CN109810119B - 一类延命草素型二萜衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
一类延命草素型二萜衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109810119B CN109810119B CN201910154627.5A CN201910154627A CN109810119B CN 109810119 B CN109810119 B CN 109810119B CN 201910154627 A CN201910154627 A CN 201910154627A CN 109810119 B CN109810119 B CN 109810119B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- plectranthin
- derivative
- diterpene
- pharmaceutically acceptable
- type
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
本发明涉及天然药物及药物化学领域,具体涉及一类延命草素型二萜衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明所述的延命草素型二萜衍生物及其药学上可接受的盐如通式I或Ⅱ所示。其中,n如权利要求书和说明书所述。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域,具体涉及一类延命草素型二萜衍生物。还涉及这些延命草素型二萜衍生物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
延命草素(enmein)是从唇形科香茶菜属(Rabdosia)植物中分离出的一种贝壳杉烷二萜类(ent-kaurane diterpenoid)天然有机化合物,对其深入的药学研究一直在进行中。
本发明以延命草素型二萜为先导化合物,利用拼合原理,将L-脯氨酸、D-脯氨酸连接到其分子结构的14-位羟基上,设计并合成了延命草素型二萜脯氨酸酯衍生物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的延命草素型二萜衍生物,并进一步提供一种包含该衍生物的药物组合物,所述的延命草素型二萜衍生物或其组合物具有抗肿瘤作用。
为解决上述技术问题,本发明提供如下技术方案:
通式为I或Ⅱ所示延命草素型二萜衍生物及其药学上可接受的盐:
其中,n为0-6的整数。
优选地,n为0-3的整数。
更优选地,n为2。
进一步地,
本发明优选如下衍生物及其药学上可接受的盐:
本发明通式I或II的衍生物可用下列方法制备得到:
将冬凌草甲素1溶解于水中与高碘酸钠在室温反应,得到延命草素型衍生物2,随后将2溶解于丙酮中,与琼斯试剂(Jones reagent)反应,得到6-位氧化衍生物3。
6-位氧化衍生物3溶解于二氯甲烷(DCM)中,与在EDCI/DMAP条件下室温反应得到N-Boc保护的延命草素型二萜衍生物5。5在DCM/TFA(三氟乙酸)条件下低温反应,脱去Boc保护基,得到目标化合物6。
n为0-6的整数。
本发明所述的延命草素型二萜衍生物或其组合物可以用于制备治疗肿瘤疾病的药物,所述的肿瘤为肝癌、胃癌、前列腺癌、肺癌或白血病。
具体实施方式
实施例1
称取延命草素型母核3(100mg,0.28mmol),溶于DCM(10mL)中,依次加入N-Boc-L-脯氨酸(50mg,0.43mmol)、EDCI(163mg,0.85mmol)、DMAP(16mg,0.008mmol),室温搅拌反应,TCL监测反应进程,8h后终止反应。将反应液倾入20mL冰水混合物中,DCM萃取(30mL×3),饱和食盐水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到粗产物5,未经纯化,直接取中间体5(58mg,0.11mmol)溶于DCM(3mL)中,在冰浴条件下加入100μL TFA,转移至室温搅拌反应,TCL监测反应进程,8h后终止反应。将反应液倾入冰水混合物中,然后加入饱和碳酸氢钠溶液,调pH至8-9,用DCM萃取(30mL×3),饱和食盐水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到粗产物,经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷:甲醇=60:1),得黄色粉末化合物6,收率36%。HRMS(ESI)m/z calcd for C25H32NO7[M+H]+458.2173,found 458.2141.1H NMR(CD3OD,400MHz)δ6.21(s,1H,14-CH),6.00(s,1H,17-CH2),5.74(s,1H,17-CH2),4.85(m,1H,1-CH),4.47(d,J=10.11Hz,1H,20-CH2),4.33(m,1H,-CHNH),3.90(d,J=10.11Hz,1H,20-CH2),3.35(d,J=7.49Hz,1H,13-CH),2.64(m,1H,-CH2),2.37(s,1H,10-CH),2.34(m,1H,-CH2),2.23(m,1H,8-CH),1.48-2.15(m,12H,-CH2),1.19(s,3H,18-CH3),1.05(s,3H,19-CH3).13CNMR(CDCl3,100MHz)δ197.02,175.48,168.03,167.34,146.33,122.81,76.19,75.26,71.41,59.58,59.45,50.93,47.47,46.71,46.26,39.98,36.25,33.17,32.25,29.55,28.45,23.81,23.69,22.90,18.98。
实施例2
参照实施例1的合成方法制备。黄色粉末,收率86%。HRMS(ESI)m/z calcd forC25H32NO7[M+H]+458.2173,found 458.2062.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.10(s,1H,14-CH),5.92(s,1H,17-CH2),5.76(s,1H,17-CH2),4.89(m,1H,1-CH),4.51(d,J=10.00Hz,1H,20-CH2),4.38(m,1H,-CHNH),3.67(d,J=10.11Hz,1H,20-CH2),3.28(d,J=9.34Hz,1H,13-CH),3.17(m,2H,-CH2),2.46(m,1H,-CH2),2.28(s,1H,10-CH),2.13(m,1H,8-CH),2.08(m,1H,-CH2),1.32-2.00(m,10H,-CH2),1.10(s,3H,18-CH3),0.96(s,3H,19-CH3).13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ197.03,174.68,168.06,165.81,146.90,121.04,75.38,73.96,70.19,59.12,57.96,49.62,46.49,45.96,45.17,39.50,34.79,32.12,31.15,28.70,27.24,22.79,22.41,22.11,17.63。
药理试验
实验设备与试剂
仪器超净工作台(苏净集团安泰公司)
恒温培养箱(Thermo electron Corporation)
酶标仪(BIO-RAD公司)
倒置生物显微镜(重庆光学仪器厂)
试剂细胞培养基RPMI-1640、DMEM(高糖)(GIBCO公司)
胎牛血清(杭州四季清有限公司)
CCK-8(Biosharp公司产品)
台盼蓝(Solarbio公司产品)
DMSO(Sigma公司)
细胞株人肝癌细胞株Bel-7402和HepG-2、人胃癌细胞株SGC-7901、人急性早幼粒白血病细胞HL-60、人前列腺癌细胞PC-3、人肺腺癌细胞A-549、人慢性髓系白血病细胞K562、人正常肝细胞L-02
实验方法
细胞抑制活性实验方法
细胞在37℃、5%CO2饱和湿度的培养箱中常规培养。培养液为含10%热灭活胎牛血清,青霉素100U/mL和链霉素100U/mL的RPMI1640细胞培养基。48h更换培养液,细胞贴壁后,用0.25%胰蛋白酶消化传代。实验用细胞均处于对数生长期,台盼蓝拒染法表明细胞活力>95%。
取处于对数生长期状态良好的细胞一瓶,加入消化液(0.125%胰蛋白酶+0.01%EDTA)消化,计数2~4×104cell/mL,制成细胞悬液接种于96孔板上,100μL/孔,置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液,加入受试药物,100μL/孔,培养72小时。将CCK-8加入96孔板中,50μL/孔,培养箱中孵育4小时。吸去上清液,加DMSO,200μL/孔,平板摇床上震荡10分钟。受试物考察0.001至100μM以十倍浓度递增的6个浓度,用酶联免疫监测仪在波长为450nm处测定每孔的吸光度,分别计算各浓度下的细胞抑制率。
抑制率计算方法:
药敏孔相对OD值=药敏孔绝对OD值﹣空白对照孔绝对OD值
实验结果
表1实施例对7种人类癌细胞株和1种人类正常细胞抗增殖活性的IC50值(μM)
NT:未测试。
药理试验证明,本发明的延命草素型二萜衍生物具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性,活性强于延命草素型母核,并且对肿瘤细胞和正常细胞具有一定的选择性,对某些肿瘤细胞表现出出乎预料的细胞毒活性,可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
Claims (6)
2.一种药物组合物,其中含有治疗有效量的权利要求1所述的延命草素型二萜衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
4.权利要求1所述的延命草素型二萜衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
5.权利要求2所述的药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
6.如权利要求4或5所述的应用,其特征在于,所述的肿瘤为肝癌、胃癌、前列腺癌、肺癌或白血病。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910154627.5A CN109810119B (zh) | 2019-03-01 | 2019-03-01 | 一类延命草素型二萜衍生物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910154627.5A CN109810119B (zh) | 2019-03-01 | 2019-03-01 | 一类延命草素型二萜衍生物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109810119A CN109810119A (zh) | 2019-05-28 |
CN109810119B true CN109810119B (zh) | 2021-07-16 |
Family
ID=66607901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910154627.5A Active CN109810119B (zh) | 2019-03-01 | 2019-03-01 | 一类延命草素型二萜衍生物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109810119B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102295649A (zh) * | 2011-08-31 | 2011-12-28 | 中国药科大学 | 具有抗肿瘤活性的冬凌草甲素及6,7-开环冬凌草甲素含氟衍生物、制备方法及用途 |
CN108299458A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-07-20 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 冬凌草甲素衍生物及其制备方法和应用 |
-
2019
- 2019-03-01 CN CN201910154627.5A patent/CN109810119B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102295649A (zh) * | 2011-08-31 | 2011-12-28 | 中国药科大学 | 具有抗肿瘤活性的冬凌草甲素及6,7-开环冬凌草甲素含氟衍生物、制备方法及用途 |
CN108299458A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-07-20 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 冬凌草甲素衍生物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Enmein-type diterpenoid analogs from natural kaurene-type oridonin: Synthesis and their antitumor biological evaluation;Dahong Li,等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20130411;第64卷;215-221页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109810119A (zh) | 2019-05-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108864024B (zh) | 一类灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN111072682A (zh) | 白屈菜碱呋咱类一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途 | |
CN110981881B (zh) | 白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途 | |
CN108101925B (zh) | 一类延命草素型二萜拼合美法仑衍生物及其制备方法和用途 | |
CN110981882B (zh) | 一类白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途 | |
CN113416189A (zh) | 一类β-卡波林氮芥衍生物、制备方法和抗肿瘤用途 | |
CN108276424B (zh) | 一类延命草素型贝壳杉烷二萜拼合氮芥衍生物及其制备方法和用途 | |
CN109810119B (zh) | 一类延命草素型二萜衍生物及其制备方法和用途 | |
CN110964033B (zh) | 冬凌草甲素14-位硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途 | |
CN113717138B (zh) | 一类氮芥类色原酮衍生物与应用 | |
CN109134490B (zh) | 延命草素型二萜硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途 | |
CN110028477B (zh) | 一类布雷菲德菌素a的4-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途 | |
CN115043826B (zh) | 一类青藤碱呋咱衍生物及其制备方法和应用 | |
CN110981886A (zh) | 一类二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途 | |
CN109761995B (zh) | 延命草素型二萜氨基酸酯衍生物及其制备方法和用途 | |
CN109336901B (zh) | 延命草素型二萜6,14-位拼合硫化氢供体衍生物 | |
CN108467394A (zh) | 一类α-硫辛酸类H2S供体与吴茱萸碱拼合物及其制备方法和用途 | |
CN113788809B (zh) | 一类色原酮的3位拼合氮芥衍生物与应用 | |
CN110950883A (zh) | 1-位氧化冬凌草甲素硫化氢供体衍生物及其用途 | |
CN109096301B (zh) | 6-氧代延命草素型贝壳杉烷硫化氢供体衍生物及其制备 | |
CN111635396B (zh) | 螺内酯型二萜拼合硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途 | |
CN110028478B (zh) | 一类布雷菲德菌素a的4,7-位拼合氮芥衍生物的制备方法和用途 | |
CN113788810B (zh) | 一类色原酮氮芥衍生物与抗肿瘤应用 | |
CN106928292B (zh) | 一类硝酸酯no供体型灯盏乙素衍生物及其制备方法和用途 | |
CN112745310B (zh) | 色原酮2-位哌嗪连接呋咱衍生物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |