CN102600164B

CN102600164B - 嘧啶醚类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用

Info

Publication number: CN102600164B
Application number: CN201210047434.8A
Authority: CN
Inventors: 常俊标; 刘长令; 柴宝山; 李慧超
Original assignee: Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd; Zhengzhou University
Current assignee: Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd; Zhengzhou University
Priority date: 2012-02-28
Filing date: 2012-02-28
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2032-02-28
Also published as: CN102600164A

Abstract

本发明公开了一种如通式I所示的取代嘧啶醚类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，

Description

嘧啶醚类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用

技术领域

本发明属抗肿瘤药物领域。具体地涉及一种嘧啶醚类化合物作为抗肿瘤药物的应用。

背景技术

专利WO2008145052中涉及通式化合物A作为杀虫、杀螨、杀菌剂；专利WO2010139271中涉及通式化合物B作为杀虫、杀螨剂：

上述专利中所有公开的化合物没有抗肿瘤活性报道。

文章International journal of cancer. 127 (6), p.1259-1270, 2010报道以下化合物具有抗肿瘤活性：

发明内容

本发明的目的在于提供一类取代嘧啶醚类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的技术方案如下：

本发明所提供的可作为抗肿瘤药物应用的取代嘧啶醚类化合物，如通式I 所示：

I

式中：

R₁、R₂可相同或不同，分别选自氢、氰基、氨基、C₁-C₁₂烷基、卤代C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基、卤代C₁-C₁₂烷氧基、C₃-C₁₂环烷基、氰基C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷基氨基、卤代C₁-C₁₂烷基氨基、C₂-C₁₂二烷基氨基、C₁-C₁₂烷磺酰基、C₁-C₁₂烷基羰基、C₁-C₁₂烷氧基C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基羰基、C₁-C₁₂烷氧基C₁-C₁₂烷基、卤代C₁-C₁₂烷氧基C₁-C₁₂烷基、未取代的或被1-5个独立选自以下基团进一步取代的苯基羰基、苄基羰基、苯基氨基、苯基氨基羰基、苯基羰基氨基羰基、苯基、苄基、吡啶基、噻唑基或苯并噻唑基：卤素、硝基、氰基、C₁-C₁₂烷基、卤代C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基、卤代C₁-C₁₂烷氧基、C₁-C₁₂烷硫基、C₁-C₁₂烷基羰基或C₁-C₁₂烷氧基羰基；

或者NR₁R₂组成吗啉、哌啶、吡咯或哌嗪环；

R₃、R₄可相同或不同，分别选自氢、卤素、硝基、氰基、C₁-C₁₂烷基、卤代C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂环烷基、C₁-C₁₂烷氧基、卤代C₁-C₁₂烷氧基、C₁-C₁₂烷氧基C₁-C₁₂烷基、卤代C₁-C₁₂烷氧基C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷硫基、C₁-C₁₂烷磺酰基、未取代的或被1-5个独立选自以下基团进一步取代的苯基、苄基、吡啶基、噻吩基、噻唑基或吡唑基：卤素、硝基、氰基、C₁-C₁₂烷基、卤代C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基、卤代C₁-C₁₂烷氧基、C₁-C₁₂烷硫基、C₁-C₁₂烷基羰基或C₁-C₁₂烷氧基羰基；

或者R₃和R₄同与之相连的碳原子一起形成饱和或不饱和的4元至6元碳环或杂环，所述碳环或杂环上无取代或任选由卤素、C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或卤代C₁-C₄烷氧基取代；

X选自O或S；

Q选自如下Q₁至Q₁₄所示的基团之一；

或其盐。

上述取代嘧啶醚类化合物中作为抗肿瘤药物应用时较优选的化合物为：通式I 中

R₁、R₂可相同或不同，分别选自如下基团之一：氢、氰基、氨基、C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤代C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基、氰基C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷基氨基、卤代C₁-C₄烷基氨基、C₂-C₆二烷基氨基、C₁-C₄烷磺酰基、C₁-C₄烷基羰基、C₁-C₄烷氧基C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基羰基、C₁-C₄烷氧基C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷氧基C₁-C₄烷基、未取代的或被1-3个独立选自以下基团进一步取代的苯基羰基、苄基羰基、苯基氨基、苯基氨基羰基、苯基羰基氨基羰基、苯基、苄基、吡啶基、噻唑基或苯并噻唑基：卤素、硝基、氰基、C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤代C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄烷基羰基或C₁-C₄烷氧基羰基；

或者NR₁R₂组成吗啉、哌啶、吡咯或哌嗪环；

R₃、R₄可相同或不同，分别选自如下基团之一：氢、卤素、硝基、氰基、C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄烷氧基、卤代C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧基C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷氧基C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄烷磺酰基、未取代的或被1-3个独立选自以下基团进一步取代的苯基、苄基、吡啶基、噻吩基、噻唑基或吡唑基：卤素、硝基、氰基、C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤代C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄烷基羰基或C₁-C₄烷氧基羰基；

X选自O或S；

Q选自Q₁-Q₉所示的基团之一；

或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、醋酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。

上述取代嘧啶醚类化合物中作为抗肿瘤药物应用时进一步优选的化合物为：通式I 中

R₁选自氢或C₁-C₄烷基；

R₂选自如下基团之一：氢、氰基、氨基、C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤代C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基、氰基C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷基氨基、卤代C₁-C₄烷基氨基、C₂-C₆二烷基氨基、C₁-C₄烷基磺酰基、C₁-C₄烷基羰基、C₁-C₄烷氧基羰基、C₁-C₄烷氧基C₁-C₄烷基、未取代的或被1-3个独立选自以下基团进一步取代的苯基羰基、苄基羰基、苯基氨基、苯基氨基羰基、苯基羰基氨基羰基、苯基、苄基、吡啶基、噻唑基或苯并噻唑基：卤素、硝基、氰基、C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤代C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基或C₁-C₄烷氧基羰基；

或者NR₁R₂组成吗啉、哌啶、吡咯或哌嗪环；

R₃选自如下基团之一：氢、卤素、C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄烷氧基、卤代C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧基C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷氧基C₁-C₄烷基、未取代的或被1-3个独立选自以下基团进一步取代的苯基或吡啶基：卤素、硝基、氰基、C₁-C₃烷氧基或卤代C₁-C₃烷氧基；

R₄选自如下基团之一：氢、卤素、氰基、C₁-C₄烷基、OCH₃、OCF₃、SCH₃、SO₂CH₃、NHCH₃、OCH₂CF₃、CO₂C₂H₅、未取代的或被1-3个独立选自以下基团进一步取代的苯基、苄基或吡啶基：卤素、硝基、氰基、C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄烷硫基；

X选自O或S；

Q选自Q₁-Q₉所示的基团之一；

上述取代嘧啶醚类化合物中作为抗肿瘤药物应用时更进一步优选的化合物为：通式I 中

R₁选自氢或C₁-C₄烷基；

R₂选自如下基团之一：氢、氰基、氨基、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、未取代的或被1-3个独立选自以下基团进一步取代的苯基或苄基：氟、氯、溴、硝基、氰基、C₁-C₄烷基，卤代C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基或卤代C₁-C₄烷氧基；

或者NR₁R₂组成吗啉或哌啶；

R₃选自氢、C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基；

R₄选自氢、卤素或C₁-C₄烷基；

或者R₃和R₄同与之相连的碳原子一起形成饱和的5元或6元碳环；

X选自O或S；

Q选自Q₁-Q₅所示的基团之一；

或其盐酸盐、磷酸盐、醋酸盐、苯磺酸盐或草酸盐。

上述取代嘧啶醚类化合物中作为抗肿瘤药物应用时再进一步优选的化合物为：通式I 中

R₁选自氢、甲基或乙基；

R₂选自如下基团之一：氢、氨基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、未取代的或被1-3个独立选自以下基团进一步取代的苯基或苄基：氟、氯、硝基、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；

或者NR₁R₂组成吗啉或哌啶；

R₃选自甲基、三氟甲基或环丙基；

R₄选自氢、氯或甲基；

X选自O；

Q选自Q₁-Q₅所示的基团之一。

上面给出的通式I 化合物的定义中，汇集所用术语一般代表如下取代基：

卤素：指氟、氯、溴或碘。烷基：直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。环烷基：取代或未取代的环状烷基，例如环丙基、环戊基或环己基。取代基如甲基、卤素等。卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤素所取代，例如，氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。烷氧基：直链或支链烷基，经氧原子键连接到结构上。

卤代烷氧基：直链或支链烷氧基，在这些烷氧基上的氢原子可部分或全部被卤素所取代。例如，氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、三氟乙氧基等。烷硫基：直链或支链烷基，经硫原子键连接到结构上。卤代烷硫基：直链或支链烷硫基，在这些烷硫基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。例如，氯甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基等。烷基氨基：直链或支链烷基，经氮原子键连接到结构上。卤代烷基氨基：直链或支链烷基氨基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。烷基磺酰基：直链或支链烷基经磺酰基（-SO₂-）连接到结构上，如甲基磺酰基。烷基羰基：直链或支链烷基经羰基（-CO-）连接到结构上，如甲酰基。烷氧基羰基：直链或支链烷氧基经羰基（-CO-）连接到结构上，如CH₃OCO。苄基：苯基亚甲基，经亚甲基将苯基连接到结构上。芳基以及芳烷基、芳氧基和芳氧基烷基中的芳基部分包括苯基或萘基等。

本发明中所指杂芳基是含1个或多个N、O、S杂原子的五元环或六元环。例如吡啶、呋喃、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、喹啉、噻唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃等。

在本发明的化合物中，由于碳-碳双键或碳-氮双键连接不同的取代基而可以形成立体异构体(分别以Z和E来表示不同的构型)。本发明包括Z型异构体和E型异构体及其任何比例的混合物。

通式I中R₂具体取代基见表1—表2。当R₂为苯基时，苯环中的取代基见表1；当R₂为苄基时，苯环中的取代基见表2。通式I中其他取代基如R₁、R₃、R₄、X和Q的定义同前。

表1

R

H

2-NO₂

2-SO₂C₂H₅

2,3-2F

2,3-2CH₃

2-Cl-4-F

4-CH₃-2-Br

2-F

3-NO₂

3-SO₂C₂H₅

2,4-2F

2,4-2CH₃

2-Cl-4-Br

4-CH₃-2-Cl

3-F

4-NO₂

4-SO₂C₂H₅

2,5-2F

2,5-2CH₃

2-Cl-4-I

2,4,6-3CH₃

4-F

2-SCF₃

2-CO₂CH₃

2,6-2F

2,6-2CH₃

3-Cl-4-I

2,4,6-3C₂H₅

2-Cl

3-SCF₃

3-CO₂CH₃

3,4-2F

3,4-2CH₃

4-Cl-2-Br

2-NHCOCH₃

3-Cl

4-SCF₃

4-CO₂CH₃

3,5-2F

3,5-2CH₃

3,4,5-3F

3-NHCOCH₃

4-Cl

2-OC₂H₅

2-CO₂C₂H₅

2,3-2Cl

2,3-2C₂H₅

2,3,4-3Cl

4-NHCOCH₃

2-Br

3-OC₂H₅

3-CO₂C₂H₅

2,4-2Cl

2,4-2C₂H₅

2,3,5-3Cl

2-NHSO₂CH₃

3-Br

4-OC₂H₅

4-CO₂C₂H₅

2,5-2Cl

2,5-2C₂H₅

2,3,6-3Cl

3-NHSO₂CH₃

4-Br

2-COCH₃

2-N(CH₃)₂

2,6-2Cl

2,6-2C₂H₅

2,4,5-3Cl

4-NHSO₂CH₃

2-I

3-COCH₃

3-N(CH₃)₂

3,4-2Cl

3,4-2C₂H₅

2,4,6-3Cl

2-(Ph-4-Cl)

3-I

4-COCH₃

4-N(CH₃)₂

3,5-2Cl

3,5-2C₂H₅

3,4,5-3Cl

3-(Ph-4-Cl)

4-I

2-CH₂Ph

2-N(C₂H₅)₂

2,3-2Br

2,3-2CF₃

2,3,4-3Br

4-(Ph-4-Cl)

2-CH₃

3-CH₂Ph

3-N(C₂H₅)₂

2,4-2Br

2,4-2CF₃

2,3,5-3Br

2-CH(CH₃)₂

3-CH₃

4-CH₂Ph

4-N(C₂H₅)₂

2,5-2Br

2,5-2CF₃

2,3,6-3Br

3-CH(CH₃)₂

4-CH₃

2-C(CH₃)₃

4-Ph

2,6-2Br

2,6-2CF₃

2,4,5-3Br

4-CH(CH₃)₂

2-C₂H₅

3-C(CH₃)₃

2-OPh

3,4-2Br

3,4-2CF₃

2,4,6-3Br

2-CF₃-4-Cl

3-C₂H₅

4-C(CH₃)₃

3-OPh

3,5-2Br

3,5-2CF₃

3,4,5-3Br

2-CF₃-4-Br

4-C₂H₅

2-COCH₃

4-OPh

2,3-2CN

2,6-2SCF₃

4-CH₃-3-F

3-CF₃-4-NO₂

2-CF₃

3-COCH₃

2,3-2OCH₃

2,4-2CN

3,4-2SCF₃

4-CH₃-3-Cl

3-CF₃-4-F

3-CF₃

4-COCH₃

2,4-2OCH₃

2,5-2CN

3,5-2SCF₃

4-CH₃-3-Br

3-CF₃-4-Cl

4-CF₃

2-COC₂H₅

2,5-2OCH₃

2,6-2CN

2,3-2SCH₃

2,4,6-3CF₃

4-CF₃-2-NO₂

2-OCH₃

3-COC₂H₅

2,6-2OCH₃

3,4-2CN

2,4-2SCH₃

2-CH₃-3-F

4-CF₃-2-Cl

3-OCH₃

4-COC₂H₅

3,4-2OCH₃

3,5-2CN

2,5-2SCH₃

2-CH₃-3-Cl

4-CF₃-2-Br

4-OCH₃

2-SOCH₃

3,5-2OCH₃

2-F-4-Cl

2,6-2SCH₃

2-CH₃-4-F

2-CH₃-5-NO₂

2-SCH₃

3-SOCH₃

3-CONH₂

2-F-4-Br

3,4-2SCH₃

2-CH₃-4-Cl

2-CH₃-3-NO₂

3-SCH₃

4-SOCH₃

4-CONH₂

2-F-4-I

3,5-2SCH₃

2-CH₃-4-Br

2-SCH₃-5-Cl

4-SCH₃

2-SO₂CH₃

2-OCH₂Ph

2-F-5-Cl

2,3-2OCF₃

2-CH₃-5-F

4-SO₂CH₃-2-Cl

2-OCF₃

3-SO₂CH₃

3-OCH₂Ph

3-F-5-Cl

2,4-2OCF₃

2-CH₃-5-Cl

2-CH₃-4-NO₂

3-OCF₃

4-SO₂CH₃

4-OCH₂Ph

4-F-3-Cl

2,5-2OCF₃

2-CH₃-5-Br

2-CH₃-4-OCH₃

4-OCF₃

2-SOC₂H₅

2,3-2NO₂

4-F-6-Cl

2,6-2OCF₃

2-CH₃-6-Cl

2-CH₃-6-C₂H₅

2-CN

3-SOC₂H₅

2,4-2NO₂

2,3,4-3F

3,4-2OCF₃

3-CH₃-2-Br

2-CH₃-6-NO₂

3-CN

4-SOC₂H₅

2,5-2NO₂

2,3,5-3F

3,5-2OCF₃

3-CH₃-4-Cl

2,4,6-3NO₂

4-CN

2-OCHF₂

2,6-2NO₂

2,3,6-3F

2,3-2SCF₃

3-CH₃-4-Br

2,3-2Cl-4-Br

2-Ph

3-OCHF₂

3,4-2NO₂

2,4,5-3F

2,4-2SCF₃

3-CH₃-4-I

2,4-2F-6-Cl

3-Ph

4-OCHF₂

3,5-2NO₂

2,4,6-3F

2,5-2SCF₃

2-CH₃-4-I

2-NO₂-4,6-2Br

续表1

R	R	R	R	R
					5-CF₃-2-Cl	5-CF₃-2-OCH₃	4-CH₃-2,6-2Br	3-CH₃-4-NHCOCH₃	2-NO₂-4-F
5-CF₃-2-Br	2-CF₃-4-NO₂	5-CH₃-4-F-6-Cl	4-CH₃-3-NHSO₂CH₃	2-NO₂-4-Cl
					2-CN-3-F	2,4-2NO₂-6-Cl	4-C(CH₃)₃-2-Cl	4-CH₃-3-OCH₂Ph-6-Br	2-NO₂-4-Br
2-CN-3-Cl	2,4-2NO₂-6-Br	4-CF₃-2-Cl-6-Br	5-CH₃-2-OCH₃-4-Cl	2-NO₂-5-Cl
					2-CN-4-NO₂	2,3-2CH(CH₃)₂	2-COOCH₃-4-Br	4-COCH₃-2,6-2Cl	3-NO₂-4-Cl
2-CN-4-Cl	2,4-2CH(CH₃)₂	4-COOCH₃-2-Cl	5-CF₃-2-NHCOCH₃	3-NO₂-4-Br
					2-CN-4-Br	2,5-2CH(CH₃)₂	4-COOCH₃-2-Br	2-CH₃-4-NO₂-6-Cl	4-NO₂-2-Cl
4-CN-2-CF₃	2,6-2CH(CH₃)₂	2,4,6-3CH(CH₃)₂	2-CH₃-4-NO₂-6-Br	5-NO₂-2-Cl
					4-CN-2-Cl	3,4-2CH(CH₃)₂	2,4,6-3C(CH₃)₃	2-CH₃-6-NO₂-4-Cl	5-NO₂-2-Br
4-CN-2-NO₂	3,5-2CH(CH₃)₂	2,3-2CH₃-6-NO₂	2-CH₃-6-NO₂-4-Br	2-OCH₃-5-Cl
					5-CH₃-2-F	2-NO₂-4-OCH₃	2,4-2OCH₃-5-Cl	2,5-2OCH₃-4-NO₂	4-OCH₃-3-F
4-CH₃-2-NO₂	2-NO₂-4-OC₂H₅	5-CONH₂-2-Cl	2,6-2CH₃-4-C(CH₃)₃	4-OCH₃-3-Cl
					4-CH₃-3-NO₂	2,3-2C(CH₃)₃	4-N(CH₃)₂-2-NO₂	4-CF₃-2-NO₂-5-Cl	3-NO₂-4-F
5-CH₃-2-CN	2,4-2C(CH₃)₃	5-N(CH₃)₂-2-NO₂	4-CF₃-2-NO₂-6-Cl	2-OCF₃-4-CN
					5-NO₂-2-F	2,5-2C(CH₃)₃	4,5-2CH₃-2-NO₂	4-CF₃-2-NO₂-6-Br	2-OCF₃-4-Cl
2-CF₃-4,6-2Cl	2,6-2C(CH₃)₃	2-NO₂-4-F-5-Cl	5-CH₃-2-CONH₂	2-OCF₃-4-Br
					2-CF₃-4,6-2Br	3,4-2C(CH₃)₃	2-CN-4-NO₂-6-Cl	2-CH₃-5-CONH₂	2-F-4,6-2Br
3-CH₃-2,6-2Cl	3,5-2C(CH₃)₃	2-CN-4-NO₂-6-Br	5-NHCOCH₃-2-Cl	4-OCF₃-2-Cl
					2-CH₃-4,6-2Br	4-SO₂NH₂	2-OCH₂CH=CH₂	4-O(CH₂)₂N(CH₃)₂	4-OCF₃-2-Br
2,4,6-3OCH₃	4-NO₂-2-OCH₃	3-OCH₂CH=CH₂	4-CH₃-3-OCH₂Ph	2,3,5,6-4F
					3,4,5-3OCH₃	2-CH₂CH=CH₂	4-OCH₂CH=CH₂	2-CH₂C(CH₃)=CH₂	2-CN-4,6-2Cl
2,4,6-3SCH₃	3-CH₂CH=CH₂	2-OCH₂C≡CH	3-CH₂C(CH₃)=CH₂	2-CN-4,6-2Br
					2,4,6-3OCF₃	4-CH₂CH=CH₂	3-OCH₂C≡CH	4-CH₂C(CH₃)=CH₂	4-CN-2,6-2Cl
2,4,6-3SCF₃	2-C(CH₃)=CH₂	4-OCH₂C≡CH	4-O(CH₂)₃CH₃-2-NO₂	4-CF₃-2,6-2Cl
					2-CH₂C≡CH	3-C(CH₃)=CH₂	5-NO₂-2-OCH₃	3-OCH₃-4-CO₂CH₃	4-CF₃-2,6-2Br
3-CH₂C≡CH	4-C(CH₃)=CH₂	5-CH₃-2-OCH₃	2-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂	2,3,4,5,6-5Cl
					4-CH₂C≡CH	4-F-2,6-2Br	4-NO₂-2,6-2Cl	2,3-(CH₂CH₂CH₂-)	2,3-(OCF₂O-)
2-F-3-Cl	2,4-2F-6-Cl	4-OCF₃-2-NO₂	2,3-(CH₂CH₂CH₂CH₂-)	2,3-(OCH₂O-)
					3-CH₃-2-Cl	2-F-4-Cl-6-Br	6-NO₂-2,3,4-3F	4-NO₂-2,5-2Cl	3,4-(OCH₂O-)
4-O(CH₂)₃CH₃	2,3,5,6-4F-4-CF₃	4-NO₂-2,6-2Br	4-F-3-Cl-2,6-2Br	3,4-(OCF₂O-)

表2

表2中R取代基与表1相同。

本发明化合物抗肿瘤活性通过用表3中列出的具体化合物来说明，但并不限定本发明。

表3

本发明的通式I 化合物可按照以下方法制备：

当Q选自Q₁、Q₂、Q₄、Q₆－Q₁₃中任一基团时，通式I所代表的化合物及其立体异构体由通式III 所示的含羟基的嘧啶类化合物与通式IV 所示的苄卤在碱性条件下反应制得：

通式IV 中，L是离去基团，选自氯或溴；其他各基团的定义同前。

反应在适宜的溶剂中进行，适宜的溶剂可选自如四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮或丁酮等。

适宜的碱可选自如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠等。

反应温度可在室温至溶剂沸点温度之间，通常为20~100°C。

反应时间为30分钟至20小时，通常1~10小时。

当Q选自Q₃、Q₅或 Q₁₄时，通式I 中所代表的化合物可由通式I 中对应的Q=Q₂、Q₄或Q₁₂所代表的化合物与甲胺水溶液反应制得。

通式I化合物的盐即由嘧啶基团2-位胺与相应的酸生成。无机盐如盐酸盐、磷酸盐等，有机盐如醋酸盐、苯磺酸盐、草酸盐等，可由通式I化合物与对应的酸按常规方法制得。

中间体III 可由中间体II 与乙酰乙酸乙酯、三氟乙酰乙酸乙酯等按照已知的方法缩合得到，具体参见GB1388402、US4000138、CH395385。中间体II可以购得或通过已知方法制备，具体参见EP310550、EP0655441等。

通式IV 所示的化合物可以由已知方法制得，具体参见US4723034和US5554578等。

本发明包括以上述通式I所包含的化合物为活性成分配制成的制剂成分以及其制剂组成的配制。制剂制备方法为：将本发明所涵盖的化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非离子性的表面活性剂、水溶性的类脂、各种环糊精、脂肪酸、脂肪酸酯、磷脂或其组合溶剂中而制得制剂溶液；加入生理盐水获1-20%的碳水化合物。所述有机溶剂包括聚乙二醇（PEG）, 乙醇，丙二醇或这些溶剂的组合溶剂。

本发明所述通式I中所涵盖的化合物及其盐和前药用于制备治疗、预防或缓解抗肿瘤药物或药物制剂。尤其适用于治疗或缓解人体组织或器官肿瘤细胞引起的癌症。所指癌症优选结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌或胃癌等。

本发明合成的化合物可用于抗肿瘤药物的活性成分，可以单独使用，也可以与其它抗肿瘤、抗病毒药物联合用药。本发明所指的联合用药治疗过程中，包括运用至少一种本发明化合物以及其活性衍生物与其他一种或多种抗肿瘤抗病毒药物一起使用以增加总体疗效。联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的最合理治疗效果而定。

所涵盖的药剂配伍包括通式I中的化合物的有效剂量。此处的“有效剂量”指的是对于所治疗对象能产生治疗效果所需要该化合物的用量。该有效剂量或剂量可以由有经验者根据不同情况的建议而不同。比如，所治疗的肿瘤种类不同，药物的用法不同；是否与其它的治疗方法如其他抗肿瘤药物或抗病毒药物共用等，剂量均可发生改变。可以制成任何可使用的制剂剂型。如果某些具有碱性或酸性化合物并可形成无毒性的酸或盐，可以使用该化合物的盐的形式。药学中可使用的有机酸盐包括生理上可使用的负离子盐，如对甲基苯磺酸盐、甲基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或甘油磷酸盐等。可使用的无机盐包括氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐或磷酸盐等。如有像胺这样的碱性的化合物与合适的酸可以制成所述的盐的形式。羧酸类的化合物可以与碱金属或碱土金属形成可使用的盐。

本发明中通式I中涵盖的化合物一般易溶解到有机溶剂、水溶性溶剂以及有机溶剂和水溶性溶剂与水的混合溶剂中。水溶性溶剂优选醇、多聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啉酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈以及其合用。所述的醇优选甲醇，乙醇，异丙醇，丙三醇或乙二醇。本发明化合物可以与常用的制剂载体混合而制成制剂。化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非质子性溶剂、水溶性类脂、环糊精、脂肪酸、磷脂中或这些溶剂的混合溶剂中而制得药物溶液；再加入生理盐水获1-20%的碳水化合物，如葡萄糖的水溶液。由此而制得的制剂稳定并用于动物和临床。

以上述通式I中化合物为活性成份制备成的产品药物，可以通过口服或非肠道途径给药，也可通过体内移植药物泵以及其他方法给药，此处所指的非肠道途径给药是指皮下皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心房内、滑膜内、胸骨内、鞘内、创伤部位内、颅内注射或滴注技术等。由技术人员运用常规的方法配比，混合最终成为所需要的药物剂型。可以是片剂、胶囊、乳剂、粉剂、静脉用药小针、大输液、冻干粉、滴丸、乳悬液、水悬溶液、水溶液、胶体、胶体溶液、缓释制剂、纳米制剂或以其他形式的剂型用于动物或临床。

本发明通式I中的化合物用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症药物的制备。所指癌症包括但不只限于结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、白血病、前列腺癌或胰腺癌等。

具体实施方式

以下具体实施例用来进一步说明本发明，但本发明并非限于这些例子。

合成实施例

实例1：化合物65的制备

将1.32克中间体III -1（参照Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2004,14(17)：4449-4452制备）溶于30毫升丁酮中，加入1.6克碳酸钾，搅拌至无气泡放出，加入1.25克中间体IV-1，回流反应8小时。TLC监测反应完毕后，将反应液过滤除去无机盐，乙酸乙酯洗滤饼，滤液减压脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚（沸程60-90°C），体积比为1:5)纯化得化合物65，淡黄色粘稠状液体1.52克，放置即固化，熔点106-109°C。

¹H-NMR (300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃) δ(ppm): 3.70(s，3H), 3.78(s, 3H), 5.33(s, 2H), 6.48(s, 1H), 7.07(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.34(m, 4H), 7.49(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.63(m, 2H)。

实例2：化合物25的制备

将0.50克中间体III -2溶于10毫升DMF中，加入0.67克碳酸钾，室温搅拌半小时，加入0.53克中间体IV-2，80℃下反应8小时。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入30毫升饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥减压脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚（沸程60-90°C），体积比为1:5)纯化得化合物25，淡黄色粘稠状液体0.31克，放置即固化，熔点86-88°C。

¹H-NMR (300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃) δ(ppm): 3.16(s, 6H), 3.67(s, 3H), 3.80(s, 3H), 5.30(s, 2H), 6.21(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.57(s, 1H)。

实例3：化合物160的制备

取0.32克化合物154（其制备方法同化合物65），将其溶于10毫升甲醇，搅拌下加入2毫升30%的甲胺水溶液，室温反应6小时，TLC监测反应完毕后，将反应液减压脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚（沸程60-90°C），体积比为1:3)纯化得化合物160，淡黄色粘稠状物质0.13克，放置即固化，熔点119-121°C。

¹H-NMR (300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃) δ(ppm): 2.98(d, 3H), 3.96(s, 3H), 5.17(s, 2H), 6.46(s, 1H), 7.02(m, 2H), 7.38(m, 5H), 7.73(m, 2H), 8.22(s, 1H)。

实例4：化合物139的制备

将0.48克中间体III-3 (参照实例1方法制备)溶于10毫升DMF中，加入0.55克碳酸钾，室温搅拌半小时，加入0.44克中间体IV-2，80℃下反应8小时。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入30毫升饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥减压脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚（沸程60-90°C），体积比为1:10) 纯化得浅黄色固体，将此固体中加入10毫升石油醚，过滤，得到化合物139的乳白色固体0.50克，熔点161-163°C。

¹H-NMR (300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃) δ(ppm): 2.23 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.55 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.63 (m, 2H)。

其他化合物的制备均参照以上实例。

部分化合物的物性数据及核磁数据(¹HNMR，300MHz，内标TMS，溶剂CDCl₃)如下：

化合物2：粘稠状液体。 δ(ppm): 2.98(d, 3H), 3.69(s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.28(s, 2H), 6.28(s, 1H), 7.19(m, 1H), 7.34(m, 2H), 7.49(m, 1H), 7.58(s, 1H)。

化合物19：粘稠状液体。δ(ppm): 1.23(t, 3H), 3.43(q, 2H), 3.69(s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.28(s, 2H),6.28(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.34(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.58(s, 1H)。

化合物20：粘稠状液体。δ(ppm): 1.24(d, 6H), 3.71(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.10(d, 1H), 5.28(s, 2H), 6.27(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.34(m, 2H), 7.46(m, 1H), 7.58(s, 1H)。

化合物22：熔点94-96°C。δ(ppm): 0.55(m, 2H), 0.80(m, 2H,), 3.69(s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.26(s, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.19(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.58(s, 1H)。

化合物27：粘稠状液体。δ(ppm): 3.42(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.67(s, 3H), 5.34(s, 2H), 6.34(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.44(m, 1H), 7.58(s, 1H)。

化合物28：熔点122-124°C。δ(ppm): 3.64(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.60(d, 2H), 5.22(s, 2H), 6.32(s, 1H), 7.19(m, 1H), 7.33(m, 7H), 7.42(m, 1H),7.58(s, 1H)。

化合物29：熔点133-135°C。δ(ppm): 3.66(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.70(d, 2H), 5.26(s, 2H), 6.32(s, 1H), 7.20(m, 3H), 7.35(m, 5H), 7.57(s, 1H)。

化合物54：熔点93-95°C。δ(ppm): 1.59(m, 4H), 1.62(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.77(m, 4H), 3.84(s, 3H), 5.27(s, 2H), 6.17(s, 1H), 7.19(m, 1H), 7.34(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.56(s, 1H)。

化合物55：熔点142-144°C。δ(ppm): 3.68(s, 3H), 3.75(m, 8H), 3.81(s, 3H), 5.28(s, 2H), 6.27(s, 1H), 7.19(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.46(m, 1H), 7.57(s, 1H)。

化合物56：粘稠状液体。δ(ppm): 1.25(d, 6H), 2.59(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.53(m, 2H), 5.28(s, 2H), 6.24(s, 1H), 7.19(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.49(m, 1H), 7.56(s, 1H)。

化合物67：熔点136-138°C。δ(ppm): 3.72(s, 3H), 3.80(s, 3H), 5.30(s, 2H₂), 6.49(s, 1H), 7.03(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.57(m, 2H), 7.60(s, 1H)。

化合物69：熔点125-126°C。δ(ppm): 3.73(s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.31(s, 2H), 6.52(s, 1H), 7.00(m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.61(s, 1H), 8.79(m, 1H)。

化合物70：粘稠状液体。δ(ppm): 3.72(s, 3H), 3.78(s, 3H), 5.31(s, 2H), 6.51(s, 1H), 7.19(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.57(m, 2H), 7.60(m, 1H)。

化合物71：熔点118-120°C。 δ(ppm): 2.35(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.74(s, 3H), 5.26(s, 2H), 6.45(s, 1H), 7.08(m, 2H), 7.16(m,1H), 7.22(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.54(s, 1H))。

化合物72：熔点140-142°C。δ(ppm): 2.33(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.78(s, 3H), 5.31(s, 2H), 6.45(s, 1H), 7.14(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.50(m, 3H), 7.58(s, 1H)。

化合物74：熔点149-151°C。δ(ppm): 3.74(s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.35(s, 2H), 6.57(s, 1H), 7.21(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.57(m, 2H), 7.62(s, 1H), 7.78(m, 2H)。

化合物76：熔点137-139°C。δ(ppm): 3.70(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.29(s, 2H), 6.43(s, 1H), 6.90(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.58(s, 1H)。

化合物79：熔点151-154°C。δ(ppm): 3.77 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.82 (m, 2H)， 7.92 (m, 1H)。

化合物88：熔点165-168°C。δ(ppm): 3.67 (s, 3H), 3. 83 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 9.20 (m, 2H), 10.85 (s, 1H)。

化合物90：熔点105-107°C。δ(ppm): 3.70 (s, 3H), 3. 80 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.28 (m, 1H)。

化合物92：熔点146-149°C。δ(ppm): 3.67(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.16(s, 2H), 6.48(s, 1H), 6.71(m, 1H), 7.00(m, 2H), 7.18(m, 2H), 7.32(m, 2H), 7.54(s, 1H)。

化合物95：熔点134-136°C。δ(ppm): 3.68(s, 3H), 3.80(s, 3H), 5.35(s, 2H), 6.58(s, 1H), 7.22(m, 2H), 7.26(m, 1H), 7.37(m, 2H), 7.51(m, 1H), 7.58(s, 1H), 7.75(s, 1H), 8.42(d, 1H)。

化合物96：熔点120-121°C。δ(ppm): 3.68 (s, 3H), 3. 79 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.60 (s, 1H)， 8.40 (d, 1H)。

化合物97：熔点115-117°C。δ(ppm): 3.67 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.65 (d, 1H)。

化合物98：熔点184-186°C。δ(ppm): 3.64(s, 3H), 3.70(s, 3H), 5.10(s, 2H), 6.46(s, 1H), 6.93(m, 1H), 7.25(m, 4H), 7.43(m, 2H), 7.53(s, 1H)。

化合物99：熔点188-190。δ(ppm): 3.74 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.90 (m, 1H)。

化合物100：熔点147-149°C。 δ(ppm): 3.75(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.25(s, 2H), 6.55(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.26(m, 1H), 7.34(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.63(s, 1H), 7.67(s,1H)。

化合物102：熔点118-120°C。 δ(ppm): 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.37 (m, 1H)。

化合物104：熔点135-137°C。δ(ppm): 3.73 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.82 (m, 1H)。

化合物105：熔点138-140°C。δ(ppm): 2.31(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.76(s, 3H), 5.25(s, 2H), 6.48(s, 1H), 6.92(d, 1H), 7.20(m, 3H), 7.35(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.82(d, 1H)。

化合物106：熔点134-136°C。 δ(ppm): 2.34(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.80(s, 3H), 5.35(s, 2H), 6.58(s, 1H), 7.22(m, 2H), 7.26(m, 1H), 7.37(m, 2H), 7.51(m, 1H), 7.58(s, 1H), 7.75(s, 1H), 8.42(d, 1H)。

化合物107：熔点129-130°C。δ(ppm): 3.71 (s, 3H), 3. 80 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)。

化合物110：熔点126-127°C。δ(ppm): 2.29(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.74(s, 3H), 5.23(s, 2H), 6.4 (s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.05(m, 2H), 7.17(m, 1H), 7.33(m, 3H), 7.54(s, 1H), 7.70(d, 1H)。

化合物111：粘稠状液体。δ(ppm): 2.29(s, 3H), 2.32(s, 3H), 3.64(s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.25(s, 2H), 6.43(s, 1H), 6.91(m, 2H), 7.13(m, 2H), 7.33(m, 2H), 7.53(s, 1H, CH), 7.72(s, 1H)。

化合物112：熔点142-144°C。δ(ppm): 2.23(s, 3H), 2.25(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.78(s, 3H), 5.26(s, 2H), 6.44(s, 1H), 7.11(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.53(s, 1H)。

化合物119：熔点115-117°C。δ(ppm): 2.52 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 8.24 (d, 1H)。

化合物128：粘稠状液体。 δ(ppm): 3.74(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.49(s, 2H), 7.13(m, 1H), 7.33(m, 5H), 7.54(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.71(m, 1H)。

化合物131：粘稠状液体。δ(ppm): 2.34(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.78(s, 3H), 5.27(s, 2H), 7.19(m, 1H,), 7.24(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.49(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.58(m, 1H)。

化合物136：熔点136-138°C。 δ(ppm): 2.05(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.74(s, 3H), 5.32(s, 2H), 6.98(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.35(m, 4H), 7.58(m, 1H), 7.61(s, 1H), 7.63(m, 2H)。

化合物138：熔点85-88°C。δ(ppm): 0.91(t, 3H), 1.40(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.53(t, 2H), 3.69 s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.24(s, 2H), 7.01(m, 1H), 7.32(m, 5H), 7.58(m, 3H), 7.61(s, 1H)。

化合物140：熔点136-138°C。δ(ppm): 1.81 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.58 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.66 (m, 2H)。

化合物151：熔点125-127°C。 δ(ppm): 2.02(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.00(s, 3H), 5.28(s, 2H), 7.00(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.42(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.59(m, 2H) 。

化合物152：熔点84-85°C。δ(ppm): 0.95(t, 3H), 1.38(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.51(t, 2H), 3.69(s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.27(s, 2H), 7.00(m, 1H), 7.26(m, 5H), 7.55(m, 1H), 7.73(m, 2H)。

化合物154：熔点124-126°C。 δ(ppm): 3.88(s, 3H), 4.01(s, 3H,), 5.27(s, 2H), 6.46(s, 1H), 7.06(m, 1H), 7.21(m, 1H), 7.41(m, 5H), 7.62(m, 2H)。

化合物156：熔点130-132°C。δ(ppm): 2.33(s, 3H), 2.93(d, 3H), 3.93(s, 3H), 5.19(s, 2H), 6.04(s, 1H), 7.00(m, 1H), 7.35(m, 5H), 7.42(m, 1H), 7.64(m, 2H)。

化合物157：熔点128-130°C。δ(ppm): 2.02(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.91(d, 3H), 3.63(s, 3H), 5.50(s, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.34(m, 5H, 7.55(m, 1H), 7.64(m, 2H)。

化合物158：熔点110-112°C。δ(ppm): 0.93(t, 3H), 1.41(m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.51(t, 2H), 3.93(d, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.21(s, 2H), 6.98(m, 1H), 7.38(m, 6H), 7.67(m, 2H)。

化合物159：熔点117-119°C。δ(ppm): 0.97(m, 2H), 1.14(m, 2H), 1.84(m, 1H), 2.94(d, 3H), 3.93(s, 3H), 5.16(s, 2H), 6.04(s, 1H), 6.92(m, 1H), 7.19(m, 2H), 7.33(m, 3H), 7.49(m, 1H), 7.66(m, 2H)。

化合物162：熔点89-91°C。δ(ppm): 2.35(s, 3H), 2.73(s, 3H), 3.79(s, 3H), 5.45(s, 2H), 6.10(s, 1H), 7.00(m, 1H), 7.35(m, 5H), 7.58(m, 1H), 7.61(m, 2H)。

化合物163：熔点102-104°C。δ(ppm): 2.09(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.79(s, 3H), 5.48(s, 2H), 7.00(m, 1H), 7.32(m, 2H), 7.38(m, 3H), 7.59(m, 3H)。

化合物164：粘稠状液体。δ(ppm): 0.93(t, 3H), 1.41(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.56(t, 2H), 3.73(s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.47(s, 2H), 6.98(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.37(m, 3H), 7.58(m, 3H)。

化合物165：粘稠状液体。 δ(ppm): 1.00(m, 2H), 1.15(m, 2H), 1.85(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.80(s, 3H), 5.40(s, 2H), 6.10(s, 1H), 7.00(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.37(m, 3H), 7.56(m, 1H), 7.60(m, 2H)。

化合物166：熔点118-120°C。 δ(ppm): 3.72(s, 3H), 3.82(s, 3H), 5.47(s, 2H), 6.53(s, 1H), 7.06(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.38(m, 3H), 7.62(m, 3H)。

化合物168：熔点130-131°C。δ(ppm): 2.36(s, 3H), 2.90(d, 3H), 3.63(s, 3H), 5.47(s, 2H), 6.10(s, 1H), 7.00(m, 1H), 7.35(m, 5H), 7.50(m, 1H), 7.67(m, 2H)。

化合物169：熔点138-140°C。δ(ppm): 2.09(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.90, (d, 3H), 3.92(s, 3H), 5.24(s, 2H), 5.98(m, 1H), 6.99(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.38(m, 4H), 7.64(m, 2H)。

化合物170：熔点101-103°C。δ(ppm): 0.93(t, 3H), 1.41(m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.52(t, 2H), 2.90(d, 3H), 3.60(s, 3H, CH₃), 5.54(s, 2H), 7.00(m, 1H), 7.38(m, 5H), 7.50(m, 1H), 7.61(m, 2H)。

化合物171：熔点122-124°C。δ(ppm): 1.00(m, 2H), 1.17(m, 2H), 1.85(m, 1H), 2.91(d, 3H), 3.63 (s, 3H), 5.43(s, 2H), 6.00(m, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.95(m, 1H), 7.33(m, 5H), 7.61(m, 1H), 7.65(m, 2H)。

抗肿瘤活性测定

实施例：体外对肿瘤细胞抑制作用的检测实验如下：

所用人癌肿瘤细胞株：人肺癌A549、人白血病HL-60等。

按常规设计五个不同的浓度，即100、10、1、0.1、0.01μM。采用体外细胞培养技术，用常规MTT法测定供试品对各人癌细胞生长的抑制率。

将细胞从培养箱中取出，用PBS液清洗两次，用0.25%胰蛋白酶溶液消化，加入培养基终止消化，离心后用吸管吹打使之形成细胞悬液，并于倒置显微镜下进行计数。将细胞配制成浓度为5x10⁴/ml的细胞悬液，在96孔板每孔加入细胞100μl，放置于5%二氧化碳，37 oC湿化空气中培养过夜，加入上述稀释成不同浓度梯度的待测药物，令其作用48 h后，加入MTT，经反应4小时，活细胞将MTT tetrazolium成分还原产生formazan，之后加入DMSO以溶解formazan，最后以96孔平板读数仪上测量570 nm的吸光值。

部分测试结果如下：

对人肺癌细胞A549生长的抑制率

117	4.2	4.3	3.5	4.7	8.4
						119	49.5	48.7	45.4	28.1	7.2
120	67.4	50.4	55.8	7.4	0.7
						121	67.1	54.8	55.6	7.0	0
122	68.1	50.0	56.0	22.1	2.7
						124	57.0	51.5	32.1	1.8	0
125	57.5	59.1	59.5	59.9	28.3
						126	59.9	50.3	54.4	50.4	6.4
127	69	50.7	57.2	23.5	0
						128	71.5	50.5	53.0	15.9	15.1
131	77.0	50.1	55.8	7.6	3.5
						136	66.5	36.9	31.6	5.2	3.8
138	69.7	63.7	55.3	13.7	11.7
						139	73.1	81.8	66.7	2.9	0
140	57.6	55.7	16.7	0	0
						142	84.1	70.6	60.7	22.2	13.0
143	59.9	55.0	57.5	56.0	3.9
						144	53.7	53.2	27.2	8.5	5.5
146	70.4	50.7	11.5	9.5	0
						147	74.4	72.0	65.7	48.1	28.3
151	53.3	25.4	27.4	7.2	6.8
						152	76.1	60.3	59.1	32.1	13.0
154	81.6	52.6	37.1	11.6	15.3
						155	50.6	52.4	46.8	19.8	5.9
156	50.6	57.2	26.6	11.8	0
						157	73.0	57.8	40.3	14.0	11.8
158	71.3	56.9	44.9	12.5	0
						159	35.1	49.6	31.8	2.0	14.3
160	71.9	50.6	4.2	0	0
						161	73.5	52.1	33.5	3.6	4.1
162	85.6	52.8	16.3	7.8	0
						163	73.2	39.7	0	3.8	0
164	83.8	63.9	43.4	11.0	0
						165	80.2	61.1	31.0	18.3	21.7
166	60	38.7	1.0	4.5	0
						167	63.9	60.4	21.7	15.5	15.2
168	61.6	41.1	18.5	13.4	0
						169	83.5	50.4	8.3	8.9	8.8
170	74.3	70.6	30.3	12.7	6.1
						171	57.0	53.0	11.9	2.1	7.4
172	80.7	21.1	7.0	0	2.1

对人白血病细胞HL60生长的抑制率

119	36.6	36.1	47.0	15.2	20.5
						120	81.4	83.9	89.9	68.8	0
121	76.0	86.3	82.9	37.0	3.5
						122	80.7	83.2	88.2	73.2	0
124	71.0	77.4	82.3	4.2	0
						125	54.7	70.8	67.5	26.8	6
126	80.1	83.9	84.0	78.3	35.8
						127	87.0	79.9	85.6	66.7	0
128	53.6	66.2	31.1	0.7	0
						131	88.8	82.7	84.8	60.3	11.9
136	66.5	62.1	36.1	17.2	5.5
						138	67.2	80.1	36.3	11	0
139	93.1	75.7	45.1	35.3	0
						140	90.9	48.4	6.7	0	1.1
142	73.4	70.1	49.3	0	0
						143	91	87.4	91.5	88.5	58.4
144	85.2	77.2	73.2	11.7	0
						146	79.2	83.2	63.4	20.7	8.1
147	62.1	62.8	54.3	7.5	0
						151	72.8	65.2	36.1	17.2	5.5
152	80	79.2	32.1	0.1	0
						154	91.0	79.3	57.6	3.1	2.9
155	49.7	70.4	7.2	8.9	0
						156	70.6	41.7	0	13.2	18.4
157	77.8	68.9	19.9	3.8	6.8
						158	78.8	77.0	28.3	22.2	14.5
159	86.1	69.3	23.0	0	0
						160	86.3	52.6	6.3	0	0
161	86.9	76.3	69.9	0	0
						162	72.8	45.4	9.5	22.2	22.5
163	71.4	58.3	14.5	22.1	18.5
						164	80.7	89.8	83.8	0	0
165	73.9	63.3	17.4	21.1	19.7
						166	84.2	43.3	0	0	0
167	65.8	57.7	26.8	27.4	27.2
						168	71.6	4.5	0	9.8	16.1
169	56.9	39.4	18.5	9.3	4.5
						170	72.0	60.3	11.6	18.5	13.3
171	69.2	61.9	34.2	0	0
						172	92.5	75.0	21.6	18.1	17.4

Claims

1.通式I 所示的嘧啶醚类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，将其作为活性成份制备治疗、预防或缓解肺癌或白血病药物，

I式中：

R₁选自氢或C₁-C₄烷基；

R₂选自如下基团之一：氢、氨基、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、未取代的或被1-3个独立选自以下基团进一步取代的苯基或苄基：氟、氯、溴；或者NR₁R₂组成吗啉或哌啶；

R₃选自氢、C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基；

R₄选自氢、卤素或C₁-C₄烷基；

或者R₃和R₄同与之相连的碳原子一起形成饱和或不饱和的5元至6元碳环；

X选自O或S；

Q选自如下Q₁至Q₅所示的基团之一；

或其盐。

2.根据权利要求1所述的嘧啶醚类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，通式 I 中

R₁选自氢、甲基或乙基；

R₂选自如下基团之一：氢、氨基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、未取代的或被1-3个独立选自以下基团进一步取代的苯基或苄基：氟、氯；

或者NR₁R₂组成吗啉或哌啶；

R₃选自甲基、三氟甲基或环丙基；

R₄选自氢、氯或甲基；

X选自O；

Q选自Q₁-Q₅所示的基团之一；

或其盐。

3.根据权利要求1或2所述的嘧啶醚类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述化合物其盐为如下其中之一：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、醋酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。

4.如权利要求1或2所述的嘧啶醚类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，以其为活性成份制备成口服或非肠道途径的形式进行给药，或通过体内移植药物泵的形式进行给药。

5.如权利要求4所述的嘧啶醚类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，剂型为片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆或注射液或冻干粉针剂型。

6.如权利要求5所述的嘧啶醚类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，活性成份为一种或两种以上所述嘧啶醚类化合物。