CN102099355B - 苯基和苯并二氧杂环己烯基取代的吲唑衍生物 - Google Patents

苯基和苯并二氧杂环己烯基取代的吲唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的吲唑基衍生物，涉及含有所述衍生物的药物组合物，涉及制备所述新的衍生物的方法，以及涉及所述衍生物作为药物的用途，式I化合物：

Description

苯基和苯并二氧杂环己烯基取代的吲唑衍生物
技术领域
本发明涉及新的吲唑基衍生物，涉及含有所述衍生物的药物组合物，涉及制备所述新的衍生物的方法，以及涉及所述衍生物作为药物的用途(例如，用于治疗炎症病症)。
背景技术
WO2004/019935和WO2004/050631中披露了磺酰胺衍生物为抗炎药物。在Arch.Pharm.(1980)313166-173，J.Med.Chem.(2003)4664-73，J.Med.Chem(1997)40996-1004、EP 0031954、EP 1190710(WO 200124786)、US5861401、US 4948809、US3992441和WO 99/33786中也披露了具有药物活性的磺酰胺。
已知某些非甾类化合物与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)相互作用，作为这种相互作用的结果，产生对炎症的抑制(参见例如US6323199)。这样的化合物可显示出在抗炎作用和代谢作用之间的完全不相关性，这使它们优于较早报道的甾类糖皮质激素和非甾类糖皮质激素。本发明提供了另外的非甾类化合物，其为糖皮质激素受体的调节剂(例如激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂)。{在WO2007/122165和WO 2008/043788中披露了糖皮质激素受体的调节剂}。认为这些新的化合物具有好于已知化合物的改进性质，例如具有改进的选择性、效力和/或结晶性。
这些新的化合物也被认为具有改进的低LogD，并因此具有改进的体内分布容积。也预期所述化合物的全身暴露得到改进。此外，所述化合物还被认为与已知化合物相比具有较低的熔点和改进的结晶性。
本发明化合物被认为与已知化合物相比具有改进的结合性能和改进的结晶性。
发明内容
本发明提供式Ib化合物或其可药用盐：
其中：
A为C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；
R3为C5-10杂芳基；
W为被-C(O)NR7R8取代的苯基；
R7为氢或C1-4烷基；
R8选自：
氢，
C1-6烷基(任选被一个或两个选自羟基、C5-10芳基和C5-10杂芳基的基团取代)，
C3-7环烷基(任选被羟基取代)，以及
C5-10杂环基(任选被一个或两个选自羟基和氧代的基团取代)。
本发明一个实施方案提供式Ia化合物或其可药用盐，
其中：
A为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基C(O)、C1-6烷基氧基C(O)、NR5R6、NR5R6C(O)或C5-10杂芳基，所有基团任选被一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基取代；
R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基C(O)和C3-7环烷基C(O)，或者R5和R6可与它们连接的氮形成环；
R1为氢、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基硫基C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R3为C5-10芳基、C5-10芳基C1-4烷基、C5-10芳基O、C5-10芳基C1-4烷氧基、C5-10芳基氧基C1-4烷基、C5-10杂芳基、C5-10杂芳基C1-4烷基、C5-10杂芳基C1-4烷氧基或C5-10杂芳氧基C1-4烷基，所有基团未经取代或任选被一个或多个独立选自B的取代基取代；
B为羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基氧基C1-4烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基硫基C1-4烷基、C3-6环烷基硫基、C1-3烷基S(O)kC1-4烷基、C1-3烷基S(O)k、C1-4卤代烷基或C1-4卤素烷氧基，或者B为以下与芳基或杂芳基环上相邻碳连接的基团之一：(CH2)tOC1-4亚烷基O(CH2)v或(CH2)tO(CH2)v；
k为0、1或2；
t和v独立地为0、1、2或3，以及t和v不都是0；
X为O或NH；
W为被一个或多个独立选自(CH2)nC(O)NR7R8、(CH2)nNR9C(O)R8或(CH2)nC(O)NR9(CR14R15)C(O)NR7R8的取代基取代的苯基；以及W任选被卤素或C1-4烷基进一步取代；
R7为氢或C1-4烷基；
R8和R9独立地为氢、C1-4烷基(任选被一个或两个选自以下的基团取代：羟基、C1-4烷氧基、NH2、氧代、C(O)NR10R11、NR10C1-4烷基、C(O)NR10C1-4烷基、NR10C(O)C1-4烷基、C1-4烷基硫基、C5-10杂环基、C5-10芳基或C5-10杂芳基)、C3-7环烷基(任选被C(O)NH2取代)、C5-10杂环基、C5-10芳基、C5-10杂芳基或C(O)NR10R11；C5-10芳基或C5-10杂芳基任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、羟基或氰基取代；杂环基任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基(C1-4烷基)、氧代或羟基取代；
或R7和R8与它们连接的氮一起形成任选含有另一个环-氮原子的5-或6-元环，所述环任选被氧代、羟基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基(C1-4烷基)或(CH2)pC(O)NR12R13取代；
R14和R15独立地为氢、C1-4烷基或C1-4羟基烷基；或R14和R15连在一起形成C3-6环烷基环；
R10、R11、R12和R13独立地为氢或C1-4烷基；
n和p独立地为0、1、2、3或4；以及
Y为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
本发明一个实施方案提供式Ib化合物或其可药用盐，
其中：
A为C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷基；
R3为C5-10杂芳基；
W为被-C(O)NR7R8取代的苯基；
R7为氢或C1-4烷基；
R8选自：
氢，
C1-6烷基(任选被一个或两个选自羟基、C5-10芳基和C5-10杂芳基的基团取代)，
C3-7环烷基，以及
C5-10杂环基(任选被一个或两个选自羟基和氧代的基团取代)。
本发明另一个实施方案提供式Ib化合物或其可药用盐，其中：
A为C1-2卤代烷基；
R3为C5-10杂芳基；
W为被-C(O)NR7R8取代的苯基；
R7为氢；
R8选自：
C1-4烷基(任选被羟基、C5-6芳基或C5-6杂芳基取代)，
C5-6环烷基(任选被取代羟基)，以及
C5-6杂环基(任选被取代氧代)。
本发明另一个实施方案提供式Ib化合物或其可药用盐，其中：
A为C1-2氟烷基；
R3为苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)；
W为被-C(O)NR7R8取代的苯基；
R7为氢；
R8选自：
甲基、乙基、丙基或丁基(被一个或两个选自羟基、苯基和吡啶基的基团取代)，
环戊基、羟基环戊基，和
氧化四氢噻吩(oxidotetrahydrothiophenyl)、二氧化四氢噻吩(dioxidotetrahydrothiophenyl)、四氢呋喃基或氧代四氢呋喃基(oxotetrahydrofuranyl)。
本发明另一个实施方案提供式Ia或Ib化合物，其中A为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基或三氟丙基。在一个实施方案中，A为二氟乙基。
本发明另一个实施方案提供式Ia化合物，其中R1为甲基或乙基。在一个实施方案中，R1为甲基。
本发明一个实施方案提供式Ia化合物，其中X为O，以及Y为氢。
本发明另一个实施方案提供式Ia或Ib化合物或其可药用盐，其中A为二氟乙基，R1为甲基，R3为苯并二氧杂环己烯基，X为O，Y为氢，W为被-C(O)NR7R8取代的苯基，R7为氢，以及R8选自：
C1-4烷基(任选被一个或两个选自羟基、C5-6芳基和C5-6杂芳基的基团取代)，
C5-6环烷基(任选被羟基取代)，和
C5-6杂环基(任选被氧代取代)。
本发明一个实施方案提供式Ia或Ib化合物或其可药用盐，其中A为二氟乙基，R1为甲基，R3为苯并二氧杂环己烯基，X为O，Y为氢，W为被-C(O)NR7R8取代的苯基，R7为氢，以及R8选自：
C1-4烷基(任选被一个或两个选自羟基、C5-6芳基和C5-6杂芳基的基团取代)，
C5-6环烷基，和
C5-6杂环基(任选被氧代取代)。
本发明另一个实施方案提供式Ia或Ib化合物或其可药用盐，其中A为二氟乙基，R1为甲基，R3为苯并二氧杂环己烯基，X为O，Y为氢，W为被-C(O)NR7R8取代的苯基，R7为氢，以及R8选自：
甲基或丁基(被一个或两个选自羟基、苯基和吡啶基的基团取代)，
环戊基、羟基环戊基，
氧化四氢噻吩、二氧化四氢噻吩、四氢呋喃基和氧代四氢呋喃基。
在一个实施方案中R8选自被苯基取代的甲基。
在另一个实施方案中R8为被吡啶基取代的甲基。
在一个实施方案中R8为被吡啶-3-基或吡啶-4-基取代的甲基。
在一个实施方案中R8为被羟基取代的丁基。
在另一个实施方案中R8为环戊基。
在又一实施方案中R8为羟基环戊基。
在一个实施方案中R8为氧化四氢噻吩。
在另一个实施方案中R8为二氧化四氢噻吩。
在又一实施方案中R8为四氢呋喃基。
在一个实施方案中R8为氧代四氢呋喃基。
在一个实施方案中R8选自：二氧化四氢噻吩-3-基、氧化四氢噻吩-3-基、四氢呋喃-3-基、氧代四氢呋喃-3-基、环戊基、羟基环戊基、羟基丁基、吡啶-4-基甲基、吡啶-3-基甲基、苯基甲基中的任一个。
本发明一个实施方案提供式Ia或Ib化合物，其中A为二氟乙基，R1为甲基，R3为苯并二氧杂环己烯基，X为O，Y为氢，W为被-C(O)NR7R8取代的苯基，R7为氢，以及R8为二氧化四氢噻吩。
本发明另一个实施方案提供式Ia或Ib化合物，其中A为二氟乙基，R1为甲基，R3为苯并二氧杂环己烯基，X为O，Y为氢，W为被-C(O)NR7R8取代的苯基，R7为氢，以及R8为环戊基。
本发明另一个实施方案提供式Ia或Ib化合物，其中A为二氟乙基，R1为甲基，R3为苯并二氧杂环己烯基，X为O，Y为氢，W为被-C(O)NR7R8取代的苯基，R7为氢，以及R8为吡啶基。
本发明另一个实施方案提供式Ia或Ib化合物，其中A为二氟乙基，R1为甲基，R3为苯并二氧杂环己烯基，X为O，Y为氢，W为被-C(O)NR7R8取代的苯基，R7为氢，以及R8为羟基环戊基。
在一个实施方案中R3为2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)或4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基，以及其它取代基选自上述取代基的任意组合。
为了避免疑虑，本发明涉及落在式Ia或Ib化合物范围内的任意一个化合物。
一个实施方案提供选自以下的化合物：
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3S)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺(E1)，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3R)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3RS)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-(5-{[2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3R)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3S)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3RS)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-[5-({1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3RS)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
3-(5-{[2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3RS)-四氢呋喃-3-基]benzamid，
3-[5-({1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
N-环戊基-3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺，
N-环戊基-3-(5-{[2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-环戊基苯甲酰胺，
3-[5-({1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-环戊基苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(1R，2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(1R)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，
3-(5-{[2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[2-羟基环戊基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(1R，2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(1S，2R)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(1S，2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(1R，2R)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，
3-[5-({1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[2-羟基环戊基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(2R)-2-羟基丁基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(2S)-2-羟基丁基]苯甲酰胺，
3-[5-({1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[2-羟基丁基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，
3-(5-{[2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，
3-[5-({1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3S)-1-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺(异构体1)，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3R)-1-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺(异构体2)，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3RS)-1-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-[5-({1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[1-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-苄基苯甲酰胺，
3-[5-({1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-苄基苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3SR)-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，和
3-(5-{[2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
或其可药用盐。
另一个实施方案提供选自以下的化合物：
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3S)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺(E1)，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3R)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3RS)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3R)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3S)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
N-环戊基-3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-环戊基苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(1R，2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(1R，2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(1S，2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(2R)-2-羟基丁基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3S)-1-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺(异构体1)，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3S)-1-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺(异构体2)，
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-苄基苯甲酰胺，和
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
或其可药用盐。
为了避免引起疑问，本发明涉及在化合物列表中提到的任意一个具体化合物。
为了避免引起疑问，应理解的是，当在本说明书中基团被定性为“之前定义的”、“之前定义的”或“如上定义的”时，所述基团涵盖第一次出现的和最宽的定义，以及涵盖针对所述基团的每个和所有其它定义。
为了避免引起疑问，应理解的是，在本说明书中，’C1-6’是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的含碳基团(carbon group)。
在本说明书中，除非另有说明，术语″烷基″既包括直链烷基又包括支链烷基，并且可以是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或异己基。术语C1-4烷基具有1至4个碳原子并且可以是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。C0-4烷基中的术语“C0”是指没有碳原子存在的情况。术语‘烷基’和‘亚烷基’是指连接两个其它原子的直链或直链烷基。例如，其为CH2(亚甲基)、CH2CH2(亚乙基)、CH2CH2CH2或CH2CH3CH2-(亚丙基)等。
除非另有说明，术语“烷氧基”是指通式为-O-R的基团，其中R选自烃基。术语“烷氧基”可包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙基氧基或炔丙基氧基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”是指任选取代的部分饱和或完全饱和的单环烃环系、二环烃环系或桥连烃环系。术语“C3-7环烷基”可为但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基，以及羟基环戊基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“杂环烷基”或“杂环基”是指含有一个或多个独立选自O、N或S的杂原子的任选取代的部分饱和或完全饱和的单环烃环系、二环烃环系或桥连烃环系。术语“C3-7杂环烷基”可为但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢噻吩、氧化四氢噻吩、二氧化四氢噻吩、四氢呋喃基或氧代四氢呋喃基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“任选含有另一个环-氮原子的5-或6-元环”是指如上定义的杂环烷基，并且可以是但不限于吡咯烷基、脯氨酰胺基(prolinamide)或哌嗪基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤代”和“卤素”可以是氟(氟代)、碘(碘代)、氯(氯代)或溴(溴代)。在本说明书中，除非另有说明，术语“卤代烷基”是指被如上定义的卤素取代的如上定义的烷基。术语“C1-6卤代烷基”可包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基或三氟丙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基或氟氯甲基。
术语“C1-3卤代烷基O”或“C1-3卤素烷氧基”可包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基或二氟乙氧基。在本说明书中，除非另有说明，术语“烷硫基(thioalkyl)”是指被硫原子取代的如上定义的烷基。术语“C1-6烷硫基”可包括但不限于甲基硫基、乙基硫基或丙基硫基。
术语“环烷基硫基”是指取代有硫原子的上述定义的环烷基，例如环丙基硫基。
术语“C1-4烷基硫基烷基”是指在碳原子之间具有硫原子的烷基。术语“C1-4烷基硫基C1-4烷基”可包括但不限于乙基硫基甲基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“C5-10芳基”或芳基是指具有5至10个碳原子的芳香性或部分芳香性的基团，例如苯基或萘基。术语“C5-10芳基氧基”或“C5-10芳基O”是指例如苯氧基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“C5-10杂芳基”或杂芳基是指具有5至10个原子并含有一个或多个独立选自氮、氧或硫的杂原子的单环或二环的芳香性或部分芳香性的环。杂芳基的例子是噁唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环己烯基、二氧杂二环癸三烯基、喹啉基或异喹啉基。
当芳基(例如苯基)或杂芳基被(CH2)tOC1-4亚烷基O(CH2)v或(CH2)tO(CH2)v取代；其中t和v独立地为0、1、2或3，但t和v不都是0；这些取代基可为例如连接芳基或杂芳基环上相邻碳的CH2OCH2O、OCH2O、OCH2CH2O或OCH2CH2。
为了避免引起疑问，将基团R3定义为取代有基团C1-2烷基S(O)k的C5-10芳基例如苯基，包括取代有甲磺酰基的苯基。
应理解的是，在整篇说明书中，可对本发明化合物中的环上取代基的数目和性质进行选择，从而避免立体不期望的组合。
已经借助计算机软件(ACDLabs 10.06/Name(IUPAC))对本发明化合物进行了命名。
本发明化合物可包括不对称中心，并且在本质上可以是手性的。当化合物为手性时，其可呈单一立体异构体形式，例如呈对映异构体形式，或所述化合物可呈这些立体异构体按任何比例形成的混合物形式，包括外消旋混合物。因此，所有对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物都包括在本发明的范围内。可通过使用常规技术(例如分级结晶或HPLC)分离化合物的外消旋混合物而将各种光学异构体分离。可选择地，可通过不对称合成或通过从光学活性原料合成来得到光学异构体。
可将本发明化合物转化成其可药用盐，优选转化成酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、糠酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、昔萘酸盐(xinafoate)、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、萘-2-磺酸盐、均三甲苯磺酸盐(mesytilenesulfonate)、硝酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、对二甲苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
它们也可包括碱加成盐，例如碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，过渡金属盐例如锌盐，有机胺盐例如三乙胺盐、二乙胺盐、吗啉盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、哌嗪盐、普鲁卡因盐、二苄胺盐、N，N-二苄基乙胺盐、胆碱盐或2-氨基乙醇盐或氨基酸盐例如赖氨酸盐或精氨酸盐。
本发明化合物及其可药用盐可按溶剂化形式存在(例如按水合形式存在)，以及按非溶剂化形式存在，或按共结晶(cocrystal)形式存在，本发明涵盖所有这些形式。
方法
可通过使用或调整本领域中公开的方法或通过使用或调整下述实施例中公开的方法来制备本发明化合物。用于制备方法的起始物质可商购得到或可通过使用或调整文献方法来制备。
用于合成式Ia或Ib化合物的方法可包括使用在WO 2007/122165、WO2008/043788或WO 2008/076048中披露的酸/胺偶联反应。例如，使用式(Ic)或(Id)化合物作为中间体：
其中R1、R3、X和Y如上所定义，以及Z为A-C(O)或A-S(O)2。如果式(Ic)的酸与式HNR7R8或HNR9(CR14R15)C(O)NR7R8的胺反应，则可制备本发明化合物。可选择地，本发明化合物可通过式(Id)的胺与由HOC(O)R8定义的酸反应来制备。式(Ic)和(Id)化合物可从被保护的前体例如用于合成(Ic)的烷基酯来合成，或从NR9H的N-被保护的前体例如用于制备(Id)的NR9BOC或N3来合成。
一个实施方案涉及通过式(II)化合物与式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的酰化试剂偶联来制备式Ia或Ib化合物的方法：
其中R1、R3、A、X和Y如上所定义，W如上所定义或可为可被转化成如上所定义的W的基团，以及L1为离去基团{例如卤素(例如氯)，或者当L1＝OH时，其为通过偶联剂(例如具有羧酸的HATU)反应产生的离去基团}。所述反应可在合适的溶剂(例如吡啶、THF或DMF)中在合适碱(例如三(C1-6烷基)胺，例如二异丙基乙基胺或吡啶)的存在下，以及在合适温度(例如-10°至50℃)进行。
式(II)化合物可根据步骤a、b或c制备。
a)式(II)化合物可通过式(IV)化合物与式(V)化合物偶联来制备，
式(IV)化合物为：
其中W和Y如上所定义，以及L2为离去基团(例如卤素或三氟甲磺酸酯基)，
式(V)化合物为：
其中R1和X如上定义，以及G对应于R3或对应于R3经保护的前体。反应可在合适的溶剂(例如芳族溶剂(例如甲苯))或极性非质子性溶剂(例如DMF或丁腈)中，在合适的碱(例如碱金属烷氧化物(例如叔丁醇钠)或碳酸铯)存在下，例如通过合适的金属催化剂(例如碘化亚铜(I))介导，和在合适的温度(例如80℃至120℃)进行。
或者，
b)式(II)化合物可通过式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应来制备
其中R1、X、W和Y如上定义，G对应于R3或对应于R3的经保护前体，以及L3为离去基团(例如卤素、甲磺酸酯基团或甲苯磺酸酯基团)。反应可在合适的溶剂(例如DCM(二氯甲烷)、DMF或乙腈)中，在合适的碱(例如碱金属碳酸盐(例如碳酸铯或碳酸钾))存在下，和在合适的温度(例如-10℃至50℃)进行，然后使用或调整文献方法进行随后的还原氨化步骤。
或者，
c)式(II)化合物可通过式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应来制备，
其中R1和R3如上定义，以及PG为合适的保护基例如BOC、甲磺酸酯基团或甲苯磺酸酯基团或相关的羰基残基或磺酰基残基。反应可在合适的溶剂例如DCM或甲苯中，在合适碱例如NaH或KOtBu存在下进行，然后使用或调整文献方法进行脱保护步骤。
作为式(V)化合物的具体例子，可使用式(X)化合物来制备式(II)化合物
其中R1和G如在式(V)化合物中所定义。
可通过如下方法制备式(X)化合物：使亲核试剂G-M与式(XI)羰基化合物反应，然后对中间体式(XII)进行还原和脱保护，
其中R1、R3、G和PG如上所定义，以及L为离去基团(例如烷氧基、甲氧基(甲基)氨基)，M为金属例如Li或M为Mg-卤化物。亲核试剂的加成可在合适非质子溶剂例如THF中，在-10至50℃之间的适当温度进行。随后的还原和脱保护步骤可通过使用或调整文献方法进行。
可选择地，式(X)化合物可通过如下方法制备：使亲核试剂G-M与式(XIII)的醛反应，接着进行脱保护
其中R1、R3、G和PG如上所定义，以及M为金属例如碱金属(例如，Li)或M为Mg-卤化物。反应可通过下述公开的用于碳负离子与醛加成的方案来进行。
制备式(X)化合物的另一种方法是使式(XIV)的硝基烃基化合物(nitroalkyle)与式(XV)的醛反应，然后对硝基官能团进行还原，
其中R1、R3和G如上所定义。这两个步骤都可通过按照或调整文献方法来进行。
医药用途
因为本发明化合物具有与糖皮质激素受体结合的能力，所以它们可用作抗炎药物，并且还可显示出抗变应性(antiallergic)作用、免疫抑制性(immunosuppressive)作用和抗增殖性(anti-proliferative)作用。因此，式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐可用作在哺乳动物(例如人)中治疗或预防一种或多种以下病理状态(病症)的药物：
(i)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的肺病：
任意起源的慢性阻塞性肺病(chronically obstructive lung disease)，主要是支气管哮喘、慢性阻塞性肺病；
不同起源的支气管炎；
成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性呼吸窘迫综合征；
支气管扩张(Bronchiectases)；
各种形式的再构造性肺病(restructive lung disease)，主要是变应性肺泡炎(allergic alveolitis)；
各种形式的肺水肿(pulmonary edema)，主要是中毒性肺水肿(toxicpulmonary edema)；
结节病(sarcoidosis)和肉芽肿病(granulomatosis)，如伯克病(Boeck’sdisease)；
(ii)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的风湿性疾病/自身免疫性疾病/变性关节病：
各种形式的风湿性疾病，尤其是类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、急性风湿热(acute rheumatic fever)、风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatica)、胶原性疾病(collagenosis)、贝切特病(Behcet’s disease)；
反应性关节炎(reactive arthritis)；
其它起源的炎性软组织疾病(inflammatory soft-tissue disease)；
变性关节病(关节病(arthrosis))中的关节炎症状；
创伤性关节炎(traumatic arthritide)；
其它起源的胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematodes)、盘状红斑狼疮(discoid lupus erythematosus)、硬皮病(sclerodermia)、多肌炎(polymyositis)、皮肌炎(dermatomyositis)、结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)、颞动脉炎(temporal arteritis)；
斯耶格伦综合征斯蒂尔综合征(Still’s syndrome)、费尔蒂综合征(Felty’s syndrome)；
白癜风(Vitiligo)；
软组织风湿病(soft-tissue rheumatism)；
(iii)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的变态反应：
各种形式的变态反应，例如血管神经性水肿(Quincke’s edema)、昆虫叮咬、对药物、血液衍生制品(blood derivative)、造影剂等的变态反应、过敏性休克(anaphylactic shock)、荨麻疹(urticaria)、接触性皮炎(例如变态性皮炎和刺激性皮炎)、变态性血管病(allergic vascular disease)；
变应性脉管炎(Allergic vasculitis)
炎性脉管炎(inflammatory vasculitis)
(iv)血管炎症(Vascular inflammations)(血管炎(vasculitides))：
结节性全动脉炎(panarteritis nodosa)、颞动脉炎、结节性红斑(erythemanodosum)；
结节性多动脉炎；
韦格纳肉芽肿病(Wegner’s granulomatosis)；
巨细胞动脉炎(Giant-cell arteritis)；
(v)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的皮肤病：
特应性皮炎(主要在儿童中)；
剥脱性皮炎(exfoliative dermatitis)；
牛皮癣(psoriasis)；
由不同致病因素例如辐射、化学品、烧伤等触发的红斑病(erythematousdisease)；
酸灼伤(acid burn)；
大疱性皮肤病(bullous dermatose)，例如自身免疫性寻常性天疱疮(autoimmune pemphigus vulgaris)、大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)；
苔癣样疾病(disease ofthe lichenoid group)；
痒病(itching)(例如过敏性起源的痒病)；
各种形式的湿疹(例如特应性湿疹或脂溢性湿疹)；
酒渣鼻(rosacea)；
寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris)；
渗出性多形性红斑(erythema exudativum multiforme)；
结节性红斑(erythema nodosum)；
龟头炎(balanitis)；
瘙痒(Pruritis)(例如过敏性起源的瘙痒)；
血管疾病的表现；
外阴炎(vulvitis)；
炎性脱发(inflammatory hair loss)，如斑秃(alopecia areata)；
皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma)；
任意起源的疹(Rash)或皮肤病(dermatoses)
银屑病和副银屑病类(parapsoriasis)
毛发红糠疹(Pityriasis rubra pilaris)；
(vi)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的肾病：
肾病综合征；
所有肾炎，例如肾小球肾炎；
(vii)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的肝病：
急性肝细胞分解(acute liver cell decomposition)；
不同起源的急性肝炎，例如病毒性、中毒性或药物诱发的急性肝炎；
慢性攻击性肝炎和/或慢性间歇性肝炎；
(viii)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的胃肠疾病：
节段性回肠炎(regional enteritis)(克罗恩病(Crohn’s disease))；
胃炎(Gastritis)；
返流性食管炎(Reflux esophagitis)；
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)；
其它起源的胃肠疾病，例如例如先天性啖性腹泄(native sprue)；
(ix)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的直肠病：
肛门湿疹(anal eczema)；
龟裂(fissure)；
痔疾(haemorrhoids)；
特发性直肠炎(idiopathic proctitis)；
(x)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的眼病：
变应性角膜炎(allergic keratitis)、色素层炎(uvenitis)、虹膜炎(iritis)；
结膜炎(conjunctivitis)；
睑炎(blepharitis)；
视神经炎(optic neuritis)；
脉络膜炎(chorioiditis)；
交感性眼炎(sympathetic ophthalmia)；
(xi)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的耳-鼻-喉区疾病：
变应性鼻炎(allergic rhinitis)、枯草热(hay fever)；
外耳炎(otitis externa)，例如由接触性皮炎、感染等引起的外耳炎；
中耳炎(otitis media)；
(xii)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的神经疾病：
脑水肿(cerebral edema)，主要是肿瘤引起的脑水肿；
多发性硬化(multiple sclerosis)；
急性脑脊髓炎(acute encephalomyelitis)；
不同形式的惊厥(convulsion)，例如婴儿点头状痉挛(infantile noddingspasm)；
脑膜炎(Meningitis)；
脊髓损失(spinal cordinjury)；
中风(Stroke)；
(xiii)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的血液病：
获得性溶血性贫血(acquired haemolytic anemia)；
血小板减少(thrombocytopenia)，例如特发性血小板减少(idiopathicthrombocytopenia)；
M.霍奇金病(M.Hodgkins)或非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkinslymphomas)，
血小板增多(thrombocythemias)，
红细胞增多症(erythrocytoses)；
(xiv)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的肿瘤疾病：
急性淋巴性白血病(acute lymphatic leukaemia)；
恶性淋巴瘤(malignant lymphoma)；
淋巴肉芽肿病(lymphogranulomatosis)；
淋巴肉瘤(lymphosarcoma)；
广泛性转移(extensive metastasis)，主要在乳腺癌和前列腺癌中；
(xv)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的内分泌疾病：
内分泌眼眶病(endocrine orbitopathy)；
甲状腺危象(thyrotoxic crisis)；
德奎尔万甲状腺炎(de Quervain’s thyroiditis)；
桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)；
甲状腺功能亢进(hyperthyroidism)；
巴泽多病(BasedoW’s disease)；
肉芽肿性甲状腺炎(Granulomatous thyroiditis)；
淋巴腺样甲状腺肿(Lymphadenoid goiter)；
(xvi)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的移植；
(xvii)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的重度休克病症(severe shock condition)，例如过敏性休克(anaphylactic shock)；
(xviii)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的替代疗法：
先天原发性肾上腺机能不全(innate primary suprarenal insufficiency)，例如先天性肾上腺性性腺综合征(congenital adrenogenital syndrome)，后天原发性肾上腺机能不全(acquired primary suprarenal insufficiency)，例如艾迪生病(Adidison’s disease)、自身免疫性肾上腺炎(autoimmune adrenalitis)、感染后(meta-infective)、肿瘤、转移等；
先天继发性肾上腺机能不全(innate secondary suprarenal insufficiency)，例如先天性垂体机能减退(congenital hypopituitarism)；
后天继发性肾上腺机能不全(acquired secondary suprarenalinsufficiency)，例如感染后(meta-infective)、肿瘤等；
(xix)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的呕吐：
例如在细胞生长抑制剂诱导的呕吐中与5-HT3拮抗剂联用；
(xx)炎症起源的疼痛，例如腰痛(lumbago)。
在不对上述病症有所偏见的情况下，本发明化合物还可用于治疗以下疾病：例如I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)、吉-巴综合征(Guillain-Barrésyndrome)、经皮腔内血管成形术后的再狭窄(restenoses after percutaneoustransluminal angioplasty)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、急性和慢性疼痛、动脉硬化(arteriosclerosis)、再灌注损伤(reperfusion injury)、热损伤(thermalinjury)、继发于创伤的多器官损伤(multiple organ injury secondary to trauma)、急性化脓性脑膜炎(acute purulent meningitis)、坏死性小肠结肠炎(necrotizingenterocolitis)和与血液透析有关的综合征(syndrome associated withhemodialysis)、白细胞除去法(leukopheresis)、粒细胞输注(granulocytetransfusion)、康恩综合征(Conies syndrome)、原发性和继发性醛甾酮过多症(primary and secondary hyperaldosteronism)、钠滞留增加(increased sodiumretention)、镁和钾排泄增加(多尿症(diuresis))、水滞留增加(increased waterretention)、高血压(单纯收缩期(isolated systolic)高血压和混合型收缩期/舒张期(combined systolic/diastolic)高血压)、心律失常(arrhythmias)、心肌纤维化(myocardial fibrosis)、心肌梗塞(myocardial infarction)、巴特综合征(Bartter’sSyndrome)、与儿茶酚胺水平过度有关的疾病(disorder associated with excesscatecholamine level)、舒张期和收缩期充血性心力衰竭(diastolic and systoliccongestive heart failure(CHF))、外周血管疾病(peripheral vascular disease)、糖尿病性肾病(diabetic nephropathy)、伴有水肿和腹水的肝硬化(cirrhosis withedema and ascites)、食管脉管曲张(oesophageal varicies)、肌无力(muscleweakness)、皮肤黑色素沉着增加(increased melanin pigmentation of the skin)、体重减轻(weight loss)、低血压(hypotension)、低血糖(hypoglycemia)、库欣综合征(Cushing’s Syndrome)、肥胖(obesity)、葡萄糖耐受不良(glucoseintolerance)、高血糖(hyperglycemia)、糖尿病(diabetes mellitus)、骨质疏松症(osteoporosis)、多尿症(polyuria)、多饮(polydipsia)、炎症(inflammation)、自身免疫性疾病(autoimmune disorder)、与器官移植有关的组织排斥(tissuerejection associated with organ transplant)、恶性肿瘤(malignancy)例如白血病(leukemias)和淋巴瘤(lymphomas)、风湿热(rheumatic fever)、肉芽肿性多动脉炎(granulomatous polyarteritis)、对骨髓细胞系的抑制(inhibition ofmyeloid cellline)、免疫增殖/细胞凋亡(immune proliferation/apoptosis)、对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制和调节(HPA axis suppression and regulation)、高皮质醇血症(hypercortisolemia)、对Th1/Th2细胞因子平衡的调节(modulation of theTh1/Th2cytokine balance)、慢性肾病(chronic kidney disease)、高钙血症(hypercalcemia)、急性肾上腺机能不全(acute adrenal insufficiency)、慢性原发性肾上腺机能不全(chronic primary adrenal insufficiency)、继发性肾上腺机能不全(secondary adrenal insufficiency)、先天性肾上腺增生(congenital adrenalhyperplasia)、Little综合征(Little’s syndrome)、系统性炎症(systemicinflammation)、炎性肠病(inflammatory bowel disease)、韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)、巨细胞关节炎(giant cell arthritis)、骨关节炎(osteoarthritis)、血管神经性水肿(angioneurotic edema)、腱炎(tendonitis)、滑囊炎(bursitis)、自身免疫性慢性活动性肝炎(autoimmune chronic activehepatitis)、肝炎(hepatitis)、肝硬化(cinhosis)、脂膜炎(panniculitis)、炎性囊肿(inflamed cyst)、坏疽性脓皮症(pyoderma gangrenosum)、嗜酸细胞性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)、复发性多软骨炎(relapsing polychondritis)、结节病(sarcoidosis)、斯威特病(Sweet’s disease)、1型反应性麻风(type 1 reactiveleprosy)、毛细血管瘤(capillary hemangiomas)、扁平苔藓(lichen planus)、结节性红斑痤疮(erythema nodosum acne)、多毛症(hirsutism)、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis)、多形红斑(erythema multiform)、精神病(psychosis)、认知障碍(cognitive disorder)(例如记忆紊乱(memorydisturbance))、心境障碍(mood disorder)(例如抑郁(depression)和双相性精神障碍(bipolar disorder))、焦虑障碍(anxiety disorder)和人格障碍(personalitydisorder)。
本文使用的术语“充血性心力衰竭”(CHF)或“充血性心脏病”是指以下的心血管系统病症，其中心脏不能有效泵出足够体积的血液来满足身体组织和器官系统的需要。通常，CHF的特征在于左心室衰竭(收缩期功能障碍)和肺内积液，其中根本原因在于一种或多种心脏病症或心血管病症，包括冠状动脉疾病、心肌梗塞、高血压、糖尿病、瓣膜性心脏病和心肌病。术语“舒张期充血性心力衰竭(diastolic congestive heart failure)”是指以心脏适当松弛和充血的能力受损为特征的CHF病症。相反地，术语“收缩期充血性心力衰竭(systolic congestive heart failure)”是指以心脏适当收缩和射血的能力受损为特征的CHF病症。
本领域技术人员应该认识到的是，生理疾病可按“慢性”病症或“急性”发作的形式存在。本文使用的术语“慢性”是指缓慢进展并长期持续的病症。因此，当确诊慢性疾病时，对其进行治疗，并且治疗持续整个疾病过程。相反地，术语“急性”是指短过程的恶化事件或发作，然后是缓解期。因此，对生理疾病的治疗既涉及急性事件又涉及慢性病症。在急性事件中，在症状发作时给药化合物，当症状消失时停药。
本发明另一个方面提供式Ia或Ib化合物或其可药用盐，其用于治疗(例如上述疗法)中。
本发明另一个方面提供式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐在制备用于治疗糖皮质激素受体所介导的病症(例如上述病症)的药物中的用途。
本发明另一个方面提供式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐在制备用于治疗炎性病症(例如关节炎)的药物中的用途。
本发明另一个方面提供式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐在制备用于治疗呼吸病症的药物中的用途。
本发明另一个方面提供式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
本发明另一个方面提供式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐在制备用于治疗COPD的药物中的用途。
本发明另一个方面提供式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐，用在治疗用于治疗炎性病症、呼吸病症、哮喘和/或COPD中。
本发明还提供在哺乳动物(例如人)中治疗糖皮质激素受体所介导的病症(例如上述病症)、炎性病症、呼吸病症、哮喘和/或COPD的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物给药有效量的式Ia或Ib化合物或其可药用盐。
在本说明书的上下文中，除非给出相反的具体说明，术语″治疗″也包括预防和防止。术语″治疗的″和″治疗地″应该相应地解释。
在本说明书中，除非另有说明，术语“抑制剂”和“拮抗剂”是指这样的化合物，所述化合物通过任何方式部分或完全地阻断导致激动剂所致应答产生的转导途径。激动剂可以是完全激动剂或部分激动剂。
除非另有说明，术语“紊乱”是指与糖皮质激素受体活性相关的任何病症和疾病。
药物组合物
为了将式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐用于对哺乳动物进行治疗性处置，通常按照标准药物实践将所述活性成分配制成药物组合物。
因此，本发明另一个方面提供包含式Ia或Ib化合物或其可药用盐(活性成分)以及可药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。一个实施方案涉及包含式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐的药物组合物在治疗糖皮质激素受体所介导的病症(例如上述病症)、炎性病症、哮喘和/或COPD中的用途。
在另一个方面，本发明提供制备所述组合物的方法，所述方法包括将所述活性成分与可药用辅料、稀释剂或载体混合。基于给药模式，所述药物组合物可包含0.05-99％w(重量百分数)、例如0.05-80％w、例如0.10-70％w(例如0.10-50％w)的活性成分，所有重量百分数都基于总组合物。
对于需要治疗的病症，本发明的药物组合物可按标准方式给药，例如通过局部给药(如给药至肺和/或气道或给药至皮肤)、口服给药、直肠给药或肠胃外给药。因此，可将式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐配制成以下形式：例如气雾剂、粉剂(例如干粉剂或可分散粉剂)、片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂、水性或油性溶液剂或混悬剂、(脂质)乳剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、滴剂或无菌可注射水性或油性溶液剂或混悬剂。
本发明的合适药物组合物为适于以单位剂量形式口服给药的药物组合物，例如含有0.1mg至10g活性成分的片剂或胶囊剂。
在另一个方面，本发明的药物组合物为适于静脉内注射、皮下注射、关节内注射或肌内注射的药物组合物。
在一个实施方案中，将式Ia或Ib化合物或其可药用盐口服给药。
在另一个实施方案中，式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐通过吸入来给药。
可使用缓冲剂，可药用共溶剂如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇，或络合剂如羟丙基β-环糊精来辅助配制。
可通过药学领域熟知的常规过程来得到上述制剂。可通过常规手段对片剂进行肠溶性包衣，以提供例如邻苯二甲酸醋酸纤维素包衣。
本发明还涉及联合治疗或联用组合物，其中将式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐，或将包含式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐的药物组合物，与一种或多种用于治疗任何上述病症的药物同时(可在同一组合物中)或依次给药。
例如，为了治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、COPD、哮喘或变应性鼻炎，式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐可与用于治疗所述病症的一种或多种药物联用。当通过吸入来给药这样的组合时，所述一种或多种药物选自：
·PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；
·选择性β2肾上腺素受体激动剂，例如间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(sameterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)、吡布特罗(pirbuterol)或茚达特罗(indacaterol)；
·毒蕈碱性受体(muscarinic receptor)拮抗剂(例如M1、M2或M3拮抗剂，如选择性M3拮抗剂)，如异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(titropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)；
·趋化因子受体功能的调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；
·p38激酶功能的抑制剂；
·基质金属蛋白酶的抑制剂，例如靶向MMP-2、MMP-9或MMP-12的抑制剂；或
·嗜中性丝氨酸蛋白酶(neutrophil serine protease)的抑制剂，例如嗜中性弹性蛋白酶或蛋白水解酶3(proteinase 3)的抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，当这样的组合用于治疗COPD、哮喘或变应性鼻炎时，式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐可通过吸入途径或口服途径来给药，并且其它药物例如黄嘌呤(如氨茶碱(aminophylline)或茶碱(theophylline))可通过吸入途径或口服途径来给药。式(Ia)或(Ib)化合物或其可药用盐和其它药物例如黄嘌呤可一起给药。它们可依次给药。或者，它们可分开给药。
具体实施方式
实施例
以下实施例说明了本发明。在实施例中使用以下缩写：
TFA     三氟乙酸；
THF     四氢呋喃
DCM     二氯甲烷
HPLC    高效液相色谱；
LC/MS   液相柱色谱/质谱；
GC      气相色谱
SFC     超临界流体色谱
DMSO    二甲基亚砜；
APCI-MS大气压化学电离质谱；
NMP     1-甲基-吡咯烷-2-酮
DIEA    N，N-二异丙基乙基胺
HATU    O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐
HBTU    2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异六氟磷
          酸盐(V)
r.t.    室温(范围为16℃至25℃的温度)
合成实施方案
一般方法
在Varian Mercury-VX 300MHz仪器或Varian Inova 400MHz仪器上记录NMR光谱。氯仿-d的中间峰(H 7.27ppm)、丙酮的中间峰(H 2.05ppm)、二氯甲烷-d2的中间峰(H 5.32ppm)或DMSO-d6的中间峰(H 2.50ppm)用作内标。可选择地，在Varian Inova Unity 500MHz仪器上记录NMR光谱。使用对残余溶剂峰和H2O的双重抑制(dual suppression)来得到质子-NMR实验结果。
以下方法用于手性SFC分析：
使用来自Thar Technologies，Inc的分析方法开发系统(Analytical MethodDevelopment System)。使用CO2作为流动相，用MeOH作为改性剂，压力为150巴。通过柱加热炉将所使用的柱保持在+37℃。在254nm进行检测。
手性SFC(方法A)： AS，0.46x25cm柱，30％MeOH，3mL/min。
手性SFC(方法B)： IB，0.46x25cm柱，35％MeOH，2mL/min。
以下方法用于LC/MS分析：
仪器：Agilent 1100；柱：Waters Symmetry 2.1×30毫米；质谱：APCI；流速：0.7mL/分钟；波长：254纳米；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：乙腈+0.1％TFA；梯度：历时2.7分钟从15％B变为95％B，以及在95％B保持0.3分钟。
以下方法用于GC-MS分析：
在配备有EI电离室(70eV)的Hewlett-Packard GC.MS系统上记录低分辨率质谱和精确质量确定数据。
以下方法用于HPLC分析：
LC方法A：用Agilent 1100系列仪器在C185μm 3.0x100mm柱上进行HPLC方法。水相为水/TFA(99.8/0.1)，有机相为乙腈/TFA(99.92/0.08)。流速为0.6ml/min，梯度设定为历时20分钟从10至100％有机相。在220、254和280nm进行检测。
LC方法B：HPLC方法B用Agilent 1100系列仪器在RP85μm3.0x100mm柱上进行。水相为15nM NH3于水中，有机相为乙腈。流速为0.6ml/min，梯度设定为历时20分钟从10％至100％有机相。在220、254和280nm进行检测。
制备性HPLC系统A：柱：XBridge C18，尺寸(150X 30mm，5μm填充物)，20ml/min溶剂速度，以及梯度为历时20分钟从20％至90％MeCN(0.1TFA)于水(0.1％TFA)中
差式扫描量热法：使用标准方法，例如G.W.H.et al(1996)，Differential Scanning Calorimetry，Springer，Berlin中描述的那些方法，通过如下方式研究试验样品对升高温度的量热响应：使用TA Instruments Q2000调节的温度差示扫描量热仪(Modulated Temperature Differential S canningCalorimeter，MTDSC)，使用间隔40秒内±0.50℃调幅和5℃/分钟的斜线升温速率(ramp rate)。在氮气气氛下，将约1mg试验样品置于带有盖(没有任何折压)的铝杯中。
众所周知的是，DSC开始温度和峰温度可由于样品纯度和仪器参数尤其是温度扫描速率而变化。本领域技术人员可使用常规优化/校准设置差示扫描量热器的仪器参数，从而使得能够采集与本文所提供的数据相当的数据。
除非另有说明，起始物质是商购的。所有溶剂和商购试剂是实验室级的并且按原样使用。
中间体I1
3-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯甲酸异丁酯(I1)
在40℃和在磁力搅拌下，向50mL烧瓶中装入碳酸钠(0.700g，6.60mmol)、3-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(I1a)(2.185g，6mmol)和NMP(15mL)。几分钟后，一次性加入1-溴-2-甲基丙烷(0.971mL，9.00mmol)。在40℃一小时后，将温度升至55℃并加入另一份1-溴-2-甲基丙烷(0.971mL，9.00mmol)。继续搅拌过夜。冷却后，反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干得到标题化合物，其为糖浆状物(2.5g，99％)。产物一经静置就固化成米色物质。
APCI-MS：m/z＝421[MN+]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(1H，t)，8.19(1H，d)，8.16(1H，d)，8.07(1H，dt)，7.92(1H，ddd)，7.70(1H，dd)，7.64(1H，t)，7.56(1H，d)，4.17(2H，d)，2.12(1H，m)，1.05(6H，d)。
LC(方法A)保留时间＝17.6分钟
3-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(I1a)
在150℃和氩气气氛中，将3-(2-(2-氟-5-碘亚苄基)肼基)苯甲酸(I1b，3.47g，9mmol)和叔丁醇钾(2.3g，20.5mmol)在NMP(45mL)中搅拌30分钟。冷却后，混合物用水(100mL)稀释，用HCl水溶液(1.7M)酸化并用EtOAc萃取两次。合并的有机相用水洗涤两次，然后用盐水洗涤两次。蒸发有机相得到粗制标题化合物(3.52g，定量)，其为浅棕色无定型胶状固体。
APCI-MS：m/z 365[MH+]
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.2(1H，b)，8.38(1H，s)，8.33(1H，s)，8.24(1H，bs)，8.04(1H，bd，)，7.97(1H，d，进一步耦合的)，7.81-7.68(3H)。
3-(2-(2-氟-5-碘亚苄基)肼基)苯甲酸(I1b)
在室温和氩气气氛中，将3-肼基苯甲酸(1.52g，10mmol))、2-氟-5-碘苯甲醛(2.5g，10mmol)和碳酸铯(3.26g，10mmol)在DMF(10mL)中搅拌2.5小时。加入水(40mL)，透明溶液用HCl水溶液(1.7M)酸化。过滤收集形成的米色-橙色沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(3.75g，98％)。
APCI-MS：m/z 385[MH+]
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.9(1H，b)，10.85(1H，s)，8.17(1H，dd)，7.94(1H，s)，7.65(1H，qd)，7.63-7.60(2H)，7.40-7.31(3H)，7.09(1H，dd).
19F-NMR(300MHz，DMSO-d6，加入的D2O)：δ-123.4(m)。
中间体I2
(1R，2S)-2-氨基-1-(2，3-三氢苯并[b][1，4]三氧杂环己烯-6-基)丙烷-1-醇盐 酸盐(I2)
在+40℃，将5-6N HCl的2-丙醇溶液(8mL，40-48mmol)加到于乙酸乙酯(40mL)中的(1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(I2a)(3.1g，10.02mmol)中，搅拌3小时。使反应混合物达到室温并蒸发浓缩。加入乙醚，过滤收集盐并用乙醚洗涤。发现所述盐为吸湿性的。收率：2.10g(85％)
APCI-MS：m/z 210[MH+-HCl]
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.01(brs，3H)，6.87-6.76(m，3H)，5.93(brd，1H)，4.79(brt，1H)，4.22(s，4H)，3.32(brm，1H)，0.94(d，3H)。
(1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基氨 基甲酸叔丁酯.(12a)
通过由Jingjun Yin et.al.J.Org.Chem.2006，71，840-843描述的方法进行非对映异构选择性催化米尔文-庞道夫-汶尔莱(Meerwein-Ponndorf-Verley)还原反应。
在+50℃和氩气气氛中，将于甲苯(22mL)中的(S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(I2b)(3.76g，12.23mmol)、异丙醇铝(0.5g，2.45mmol)和2-丙醇(12mL，157.75mmol)搅拌16小时。将反应混合物倒入1M HCl(150mL)中，混合物用EtOAc(250mL)萃取。有机相用水(2x50mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制产物通过快速色谱法在硅胶上纯化(使用EtOAc∶己烷(1∶2)作为洗脱剂)。合并含产物馏分。通过蒸发除去溶剂得到所需产物，其为无色固体。收率为3.19g(84％)
APCI-MS：m/z 236，210，192[MH+-tBu-18，MH+-BOC，MH+-BOC-18]
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.80-6.70(m，3H)，6.51(d，1H)，5.17(d，1H)，4.36(t，1H)，4.19(s，4H)，3.49(m，1H)，1.31(s，9H)，0.93(d，3H)。
(S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲 酸叔丁酯.(I2b)
将(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(3g，12.92mmol)于THF(30mL)中的悬浮液放置在保护性氩气气氛中并冷却至-15至-20℃，加入异丙基氯化镁(2M于THF中(6.5mL，13.00mmol))，保持温度低于-10℃。浆液开始溶解，使温度达到0℃，加入新鲜制备的(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)溴化镁溶液(0.7M于THF中(20mL，14.00mmol))。使温度达到室温，将反应混合物搅拌17小时。将1N HCl(300mL)在冰浴上冷却至+10℃，将反应混合物倒入酸性水溶液中，加入TBME＝叔丁基甲基醚(300mL)，将混合物转移到分液漏斗中。水相用TBME(200mL)反萃取。醚相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。
粗制产物通过快速色谱法纯化(使用TBME∶庚烷＝1∶2作为洗脱剂)。合并含产物馏分，通过蒸发除去溶剂，得到副标题化合物，其为略微黄色粘性油状物/胶状物。收率为3.76g(95％)
APCI-MS：m/z 208[MH+-BOC]
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.50(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.24(d，1H)，6.97(d，1H)，4.97(m，1H)，4.30(m，4H)，1.36(s，9H)，1.19(d，3H)。
中间体I3
(1R，2S)-2-氨基-1-(4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基)丙烷-1-醇盐酸盐 (I3)
将(1R，2S)-1-(4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(I3b)(403mg，1.30mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入5-6N HCl于2-丙醇中的溶液(1.5mL，7.5-9mmol)。将混合物在+50℃搅拌1.5小时。蒸发除去溶剂，残余的粘性胶状物用EtOAc处理并再次蒸发得到固体物质，将所述固体物质悬浮在MeCN中并搅拌几分钟。过滤收集固体无色盐，发现其为稍微吸湿性的，将所述盐快速转移到干燥器中并减压干燥。收率为293mg(92％)。
APCI-MS：m/z 210[MH+-HCl]
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(3H，s)，7.05(1H，d)，6.92(1H，dd)，6.85(1H，d)，6.03(1H，d)，5.25(2H，s)，4.87(3H，m)，3.42-3.29(1H，m)，0.94(3H，d)。
(4S，5R)-5-(4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基)-4-甲基噁唑烷-2-酮(I3a)
将(1R，2S)-2-氨基-1-(4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基)丙烷-1-醇盐酸盐(I3b)(120mg，0.49mmol)、DIEA(0.100mL，0.59mmol)和CDI(90mg，0.56mmol)于THF(2mL)中的混合物在室温搅拌2小时。蒸发浓缩反应混合物，残余物质在EtOAc和水之间分配，有机相用10％NaHSO4洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗制产物通过LC/MS进行分析并认为其纯度足以通过NMR进行进一步分析。收率为66mg(57％)
通过将所观察到的1H-NMR与针对相似环化去甲麻黄碱所报道的文献值(Org.Lett.2005(07)，13，2755-2758和Terahedron Assym.1993，(4)，12，2513-2516)相比较证实所述产物的相对顺式构型。在2D NOESY实验中就在5.64的双峰与在4.19ppm的多重峰观察到强NOE交叉峰，这也证实了相对顺式构型。
APCI-MS：m/z 236[MH+]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.81(brs，1H)，5.64(d，J＝8.0Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.91(s，2H)，4.19(m，1H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)。
(1R，2S)-1-(4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲 酸叔丁酯(I3b)
将(S)-1-(4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(I3c)(680mg，2.21mmol)、三异丙氧基铝(140mg，0.69mmol)和丙烷-2-醇(3mL，38.9mmol)于甲苯(3mL)中的混合物在+65℃搅拌15小时。使反应混合物冷却下来并倒入1M HCl(50mL)中，用EtOAc(2x50mL)萃取。有机相用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发除去溶剂，得到粗制产物，其为无色固体。所述粗制产物首先通过快速色谱法纯化(溶剂A＝庚烷，溶剂B＝EtOAc+10％MeOH)。使用于A中的10％B至50％B梯度。所得产物用DCM/庚烷结晶得到副标题化合物，其为无色针状物。收率为414mg(60％)
APCI-MS：m/z 210[MH+-BOC]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.97(1H，d)，6.88(1H，d)，6.77(1H，s)，6.56(1H，d)，5.27(1H，d)，5.22(2H，s)，4.83(2H，s)，4.44(1H，t)，3.53(1H，m)，1.32(9H，s)，0.93(3H，d)。
(S)-1-(4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔 丁酯(I3c)
将7-溴-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯(1g，4.65mmol)溶于THF(5mL)中并在保护性氩气气氛下加入到镁(0.113g，4.65mmol)中，加入少量碘晶体，用加热枪短期加热有色溶液以引发格氏试剂的形成，此时碘颜色消失，使反应在室温进行1.5小时。
在单独的反应管中，将悬浮在THF(5mL)中的(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(1g，4.31mmol)在冰/丙酮浴中冷却至-5℃以下，缓慢加入异丙基氯化镁(浓度为2M的THF溶液(2.5mL，5.00mmol))以形成溶液。向该溶液中加入上述新鲜制备的格氏试剂。使混合物达到室温并搅拌4小时。将反应混合物缓慢倒入冰冷却的150mL 1M HCl中，加入EtOAc(150mL)，将混合物搅拌几分钟并转移到分液漏斗中。有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得粗制产物进一步通过快速色谱法纯化(使用预填充的70g硅胶柱，使用于庚烷中的10％TBME至40％TBME梯度作为洗脱剂)。得到副标题化合物，其为无色固体。收率为790mg(59％)。
APCI-MS：m/z 208[MH+-BOC]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(1H，dd)，7.39(1H，s)，7.30(1H，d)，7.22(1H，d)，5.30(2H，s)，4.98(1H，m)，4.95(2H，s)，1.35(9H，s)，1.20(3H，d)。
中间体I4
3-(5-((1R，2S)-2-(2，2-二氟丙酰基氨基)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环 己烯-6-基)丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(I4)
3-(5-((1R，2S)-2-(2，2-二氟丙酰基氨基)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯甲酸异丁酯(I4a)(350mg，0.59mmol)于THF(5mL)和乙腈(2mL)中的溶液用0.25M NaOH(4.72mL，1.18mmol)处理。将混合物在环境温度搅拌23小时，加入更多的1M NaOH(0.590mL，0.59mmol)，将混合物在+45℃搅拌2小时。使反应混合物冷却下来并通过加入1N HCl酸化至pH 2.5-3。加入THF和MeCN直到溶解，然后通过HPLC纯化(使用Kromasil 100-10-C18，50x250mm柱，历时30分钟从50％至90％MeCN于水中(含有0.1％TFA)于溶剂中的梯度，流速＝40mL/min，以及UV＝254nm，以收集馏分)。合并含产物馏分并冻干。将物质重新溶解于tBuOMe中，加入庚烷得到沉淀，蒸发形成的浆液得到副标题化合物，其为无色固体。收率为315mg(99％)
APCI-MS：m/z 538[MH+]
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.27(1H，s)，8.66(1H，d)，8.25(1H，d)，8.22(1H，t)，8.00(1H，ddd)，7.92(1H，dt)，7.77(1H，d)，7.69(1H，t)，7.22(1H，dd)，7.14(1H，d)，6.89-6.78(3H，m)，5.17(1H，d)，4.22-4.11(5H，m)，1.54(3H，t)，1.29(3H，d)。
3-(5-((1R，2S)-2-(2，2-二氟丙酰基氨基)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环 己烯-6-基)丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯甲酸异丁酯(I4a)
将于DCM(4mL)中的3-(5-((1R，2S)-2-氨基-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯甲酸异丁酯(I4b)(0.5g，1.00mmol)、2，2-二氟丙酸(0.16g，1.45mmol)和HBTU(0.567g，1.50mmol)用DIEA(0.696mL，3.99mmol)处理，将混合物在环境温度搅拌1小时。通过加入10％NaHSO4(水溶液)将反应淬灭，加入盐水以帮助相分离。分离下层红色DCM相，水相用一份EtOAc萃取，合并的有机溶液用MgSO4干燥并过滤，蒸发除去溶剂。得到粗制产物，其为红色油状物。粗制物进一步通过快速色谱法纯化(使用70g预填充的硅胶柱，采用0％至50％EtOAc于庚烷中的梯度)。合并含产物馏分并蒸发除去溶剂。从DCM中最终蒸发后得到微黄色粘稠油状物。收率为540mg(91％)。
APCI-MS：m/z 594[MH+]
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.65(1H，d)，8.26(1H，d)，8.25(1H，t)，8.05(1H，ddd)，7.95(1H，dt)，7.78(1H，d)，7.73(1H，t)，7.22(1H，dd)，7.14(1H，d)，6.90-6.77(3H，m)，5.17(1H，d)，4.18(4H，s)，4.15(1H，m)，4.12(2H，d)，2.05(1H，m)，1.55(3H，t)，1.29(3H，d)，0.99(6H，d)。
3-(5-((1R，2S)-2-氨基-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)丙氧 基)-1H-吲唑-1-基)苯甲酸异丁酯(I4b)
在115℃和在保护性氩气气氛中，将碳酸铯(78g，240.00mmol)、(1R，2S)-2-氨基-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)丙烷-1-醇盐酸盐(I4c)(19.66g，80.00mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(4.12g，40.00mmol)和碘化亚铜(I)(0.678mL，20.00mmol)于丁腈(188mL)中的混合物在1L圆底烧瓶中搅拌60分钟。通过在250mL圆底烧瓶中在80℃加热20分钟生成3-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯甲酸异丁酯(I1)(33.6g，80mmol)于丁腈(62.6mL)中的溶液。历时2-3分钟将溶液倒入上述混合物中。烧瓶用更多的丁腈(15.6mL)冲洗，将所述丁腈洗液也加入所述混合物中。密封所述浅灰色反应混合物并在115℃搅拌45小时。冷却的反应混合物在水(500mL)和乙酸乙酯(1.5L)之间萃取。有机相用水(3x700mL)洗涤，减压除去溶剂得到38g胶状浅绿色残余物。
将粗制产物溶于约60-70mL DCM中，然后负载在柱上，进行快速硅胶色谱法(直径＝13cm，长度＝18cm)(首先用乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1(含有2％TEA)(6L)(由此将起始物质+N-烷基化产物洗脱出来)、乙酸乙酯∶庚烷＝3∶1(含有2％TEA)(8L)洗脱，然后用乙酸乙酯(12L)(含有2％TEA)洗涤所述柱)，得到600mL馏分，收集的产物大多在馏分28-44，在45℃蒸干1小时，得到16.42g产物。
HNMR显示纯的产物，含有一些乙酸乙酯(＜5％重量)。HPLC纯度＞95％。收率为16.42g(41％)
APCI-MS：m/z 502[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(2H，m)，8.05(1H，ddd)，7.94(1H，dt)，7.77-7.72(2H，m)，7.22(1H，dd)，7.17(1H，d)，6.88(2H，m)，6.81(1H，d)，4.97(1H，d)，4.19(4H，s)，4.12(2H，d)，3.11(1H，m)，2.05(1H，m)，1.35(2H，bs)，1.07(3H，d)，0.99(6H，d)。
LC(方法A)，保留时间＝12.3分钟
LC(方法B)，保留时间＝14.2分钟
中间体5
3-(5-((1R，2S)-1-(4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基)-2-(2，2-二氟丙酰基 氨基)丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(I5)
将3-(5-((1R，2S)-1-(4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基)-2-(2，2-二氟丙酰基氨基)丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯甲酸异丁酯(I5a)(398mg，0.67mmol)溶于甲醇(3mL)和THF(3.0mL)中。加入溶解于水(2.5mL)中的氢氧化锂(0.032mL，2.01mmol)。得到透明的浅粉色溶液。2小时后，冰冷却所述溶液。加入乙酸乙酯，然后加入盐酸(1M)至酸性pH。水相用乙酸乙酯再洗涤一次。收集的有机相用硫酸镁干燥并蒸发。将其溶于甲醇中，将溶液加至1g SCX柱上。浓缩甲醇洗脱物(约15mL)。从乙腈/水中冷冻干燥得到标题化合物(362mg，100％)。
APCI-MS：m/z 538[MH+]
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.40(1H，t)，8.05(1H，dt)，8.02(1H，d)，7.98(1H，ddd)，7.70(1H，d)，7.65(1H，t)，7.22(1H，dd)，7.02(1H，d)，7.00(1H，d)，6.91(1H，s)，6.67(1H，s)，5.22(2H，q)，4.87(2H，s)，4.46-4.36(1H，m)，1.75(3H，t)，1.25(3H，d)。
3-(5-((1R，2S)-1-(4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基)-2-(2，2-二氟丙酰基 氨基)丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯甲酸异丁酯(I5a)
将3-(5-((1R，2S)-2-氨基-1-(4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基)丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯甲酸异丁酯(420mg，0.84mmol)(I5b)、2，2-二氟丙酸(213mg，1.94mmol)和HBTU(420mg，1.11mmol)的混合物悬浮在二氯甲烷(10mL)中。加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.85mL，5.13mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。向所述溶液中加入水(约10mL)。搅拌数分钟后，将混合物加到分相器中。水相与二氯甲烷(5mL)一起搅拌并加到分相器中。将合并的有机相浓缩成棕色油状物。通过快速硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)得到标题化合物，其为白色泡沫(400mg，80％)。
APCI-MS：m/z 594[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(1H，d)，8.27-8.23(2H，m)，8.07-8.03(1H，m)，7.95(1H，d)，7.78(1H，d)，7.73(1H，t)，7.23(1H，dd)，7.14(1H，d)，7.04-6.96(2H，m)，6.86(1H，s)，5.26-5.17(3H，m)，4.82(2H，s)，4.24-4.15(1H，m)，4.12(2H，d)，2.11-2.00(1H，m)，1.56(3H，t)，1.30(3H，d)，0.99(6H，d)。
3-(5-((1R，2S)-2-氨基-1-(4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基)丙氧基)-1H- 吲唑-1-基)苯甲酸异丁酯(I5b)
在氩气气氛中和磁力搅拌下，向250mL单口圆底烧瓶中装入碳酸铯(30.3g，93.00mmol)、(1R，2S)-2-氨基-1-(4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-7-基)丙烷-1-醇盐酸盐(I3)(7.37g，30.00mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(1.547g，15.00mmol)、碘化亚铜(I)(1.428g，7.50mmol)和丁腈(72mL)，并且在110℃加热30分钟。通过在80℃加热10分钟生成3-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯甲酸异丁酯(I1)(12.61g，30mmol)于丁腈(12.00mL)中的溶液。将溶液历时3分钟泵入上述混合物中。容器用更多的丁腈(6.00mL)冲洗，将所述丁腈洗液也加入到所述混合物中。密封反应混合物并在110℃搅拌19小时。冷却反应混合物并在水和乙酸乙酯(1L)之间萃取。有机相用水(3x 500mL)洗涤三次，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化(使用乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1(含有2％TEA)，然后乙酸乙酯∶庚烷＝3∶1(2％TEA)和最后用乙酸乙酯(含有2％TEA)洗脱)。这得到标题化合物(5.1g，34％)。
APCI-MS：m/z 502.2[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(1H，t)，8.23(1H，s)，8.05(1H，ddd)，7.94(1H，dt)，7.78-7.70(2H，m)，7.24(1H，dd)，7.17(1H，d)，7.01(2H，m)，6.89(1H，s)，5.22(2H，dd)，5.05(1H，d)，4.83(2H，ds)，4.11(2H，d)，3.15(1H，m)，2.05(1H，m)，1.39(2H，bs)，1.07(3H，d)，0.98(6H，d)。
LC(方法A)保留时间＝10.6分钟
LC(方法B)保留时间＝12.2分钟
中间体I6
(S)-(-)-四氢噻吩-3-胺-1，1-二氧化物盐酸盐(I6)
将(S)-(-)-N-(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺(I6a)(7.08g)悬浮在5MHCl水溶液(250mL)中。将混合物在130℃加热13小时。在冰浴中冷却后，过滤除去苯甲酸固体并用1M HCl水溶液洗涤，蒸干合并的滤液。将残余物再次悬浮在1，4-二噁烷(40mL)中，过滤分离无色固体副标题化合物，用二噁烷(10mL)洗涤并干燥至恒重。收率为4.99g(98％)。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ4.12(1H，五重峰，进一步耦合的)，3.60(1H，dd)，3.38(1H，m)，3.27-2.15(2H)，2.64(1H，m)，2.21(1H，m)。
[α]D-13.5°(c＝1.1，H2O)
(S)-(-)-N-(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺(I6a)
将(S)-N-(四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺(I6b)(7.1g)溶于EtOAc(1.2L)中。加入饱和NaHCO3水溶液(0.6L)。历时10分钟逐份加入3-氯过氧苯甲酸(77％，27g)。继续搅拌4小时，然后加入二甲硫醚(3.5mL)，继续搅拌100分钟至完全破坏过量间-氯过氧苯甲酸。分相，有机相用水洗涤两次并减压蒸发。无色残余物用EtOAc(～350mL)重结晶得到纯的副标题化合物(6.3g)。蒸发母液并用EtOAc重结晶，得到额外产物(0.72g)。总收率为7.02g(85.7％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.74(1H，d)，7.88-7.84(2H)，7.55(1H，t，进一步耦合的)，7.51-7.45(2H)，4.70(1H，六重峰)，3.50(1H，dd)，3.37(1H，ddd)，3.25-3.15(1H m)，3.97(1H，dd)，2.44(1H，六重峰)，2.28-2.16(1H，m)。
[α]D＝-39.8°(c＝1.0，MeOH)
(S)-(-)-N-(四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺(I6b)
由100mL AcOH、11mL AcCl和2.8mL H2O制备浓度为1.36M的HCl于AcOH中的原液(轻微放热水解)。
将(S)-(-)-4-[2-(甲基硫基)乙基]-2-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑(I6c)(1.7g)溶于25mL乙酸中(就HCl而言浓度为1.36M)。将溶液在130℃加热18小时。GC-MS：显示完全反应。最高MS离子为146(M-61碎片)。然后冷却反应混合物并冷冻干燥，得到副标题化合物，其为无色蓬松固体。收率为1.59g(100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.41(1H，d，NH)，7.86-7.82(2H)，7.53(1H，m)，7.49-7.43(2H)，4.49(1H，六重峰)，3.03(1H，dd)，2.96-2.88(1H，m)，2.88-2.80(1H，m)，2.75(1H，dd)，2.19-2.10(1H，m)，2.07-1.97(1H，m)。
[α]D-32.4°(c＝0.95，MeOH)
(S)-(-)-4-[2-(甲基硫基)乙基]-2-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑(I6c)
所描述的操作是对下述文献中描述的3-氨基四氢噻吩对映异构体的合成方法作轻微改动、优化和互补的方法：
1.Dehmlow& Westerheide  Synthesis 1992，947-949
2.Ashton et al  Bioorg Med Chem Lett 17(2007)6779-6784
将L-(S)-2-氨基-4-(甲基硫基)丁烷-1-醇(10.0g)和溴化锌(II)(0.5g)混合物在苯甲腈(18mL)中。将混合物在120℃搅拌45小时，通过库格尔若蒸馏(Kugelrohr distillation)蒸馏出大部分过量的苯甲腈。残余物用少量CH2Cl2稀释并使其经受自动冲洗硅胶(330g)色谱法(使用0-70％EtOAc于庚烷中的梯度)，得到副标题化合物，其为油状物。收率为12.09g(74％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.81-7.75(2H)，7.50-7.42(1H，m)，7.42-7.34(2H)，4.42(1H，dd)，4.29-4.18(1H，m)，3.98(1H，t)，2.60-2.45(2H)，1.99(3H，s)，1.80-1.66(2H)。
[α]D＝-89.8°(c＝1.5，EtOAc)
中间体7
(R)-(+)-四氢噻吩-3-胺-1，1-二氧化物盐酸盐(I7)
以类似于对化合物(I6)所描述的操作制备副标题化合物，不同的是从(R)-N-(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺(I7a)(3.0g)开始。收率为2.10g(98％)。
[α]D＝+12.5°(c＝1.1，H2O)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.13(1H，五重峰)，3.61(1H，dd)，3.39(1H，m)，3.27-3.17(2H)，2.65(1H，dtd)，2.29-2.16(2H)。
(R)-N-(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺(I7a)
以类似于对化合物(I6a)所描述的操作制备副标题化合物，不同的是从(R)-N-(四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺(I7b)(3.06g)开始。收率为3.0g(85.5％)。
[α]D+40.1°(c＝1.0，MeOH)
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(1H，d)，7.88-7.83(2H)，7.55(1H，t，进一步耦合的)，7.48(2H，t，进一步耦合的)，4.69(1H，六重峰)，3.50(1H，dd)，3.37(1H，m)，3.20(1H，ddd)，3.07(1H，dd)，2.28-2.16(1H，m)。
(R)-N-(四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺(I7b)
以类似于对化合物(I6b)所描述的操作制备副标题化合物，不同的是从(R)-4-(2-(甲基硫基)乙基)-2-苯基-4，5-二氢噁唑(I7c)(3.04g)开始。收率为2.78g(98％)。
[α]D+32.2°(c＝1.1，MeOH)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(1H，d)，7.87-7.81(2H，m)，7.53(1H，m)，7.49-7.42(2H，m)，4.49(1H，六重峰)，3.03(1H，dd)，2.96-2.88(1H，m)，2.88-2.80(1H，m)，2.75(1H，dd)，2.19-2.09(1H，m)，2.07-1.96(1H，m).
(R)-4-(2-(甲基硫基)乙基)-2-苯基-4，5-二氢噁唑(I7c)
以类似于对化合物(I6c)所描述的操作制备副标题化合物，不同的是从D-(R)-2-氨基-4-(甲基硫基)丁烷-1-醇(7.75g)开始。收率为3.04g(24％)。
[α]D＝+89.8°(c＝1.5，EtOAc)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89-7.84(2H，m)，7.57-7.51(1H，m)，7.50-7.44(2H，m)，4.51(1H，dd)，4.32(1H，dq)，4.07(1H，t)，2.60(2H，m)，2.07(3H，s)，1.81(2H，m)。
中间体8
(S)-(-)-3-氨基1-氧化四氢噻吩盐酸盐(差向异构混合物)(I8)
将(S)-N-(1-二氧化四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺(I8a)(1.7g，7.61mmol)溶于5M HCl水溶液(140mL)中并在130℃(夹套温度(block temp))搅拌。1小时15分钟后，使温度降至+70℃，使混合物在该温度再搅拌11小时45分钟，之后使其达到室温。混合物在冰浴中冷却，过滤除去结晶沉淀的苯甲酸，蒸发滤液得到粘稠胶状物。
将所述物质溶于水中，用3x CH2Cl2洗涤，蒸发水相，残余物与EtOH-甲苯共蒸发几次并用EtOH处理所述半固体残余物以形成悬浮液，将所述悬浮液在环境温度搅拌25分钟。过滤收集米色固体盐，得到200mg粗制产物(批次1)。从母液中得到额外82mg(批次2)结晶物质。NMR分析所述两个批次显示已经发生外消旋化。对这些粗制批次不进行更多纯化，将它们都原样使用。
批次1：
1H NMR(400MHz，D2O)δ4.32(0.88H，m)，4.14(0.12H，m)，3.43-3.19(2H，m)，3.14-2.95(2H，m)，2.83-2.66(1H，m)，2.58-2.47(0.12H，m)，2.23(0.89H，m)。
批次2：
1H NMR(400MHz，D2O)δ4.32(0.18H，m)，4.14(0.82H，m)，3.43-3.18(2H，m)，3.13-2.85(2H，m)，2.81-2.65(1H，m)，2.58-2.45(0.81H，m)，2.22(0.19H，m)。
(S)-N-(1-氧化四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺(I8a)
将(S)-(-)-N-(四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺(I6a)(2.81g，13.56mmol)溶于乙腈(150mL)中。加入杂多酸吡啶鎓盐催化剂(360mg)(PMo11VO40H4x 1.77吡啶(根据Gustavo P Romanelli et.al.Synlett 2005，1，75-78制备)，然后加入过氧化氢(35％，1.15mL)。将混合物在环境温度搅拌，2.5小时后加入额外催化剂(100mg)，使反应再进行2小时。加入Me2S(0.115mL)，25分钟后过滤混合物并就过氧化物检验为阳性的。加入额外Me2S(0.6mL)，将混合物在环境温度搅拌过夜。加入水(50mL)和2g亚硫酸氢钠，将混合物搅拌30分钟。蒸发溶剂至约一半体积，用水稀释并用3xEtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤并蒸发，剩留白色固体。所得固体用EtOAc(～70mL)重结晶得到1.39g异构纯性亚砜(批次1)
蒸发母液并使其经受硅胶(20g)快速色谱法(0-70％MeOH于EtOAc中)。分离额外365mg(批次2)异构纯性亚砜。还分离145mg物质，该物质含有亚砜的3∶2差向异构体混合物。合并主要形成的异构纯性亚砜(批次1和2)，总共得到1.75g(58％).
[α]D-91.9°(c＝1，MeOH)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(2H，m)，7.54(1H，m)，7.47(2H，m)，4.90(1H，m)，3.52(1H，dd)，3.19-3.02(2H，m)，2.93(1H，ddd)，2.66-2.53(2H，m)。
13C NMR(100.586MHz，cd3od)δ169.41，135.14，132.84，129.55，128.33，59.09，53.35，52.81，32.34。
实施例1
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环 己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3S)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲 酰胺(E1)
将于DMF(2mL)中的3-(5-((1R，2S)-2-(2，2-二氟丙酰基氨基)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(I4)(106mg，0.20mmol)、(S)-(-)-四氢噻吩-3-胺-1，1-二氧化物盐酸盐(I6)(40mg，0.23mmol)和HBTU(95mg，0.25mmol)用DIEA(0.138mL，0.79mmol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌45分钟。加入水(10mL)，将形成的悬浮液搅拌1小时。过滤收集固体，用水洗涤，通过HPLC进一步纯化(使用Kromasil 100-10-C18，50x250mm柱，历时30分钟从50％至90％MeCN于水中的梯度，流速＝40mL/min，UV＝254nm，以收集馏分)。冷冻干燥含产物馏分，将所得固体溶于MeOH中，加入异己烷。蒸发两相混合物得到固体，将所述固体悬浮在含有少量EtOAc的异己烷中，将悬浮液在环境温度搅拌18小时。过滤收集结晶固体，用异己烷洗涤并干燥。收率为77mg(59％)。
APCI-MS：m/z 655[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(1H，d)，8.65(1H，d)，8.25(1H，d)，8.19(1H，s)，7.92(1H，d)，7.86(1H，d)，7.77(1H，d)，7.68(1H，t)，7.21(1H，dd)，7.14(1H，d)，6.89-6.78(3H，m)，5.17(1H，d)，4.73(1H，m)，4.24-4.11(5H，m)，3.52(1H，dd)，3.37(1H，m)，3.20(1H，m)，3.10(1H，dd)，2.45(1H，m)，2.23(1H，m)，1.55(3H，t)，1.29(3H，d)。
LC(方法A)保留时间＝9.94分钟
LC(方法B)保留时间＝9.15分钟
手性SFC(方法A)保留时间＝4.93分钟
M.p.＝180℃
通过类似于实施例1描述的那些方法或通过本领域已知的方法制备实施例2至24的化合物。
实施例2
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环 己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3R)-1，1-二氧化四氧噻吩-3-基]苯甲 酰胺
APCI-MS：m/z 655[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(1H，d)，8.65(1H，d)，8.25(1H，s)，8.19(1H，s)，7.92(1H，d)，7.85(1H，d)，7.77(1H，d)，7.68(1H，t)，7.21(1H，dd)，7.14(1H，d)，6.89-6.78(3H，m)，5.17(1H，d)，4.72(1H，m)，4.24-4.11(5H，m)，3.52(1H，dd)，3.38(1H，m)，3.20(1H，m)，3.10(1H，dd)，2.44(1H，m)，2.23(1H，ddd)，1.55(3H，t)，1.29(3H，d)。
LC(方法A)保留时间＝9.94分钟
LC(方法B)保留时间＝9.15分钟
手性SFC(方法A)保留时间＝5.87分钟
M.p.＝218℃
实施例3
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基) 氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3R)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 655[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(1H，d)，8.71(1H，d)，8.25(1H，s)，8.18(1H，s)，7.91(1H，d)，7.86(1H，d)，7.78(1H，d)，7.68(1H，t)，7.23(1H，dd)，7.14(1H，d)，7.00(2H，q)，6.86(1H，s)，5.26-5.17(3H，m)，4.82(2H，s)，4.78-4.67(1H，m)，4.24-4.13(1H，m)，3.52(1H，dd)，3.42-3.32(1H，m)，3.25-3.16(1H，m)，3.10(1H，dd)，2.49-2.41(1H，m)，2.29-2.17(1H，m)，1.56(3H，t)，1.30(3H，d)。
LC(方法A，流速为1.0mL/min)保留时间＝10.15分钟
LC(方法B，流速为1.0mL/min)保留时间＝9.76分钟
M.p.＝239℃
实施例4
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基) 氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3S)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 655[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(1H，d)，8.71(1H，d)，8.25(1H，s)，8.18(1H，s)，7.91(1H，d)，7.85(1H，d)，7.78(1H，d)，7.68(1H，t)，7.23(1H，dd)，7.14(1H，d)，7.00(2H，q)，6.86(1H，s)，5.26-5.17(3H，m)，4.82(2H，s)，4.78-4.67(1H，m)，4.24-4.13(1H，m)，3.52(1H，dd)，3.42-3.32(1H，m)，3.25-3.16(1H，m)，3.10(1H，dd)，2.49-2.41(1H，m)，2.29-2.17(1H，m)，1.56(3H，t)，1.30(3H，d)。
LC(方法A，流速为1.0mL/min)保留时间＝9.80分钟
LC(方法B，流速为1.0mL/min)保留时间＝8.76分钟
M.p.＝224℃
实施例5
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环 己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 607[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(1H，d)，8.65(1H，d)，8.24(1H，s)，8.18(1H，s)，7.90-7.84(2H，m)，7.77(1H，d)，7.65(1H，t)，7.21(1H，dd)，7.13(1H，d)，6.89-6.78(3H，m)，5.17(1H，d)，4.48(1H，m)，4.24-4.11(5H，m)，3.90-3.81(2H，m)，3.72(1H，td)，3.61(1H，dd)，2.16(1H，m)，1.94(1H，m)，1.55(3H，t)，1.29(3H，d)。
LC(方法A)保留时间＝12.02分钟
LC(方法B)保留时间＝11.12分钟
手性SFC(方法B)保留时间＝5.10分钟
M.p.＝175℃
实施例6
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环 己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺.
APCI-MS：m/z 607[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(1H，d)，8.65(1H，d)，8.24(1H，s)，8.18(1H，s)，7.90-7.84(2H，m)，7.77(1H，d)，7.65(1H，t)，7.21(1H，dd)，7.13(1H，d)，6.89-6.78(3H，m)，5.17(1H，d)，4.48(1H，m)，4.23-4.10(5H，m)，3.89-3.82(2H，m)，3.72(1H，td)，3.61(1H，dd)，2.16(1H，m)，1.94(1H，m)，1.55(3H，t)，1.29(3H，d)。
LC(方法A)保留时间＝12.03分钟
LC(方法B)保留时间＝11.13分钟
手性SFC(方法B)保留时间＝4.71分钟
M.p.＝177℃
实施例7
N-环戊基-3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并 二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 605[MH+]
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.65(1H，d)；8.45(1H，d)；8.24(1H，d)；8.15(1H，t)；7.86-7.83(2H，m)；7.75(1H，d)；7.63(1H，t)；7.20(1H，dd)；7.13(1H，d)；6.88-6.85(2H，m)；6.81-6.79(1H，m)；5.17(1H，d)；4.27-4.12(6H，m)；1.93-1.85(2H，m)；1.69(2H，br.s)；1.59-1.49(7H，m)；1.29(3H，d)。
LC(方法A)保留时间＝14.40分钟
LC(方法B)保留时间＝13.24分钟
M.p.＝170℃
实施例8
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基) 氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-环戊基苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 605[MH+]
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.71(1H，d)；8.45(1H，d)；8.23(1H，s)；8.14(1H，t)；7.86-7.83(2H，m)；7.75(1H，d)；7.63(1H，t)；7.22(1H，dd)；7.13(1H，d)；7.03-6.97(2H，m)；6.86(1H，s)；5.23-5.18(3H，m)；4.82(2H，s)；4.28-4.15(2H，m)；1.95-1.86(2H，m)；1.73-1.65(2H，m)；1.60-1.50(7H，m)；1.30(3H，d)。
LC(方法A)保留时间＝11.32分钟
LC(方法B)保留时间＝10.47分钟
M.p.＝182℃
实施例9
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基) 氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 607[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74-8.67(2H，m)，8.24(1H，s)，8.18(1H，s)，7.87(2H，t)，7.77(1H，d)，7.65(1H，t)，7.22(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.04-6.96(2H，m)，6.86(1H，s)，5.25-5.17(3H，m)，4.82(2H，s)，4.53-4.44(1H，m)，4.24-4.13(1H，m)，3.90-3.81(2H，m)，3.75-3.68(1H，m)，3.61(1H，dd)，2.21-2.11(1H，m)，1.99-1.89(1H，m)，1.56(3H，t)，1.30(3H，d)。
LC(方法A)保留时间＝11.88分钟
LC(方法B)保留时间＝10.99分钟
M.p.＝192℃
实施例10
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环 己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(1R，2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 621[MH+]
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，1个质子信号被溶剂覆盖)δ8.65(1H，d)，8.22(2H，d)，8.10(1H，d)，7.87(2H，m)，7.78(1H，d)，7.64(1H，t)，7.20(1H，dd)，7.13(1H，d)，6.89-6.78(3H，m)，5.17(1H，d)，4.72(1H，d)，4.21-4.03(6H，m)，1.77(4H，m)，1.55(5H，t)，1.29(3H，d)。
LC(方法A)：保留时间＝11.82分钟
LC(方法B)：保留时间＝9.86分钟
M.p.＝165℃
实施例11
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基) 氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(2R)-2-羟基丁基]苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 609[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(1H，d)，8.57(1H，t)，8.24(1H，s)，8.17(1H，m)，7.86(2H，m)，7.79(1H，d)，7.64(1H，t)，7.22(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.04-6.96(2H)，6.86(1H，s)，5.26-5.18(3H)，4.82(2H，s)，4.721H，d)，4.19(1H，sext)，3.56(1H，m)，3.37-3.27(1H，被溶剂蒸气信号部分地遮敝)，3.23-3.14(1H)，1.56(3H，t)，1.47(1H，m)，1.37-1.22(1H，被甲基双峰部分地遮敝)，1.30(3H，d)，0.90(3H，t)。
HPLC方法(A)：保留时间＝11.83分钟
HPLC方法(B)：保留时间＝10.26分钟
M.p.＝182℃
实施例12
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环 己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 628[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(1H，t)，8.66(1H，d)，8.57(1H，d)，8.46(1H，dd)，8.24(1H，s)，8.21(1H，s)，7.89(2H，m)，7.79(1H，d)，7.74(1H，m)，7.67(1H，t)，7.36(1H，dd)，7.21(1H，dd)，7.14(1H，d)，6.88-6.78(3H，m)，5.17(1H，d)，4.53(2H，d)，4.25-4.09(5H，m)，1.54(3H，t)，1.29(3H，d)。
LC(方法A)保留时间＝9.61分钟
LC(方法B)保留时间＝9.58分钟
M.p.＝135℃
实施例13
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基) 氨基]丙基}氢基)-1H-吲唑-1-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 628[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(1H，t)，8.71(1H，d)，8.57(1H，d)，8.46(1H，dd)，8.24(1H，s)，8.22-8.19(1H，m)，7.89(2H，t)，7.80(1H，d)，7.76-7.72(1H，m)，7.67(1H，s)，7.36(1H，dd)，7.22(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.04-6.96(2H，m)，6.86(1H，s)，5.25-5.17(3H，m)，4.82(2H，s)，4.52(2H，d)，4.24-4.13(1H，m)，1.56(3H，t)，1.30(3H，d)。
LC(方法A)保留时间＝9.86分钟
LC(方法B)保留时间＝11.18分钟
M.p.＝159℃
实施例14
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基) 氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(1R，2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 621[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(1H，d)，8.23(1H，s)，8.22(1H，s)，8.10(1H，d)，7.89-7.83(2H，m)，7.78(1H，d)，7.64(1H，t)，7.22(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.04-6.97(2H，m)，6.86(1H，s)，5.25-5.18(3H，m)，4.82(2H，s)，4.72(1H，s)，4.24-4.14(1H，m)，4.12-4.03(2H，m)，1.89-1.69(4H，m)，1.64-1.44(5H，m)，1.30(3H，d)。
LC(方法A)保留时间＝12.19分钟
LC(方法B)保留时间＝11.30分钟
M.p.＝165℃
实施例15
异构体1
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基) 氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3S)-1-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺(异 构体1)
APCI-MS：m/z 639[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.8.88(1H，d)，8.71(1H，d)，8.24(1H，s)，8.19(1H，m)，7.89(1H，d，进一步耦合的)，7.85(1H，d，进一步耦合的)，7.78(1H，d)，7.66(1H，t)，7.72(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.02(1H，d)，6.98(1H，dd)，6.86(1H，s)，5.26-5.17(3H)，4.82(2H，s)，4.66(1H，六重峰)，4.19(1H，六重峰)，3.54(1H，dd)，3.01-2.86(2H)，2.70(1H，ddd)，2.59-～2-48(1H，m，被溶剂信号部分地遮敝)，2.43-2.34(1H，m)，1.56(3H，t)，1.30(3H，d)。
HPLC方法(A)：保留时间＝10.65分钟
HPLC方法(B)：保留时间＝9.99分钟
M.p.＝196℃
实施例16
异构体2
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基) 氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3S)-1-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺(异 构体2)
APCI-MS：m/z 639[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74-8.67(2H)，8.15(1H，m)，7.89(1H，d，进一步耦合的)，7.84(1H，d，进一步耦合的)，7.77(1H，d)，7.66(1H，t)，7.22(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.02(1H，d)6.98(1H，dd)，6.86(1H，s)，5.26-5.17(3H)，5.01(1H，六重峰)，4.82(2H，s)，4.19(1H，六重峰，进一步耦合的)，3.22(1H，dt)，3.06(2H，d)，2.82-2.74(1H)，2.57(1H，m)，2.14(1H，m)，1.56(3H，t)，1.30(3H，d)。
LC(方法A)：保留时间＝10.40分钟
LC(方法B)：保留时间＝9.67分钟
M.p.＝202℃
实施例17
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基) 氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-苄基苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 627[MH+]
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)；δ9.22(1H，t)；8.71(1H，d)；8.24(1H，s)；8.21(1H，t)；7.89(2H，dd)；7.79(1H，d)；7.66(1H，t)；7.32-7.31(4H，m)；7.28-7.20(2H，m)；7.13(1H，d)；7.02-6.96(2H，m)；6.86(1H，s)；5.23-5.18(3H，m)；4.82(2H，s)；4.51(2H，d)；4.22-4.15(1H，m)；1.55(3H，t)；1.30(3H，d)。
LC(方法A)保留时间＝14.42分钟
LC(方法B)保留时间＝13.2分钟
M.p.＝174℃
实施例18
3-[5-({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2-二氟丙酰基) 氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(1S，2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 621[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(1H，d)，8.39(1H，d)，8.24(1H，s)，8.17-8.14(1H，m)，7.89-7.82(2H，m)，7.76(1H，d)，7.64(1H，t)，7.22(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.04-6.96(2H，m)，6.86(1H，s)，5.25-5.18(3H，m)，4.82(2H，s)，4.78(1H，d)，4.24-4.13(1H，m)，4.06-3.97(2H，m)，2.06-1.96(1H，m)，1.90-1.80(1H，m)，1.71-1.42(7H，m)，1.30(3H，d)。
LC(方法A)保留时间＝11.98分钟
LC(方法B)保留时间＝11.21分钟
M.p.＝187℃
实施例19
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环 己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3RS)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯 甲酰胺
APCI-MS：m/z 655[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.29(3H，d)，1.55(3H，t)，2.18-2.29(1H，m)，2.41-2.49(1H，m)，3.10(1H，dd)，3.15-3.26(1H，m)，3.29-3.42(1H，m)，3.52(1H，dd)，4.11-4.23(5H，m)，4.72(1H，dd)，5.17(1H，d)，6.78-6.82(1H，m)，6.84-6.89(2H，m)，7.14(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.68(1H，t)，7.77(1H，d)，7.85(1H，d)，7.89-7.93(1H，m)，8.18(1H，t)，8.25(1H，d)，8.65(1H，d)，8.90(1H，d)。
LC(方法A)保留时间＝10.31分钟
LC(方法B)保留时间＝9.90分钟
M.p.＞150℃
实施例20
3-(5-{[(1R，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环 己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰 胺
APCI-MS：m/z 621[MH+]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，d)，1.55(3H，t)，2.30-2.42(1H，m)，2.45-2.54(1H，m)，4.11-4.24(5H，m)，4.25-4.33(1H，m)，4.43(1H，td)，4.77-4.85(1H，m)，5.17(1H，d)，6.79-6.82(1H，m)，6.84-6.89(2H，m)，7.14(1H，d)，7.22(1H，dd)，7.69(1H，t)，7.79(1H，d)，7.86(1H，d)，7.94(1H，dd)，8.19(1H，t)，8.26(1H，d)，8.65(1H，d)，9.17(1H，d)。
LC(方法A)保留时间＝10.4分钟
LC(方法B)保留时间＝9.92分钟
M.p.＝183℃
生物学实验
人糖皮质激素受体(GR)测定
放射配体GR结合测定基于使用3H-标记的地塞米松的竞争测定。已知地塞米松结合在GR的配体结合域中并就结合与内源性配体如氢化可的松竞争(Necela，2003)。
在GR放射配体结合测定中，以半-对数步骤系列稀释试验化合物(10个浓度)，最终浓度为10μM。将于100％DMSO中的试验化合物(1μL)和对照(1μL)加到96Greiner V形底的聚丙烯板中。0％对照为6.7％DMSO(测定中的最终浓度)和100％对照为6.7μM地塞米松。
将全长GR稀释至最终浓度为3.3％(0.495mg/ml)于试验缓冲液(20mMTris-HCl，1mM EDTA，10％(w/v)甘油、20mM钼酸钠(Sodium molbydate)，pH7.4)中。向每个孔中加入45μLGR，将所述板在室温培育15分钟。
将3H-地塞米松溶液稀释至浓度为70nM于试验缓冲液(7nM最终试验浓度)中，向每个孔加入5μL。使用板振摇器在700rpm将样品混合5分钟，然后在室温培育2小时。向每个孔中加入50μL冰冷却的炭溶液(pH7.4：2％炭，0.2％右旋糖酐T70于20mM Tris-HCl中，1mM EDTA和20mM钼酸钠)，将样品在板振摇器上混合5分钟。
然后将所述板在1500rpm离心1.5分钟，将样品(80μL)从每个孔转移到在多头抽真空装置上的滤板(Millipore，0.45μM，MHVBN45)中，然后收集到新的板(Greiner，96孔白色/透明，655095)中。滤板用20μl水洗涤一次，然后将100μL闪烁液加到每个孔中并通过在板振摇器上培育而混合5分钟。在1450Microbeta Trilux读数器(Wallac)中测量放射性，每个孔计数cpm2分钟。使用软件ActivityBase(5.4.3版本)(ID Business Solutions Ltd)分析从每个重复实验所获得的数据并计算IC50值。
Ref：Necela，BM，Cidlowski，JA，Trends Pharmacol Sci，24：58，2003
反式阻抑报道基因测定
用5xTRE-LacZ(克隆16∶15∶5s5)即TRE转染的细胞转染人支气管癌细胞系ChaGo-K-1(ATCC：HTB 168)来测量所选择化合物的反式阻抑活性。在使用前，使所述细胞在选择介质(含有0.7mg遗传霉素(G418)/ml介质)中生长一至两周。将所述细胞在96孔微量滴定板中在RPMI-介质(补充有10％胎牛血清，1％非必需氨基酸和1％丙酮酸钠)中和在37℃，5％CO2和100％湿度培育。使所述细胞每周传代一次。
将所述TRE转染的细胞以25-30000个细胞/孔接种在96孔板中并生长72-96小时以达到约80％融合。为了刺激AP-1/TRE-活性的上调，在加入化合物前的3-5小时，用10ng/ml乙酸肉豆蔻佛波醇(PMA)刺激所述细胞。在整个实验期间存在所述PMA。将TRE在转染的ChagGo-K-1细胞中所介导的作用(反式阻抑作用)测量为β-半乳糖苷酶活性的下调。通过在微量滴定板中进行的荧光测定测量针对反式阻抑实验的β-半乳糖苷酶活性。将细胞在PBS中洗涤一次。然后加入180μl反应混合物，所述反应混合物含有5份Z-缓冲液和一份4-甲基伞形基-β-D-半乳糖苷酶(MUG)-溶液(150μLZ-缓冲液[18μL浓度为0.6M的Na2HPO4，12μL浓度为0.6M的NaH2PO4，7.2μL浓度为0.25M的KCl，18μL浓度为0.01M的MgSO4，1.8μL 10％Triton X-100，93μLH2O]+30μL浓度为3mM的4-甲基伞形基-β-D-半乳糖苷酶)。在37℃培养60分钟后，向每个孔中加入70μl终止缓冲液，在荧光计(Spectramax Gemini)中读取荧光，其中发射滤光片在460nm，激发滤光片在360nm。将TRE活性计算为与未经化合物处理的细胞相比的相对活性。将所述化合物对β-半乳糖苷酶的抑制表达为与地塞米松10-6M(在每个实验中设定为100％对照，并且将DMSO 0.1％设定为本底对照(background control))相比的抑制百分比。在该系统中，地塞米松的作用得到充分证明，并因此选择其为阳性对照，用于比较所述化合物的潜能和效力。
表1示例性化合物的结合数据、熔点和结晶性

Claims (21)

1.式Ib化合物或其可药用盐:
其中：
A为C1-2氟代烷基；
R3为或
W为被-C(O)NR7R8取代的苯基；
R7为氢；
R8选自：
甲基、乙基、丙基或丁基，它们各自被一个或两个独立选自羟基、苯基和吡啶基的基团取代；环戊基；羟基环戊基；氧化四氢噻吩、二氧化四氢噻吩、四氢呋喃基和氧代四氢呋喃基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中A为二氟乙基。
4.权利要求1至3中任一项的化合物或其可药用盐，其中R8选自二氧化四氢噻吩-3-基、氧化四氢噻吩-3-基、四氢呋喃-3-基、氧代四氢呋喃-3-基、环戊基、羟基环戊基、羟基丁基、吡啶-4-基甲基、吡啶-3-基甲基和苯基甲基。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R8为二氧化四氢噻吩-3-基。
6.化合物或其可药用盐，所述化合物其选自：
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3S)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3R)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3R)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3S)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
N-环戊基-3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺，
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-环戊基苯甲酰胺，
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(2R)-2-羟基丁基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(1R,2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(3S)-1-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-苄基苯甲酰胺，
3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3RS)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，和
3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺。
7.权利要求1的化合物，其为具有以下结构的3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺或其可药用盐：
8.权利要求1的化合物，其为具有以下结构的3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3R)-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺或其可药用盐：
9.权利要求1的化合物，其为具有以下结构的3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-二氟丙酰基)氨基]-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-1H-吲唑-1-基)-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺或其可药用盐：
10.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐和可药用助剂。
11.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐和可药用稀释剂。
12.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
13.权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐或权利要求10、11或12的药物组合物，用于治疗。
14.权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐或权利要求10、11或12的药物组合物在制备用于治疗糖皮质激素受体介导的病症的药物中的用途。
15.权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐或权利要求10、11或12的药物组合物在制备用于治疗炎症病症的药物中的用途。
16.权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐或权利要求10、11或12的药物组合物在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。
17.权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐或权利要求10、11或12的药物组合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
18.权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐或权利要求10、11或12的药物组合物在制备用于治疗COPD的药物中的用途。
19.权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐与一种或多种选自如下的药物的组合:
● PDE4抑制剂；
● 选择性β2肾上腺素受体激动剂；
● 毒蕈碱性受体拮抗剂；
● 趋化因子受体功能的调节剂；
● p38激酶功能的抑制剂；
● 基质金属蛋白酶的抑制剂；或
● 嗜中性丝氨酸蛋白酶的抑制剂。
20.权利要求19的组合，其中所述基质金属蛋白酶的抑制剂为靶向MMP-2、MMP-9或MMP-12的抑制剂。
21.权利要求19的组合，其中所述嗜中性丝氨酸蛋白酶的抑制剂为靶向嗜中性弹性蛋白酶或蛋白水解酶3的抑制剂。
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