CN109627169A - No供体型大黄酸衍生物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及NO供体型大黄酸衍生物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。

Description

NO供体型大黄酸衍生物、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及NO供体型大黄酸衍生物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。
背景技术
癌症是现今威胁人类生命和健康的重要疾病之一，尽管抗癌药物的研究已经取得了很大进展，但由于肿瘤的耐药性及抗肿瘤药物的毒副作用等因素，仍缺乏有效可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足肿瘤患者需要。大量的实验和临床研究证明，天然药物在肿瘤的防治和康复方面均具有重要作用。从天然的动、植物中寻找抗肿瘤活性成分，不仅在发现新药方面具有很大潜力，而且能为设计更理想的新药提供新颖、独特的化学结构。以其为先导化合物，针对其不足进行结构修饰和改造，得到具有高活性、低毒性的抗肿瘤化合物，已成为药物化学工作者非常重视的研究领域。
大黄酸(4,5-dihydroxyanthraquinone-2-carboxylic acid)是传统中药大黄的主要活性成分之一，具有抗炎、抗肿瘤、抗阿尔兹海默病等多种药理活性。研究表明，大黄酸具有广谱的抗肿瘤作用，且作用机制多样，毒性低，安全性高，为研发高效、低毒、多靶点的大黄酸类抗肿瘤药物提供了良好的先导化合物。针对大黄酸存在抗肿瘤活性不够高，溶解性能差，生物利用度低等不足，多个课题组对其进行了结构修饰，得到系列大黄酸衍生物。研究表明，所得化合物在抗肿瘤活性、溶解性能和生物利用度方面均具有较大的改善，为其进一步研发打下良好的基础。比如，林雅军将大黄酸2-位羧基与赖氨酸胺基成盐得到的赖氨大黄酸(RHL, 化合物A)具有良好的水溶性，且表现出较好的体内抗肿瘤活性：腹腔注射赖氨大黄酸盐50 mg/kg和100mg/kg，对小鼠肝癌H22模型肿瘤生长抑制率分别为33％和58％，对MCF-7裸鼠移植模型肿瘤生长抑制率分别为32.5％和46.7％(北京协和医院中国医学科学院，2005)； Gui-yang Yao等对大黄酸2-位羧基进行修饰，得到系列大黄酸α-氨基膦酸酯类衍生物(化合物B)，活性测试表明，所合成的化合物对多种肿瘤细胞株均有较强的增殖抑制活性(Bioorg. Med.Chem.Lett,2014,24:501-507)。发明人前期曾对大黄酸2-位羧基进行修饰，得到了具有良好溶解性和抗肿瘤活性的大黄酸氨基醇酯类衍生物(化合物C)及大黄酸生物素(化合物 D)、大黄酸叶酸杂合物(化合物E)(MedChemComm,2016,7:1812–1818；化学世界 ,2017,58(6):346-352)。基于文献调研和本课题组前期研究成果，本发明拟进一步对大黄酸-2- 位羧基进行结构修饰，以得到新颖高效副作用小的抗肿瘤候选化合物。
一氧化氮(nitric oxide,NO)作为重要的信使物质或效应分子，参与体内多种生理和病理反应。大量研究表明，体内高浓度的NO可产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的扩散和转移，促进巨噬细胞杀死肿瘤细胞(Biochem Soc Trans.2007,35(5):136-138；Oral Oncology,2012,48,475-483)。将NO与已知的抗癌药物相连接，所得的NO供体型药物在药效或安全性方面较之母药有了明显的改善。发明人前期设计合成了系列NO供体型苦参碱衍生物，体外抗肿瘤活性试验结果显示，该类化合物具有比母体化合物苦参碱更强的抑制肿瘤细胞增值的活性，部分化合物活性优于5-氟尿嘧啶。为此，本发明利用大黄酸2-位羧基通过不同的连接臂与NO供体偶合，设计合成了NO供体型大黄酸衍生物(I、II)，希望借助高浓度的NO来增强其抗肿瘤活性，以获得具有协同作用的高活性新型抗肿瘤药物。
发明内容
本发明首次公开了一类具有抗肿瘤活性的NO供体型大黄酸衍生物、其制备方法及其医药用途。药理实验结果表明，本发明的NO供体型大黄酸衍生物对多种癌细胞增殖具有较强的抑制作用，因此，该类化合物可适用于临床上肿瘤的治疗。
本发明公开的新化合物是通式I、II所示的NO供体型大黄酸衍生物：
通式I中：n＝1-6。
通式II中：
R选自-O(CH2)n-，其中n＝1-6、或为-OCH(CH3)(CH2)n-，其中n＝1-5、或为-NH(CH2)n-，其中n＝2-6、或为-NCH(CH3)(CH2)n-，其中n＝1-5、-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-、
本发明优选的化合物为通式I中所示的NO供体型大黄酸衍生物：
n＝2-6
本发明优选的化合物为通式II中所示的NO供体型大黄酸衍生物：
R代表-O(CH2)n-，其中n＝2-6、或为-OCH(CH3)(CH2)n-，其中n＝1-3、或为 -NH(CH2)n-，其中n＝2-4、或为-NHCH(CH3)(CH2)n-，其中n＝1-3、-OCH2CH2OCH2CH2-、 -OCH2C≡CCH2-、
具体的讲，通式I、II中所示的NO供体型大黄酸衍生物优选自下列化合物：
大黄酸-2-硝氧基乙酯(I1)(化合物编号：I1，下同)；
大黄酸-3-硝氧基丙酯(I2)；
大黄酸-4-硝氧基丁酯(I3)；
大黄酸-5-硝氧基戊酯(I4)；
大黄酸-6-硝氧基己酯(I5)；
大黄酸1,2-乙二醇呋咱(II1)；
大黄酸1,2-丙二醇呋咱(II2)；
大黄酸1,3-丙二醇呋咱(II3)；
大黄酸1,3-丁二醇呋咱(II4)；
大黄酸1,4-丁二醇呋咱(II5)；
大黄酸1,5-戊二醇呋咱(II6)；
大黄酸1,6-己二醇呋咱(II7)；
大黄酸一缩乙二醇呋咱(II8)；
大黄酸1,4-丁炔二醇呋咱(II9)；
大黄酸对羟基苯乙醇呋咱(II10)；
大黄酸氨基乙醇呋咱(II11)；
大黄酸氨基丙醇呋咱(II12)；
大黄酸异丙醇胺呋咱(II13)；
大黄酸羟乙基哌嗪呋咱(II14)。
本发明的另一目的在于提供本发明通式I、II所述化合物的制备方法。
通式I中所示的NO供体型大黄酸衍生物(I1～I5)通过下列方式制备：
以大黄酸(1)为原料，与相应的卤代烷烃反应生成相应的大黄酸溴代烷基酯(2)，然后与硝酸银反应，转化为目标化合物(I)；合成路线如下：
其中，n的定义如前所述。
通式II中所示的NO供体型大黄酸衍生物(II 1～II 14)通过下列方式制备：
以大黄酸(1)为原料，经氯代得到大黄酰氯(3)，再与由苯硫酚为原料制得的相应的羟烷基或氨烷基呋咱(4)反应，转化为目标物(II)；合成路线如下：
其中，R的定义如前所述。
这些中间体或目标化合物均可按照常规分离技术加以纯化。
本发明的进一步目的是提供本发明通式I、II化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
下面是本发明部分化合物的药理试验及结果：
药理试验部分的化合物代号对应的结构见表1、2。
表1部分I类化合物代号及其对应的结构
表2部分Ⅱ类化合物代号及其对应的结构
体外抗癌活性测试
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)评价本发明的化合物对7种人癌细胞株的抗增殖活性。
细胞株：人肝癌细胞Bel-7402、SMMC-7721、HepG-2、人骨肉瘤细胞U2OS、人乳腺癌细胞MCF-7、人结肠癌细胞HCT116和人肺癌细胞A549。
实验方法：将化合物用DMSO溶解，用PBS稀释至所需浓度。取处于指数生长期、生长状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含2×104-4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180μL，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试液，每孔20μL，培养48小时。将四甲基氮唑蓝加入96孔板中，每孔20μL，培养箱中反应4小时。吸去上清液，加入DMSO，每孔150μL，平板摇床上振摇5分钟。用酶联免疫检测仪在波长为490nm处测定每孔的吸收度，计算细胞抑制率。
应用SPSS(Staffstical Package for the Social Science)17.0通过机率单位加权回归法(Bliss法)计算IC50。部分实验结果如表3,表4所示。
表3本发明化合物I对肿瘤细胞增殖的抑制活性(IC50,μmol/L)
表4本发明化合物Ⅱ对肿瘤细胞增殖的抑制活性
药理学数据显示，本发明涉及的NO供体型大黄酸衍生物能够不同程度地抑制肿瘤细胞的增殖，且其抑制活性远高于先导化合物大黄酸，具有更强的抑制肿瘤细胞增殖作用。
具体实施方式：
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
大黄酸-2-溴代乙基酯(2)的合成
将大黄酸284mg(1mmol)，三乙胺0.6mL(4mmol)，四正丁基溴化铵322mg(1mmol) 加入到四氢呋喃(THF)中，室温搅拌5min后，加入二溴乙烷(4mmol)，室温搅拌，薄层色谱法(TLC)检测反应进程。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(EA(乙酸乙酯)∶PE(石油醚)＝1∶5(v:v))得中间体大黄酸2-溴代乙基酯。
大黄酸-2-硝氧基乙酯(I1)
将大黄酸-2-溴代乙基酯(0.5mmol)、硝酸银(2mmol)置于100mL圆底烧瓶中，乙腈为溶剂，搅拌回流反应，TLC检测反应完毕。过滤，向滤液中加入水100mL，二氯甲烷(3×30mL) 萃取，合并有机层，饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析(流动相为EA:PE＝1:6)得目标化合物I1。橙黄色粉末，收率84.9％。m.p.130.2℃-131.7℃；ESI-MS, m/z:374.4[M+H]+；IR(KBr,ν,cm-1):3440,1737,1666,1631；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ： 12.08(s,1H),11.99(s,1H),8.49(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.80-7.65(m,1H),7.40-7.30(m, 2H),4.80(t,J＝6.3Hz,2H),4.65(t,J＝6.3Hz,2H).
实施例2
大黄酰氯(3)的合成
在干燥的100mL圆底烧瓶中，加入大黄酸(1g,3.5mmol)和二氯亚砜 (30mL)，70℃回流搅拌6h，减压蒸去氯化亚砜，得橘红色固体1.1g(不经纯化，直接用于下步反应)。
1,3-丙二醇呋咱(4)的合成
将苯硫酚(12.1g,0.11mol)，氢氧化钠(4.4g,0.11mol)溶于50mL95％乙醇中，加入由氯乙酸(11.4g,0.12mol)和碳酸钠(6.35g，0.06mol)配成的100mL水溶液，室温搅拌3h，回流1 h。冷却至室温后加入6mol/L盐酸调pH＝2,减压蒸去乙醇，有白色沉淀生成，过滤，得16.4 g白色棒状晶体2-苯硫基乙酸，收率89％，mp：60.1～62.0℃。
将2-苯硫基乙酸(16.0g,0.1mol)溶于65mL冰醋酸中，加入30％的过氧化氢(20mL，0.2 mol)，室温搅拌2.5h，得无色澄清溶液，滴加95％的发烟硝酸(40mL,0.9mol)升温至90℃反应 30min，冷却至室温,有白色针状晶体3，4-二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物析出，过滤干燥得14g，两步收率76％,mp：154.2～156.0℃。
将丙二醇(10mmol)和3，4-二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(1g,2.7mmol)溶于 10ml THF中，滴入25％氢氧化钠水溶液(0.5ml,3mmol)，2小时后，反应液从淡黄色变为橙黄色。将反应液倾入20ml水中，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，有机层合并后加饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液浓缩。柱层析[乙酸乙酯：石油醚(60～90℃)＝1:4(V:V)]，得0.53g白色粉末状固体1,3-丙二醇呋咱(4)。产率65％，mp:58.5～59.2℃。
大黄酸1,3-丙二醇呋咱(Ⅱ3)的合成
将1.3-丙二醇呋咱(300mg,1.0mmol)、吡啶(0.24mL,3.0mmol)溶于20mL二氯甲烷(DCM) 中，在冰盐浴中缓慢滴加大黄酸酰氯(453mg,1.5mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，升至室温搅拌，TLC跟踪反应进程。2h后反应完全，加水100mL，DCM萃取(3*20mL)，有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干。柱层析(流动相为DCM)得白色固体408mg，收率72％，m.p.184.4～184.9℃；ES-MS(m/z):567[M+H]+；IR(KBr,cm-1):2914.23,1736(C＝O)；1624,1552(C6H6)；1252,1168(SO2)；1H NMR(600MHz,cdcl3)δ12.05(s, 1H),11.97(s,1H),8.40(s,1H),8.06(s,2H),7.90(d,J＝33.2Hz,2H),7.75(s,2H),7.63(s,2H), 7.35(s,1H),4.57(d,J＝26.1Hz,4H),3.71(d,J＝6.5Hz,2H).
实施例3
参照实施例2的方法，制备大黄酰氯及3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物。
一缩乙二醇呋咱(4)的制备
将一缩乙二醇(10mmol)和3，4-二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(1g,2.7mmol) 溶于10ml THF中，滴入25％氢氧化钠水溶液(0.5ml,3mmol)，2小时后，反应液从淡黄色变为橙黄色。将反应液倾入20ml水中，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，有机层合并后加饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液浓缩。柱层析[乙酸乙酯：石油醚(60～90℃) ＝1:4(V:V)]，得0.56g白色粉末状固体一缩乙二醇呋咱(4)。产率63％，mp:49.9～51.5℃。
大黄酸一缩乙二醇呋咱(Ⅱ8)的合成
将一缩乙二醇呋咱(330mg,1.0mmol)、吡啶(0.24mL,3.0mmol)溶于20mL DCM中，在冰盐浴中缓慢滴加大黄酸酰氯(453mg,1.5mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕转至室温搅拌，TLC跟踪反应进程。2h后反应基本完全，加水100mL，DCM萃取(3*20mL)，有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干。柱层析(流动相为DCM)得白色固体0.41g，收率71％，m.p.184.4～184.9℃；ES-MS(m/z):581[M+H]+；IR(KBr,cm-1):2925.23,1712.89,1609.79,1556.82；1H NMR(600MHz,dmso)δ11.88(d,J＝12.6Hz,2H),8.05(s,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,2H),7.84–7.75(m,2H),7.73–7.67(m,2H),7.63(t,J＝7.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.50(d,J＝30.4Hz,4H),3.87(s,4H).
实施例4
参照实施例2的方法，制备大黄酰氯及3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物。
丁炔二醇呋咱(4)的制备
将丁炔二醇(10mmol)和3，4-二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(1g,2.7mmol)溶于10ml THF中，滴入25％氢氧化钠水溶液(0.5ml,3mmol)，2小时后，反应液从淡黄色变为橙黄色。将反应液倾入20ml水中，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，有机层合并后加饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液浓缩。柱层析[乙酸乙酯：石油醚(60～90℃) ＝1:4(V:V)]，得白色固体0.58g，收率69％，m.p.116.1～118.0℃。
大黄酸-1,4-丁炔二醇呋咱(Ⅱ9)的合成
将1,4-丁炔二醇呋咱(310mg,1.0mmol)、吡啶(0.24mL,3.0mmol)溶于20mL DCM中，在冰盐浴中缓慢滴加大黄酸酰氯(453mg,1.5mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕转至室温搅拌，TLC跟踪反应进程。2h后反应基本完全，加水100mL，DCM萃取(3*20mL)，有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干。柱层析(流动相为DCM)得白色固体0.42g，收率75％，m.p.184.4～184.9℃；ES-MS(m/z):561[M+H]+；IR(KBr,cm-1):2914.23,1702.89,1601.79,1552.82；1H NMR(600MHz,cdcl3)δ12.05(s,1H),11.97(s,1H),8.40(s,1H),8.06(s, 2H),7.90(d,J＝33.2Hz,2H),7.75(s,2H),7.63(s,2H),7.35(s,1H),4.57(d,J＝26.1Hz,4H), 3.71(d,J＝6.5Hz,2H)。

Claims (8)

1.通式I所示的NO供体型大黄酸衍生物：
其中：n＝1-6。
2.通式II所示的NO供体型大黄酸衍生物：
其中：
R选自-O(CH2)n-，其中n＝1-6、或为-OCH(CH3)(CH2)n-，其中n＝1-5、或为-NH(CH2)n-，其中n＝2-6、或为-NCH(CH3)(CH2)n-，其中n＝1-5、-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-、
3.根据权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于：
n为2～6的整数。
4.根据权利要求2所述的通式II化合物，其特征在于：
R代表-O(CH2)n-，其中n＝2-6、或为-OCH(CH3)(CH2)n-，其中n＝1-3、或为-NH(CH2)n-，其中n＝2-4、或为-NHCH(CH3)(CH2)n-，其中n＝1-3、-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-、
5.权利要求1所述的通式I化合物的制备方法，其特征在于：
以大黄酸(1)为原料，与相应的溴代烷烃(Br(CH2)nBr)反应生成相应的大黄酸溴代烷基酯(2)，然后与硝酸银反应，转化为目标化合物(I)；合成路线如下：
其中，n的定义如前所述。
6.权利要求2所述的通式II化合物的制备方法，其特征在于：
以大黄酸(1)为原料，经氯代得到大黄酰氯(3)，再与由苯硫酚为原料制得的相应的羟烷基或氨烷基呋咱(4)反应，转化为目标化合物(II)；合成路线如下：
其中，R的定义如前所述。
7.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的通式I化合物或权利要求2所述的通式II化合物。
8.权利要求1所述的通式I化合物或权利要求2所述的通式II化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中肿瘤疾病是肝癌、乳腺癌、肺癌、骨癌、结肠癌。
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