CN102000072A - 偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物及其医药用途,该物质具有通式(I)所述的化学结构,将抗肿瘤天然药物与一氧化氮供体相偶联,可用于制备预防和治疗肿瘤、癌症疾病的药剂。该药剂进入人体后,能够在体内病症点释放出一氧化氮和天然药物成分,能对肿瘤或癌症病变细胞进行双效抑制作用,避免天然药物的毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一类抗肿瘤药物及其医药用途,尤其涉及一类能在体内酶解释放一氧化氮自由基,具有抗肿瘤双效活性,可用于制备治疗肿瘤、癌症等疾病的药物。
背景技术
一氧化氮(以下简写为NO)作为一种自由基性质的气体,在人体中是一个低分子量和具有疏水性质的生物活性分子,可以自由穿过细胞膜,作用于胞内的靶分子。理论上一氧化氮可以到达细胞和组织内任何部位,能够在体内调控多种细胞功能和产生广泛的生物效应,所以一氧化氮供体和调节剂在新药研究开发方面有重要的应用价值。
NO作为一种生物效应分子,参与机体内各种重要的生理效应,维持机体细胞和组织正常的生命活动。在心血管系统,NO具有扩张血管,抑制血小板聚集并粘附于血管内皮的作用,对于维持血管张力、血压及血流动力学方面起着重要作用;在免疫系统,NO既是白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞的效应分子,也是它们的调节分子。在通常的免疫过程中,NO作为细胞毒分子杀灭入侵的微生物包括细菌、真菌及寄生虫等病原体和肿瘤细胞;在中枢神经系统,NO作为信息分子起重要作用,参与动物的学习、记忆过程,参与神经递质释放的调节、脑血流量以及痛觉的调节等;在外周神经系统,NO可能是非肾上腺素能、非胆碱能神经的递质或介质,参与胃肠功能调节;NO还可通过扩张胃肠粘膜血管,调节胃粘膜的血流量,促进胃粘液的分泌及粘膜损伤后的修复而具有保护粘膜作用;在内分泌系统,NO能刺激生长素、胰岛素等的分泌;在呼吸系统,NO可调节基础肺血管张力,对保持气道舒张、正常通气/血流比和粘膜分泌有着重要作用。
可见内源性NO在维持机体多个系统的生理功能中起重要作用。NO供体和抗肿瘤药物的联合使用大大增强了抗肿瘤药物的作用,一些NO供体已被证明具有良好的抗癌活性,显示出其应用的潜力和价值。也有把抗肿瘤药物和NO供体连接起来制成前体药物,通过控制NO在适当的部位酶解释放并杀死肿瘤细胞,实现药物的靶向性,是NO供体类药物治疗癌症的一个新领域和重要的发展方向。然而许多急慢性疾病会导致NO生成减少,因此补充外源性NO对于疾病的治疗是非常必要的。
目前,天然药物是抗肿瘤药中的重要类别。这类药物不但在干扰癌细胞的微蛋白合成中发挥主要作用,而且还具有诱导细胞凋亡、抗血管形成的积极作用,再加上天然药物毒副作用小的特点,已获得越来越广泛的应用。但是目前大部分的天然抗肿瘤药物作用不够强的弱点限制了它们的进一步应用。
发明内容
本发明的目的在于提出一种具有通式(I)的偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物,及其在药学上可接受的盐、盐的水合物、溶剂化物,或以其为活性成分的前体药物加,加上药学上可接受的辅料或载体制备而成的药剂。以增强该天然药物的抗肿瘤活性、避免非天然药物的毒副作用。
本发明的第一个目的,将通过如下技术方案来实现:
偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物,其特征在于:所述抗肿瘤天然药物具有通式(I)A-X-B的结构:其中,
A=R-T,为结合有化学基团T的具抗肿瘤活性的天然成分;
X为连接天然成分A和一氧化氮供体B,并对应取决于基团T类型的连接结构;
B为具有释放出一氧化氮能力的供体。
进一步地,所述化学基团T包括:-C(=O)O-、-NH-、-N-、-O-、-S-、-CONH-、-CON-、-NHCON-、-OCONH-、-SO2N-、-SO2NH-中的一种或多种混合。
进一步地,所述天然成分A结合一氧化氮供体B前为:芦荟大黄素(Aloe-emodin,Rhabarberone)、扁桃甙(Amygdalin)、山莨菪碱(Anisodamine)、小劈胺(Berbarmine)、鸦胆子素A(Bruceine A)、鸦胆子素B(Bruceine B)、鸦胆子素C(Bruceine C)、鸦胆子素D(BruceineD)、鸦胆子苦醇(Brusatol)、喜树碱(Canptothecine)、三尖衫碱(Cephalotaxine)、白屈菜碱(Chelidonine)、葫芦素B(Cucurbitacin B)、葫芦素E(Cucurbitacin E)、姜黄醇(Curcumol)、加拿大麻甙(Cymarin)、双香豆素(Dicoumarin)、大黄素(Emodin)、燃料木素(Genistein)、人参皂甙(Rb1,Rb2,Rc,Rd,Re,Rf,g1)、奥可梯木碱(Glaziovine)、棉酚(Gossypol)、汉防己乙素(Hanfanggichin B)、哈林通碱(Harringtonine)、堆心菊素(Helenalin)、次劈碱*(Oxyacanthine)*、氧苦参碱(Oxymatrine)、柔毛地胆亭(Molephantin)、柔毛地胆宁(Molephatinin)、单尿豆碱(Menocrotaline)、杨梅黄素(Myricetin)、美登碱(magtansine)、毛拷利素(Lasiokaurin)、全缘碱(Lntegerimine)、石蒜碱(Lycorine)、盾叶鬼臼素(Peltatin)、盾叶鬼臼素(Peltatin)、扁塑藤素(Pristimerin)、假石蒜碱(Pseudolycorin)、冬凌草素(Rubescensin)、冬凌草乙素(Rubescensin B)、柴胡皂代A(Saikosaponin A)、柴胡皂代D(Saikosaponin D)、紫草素(Schikonin)、谷栽醇(Stitosterol)、四氢大麻酚(Tetrahydrocannabinol)、雷公藤(Triptolide)、恩其明(Ungeremine)、长春碱*(Vinblastine)、醛基长春碱(Vindristine)、土贝母苷甲(Tubeimoside)、大叶茜草素(Mollugin)、小豆蔻明(Cardamonin)、山姜素(Alpinetin)、五味子醇甲(Schizandrin)、水飞蓟宾(Silybin)、牛蒡苷(Arctiin)、牛磺胆酸钠(Sodium Tauurocholate)、贝母素(Peinine)、贝母素甲(Peimine)、西红花甘-II(Crocin-II)、防己诺林碱(Fangchinoline)、异秦皮啶(Isofraxidin)、异鼠李素(Isorhamnetin)、左旋紫草素(Snikonin)、汉黄芩素(Wogonin)、甘草甘(Liquiritin)、松果菊苷(Echinacoside)、表儿茶素(Epicutechin)、姜黄素(Curcumin)、栀子苷(Geniposide)、重楼皂苷I(Chonglou Saponin I)、重楼皂苷II(ChonglouSaponin II)、重楼皂苷VI(Chonglou Saponin VI)、酯蟾毒配基(Resibufogenin)、莪术醇(Curcumerol)、高良姜素(Galangin)、淫羊藿苷(Icarrin)、羟基红花黄色素A(Hydroxysattlor yellow A)、蔓荆子黄素(Vitexicapin)、高三尖衫酯碱(Homo harringtonine)、马兜铃酸(Aristoiochis acid)、富马酸(Fumaric acid)、没食子酸(Gallic acid)、甘草次酸(Glycyrrhetinic acid)、甘草酸(Glycyrrhizic acid)、药根碱(Jatrorrhizine)、齐墩果酸(Oleanolic acid)、大黄酸、熊果酸(Ursolicacid)、丹酚酸B(Salvianolic acid B)、Z竹节香附素A(RaddeaninA)、白果新酸(Ginkgoneolic acid)、胆红素(Bilirubin)、常春藤皂苷元(Hederagenin)、土荆皮乙酸(Pseudolaric acid)、秋水仙胺(Colchamine)、秋水仙碱(Colchicine)、靛玉红(Indirubin)、派利文碱(Perivine),番茄碱(Tomatine)或紫杉醇(Paclitaxel)之一的具有化学基团T的天然产物。
进一步地,具有释放出一氧化氮能力的供体B的结构包括:
a):
--C1到C20的直链或带支链的烷链,并选择性地连有取代基-OH,-O-,-Br,-Cl,-I,-F,-ONO2或y;其中y是-(C1-C10 alkyl)-ONO2,-O(C1-C10alkyl)-ONO2,-OC(O)(C1-C10 alkyl)-ONO2。
b):
通式(II)结构为式中y1是C(CH3)2,y2是O,y3是C(O),y4是O,y5是-(CH2)1-2-(x)0-1-(CH2)0-1;y5中x是O-或-CR1R2-,R1和R2是独立的含有氢或C1-C4的皖基。
c):
通式(III)结构为式中Y6是C1到C20的直链或有支链的烷链,或-CH=CH-(CH2)n2-,(n2=0-10);R是H、C1-C5的烷链、-COOH或-OR’,所述R’是H或C1-C3的烷链;Z是-O-、-C(O)O-或-OC(O)-;n是0或1;n1是0或1;X1是C1到C20的直链或有支链的烷链,并选择性地连有一个或多个取代基-OH、-O-、-Br、-C1、-I、-F、-ONO2。
d):
e):
f):
通式(VI)结构为——[(CH2)n8——Q]n9——(CH2)n10——ONO2,式中Q是O或S;n8=1-6;n9=1-10;n10=1-10。
g):
通式(VII)的结构为式中n11=0-10;n12=1-10;R1、R2、R3、R4是相同或相异的基团,分别为含H,C1-C4的直链或有支链的烷基;W是饱和或非饱和的五、六元杂环,含一个或一个以上的N、O、S。
h):
通式(VIII)的结构为
i):
通式(IX)的结构为式中V是-CH2-、-O-、-S-或-NH-,U是C1-C10的烷链,或选择取代-OH、-NH-、-CN、-CONH2、-NO2、-NHCOCH3、-COCH3、-COOCH3、-CON(R5)(R6)之一;其中R5和R6为相同或相异的C1-C3烷链。
j):
通式(X)的结构为式中n13=1-8;Y7是胺基并连接如下结构:
其中R7,R8是独立的C1-C12的直烷链、C3-C12的有支链的烷链、C3-C12的含双键的不饱和烷链,或与氮原子一起构成杂环;R9、R10、R11和R12分别是H、C1-C8的直烷链、C3-C8的有支链的烷链、芳基和-C(O)-、C(O)O-R12、-C(O)NH-R12、-C(O)S-R12之一。
k):
l):
m):
通式(XIII)的结构为式中R15、R16是独立的C1-C12的相同或相异的直烷链;R17是-C(O)-R12、C(O)O-R12、-C(O)NH-R12、-C(O)S-R12、C1-C5的烷链之一;n16=1-8。
更进一步地,所述通式(VII)中杂环W的结构选择为:
更进一步地,当T为-C(=O)O-时,所述连接基团X的结构通式为或直接与B相连;其中,R18、R19是甲基或乙基。而当T为-NH-、-O-、-S-、-CONH-、-CON-、-NHCON-、-OCONH-、-SO2N-、-N-、-SO2NH-时,所述偶联基团X的结构通式为其中,R20为O、N、S。
本发明的第二个目的,将通过以下技术方案来实现:
具有通式(I)所示的天然成分和一氧化氮供体偶联药物,其特征在于:在治疗癌症中的应用,包括肝癌、肺癌、结肠直肠癌、子官颈癌、淋巴癌、胰脏癌、乳癌、胃癌、口腔癌、食道癌、鼻咽癌、摄护腺癌、胰脏癌、血癌、皮肤癌、骨癌、肾癌或其他癌变症状。
此外,以通式(I)所示的偶联药物为核心成分的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物为由通式(I)所述的任一化合物或其药学上可接受的盐、盐的水合物、溶剂化物,或以其为活性成分的前体药物,加上药学上可接受的辅料或载体制备而成的药剂。
进一步地,所述药剂形式包括片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂以及各种微粒给药系统。
本发明偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物投入应用后,能够有效增强天然药物成分的抗肿瘤活性及选择性,避免非天然药物的毒副作用。此外,由该偶联药物制成的药剂,能够广泛而有效地应用于癌症的治疗之中,具有突出的双效抑制病变细胞的能力。
附图说明:
图1是本发明一实施例化合物III在24、48、72小时内对AGS细胞的抑制率曲线图;
图2是本发明一实施例化合物V在24、48、72小时内对AGS细胞的抑制率曲线图;
图3是本发明一实施例化合物II在24、48、72小时内对AGS细胞的抑制率曲线图;
图4是本发明以实施例化合物I在24、48、72小时内对AGS细胞的抑制率曲线图;
图5是化合物II作用于Hela细胞48小时的抑制率曲线图;
图6是化合物III作用于Hela细胞48小时的抑制率曲线图;
图7是单一熊果酸作用于Hela细胞48小时的抑制率曲线图;
图8是本发明偶联药物的药用机理的示意图。
具体实施方式
以下通过采用熊果酸和大黄酸为天然成分的实施例,用化学合成方法将该天然成分A以其连接结构X与一氧化氮供体B连接起来,形成具有体内酶解释放一氧化氮的偶联化合物,进而将其制成药学上可接受的盐、盐水化合物、溶剂化物、或以其为活性成分的前体药物,加上药学上可接受的辅料或载体制备而成的药剂。对本发明抗肿瘤天然药物的通式结构、制备过程及预防、治疗病变的生物试验作进一步地详细说明。其中:
其中A=R-T,为结合有化学基团T的具抗肿瘤活性的天然成分,为自然界普遍存在、易于提取得到的天然产物,包括芦荟大黄素、扁桃甙、大黄素、熊果素等;
B为具有释放出一氧化氮能力的供体。该一氧化氮供体B的结构具有多样性,其可以是:--C1到C20的直链或带支链的烷链,并选择性地连有取代基-OH,-O-,-Br,-Cl,-I,-F,-ONO2或y;其中y是-(C1-C10 alkyl)-ONO2,-O(C1-C10 alkyl)-O ONO2,-OC(O)(C1-C10 alkyl)-ONO2;
或为具有如下结构通式的可选类型:
式中y1是C(CH3)2,y2是O,y3是C(O),y4是O,y5是-(CH2)1-2-(x)0-1-(CH2)0-1;y5中x是-O-或-CR1R2-,R1和R2是独立的含有氢或C1-C4的皖基;
式中,Y6是C1到C20的直链或有支链的烷链,或-CH=CH-(CH2)n2-,(n2=0-10);R是H、C1-C5的烷链、-COOH或-OR’,所述R’是H或C1-C3的烷链;Z是-O-、-C(O)O-或-OC(O)-;n是0或1;n1是0或1;X1是C1到C20的直链或有支链的烷链,并选择性地连有一个或多个取代基-OH、-O-、-Br、-Cl、-I、-F、-ONO2:
式中n3=0-5;n4=1-5;
式中Z1是-C(O)O-或OC(O)-,其中n6=0-20、n7=1-20;
——[(CH2)n8——Q]n9——(CH2)n10——ONO2......(VI)
式中Q是O或S;n8=1-6;n9=1-10;n10=1-10;
式中n11=0-10;n12=1-10;R1、R2、R3、R4是相同或相异的基团,分别为含H,C1-C4的直链或有支链的烷基;W是饱和或非饱和的五、六元杂环,含一个或一个以上的N、O、S;其中所述杂环W的结构选择为
式中V是-CH2-、-O-、-S-或-NH-,U是C1-C10的烷链,或选择取代-OH、-NH-、-CN、-CONH2、-NO2、-NHCOCH3、-COCH3、-COOCH3、-CON(R5)(R6);其中R5和R6为相同或相异的C1-C3的烷链;
式中n13=1-8;Y7是胺基并连接如下结构:
其中R7,R8是独立的C1-C12的直烷链、C3-C12的有支链的烷链、C3-C12的含双键的不饱和烷链,或与氮原子一起构成杂环;R9、R10、R11和R12分别是H、C1-C8的直烷链、C3-C8的有支链的烷链、芳基和-C(O)-、C(O)O-R12、-C(O)NH-R12、-C(O)S-R12之一;
式中R13是H、F、Cl、Br、I、OH、OR14、C1-C8的直烷链;其中R14是C1-C8的直烷链;
式中R14是H、C1、F、Br、I、C1-C5的烷链、-COOH或-OR’,n15=1-8;其中R’是H或C1-C3的烷链;
式中R15、R16是独立的C1-C12的相同或相异的直烷链;R17是-C(O)-R12、C(O)O-R12、-C(O)NH-R12、-C(O)S-R12、C1-C5的烷链之一;n16=1-8。
选用上述一氧化氮供体B多种形式中的一种或多种,分别与自然界的抗肿瘤天然药物相偶联,从而结合成一种新型的具有体外稳定性、而在体内能够酶解释放出一氧化氮的药品。
实施例一:大黄酸和一氧化氮供体偶联化合物I
该偶联化合物I的合成方程式为:
该偶联化合物I的化学名:
4-(2-(4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carbonyloxy)ethoxy)-3-(phenylsulfonyl)-1,2,5-oxadiazole 2-oxide。
该偶联化合物I的制备过程为:
第一步:将质量比为50%的NaOH(70mmol)慢慢滴加到化合物2(化学名:3,4-bis(phenylsulfonyl)-1,2,5-oxadiazole 2-oxide,70mmol)和溴乙醇(70mmol)的THF(400ml)溶液,所得混合物在室温下搅拌16小时,再滴加质量比为50%的NaOH(20mmol)并搅拌2小时以完成反应。将有机溶剂蒸发掉并将剩余物质倒到冰水中。用二氯甲烷(100ml)重复提取产物三次,合并有机层,用无水硫酸镁干燥、过滤并蒸发溶剂。用硅胶层析(Haxane-20%haxane/EtOAc)纯化得化合物3(10.2g)。
第二步:将化合物1(大黄酸,18mmol)溶于DMF(50ml)中,再加入Na2CO3(20mmol)和KI(5mmol),搅拌15分钟后加入化合物3(15mmol),所得化合物在室温下搅拌16小时。过滤去固体后用EtOAc(30ml)重复提取产物三次,合并有机层,用无水硫酸镁干燥,过滤并蒸发溶剂。用硅胶层析(Haxane-20%haxane/EtOAc)纯化得化合物I(1.5g)。
经上述方法制备所得的偶联化合物I,经核磁共振、质谱检测及元素分析等检测手段证明,该偶联化合物I确实具有上述分子式所述的元素成分及分子结构。具体参数为:
300mz 1H NMR(DMSO-d6)δ7.99-7.42(m,9H),4.81-4.78(m,2H),4.73-4.68(m,2H),5.37-5.30(m,1H),4.09-3.96(m,5H),3.83-3.80(m,1H),3.69-3.66(m,1H),3.56-3.54(m,1H),2.29-2.24(m,5H),2.11-2.09(m,2H),1.64-1.63(m,1H),1.62-1.61(m,3H);13C NMR(DMSO-d6)δ191.82(C),181.16(C),164.28(C),161.92(C),161.47(C),159.25(C),138.16(CH),137.69(C),136.68(CH),136.59(C),134.56(C),133.76(C),130.39(CH),126.71(CH),125.16(CH),124.66(CH),119.96(CH),119.84(CH),119.03(CH),116.84(C),110.99(C),69.64(CH2),63.56(CH2)。MS(APCI) m/z 553.1(M+H)+,Anal。
Calcd for C25H16N2O11S:C,54.35;H,2.92;N,5.07。Found:C,54.17;H,2.88;N,4.80。
实施例二:大黄酸和一氧化氮供体偶联化合物II
该偶联化合物II的合成方程式为:
该偶联化合物II的化学名:
(Z)-2-((4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carbonyloxy)methoxy)-1-(pyrrolidin-1-yl)diazene oxide。
该偶联化合物II的制备过程为:
将化合物1(大黄酸,14mmol)溶于DMF(100ml),加入Na2CO3(15mmol)和KI(2mmol),搅拌15分钟后加化合物4(化学名:(Z)-2-(chloromethoxy)-1-(pyrrolidin-1-yl)diazene oxide,12mmol)。所得化合物在100℃温度下搅拌16小时。冷却后过滤去固体,用EtOAc(30ml)重复提取产物三次,合并有机层,用无水硫酸镁干燥,过滤并蒸发溶剂。用硅胶层析(Haxane-20%haxane/EtOAc)纯化得化合物II(0.8g)。
经上述方法制备所得的偶联化合物II,经核磁共振、质谱检测及元素分析等检测手段证明,该偶联化合物II确实具有上述分子式所述的元素成分及分子结构。具体参数为:
300mz 1H NMR(DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.87-7.74(m,3H),7.44-7.42(d,1H,J=6Hz),6.03(s,2H),3.51-3.37(m,4H),1.89-1.85(m,4H);
13C NMR(DMSO-d6)δ191.54(C),181.24(C),163.45(C),161.91(C),161.43(C),136.13(CH),135.03(C),134.62(C),133.60(C),125.19(CH),124.72(C),120.05(CH),119.94(C),118.97(CH),116.75(C),86.87(CH2),50.94(CH2),22.94(CH2)。
MS(APCI)m/z 428.0(M+H)+,Anal。
Calcd for C20H17N3O8:C,56.2l;H,4.01;N,9.83。Found:C,55.89;H,4.23;N,9.47。
实施例三:熊果酸和一氧化氮供体偶联化合物III
该偶联化合物III的化学结构为:
该偶联化合物III的化学名:
(Z)-2-(((1S,2R,6aS,6bR,10S,12aR,12bR)-10-hydroxy-1,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahydropicene-4a-carbonyloxy)methoxy)-1-(pyrrolidin-1-yl)diazene oxide。
该偶联化合物III的制备过程与实施例二的制备过程相同,仅天然成分发生了变换,故不再赘述。该制得的偶联化合物III(2.0克)经核磁共振、质谱检测及元素分析等检测手段证明,该偶联化合物III确实具有上述分子式所述的元素成分及分子结构。具体参数为:
300mz 1H NMR(DMSO-d6)δ5.74(s,2H),5.24(s,1H),3.59-3.54(m,4H),3.24-3.19(m,1H),1.98-1.89(m,8H),1.68-1.56(m,9H),1.33-1.25(m,8H),1.05-0.80(m,24H);
13C NMR(DMSO-d6)δ176.22(C),137.72(C),125.85(CH),87.51(CH2),76.95(CH),77.40(C),76.56(C),76.54(C),56.19(CH),52.54(CH),50.72(CH2),48.22(C),47.53(CH),41.07(C),39.53(CH),38.97(CH),38.73(CH),36.68(CH2),36.61(CH2),36.40(C),36.28(CH2),33.01(CH2),30.54(CH2),28.09(CH),27.87(CH2),27.18(CH2),24.00(CH2),23.47(CH),23.24(CH2),22.91(CH2),21.08(CH),16.25(CH2),16.90(CH),16.89(CH),15.56(CH),15.36(CH)。
MS(APCI) m/z 617.4(M+NH4)+,Anal。
Calcd for C35H57N3O5:C,70.08;H,9.58;N,7.00。Found:C,69.68;H,9.46;N,6.78。
实施例四:熊果酸和一氧化氮供体偶联化合物IV
该偶联化合物IV的合成方程式为:
该偶联化合物IV的化学名:
3-cyano-4-(((1S,2R,6aS,6bR,10S,12aR,12bR)-10-hydroxy-1,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahydropicene-4a-carbonyloxy)methyl)-1,2,5-oxadiazole 2-oxide。
该偶联化合物IV的制备过程为:
将化合物5(熊果酸,3mmol)溶于DMF(30ml),加入Na2CO3(3.6mmol)和KI(1mmol),搅拌15分钟后加化合物6(化学名:4-(bromomethyl)-3-cyano-1,2,5-oxadiazole 2-oxide,2.5mmol)。所得化合物在室温下搅拌16小时。过滤去固体后用EtOAc(30ml)重复提取产物三次,合并有机层,用无水硫酸镁干燥,过滤并蒸发溶剂。用硅胶层析(Haxane-20%haxane/EtOAc)纯化得化合物IV(0.5g)。
经上述方法制备所得的偶联化合物IV经核磁共振、质谱检测及元素分析等检测手段证明,该偶联化合物IV确实具有上述分子式所述的元素成分及分子结构。具体参数为:
300mz 1H NMR(CDCl3)δ5.30(s,1H),5.29-5.07(m,2H),3.23-3.18(m,1H),2.26-2.22(d,1H,J=12Hz),1.90-1.87(m,2H),1.75-1.56(m,12H),1.54-1.45(m,6H),1.08-0.86(m,24H);13C NMR(CDCl3)δ176.31(C),152.55(C),137.64(C),126.20(CH),104.87(C),78.97(CH),55.54(CH2),55.19(CH),52.80(CH),48.63(C),47.43(CH),42.01(C),41.07(C),39.49(C),38.97(CH),38.71(CH),38.58(CH2),36.94(C),36.43(CH2),32.90(CH2),30.85(CH),30.45(CH2),29.70(C),28.09(CH),27.96(CH2),27.19(CH2),24.15(CH2),23.51(CH),23.21(CH2),21.03(CH),18.26(CH2),16.86(CH),16.89(CH),15.58(CH),15.37(CH)。
MS(APCI) m/z 580.6(M+H)+,Anal。
Calcd for C34H49N3O5:C,70.44;H,8.52;N,7.25。Found:C,70.32;H,8.33;N,6.93。
实施例五:熊果酸和一氧化氮供体偶联化合物V
该偶联化合物V的化学结构为:
该偶联化合物V的化学名:
4-(2-((1S,2R,6aS,6bR,10S,12aR,12bR)-10-hydroxy-1,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahydropicene-4a-carbonyloxy)ethoxy)-3-(phenylsulfonyl)-1,2,5-oxadiazole 2-oxide。
该偶联化合物V的制备过程与实施例一的制备过程相同,故不再赘述。该制得的偶联化合物V(5.0克)经核磁共振、质谱检测及元素分析等检测手段证明,该偶联化合物V确实具有上述分子式所述的元素成分及分子结构。具体参数为:
经上述方法制备所得的偶联化合物V经核磁共振、质谱检测及元素分析等检测手段证明,该偶联化合物V确实具有上述分子式所述的元素成分及分子结构。具体参数为:
300mz 1H NMR(CDCl3)δ8.08-8.04(m,2H),7.76-7.74(m,1H),7.64-7.59(m,2H),5.27-5.25(m,1H),4.62-4.69(m,2H),4.44-4.41(m,2H),3.23-3.18(m,1H),2.26-2.24(d,1H,J=6Hz),1.73-1.24(m,20H),1.08-0.78(24H);
13C NMR(CDCl3)δ177.21(C),158.66(C),137.06(C),135.53(CH),129.57(CH),128.49(CH),125.76(CH),110.41(C),78.92(CH),77.41(C),76.96(C),76.56(C),69.01(CH2),61.97(CH2),61.02(CH2),56.16(CH),52.82(CH),48.20(C),48.05(C),47.47(CH),42.02(C),39.51(C),39.49(C),38.98(CH),38.67(CH2),36.87(C),36.66(CH2),32.90(CH2),30.56(CH2),28.07(CH),27.95(CH2),27.13(CH),24.13(CH2),23.45(CH),23.22(CH2),21.07(CH),18.22(CH2),17.01(CH),16.91(CH),15.55(CH),15.34(CH)。
MS(APCI)m/z 725.3(M+H)+,Anal。
Calcd for C40H56N2O8S:C,66.27;H,7.79;N,3.86。Found:C,66.22;H,7.69;N,3.76。
上述实施例中以大黄酸和熊果酸偶联一氧化氮供体制成的抗肿瘤药物成分,以下与单纯的熊果酸和大黄酸作为对照,采用国际标准的MTT法检测所制成的化合物对肿瘤细胞生长的抑制活性。
实验材料
培养基RPMI 1640,灭活新生小牛血清青霉素(10万u/L),链霉素(0.1g/L),四甲基偶氮唑盐(MTT),二甲亚砜(DMSO),人子宫颈癌HeLa细胞,人肝癌Hep G2细胞,人胃癌AGS细胞,小鼠黑色素瘤B16细胞(该些细胞为市售产品)。
实验步骤
收集对数期细胞,配成浓度为1×104~1×105个/mL,加入96孔板中,每孔100μL,5%CO2,37℃孵育,至细胞单层铺满孔底,药物按照终浓度为0μM、2μM、10μM、20μM、40μM处理细胞。5%CO2、37℃分别孵育24、48、72小时,每孔加入20μL的MTT溶液(5mg/mL,即0.5%的MTT),继续培养4h,终止培养,PBS冲2-3遍。每孔加入150μL二甲基亚砜,置摇床上低速振荡10min。酶联免疫检测仪OD492nm处测量各孔的吸光值,同时设置调零孔和对照孔,实验设置4个平行孔,计算细胞生长抑制率。
计算公式
lgIC50=Xm-1(P-(3-Pm-Pn)/4),其中:
Xm~lg最大剂量;1~lg(最大剂量、相临剂量);P~阳性反应率之和;Pm~最大阳性反应率;Pn~最小阳性反应率;
抑制率=1-加药组OD值/对照组OD值;
公式中大最大、最小阳性反应率分别就是最大、最小抑制率。
实验结果
化合物对人胃癌细胞AGS增殖抑制作用
如图1~图4所示,分别是由本发明上述实施例中化合物III、化合物V、化合物II及化合物I分别在24、48、72小时内对AGS细胞的抑制率曲线图,其中纵坐标为病毒细胞抑制率,而横坐标为化合物浓度。从这些附图对比可见:本发明这组化合物对人胃癌细胞AGS总体都有很好的抑制作用。其中以化合物I、II、III和V作用显著,化合物III在浓度20μM时抑制率达85%;化合物V在浓度20μM时抑制率达到100%;化合物I在浓度7.5μM时抑制率达到100%。而对照化合物熊果酸(UA)在20μM时抑制率只达到15%。这几种化合物均起效早,在较低浓度就表现良好的抑制效果。相同浓度下比较,都比UA作用效果好得多。而大黄酸(RH)衍生物I也比大黄酸的抑制作用明显增强。
表一:化合物对人胃癌细胞AGS增殖抑制作用(48小时)
化合物对人子宫颈癌Hela细胞增殖抑制作用
如图5~图7所示,分别是由本发明上述实施例中化合物II、化合物III及单一熊果酸分别对Hela细胞48小时作用的抑制率曲线图,其中纵坐标为病毒细胞抑制率,而横坐标为化合物浓度。所测化合物呈现不同程度的活性。其中化合物II、III和V均对Hela细胞有很高的抑制增值作用,并且这些化合物的抑制作用一般在作用48h表现较明显。化合物I,IV和RH(大黄酸)的抑制作用不明显。大黄酸衍生物II比大黄酸的抑制作用大大增强。熊果酸衍生物III在浓度11μM时抑制率达到100%。而熊果酸在20μM时抑制率只达到58%。
表二:化合物对人子宫颈癌细胞HeLa增殖抑制作用(48小时)
*无明显活性
化合物对人肝癌Hep G2细胞增殖抑制作用
化合物I在48h时浓度为20μM时抑制率最高为49.4%(IC50=20.03μM)。化合物IV在浓度20μM 24h测定对Hep G2细胞抑制率为24.28%。而作为对照的大黄酸在浓度20μM时对Hep G2细胞的抑制率最高为只有17.7%。
化合物对小鼠黑色素瘤B16细胞增殖抑制作用
所测化合物对小鼠黑色素瘤细胞有不同程度的增值抑制作用,但抑制作用均不是很强,抑制作用出现在48h-72h之间,抑制率范围在48h 20μM时为15%~41%。
结论
根据用MTT法检测实例化合物对肿瘤细胞生长的抑制活性结果,本发明的实例化合物对人胃癌AGS细胞,人子宫颈癌HeLa细胞,人肝癌HepG2细胞和小鼠黑色素瘤B16细胞都有不同程度的抑制作用。尤其是对人胃癌AGS细胞和人子宫颈癌HeLa细胞,大部分化合物都呈现了很强的抑制作用。显示了熊果酸与一氧化氮供体偶联化合物和大黄酸与一氧化氮供体偶联化合物的抑制肿瘤细胞的作用比熊果酸或大黄酸都大大增强了。结果不仅说明本发明的实例化合物具有大大增强的抗肿瘤活性,可以和药用载体混合制成抗肿瘤药物,而且还可以将本发明的方法推广应用到所有具有一定抗肿瘤活性的中草药有效成分,分别制成与一氧化氮供体偶联的药物,以增强它们的抗肿瘤活性,成为可以应用于临床的抗肿瘤药物。除上述作为证明的四种肿瘤或癌症病变外,本发明在治疗的应用中,还包括肺癌、结肠直肠癌、淋巴癌、胰脏癌、乳癌、胃癌、口腔癌、食道癌、鼻咽癌、摄护腺癌、胰脏癌、血癌、皮肤癌、骨癌、肾癌或其他癌变症状。
在药学应用上,将该通式(I)所示的偶联药物成分作为成品药组合物的核心成分,该核心成分为由通式(I)所表征的任一化合物或其药学上可接受的盐、盐的水合物、溶剂化物,或以其为活性成分的前体药物,加上药学上可接受的辅料或载体制备而成。由该核心成分制成的成品药剂最终形式可以包括片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂以及各种微粒给药系统。
需要说明的是:以上制备偶联药物所用的熊果酸和大黄酸均为市售品,它们与一氧化氮供体连接成偶联药物的实施过程仅作为实例给出,并不意味着以此对本发明药物通式结构的限制。
Claims (22)
1.偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物,其特征在于:所述抗肿瘤天然药物具有通式(I)A-X-B的结构:其中,
A=R-T,为结合有化学基团T的具抗肿瘤活性的天然成分;
X为连接天然成分A和一氧化氮供体B,并对应取决于基团T类型的连接结构;
B为具有释放出一氧化氮能力的供体。
2.根据权利要求1所述的偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物,其特征在于:所述化学基团T包括:-C(=O)O-、-NH-、-N-、-O-、-S-、-CONH-、-CON-、-NHCON-、-OCONH-、-SO2N-、-SO2NH-中的一种或多种混合。
3.根据权利要求1所述的偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物,其特征在于:所述天然成分A结合一氧化氮供体B前为:芦荟大黄素、扁桃甙、山莨菪碱、小劈胺、鸦胆子素A、鸦胆子素B、鸦胆子素C、鸦胆子素D、鸦胆子苦醇、喜树碱、三尖衫碱、白屈菜碱、葫芦素B、葫芦素E、姜黄醇、加拿大麻甙、双香豆素、大黄素、燃料木素、人参皂甙、奥可梯木碱、棉酚、汉防己乙素、哈林通碱、堆心菊素、次劈碱*、氧苦参碱、柔毛地胆亭、柔毛地胆宁、单尿豆碱、杨梅黄素、美登碱、毛拷利素、全缘碱、石蒜碱、盾叶鬼臼素、盾叶鬼臼素、扁塑藤素、假石蒜碱、冬凌草素、冬凌草乙素、柴胡皂代A、柴胡皂代D、紫草素、谷栽醇、四氢大麻酚、雷公藤、恩其明、长春碱*、醛基长春碱、土贝母苷甲、大叶茜草素、小豆蔻明、山姜素、五味子醇甲、水飞蓟宾、牛蒡苷、牛磺胆酸钠、贝母素乙、贝母素甲、西红花甘-II、防己诺林碱、异秦皮啶、异鼠李素、左旋紫草素、汉黄芩素、甘草甘、松果菊苷、表儿茶素、姜黄素、栀子苷、重楼皂苷I、重楼皂苷II、重楼皂苷VI、酯蟾毒配基、莪术醇、高良姜素、淫羊藿苷、羟基红花黄色素A、蔓荆子黄素、高三尖衫酯碱、马兜铃酸、富马酸、没食子酸、甘草次酸、甘草酸、药根碱、齐墩果酸、大黄酸、熊果酸、丹酚酸B、Z竹节香附素A、白果新酸、胆红素、常春藤皂苷元、土荆皮乙酸、秋水仙胺、秋水仙碱、靛玉红、派利文碱、番茄碱或紫杉醇之一的具有化学基团T的天然产物。
4.根据权利要求1所述的偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物,其特征在于:所述一氧化氮供体结构为:--C1到C20的直链或带支链的烷链,并选择性地连有取代基-OH,-O-,-Br,-Cl,-I,-F,-ONO2或y;其中y是-(C1-C10 alkyl)-ONO2,-O(C1-C10 alkyl)-ONO2,-OC(O)(C1-C10 alkyl)-ONO2。
9.根据权利要求1所述的偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物,其特征在于:所述一氧化氮供体B具有如下通式(VI)的结构:
——[(CH2)n8——Q]n9——(CH2)n10——ONO2 (VI),
式中Q是O或S;n8=1-6;n9=1-10;n10=1-10。
10.根据权利要求1所述的偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物,其特征在于:所述一氧化氮供体B具有如下通式(VII)的结构:
式中n11=0-10;n12=1-10;R1、R2、R3、R4是相同或相异的基团,分别为含H,C1-C4的直链或有支链的烷基;W是饱和或非饱和的五、六元杂环,含一个或一个以上的N、O、S。
12.根据权利要求1所述的偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物,其特征在于:所述一氧化氮供体B具有如下通式(VIII)的结构:
15.根据权利要求1所述的偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物,其特征在于:所述一氧化氮供体B具有如下通式(XI)的结构:
式中R13是H、F、Cl、Br、I、OH、OR14、C1-C8的直烷链;其中R14是C1-C8的直烷链。
18.根据权利要求1所述的偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物,其特征在于:当T为-C(=O)O-时,所述连接基团X的结构通式为或直接与B相连;其中,R18、R19是甲基或乙基。
20.具有通式(I)所示的天然成分和一氧化氮供体偶联药物,其特征在于:在治疗癌症中的应用,包括肝癌、肺癌、结肠直肠癌、子官颈癌、淋巴癌、胰脏癌、乳癌、胃癌、口腔癌、食道癌、鼻咽癌、摄护腺癌、胰脏癌、血癌、皮肤癌、骨癌、肾癌或其他癌变症状。
21.以通式(I)所示的偶联药物为核心成分的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物为由通式(I)所述的任一化合物或其药学上可接受的盐、盐的水合物、溶剂化物,或以其为活性成分的前体药物,加上药学上可接受的辅料或载体制备而成的药剂。
22.根据权利要求21所述的以通式(I)所示的偶联药物为核心成分的药物组合物,其特征在于:所述药剂形式包括片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂以及各种微粒给药系统。
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