋咱类NO供体2在四氢呋喃中与醇胺、NaH在0℃反应，得呋咱类NO供体衍生物3，再将其溶于吡啶中，与酸酐室温反应得到呋咱类供体衍生物4；
将呋咱类供体衍生物4，溶于二氯甲烷中，依次加入EDCI、白屈菜碱1、DMAP，室温反应得到白屈菜碱NO供体衍生物5。
本发明还提供了一种药物组合物，包含所述的白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
药理试验证明，本发明的白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的载体或药物组合物具有很好的抗肿瘤细胞增殖作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
具体实施方式：
实施例1
Figure BDA0002263637960000031
将120mg(0.3mmol)的呋咱类NO供体2溶解于四氢呋喃中，在0℃条件下，依次加入60μL的乙醇胺(1mmol)、16mg的NaH(0.6mmol)，反应至化合物2斑点消失，蒸干溶剂，加10mL水使其悬浮，用二氯甲烷萃取三次，每次10mL，合并有机相，再用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1)得化合物3。将35mg化合物3(0.12mmol)溶于约4ml吡啶中，加入24mg的丁二酸酐(0.24mmol)，室温搅拌反应约2h，TLC监测反应，待反应完全，加入10％HCl溶液调pH至酸性，加入10mL蒸馏水，用乙酸乙酯萃取三次，每次10mL，合并有机相，再用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得化合物4。将化合物4用二氯甲烷溶解，依次加入35mg的EDCI(0.18mmol)、20mg白屈菜碱1(0.06mmol)、催化量DMAP，室温反应8h，TLC监测反应至白屈菜碱1的斑点消失或不在减少，加入约15mL水，用二氯甲烷萃取三次，每次10mL，合并有机相，再用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1)，得到淡黄色固体目标产物5a。产率45％。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):8.20(t,1H,J＝5.5Hz,-NH-),8.05(m,2H,Ar-H),7.87(t,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.72(t,2H,J＝7.9Hz,Ar-H),7.25(d,1H,J＝8.5Hz,H-10),7.10(s,1H,H-1),6.73(d,1H,J＝8.5Hz,H-9),6.54(s,1H,H-4),5.87-5.94(m,4H,2×-OCH2O-),5.15(m,1H,H-11),4.40(t,2H,J＝5.4Hz,-CH2-),4.13(br s,1H,H-4b),3.57(d,1H,J＝17.2Hz,H-6),3.50(m,2H,-CH2-),3.50(m,1H,H-12),3.40(d,1H,J＝17.2Hz,H-6),2.72(dd,1H,J＝15.4,4.8Hz,H-12),2.64(m,1H,H-10b),2.50(m,2H,-CH2-),2.47(s,3H,N-CH3),2.46(m,2H,-CH2-)；13C NMR(DMSO-d6,150MHz)δ(ppm):172.2,171.7,159.4,147.0,146.8,145.2,144.0,137.6,136.6,130.4,130.4,129.3,129.0,129.0,127.4,126.6,121.8,116.6,111.0,108.6,107.7,106.9,101.4,101.2,72.4,70.2,61.0,55.4,44.9,41.4,37.9,31.0,30.2,29.8；HR(ESI)MS m/z calcd for C34H33N4O12S[M+H]+721.1771,found 721.1824。
实施例2
Figure BDA0002263637960000041
参照实施例1的合成方法制备得化合物5b，淡黄色固体,产率34％。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):8.02(m,2H,Ar-H),7.86(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.73(t,2H,J＝7.7Hz,Ar-H),7.26(d,1H,J＝8.1Hz,H-10),7.10(s,1H,H-1),6.76(d,1H,J＝8.1Hz,H-9),6.53(s,1H,H-4),5.88-5.94(m,4H,2×-OCH2O-),5.15(m,1H,H-11),4.40(t,2H,J＝5.8Hz,-CH2-),4.13(m,1H,H-4b),3.56(d,1H,J＝17.5Hz,H-6),3.50(m,1H,H-10b),3.39(d,1H,J＝17.5Hz,H-6),3.21(m,2H,-CH2-),2.70(dd,1H,J＝14.9,4.3Hz,H-12),2.65(m,1H,H-12),2.62(m,2H,-CH2-),2.46(s,3H,N-CH3),2.43(t,2H,J＝6.6Hz,,-CH2-),1.88(m,2H,-CH2-)；13C NMR(DMSO-d6,150MHz)δ(ppm):172.3,171.3,159.4,147.0,146.8,145.2,144.0,137.6,136.6,130.5,129.4,128.9,127.4,126.6,121.8,116.7,111.0,108.6,107.7,106.9,101.4,101.2,72.4,69.7,61.0,55.4,44.9,41.4,35.4,31.2,30.3,28.7,14.6；HR(ESI)MS m/z calcd for C35H35N4O12S[M+H]+735.1927,found 735.1947。
实施例3
Figure BDA0002263637960000042
参照实施例1的合成方法制备得化合物5c，淡黄色固体，产率38％。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):8.04(m,2H,Ar-H),7.88(m,1H,Ar-H),7.72(m,2H,Ar-H),7.24(d,1H,J＝8.3Hz,H-10),7.10(s,1H,H-1),6.75(d,1H,J＝8.3Hz,H-9),6.54(s,1H,H-4),5.89-5.95(m,4H,2×-OCH2O-),5.12(m,1H,H-11),4.22(t,2H,J＝6.5Hz,-CH2-),4.12(m,1H,H-4b),3.56(m,1H,H-6),3.51(m,1H,H-10b),3.47(m,2H,-CH2-),3.41(s,3H,N-CH3),3.33(d,1H,covered,H-6),2.68(m,2H,H-12),2.62(m,2H,-CH2-),2.47(s,3H,N-CH3),2.43(m,2H,-CH2-),1.63(m,3H,-CH3)；HR(ESI)MS m/z calcd for C35H35N4O12S[M+H]+735.1927,found735.1960。
实施例4
Figure BDA0002263637960000051
参照实施例1的合成方法制备得化合物5d，淡黄色固体，产率43％。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):8.23(br s,1H,-NH-),8.00(m,2H,Ar-H),7.84(m,1H,Ar-H),7.71(m,2H,,Ar-H),7.23(s,1H,H-10),7.17(s,1H,H-1),6.77(m,1H,H-9),6.60(m,1H,H-4),5.95(m,4H,2×-OCH2O-),5.24(br s,1H,H-11),4.41(t,2H,J＝5.4Hz,-CH2-),4.09(covered,1H,H-4b),3.14(s,2H,-CH2-),2.58 2.85(7H,H-12,H-10b,2×-CH2-),2.33(m,3H,N-CH3),2.22(m,2H,-CH2-),2.21(m,2H,-CH2-)；13C NMR(DMSO-d6,150MHz)δ(ppm):172.1,172.0,158.9,146.5,145.8,145.2,143.6,137.2,136.1,130.0,130.0,128.9,128.5,128.5,127.6,125.6,121.3,116.2,111.6,108.4,108.1,107.3,101.3,101.1,71.5,69.9,60.7,51.3,45.4,41.0,34.1,33.2,32.6,31.0,20.7；HR(ESI)MS m/z calcd for C35H35N4O12S[M+H]+735.1927,found 735.1930。
实施例5
Figure BDA0002263637960000052
参照实施例1的合成方法制备得化合物5e，淡黄色固体，产率41％。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):8.03(d,2H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.88(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.73(t,2H,J＝7.3Hz,Ar-H),7.22(d,1H,J＝8.4Hz,H-10),7.10(s,1H,H-1),6.74(d,1H,J＝8.4Hz,H-9),6.56(s,1H,H-4),5.88-5.95(m,4H,2×-OCH2O-),5.21(m,1H,H-11),4.40(t,2H,J＝5.6Hz,-CH2-),4.13(m,1H,H-4b),3.59(m,1H,H-6),3.54(m,1H,H-10b),3.40(d,1H,J＝17.8Hz,H-6),3.21(m,2H,-CH2-),2.77(dd,1H,J＝15.6,5.0Hz,H-12),2.68(m,1H,H-12),2.46(s,3H,N-CH3),2.39(m,2H,-CH2-),2.14(t,2H,J＝7.2Hz,-CH2-),1.90(m,2H,-CH2-),1.78(m,2H,-CH2-)；13C NMR(DMSO-d6,150MHz)δ(ppm):172.0,171.6,158.9,146.5,146.4,144.8,143.6,137.1,136.1,130.0,130.0,129.0,128.4,128.4,127.0,126.3,121.2,116.2,110.7,108.1,107.3,106.5,100.9,100.8,71.7,69.2,60.6,54.9,44.8,41.0,34.8,34.2,33.3,32.1,28.3,20.6；HR(ESI)MS m/z calcd for C36H37N4O12S[M+H]+749.2084,found 749.2156。
实施例6
Figure BDA0002263637960000061
参照实施例1的合成方法制备得化合物5f，淡黄色固体，产率29％。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):8.07(m,1H,-NH-),8.03(m,2H,Ar-H),7.87(m,1H,Ar-H),7.73(m,2H,Ar-H),7.22(d,1H,J＝8.4Hz,H-10),7.10(s,1H,H-1),6.73(d,1H,J＝8.4Hz,H-9),6.54(s,1H,H-4),5.89-5.95(m,4H,2×-OCH2O-),5.18(m,1H,H-11),5.00(m,1H,-CH-),4.12(br s,1H,H-4b),3.57(d,1H,J＝17.4Hz,H-6),3.52(m,1H,H-10b),3.53(m,1H,-CH2-),3.40(d,1H,J＝17.4Hz,H-6),3.25(m,1H,-CH2-),2.74(m,1H,H-12),2.65(m,1H,H-12),2.46(s,3H,N-CH3),2.39(m,2H,-CH2-),2.17(t,2H,J＝7.2Hz,-CH2-),1.79(m,2H,-CH2-),1.31(d,3H,J＝6.3Hz,-CH3)；13C NMR(DMSO-d6,150MHz)δ(ppm):172.1,172.0,158.4,146.5,146.4,144.8,143.5,137.1,136.1,129.9,129.9,128.9,128.5,128.5,127.0,126.2,121.2,116.2,110.7,108.1,107.3,106.4,100.9,100.8,77.9,71.7,60.6,54.9,44.7,41.0,34.2,33.2,32.0,30.7,20.6,17.0；HR(ESI)MS m/z calcd for C36H37N4O12S[M+H]+749.2084,found 749.2102。
下面是本发明部分化合物的药理实验结果：
实验设备与试剂
仪器 超净工作台(苏净集团安泰公司)
恒温培养箱(Thermo electron Corporation)
酶标仪(BIO-RAD公司)
倒置生物显微镜(重庆光学仪器厂)
试剂 细胞培养基RPMI-1640、DMEM(高糖)(GIBCO公司)
胎牛血清(杭州四季清有限公司)
CCK-8(Biosharp公司产品)
台盼蓝(Solarbio公司产品)
DMSO(Sigma公司)
细胞株 人肝癌细胞株HepG2、人肺癌细胞株A549、人乳腺癌细胞MCF-7、人结肠癌细胞HCT116、人慢性髓系白血病细胞K562、人正常肝细胞L-02、外周血单个核细胞PMBC
实验方法
细胞抑制活性实验方法
细胞在37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中常规培养。培养液为含10％热灭活胎牛血清，青霉素100U/mL和链霉素100U/mL的RPMI1640细胞培养基。48h更换培养液，细胞贴壁后，用0.25％胰蛋白酶消化传代。实验用细胞均处于对数生长期，台盼蓝拒染法表明细胞活力>95％。
取处于对数生长期状态良好的细胞一瓶，加入消化液(0.125％胰蛋白酶+0.01％EDTA)消化，计数2～4×104cell/mL，制成细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试药物，100μL/孔，培养72小时。将CCK-8加入96孔板中，50μL/孔，培养箱中孵育4小时。吸去上清液，加DMSO，200μL/孔，平板摇床上震荡10分钟。受试物考察0.001至100μM以十倍浓度递增的6个浓度，用酶联免疫监测仪在波长为450nm处测定每孔的吸光度，分别计算各浓度下的细胞抑制率。
抑制率计算方法：
Figure BDA0002263637960000071
药敏孔相对OD值＝药敏孔绝对OD值﹣空白对照孔绝对OD值
实验结果
表1实施例对5种人类癌细胞株和2种人类正常细胞抗增殖活性的IC50值(μM)
Figure BDA0002263637960000072
药理试验证明，本发明的目标衍生物具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性，并且对肿瘤细胞和正常细胞具有一定的选择性，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。

Claims (7)

1.通式I所示的白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure 269222DEST_PATH_IMAGE002
其中，R为含有2或3个碳原子的亚烷基，n为2或3。
2.权利要求1所述的白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐，选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
3.一种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1或2所述的白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
4.如权利要求1所述的白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
呋咱类NO供体2在四氢呋喃中与相应的醇胺、NaH反应，得呋咱类NO供体衍生物3，再将其溶于吡啶中，加入酸酐，室温反应得到呋咱类供体衍生物4；
将呋咱类供体衍生物4，溶于二氯甲烷中，依次加入EDCI、白屈菜碱1、DMAP，室温反应得到白屈菜碱一氧化氮供体衍生物I；
Figure 983101DEST_PATH_IMAGE004
。
5.权利要求1或2所述的白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
6.权利要求3所述的药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
7.如权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌。
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