CN105541766B - 一类含硫的穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与用途 - Google Patents

一类含硫的穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体为一类含硫的穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与应用，该衍生物包括通式(I)或(II)所示的含硫穿心莲内酯类化合物、其异构体：

Description

一类含硫的穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与 用途
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体为一类含硫的穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与用途。
背景技术
穿心莲，又名春莲秋柳，一年生草本植物，长4-8厘米，宽1-2.5厘米。是一种药用植物，有清热解毒、消炎、消肿止痛作用。穿心莲内酯是中药穿心莲的主要有效成分，在1962年由Cava等完成了穿心莲内酯的结构研究。目前，我国已实现规模化生产。药物化学工作者利用酯化反应，合成了脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，并制成穿琥宁注射液，药理试验和临床结果表明其具有显著的解热和抗炎作用，在上世纪八十年代在中国上市，并收载于1992年版四川省药品标准，临床用于病毒性肺炎和上呼吸道感染等。另外，我国药物化学家利用Michael反应，合成了14-去氧-12-亚硫酸钠穿心莲内酯，并制成莲必治注射液，临床用于治疗菌痢、急性胃肠炎、肺炎和上呼吸道感染等。对于穿心莲内酯的结构修饰一直是全世界药物化学工作者研究的热点，其中包括美国、印度、中国、韩国等国家。关于穿心莲内酯衍生物的发现及药理活性研究可详见综述论文和近期论文(Mini-Reviews in MedicinalChemistry,2013,13,298-309；Expert OpinionTherapy Patents,2012,22(2),169-180；Frontiers in Research,2012,39,300-310；RSC advance,2015,5,22510；Med.Chem.Commun.2015,6,702；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2015,25,2421)。
发明内容
本发明正是针对以上技术问题，提供一种一类结构新颖的含硫原子的穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、及其合成方法与用途，该含硫的穿心莲内酯衍生物具有抗菌、解热的作用，还可以应用于细菌性感染疾病以及引发的高热和发烧症状的治疗；具有优良的抗炎效果，可用于炎症疾病的治疗。
本发明的具体技术方案如下：
一类含硫的穿心莲内酯衍生物，该衍生物具有如下通式(I)或(I I)的结构：
其中，R为苯环或杂环，所述的杂环为吡啶环、吡嗪环、噻唑环、嘧啶环、噻吩环或哌啶环。苯环或杂环上用烷基、卤原子、硝基、甲氧基或羟基取代基进行取代,取代基的位置为邻位、间位或对位，结构中的12位是手性碳，其构型为R构型或S构型。
该含硫的穿心莲内酯衍生物为以下24种:
一类含硫的穿心莲内酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
a的合成采用2-羟基乙酸乙酯为原料，与对甲苯磺酰氯在有机溶剂中反应1-12h，得到对甲苯磺酸酯保护的羟基酸酯b，b再与二氯亚砜、草酰氯或乙酰氯在20-80℃反应1-10h得到中间体a；
c的合成是将穿心莲内酯溶于有机溶剂中，再向溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸吡啶，室温反应2-12小时后，蒸出有机溶剂；残留物用有机溶剂稀释，再用弱碱洗，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析或重结晶，得丙叉基穿心莲内酯c；
d的合成是将丙叉基穿心莲内酯与中间体a在有机溶剂中，在有机碱的催化下反应得中间体d；
II的合成是将中间体d与RSH在强碱的作用下，在有机溶剂或水溶液中反应得到。II再进一步在酸溶液中反应，得到产物I。
所述的有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、甲苯或氯仿；所述的有机碱为三乙胺、N,N-二甲基苯胺或吡啶；所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、氢化钾或碳酸钾；所述的酸为盐酸、硫酸、醋酸或硝酸。
一类含硫的穿心莲内酯衍生物的药物组合物，该组合物包含治疗有效剂量的一种或多种含硫的穿心莲内酯衍生物，并将其异构体作为活性成分，配合药学上可以接受的辅料。所述药物组合物的口服剂型包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓控释制剂、溶液和悬浮液等，胃肠道外给药剂型包括无菌溶液、悬浮液或乳液，外用剂型包括软膏、油剂、乳液、凝胶、悬浮液、溶液、洗剂或乳膏，直肠给药剂型包括栓剂、滴剂。药用辅料的选择因使用途径和作用特点而异，通常为填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂等。优选的，本发明提供的药物组合物为口服剂型和无菌注射剂型。
含硫的穿心莲内酯衍生物或其化合物在制备解热药物以及治疗发烧和高热疾病药物中的应用。
含硫的穿心莲内酯衍生物或其化合物在制备治疗感染性疾病药物中的应用。所述的感染性疾病是指由细菌引起的疾病，包括由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金色葡萄球菌、表皮葡萄球菌引起的感染性疾病。
含硫的穿心莲内酯衍生物或其化合物在制备治疗炎性疾病中的应用。
本发明的积极效果体现在：
(一)、提供一类结构新颖的含硫原子的穿心莲内酯化合物、其药物组合物、及其合成方法与用途。
(二)、该类衍生物具有优秀的抗菌活性、解热效果，可用于细菌性感染疾病以及引发的高热和发烧症状的治疗。
(三)、具有优良的抗炎效果，可用于炎症疾病的治疗。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
在下述实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例是为了举例说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。所有实施例中1H-NMR图谱采用核磁共振仪(Brucker公司)记录、化学位移以ppm表示，分离用硅胶均为200-300目(青岛海洋化工有限公司)，洗脱液的配比均为体积比。
丙叉基穿心莲内酯(c)的制备：将4g穿心莲内酯加入100ml丙酮中，搅拌至固体溶解，再向体系加入13ml 2,2-二甲氧基丙烷，加毕，搅拌5min，再向体系加入对甲苯磺酸吡啶0.14g,加毕，室温搅拌反应2h。反应完毕，将体系减压蒸馏，至无丙酮，残留物用50ml乙酸乙酯溶解，再依次用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗，50ml水洗，50ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝3:7)，得白色固体4.3g,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.98(t,J＝4Hz,1H),5.04(m,1H),4.77(d,J＝120Hz,2H),4.60-4.44(m,1H),4.28(m,2H),3.95(d,J＝12Hz,1H),3.50(m,1H),3.18(d,J＝12Hz,1H),2.57-2.55(m,3H),2.00-1.91(m,2H),1.81-1.77(m,6H),1.42(s,3H),1.37(s,3H),1.25(s,3H),0.97(s,3H)。
化合物d1的制备：将1.7g对甲苯磺酰氧基乙酸和6ml二氯亚砜加入50ml反应瓶中，回流反应2h。反应毕，减压蒸除过量的二氯亚砜，再将15ml重蒸二氯甲烷加入残留物中，搅拌使其溶解。
化合物d的制备：在另一100ml反应瓶中加入1.8g丙叉基穿心莲内酯、1.2ml三乙胺、20ml二氯甲烷，搅匀，降温至0℃,将前述制备的酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到体系中，滴毕，在室温反应1h。反应完毕，将体系用50ml水洗，50ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得油状液体2g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝8Hz,2H),7.37(d,J＝8Hz,2H),7.07(t,J＝4Hz,1H),4.89(s,1H),4.64(d,J＝4Hz,2H),4.60-4.44(m,1H),4.08(dd,J＝8Hz,2H),3.50-3.48(m,1H),3.18(d,J＝12Hz,1H),2.46(s,3H),2.45-2.37(m,3H),2.00-1.91(m,2H),1.81-1.71(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.26(s,3H),0.97(s,3H)。
化合物1的制备：向100ml反应瓶中依次加入0.5ml 2-巯基吡啶、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.4g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.39(d,J＝8Hz,1H),7.46(t,J＝12Hz,1H),7.33(s,1H),7.13(d,J＝8Hz,1H),6.98(t,J＝8Hz,1H),4.96(m,1H),4.88(d,J＝16Hz,2H),4.74(d,J＝8Hz,2H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.53-3.47(m,1H),3.17(d,J＝12Hz,1H),2.35(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.77-1.62(m,6H),1.41(s,3H),1.36(s,3H),1.26(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物13的制备：将1g化合物6和30ml 70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.7g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.39(d,J＝8Hz,1H),7.46(t,J＝12Hz,1H),7.33(s,1H),7.13(d,J＝8Hz,1H),6.98(t,J＝8Hz,1H),4.96(m,1H),4.88(d,J＝16Hz,2H),4.74(d,J＝8Hz,2H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.53-3.47(m,1H),3.17(d,J＝12Hz,1H),2.35(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.77-1.62(m,6H),1.26(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物2的制备：与化合物1的制备过程类似，向100ml反应瓶中依次加入0.5ml对甲苯硫酚、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.5g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.17(s,2H),7.15(s,2H),7.07(t,J＝8Hz,1H),4.83(d,J＝6Hz,2H),4.71(s,1H),3.97-3.95(m,2H),3.58-3.40(m,1H),3.17(d,J＝8Hz,1H),2,35(m,2H),2.30(s,3H),2.0-1.90(m,1H),1.85-1.71(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.26(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物14的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物2和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min.反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.8g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.17-7.15(m,2H),7.07(m,2H),7.03(t,J＝8Hz,1H),4.90(s,1H),4.70(s,2H),4.16(d,J＝6Hz,1H),3.99(d,J＝10Hz,1H),3.53(m,1H),3.32(d,J＝10Hz,1H),2.40(m,2H),2.30(m,1H),1.94-1.92(m,2H),1.83-1.81(m,6H),1.26(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物3的制备：与化合物1的制备过程类似，向100ml反应瓶中依次加入0.6ml对氟苯硫酚、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.2g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28(m,2H),7.10(s,2H),6.96(t,J＝12Hz,1H),4.82(d,J＝8Hz,2H),4.73(s,1H),4.16(d,J＝8Hz,2H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.53-3.52(m,1H),3.18(d,J＝12Hz,1H),2.41(dd,J＝12Hz,2H),1.97-1.94(m,2H),1.86-1.73(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.26(s,3H),0.93(s,3H)。
化合物15的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物3和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.9g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.27(m,2H),7.03(s,2H),6.97(t,J＝8Hz,1H),4.89(s,1H),4.72(s,1H),4.64(s,1H),4.18(d,J＝6Hz,1H),3.95(d,J＝10Hz,1H),3.53-3.52(m,1H),3.32(d,J＝10Hz,1H),2.43-2.40(m,2H),2.24(m,1H),1.94-1.92(m,2H),1.83-1.81(m,6H),1.26(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物4的制备：与化合物1的制备过程类似，向100ml反应瓶中依次加入0.6ml对硝基苯硫酚、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.0g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.09(d,J＝8Hz,2H),7.37(s,2H),7.28(t,J＝12Hz,1H),4.96(m,2H),4.81(s,1H),4.29(d,J＝8Hz,2H),3.94(d,J＝12Hz,1H),3.53-3.50(m,1H),3.16(d,J＝12Hz,1H),2.42(dd,J＝12Hz,2H),1.99-1.90(m,2H),1.83-1.69(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.26(s,3H),0.93(s,3H)。
化合物16的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物4和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.9g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.06(d,J＝8Hz,2H),7.36(s,2H),7.26(t,J＝12Hz,1H),4.96(m,2H),4.80(s,1H),4.28(d,J＝8Hz,2H),3.92(d,J＝12Hz,1H),3.53-3.50(m,1H),3.16(d,J＝12Hz,1H),2.42(dd,J＝12Hz,2H),1.99-1.90(m,2H),1.83-1.69(m,6H),1.26(s,3H),0.62(s,3H)。
化合物5的制备：与化合物1的制备过程类似，向100ml反应瓶中依次加入0.6ml对甲氧基苯硫酚、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.6g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.25-7.23(m,2H),6.96(s,2H),6.80(t,J＝12Hz,1H),4.77(d,J＝100Hz,2H),4.70(s,1H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.78(s,4H),3.46-3.43(m,1H),3.17(d,J＝12Hz,1H),2.35(dd,J＝16Hz,2H),2.02-1.88(m,2H),1.86-1.72(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.22(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物17的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物5和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min.反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.8g。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.24-7.22(m,2H),6.91(t,J＝8Hz,1H),6.81-6.79(m,2H),4.88(s,1H),4.69(s,1H),4.59(s,1H),4.19(d,J＝6Hz,1H),3.85(d,J＝10Hz,1H),3.34-3.32(m,2H),2.40(m,2H),2.26(m,1H),1.94-1.88(m,2H),1.85-1.72(m,6H),1.26(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物6的制备：与化合物1的制备过程类似，向250ml反应瓶中依次加入1.12ml苯硫酚、0.68g甲醇钠、120ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将7.6g化合物d1溶于30ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用150ml二氯甲烷溶解，150ml水洗，150ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体7g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.27(s,2H),7.25-7.18(m,2H),7.16(s,1H),7.07(t,J＝8Hz,1H),δ4.87(d,J＝5Hz,2H),4.72(s,1H),4.07(d,J＝12Hz,2H),3.53-3.50(m,1H),3.16(d,J＝12Hz,1H),2.33(dd,J＝10Hz,2H),1.99-1.90(m,2H),1.85-1.71(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.26(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物18的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物1和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min.反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.9g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.26(s,1H),7.17-7.15(m,2H),7.07-7.05(m,2H),7.03(t,J＝8Hz,1H),4.90(s,1H),4.70(s,2H),4.16(d,J＝6Hz,1H),4.07(d,J＝10Hz,1H),3.53-3.50(m,1H),3.16(d,J＝10Hz,1H),2.39(m,2H),2.26-2.24(m,1H),1.94-1.92(m,2H),1.83-1.81(m,6H),1.25(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物7和8的制备：与化合物1的制备过程类似，向100ml反应瓶中依次加入0.5ml2-巯基噻吩、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体1(化合物7)1.4g和白色固体2(化合物8)0.5g。化合物7的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37(d,J＝2Hz,1H),7.27(s,1H),6.96(d,J＝12Hz,2H),6.98(t,J＝12Hz,1H),4.67(d,J＝12Hz,2H),4.72-4.69(m,2H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.79(d,J＝8Hz,1H),3.56-3.53(m,1H),3.18(d,J＝12Hz,1H),2.41(dd,J＝12,2Hz,2H),2.02-1.91(m,2H),1.86-1.76(m,6H),1.41(s,3H),1.38(s,3H),1.26(s,3H),0.93(s,3H)。化合物8的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(d,J＝8Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(s,1H),6.82(m,1H),4.88(m,1H),4.73(s,2H),4.54(d,J＝12Hz,1H),3.96(m,2H),3.43(m,1H),3.16(d,J＝12Hz,1H),2.5(m,2H),1.35(s,3H),1.32(s,3H),1.18(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物19的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物7和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.7g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37(d,J＝2Hz,1H),7.27(s,1H),6.96(d,J＝12Hz,12H),6.98(t,J＝12Hz,1H),4.67(m,2H),4.72-4.69(m,2H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.79(d,J＝8Hz,1H),3.56-3.53(m,1H),3.18(d,J＝12Hz,1H),2.41(dd,J＝12,2Hz,2H),2.02-1.91(m,2H),1.86-1.76(m,6H),1.26(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物20的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物7和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min.反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.7g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(d,J＝8Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(s,1H),6.82(m,1H),4.88(m,1H),4.73(s,2H),4.54(d,J＝12,1Hz),3.96(m,2H),3.43(m,1H),3.16(d,J＝12,1Hz),2.5(m,2H),1.18(s,3H),0.62(s,3H)。
化合物9的制备：与化合物1的制备过程类似，向100ml反应瓶中依次加入0.5ml 2-巯基噻唑、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.3g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60(d,J＝8Hz,1H),7.50(d,J＝8Hz),6.98(t,J＝12Hz,1H),4.67(d,J＝12Hz,2H),4.72-4.69(m,2H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.79(d,J＝8Hz,1H),3.56-3.53(m,1H),3.18(d,J＝12Hz,1H),2.41(dd,J＝12,2Hz,2H),2.02-1.91(m,2H),1.86-1.76(m,6H),1.41(s,3H),1.38(s,3H),1.26(s,3H),0.93(s,3H)。
化合物21的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物8和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.6g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60(d,J＝8Hz,1H),7.50(d,J＝8Hz),6.98(t,J＝12Hz,1H),4.67(d,J＝12Hz,2H),4.72-4.69(m,2H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.79(d,J＝8Hz,1H),3.56-3.53(m,1H),3.18(d,J＝12Hz,1H),2.41(dd,J＝12,2Hz,2H),2.02-1.91(m,2H),1.86-1.76(m,6H),1.26(s,3H),0.62(s,3H)。
化合物10的制备：与化合物1的制备过程类似，向100ml反应瓶中依次加入0.6ml2-巯基吡嗪、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.5g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(s,1H),8.72(d,J＝8Hz,1H),8.64(d,J＝8Hz,1H),6.98(t,J＝8Hz,1H),4.96(m,1H),4.88(d,J＝16Hz,2H),4.74(d,J＝8Hz,2H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.53-3.47(m,1H),3.17(d,J＝12Hz,1H),2.35(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.77-1.62(m,6H),1.41(s,3H),1.36(s,3H),1.26(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物22的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物9和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.7g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(s,1H),8.70(d,J＝8Hz,1H),8.66(d,J＝8Hz,1H),6.98(t,J＝8Hz,1H),4.94(m,1H),4.89(d,J＝16Hz,2H),4.76(d,J＝8Hz,2H),3.94(d,J＝12Hz,1H),3.52-3.48(m,1H),3.16(d,J＝12Hz,1H),2.36(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.77-1.62(m,6H),1.26(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物11的制备：与化合物1的制备过程类似，向100ml反应瓶中依次加入0.7ml2-巯基嘧啶、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.5g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50-8.46(m,2H),7.42-7.39(m,1H),6.97(t,J＝8Hz,1H),4.95(s,1H),4.86(s,1H),4.77(m,2H),4.70(d,J＝6Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.18-3.13(m,1H),2.40(m,2H),2.17(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.77-1.75(m,6H),1.40(s,3H),1.36(s,3H),1.26(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物23的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物10和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.6g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50-8.46(m,2H),7.42-7.39(m,1H),6.97(t,J＝8Hz,1H),4.95(s,1H),4.86(s,1H),4.77(m,2H),4.70(d,J＝6Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.18-3.13(m,1H),2.40(m,2H),2.17(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.77-1.75(m,6H),1.26(s,3H),0.66(s,3H)。
化合物12的制备：向100ml反应瓶中依次加入0.8ml间氯苯硫酚、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.8g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.62(s,1H),7.22-7.30(m,3H),7.07(t,J＝8Hz,1H),4.80(d,J＝5Hz,2H),4.72(s,1H),4.04(d,J＝12Hz,2H),3.50-3.58(m,1H),3.20(d,J＝12Hz,1H),2.33(dd,J＝10,2Hz,2H),1.99-1.90(m,2H),1.84-1.72(m,6H),1.40(s,3H),1.36(s,3H),1.26(s,3H),0.92(s,3H)。
化合物24的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物10和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.8g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.62(s,1H),7.22-7.30(m,3H),7.07(t,J＝8Hz,1H),4.80(d,J＝5Hz,2H),4.72(s,1H),4.04(d,J＝12Hz,2H),3.50-3.58(m,1H),3.20(d,J＝12Hz,1H),2.33(dd,J＝10,2Hz,2H),1.99-1.90(m,2H),1.84-1.72(m,6H),1.26(s,3H),0.64(s,3H)。
解热药理学实验：
取Wistar大鼠，雄性，体重200±20g,随机分组，6只/组。将药物溶解或悬浮于生理盐水中，按100mg/kg剂量灌胃给药，空白组用生理盐水灌胃，阳性对照组采用口服阿司匹林(将阿司匹林片悬浮于生理盐水中)对照，剂量为100mg/kg。用药后1h皮下注射10％酵母悬液，剂量为10mg/kg,在第3、4、5、24h各测量一次体温，以不同时间的体温与基础体温的温度差表示药物作用强度。优选的部分化合物的实验结果如下表(表2)。实验结果表明，所制备的大部分化合物至24h仍有较强的解热作用。
表2 部分优选化合物对酵母致大鼠体温升高的解热作用(X±S)
体外抗菌药理活性实验：
1.实验方法：采用琼脂二倍稀释法测定本发明系列化合物及阳性对照药物喜炎平对所试菌株的最低抑菌浓度(MIC)。将细菌接种于含不同药物浓度的琼脂平皿表面，每点接种菌量约为106CFU/ml,37℃孵育18-24小时观察结果，以无菌生长的平皿培养基中所含药物最低浓度为药物对该菌的最低抑菌浓度(MIC值)。
2.试验菌株：所用试验菌株均为2015年7-8月在自贡地区收集的临床分离致病菌，经常规方法重新鉴定后使用。受试化合物均先加入2ml的DMSO，可以帮助其充分良好的溶解，再加入无菌双蒸水至所需浓度；喜炎平注射液按照同样的方法稀释至所需浓度。在各个加入药液的培养皿中加入20ml加热融化为液体的MH培养基，使培养皿中的药物浓度为32,16,8,4,2,1,0.5,0.25,0.125,0.0625,0.03μg/ml。阳性对照喜炎平注射液是穿心莲内酯总酯磺化物，对多种革兰氏阳性和阴性细菌有明显的杀菌和抑菌作用，在我国批准在临床上使用，用于治疗支气管炎、扁桃体炎、细菌性感冒发烧等疾病。部分化合物对实验菌株的活性数据见表3。
表3.部分化合物对实验菌株的MIC值(μmol/mL)
由表3数据可知，本发明化合物均有很强的体外抗菌活性，明显优于阳性对照药物喜炎平注射液。
抗炎活性测定：
对大鼠角叉菜足肿胀的作用：取SD大鼠，雌雄各半，体重为200±20g。将本发明合成的化合物用注射用水溶解或混悬液，灌胃给药，剂量为10mg/kg。空白实验组采用蒸馏水等量服用，阳性对照组采用吲哚美辛作为阳性对照。给药后，给大鼠后足皮下注射1％角叉菜胶0.1ml致炎，测定1,2,4小时的足直径，足肿胀度为给药后足直径减去给药前足直径。实验数据见表5。
表5.化合物对大鼠足肿胀的影响(x±SD)
由表中数据可知，本发明的化合物对角叉菜足肿胀有明显的抑制作用，具有抗炎的效果。
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以作出各种变化和变型。因此所有等同的技术方案也属于本发明的范畴。

Claims (4)

1.一类含硫的穿心莲内酯衍生物，其特征在于该含硫的穿心莲内酯衍生物为:
2.一类含硫的穿心莲内酯衍生物的应用，其特征在于含硫的穿心莲内酯衍生物在制备解热药物以及治疗发烧和高热疾病药物中的应用，所述含硫的穿心莲内酯衍生物为:
3.一类含硫的穿心莲内酯衍生物的应用，其特征在于：含硫的穿心莲内酯衍生物在制备治疗感染性疾病药物中的应用；所述的的感染性疾病是指由细菌引起的疾病，包括由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金色葡萄球菌、表皮葡萄球菌引起的感染性疾病，所述含硫的穿心莲内酯衍生物为：
4.一类含硫的穿心莲内酯衍生物的应用，其特征在于：含硫的穿心莲内酯衍生物或其化合物在制备治疗炎性疾病药物中的应用，该含硫的穿心莲内酯衍生物为:
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