CN101094832A

CN101094832A - 作为糖皮质激素受体调节剂用于治疗炎性疾病的新磺酰胺衍生物

Info

Publication number: CN101094832A
Application number: CN 200580045404
Authority: CN
Inventors: 哈肯·布莱德; 克里斯特·亨里克森; 维杰库马·赫利卡尔; 马蒂·莱皮斯托
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-10-29
Filing date: 2005-10-26
Publication date: 2007-12-26
Also published as: ZA200703201B; SE0402636D0; RU2007115547A

Abstract

式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐；包含它们的组合物，制备它们的方法，和它们在医学治疗(例如调节温血动物中的糖皮质激素受体)中的用途。

Description

作为糖皮质激素受体调节剂用于治疗炎性疾病的新磺酰胺衍生物

本发明涉及磺酰胺衍生物、它们作为药物的用途(例如治疗炎性病症)、包含它们的药物组合物和制备它们的方法。

作为抗炎的磺酰胺衍生物公开在WO 2004/019935和WO 2004/050631中。药学活性的磺酰胺也公开在Arch.Pharm.(1980)313 166-173、J.Med.Chem.(2003)46 64-73、J.Med.Chem(1997)40 996-1004、EP 0031954、EP1190710(WO 200124786)、US 5861401、US 4948809、US3992441和WO99/33786中。

已知某些非甾体化合物与糖皮质激素受体(GR)相互作用，并且由于这种相互作用产生炎症的抑制(例如，参见US6323199)。这类化合物在消炎和新陈代谢作用之间表现出明显的不相关性(dissociation)，这使它们优于早期报道的甾体和非甾体糖皮质激素。本发明提供另外的非甾体化合物，该化合物用作糖皮质激素受体的调节剂(例如激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂)，并且糖皮质激素受体能在其消炎和新陈代谢作用之间具有不相关性。

本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

A是苯基，萘基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，异唑基，吡唑基，苯并噻吩基，喹啉基或异喹啉基，并且A任选被下列基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4氟烷基，C1-4氟烷氧基，吡啶基氧基，苄氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)，NR¹⁰R¹¹，苯氧基(任选被下列基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4氟烷基，C1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁴R¹⁵)，苯基(任选被下列基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4氟烷基，C1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁶R¹⁷)，吡啶基氧基(任选被下列基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4氟烷基，C1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁸R¹⁹)或吡唑基(任选被下列基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4氟烷基，C1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR²⁰R²¹)；

R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基；

R¹是氢，C1-6烷基，苯基，吡啶基C(O)，C_3-6环烷基，(C_3-6环烷基)CH₂或C_3-4烯基；

L是键，C_1-4亚烷基(任选被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)，C_1-4亚烷基-NH(任选被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)，CH₂C(O)NH，CH(CH₃)C(O)NH，C_1-4亚烷基-O(任选被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)，C_1-4亚烷基-S(任选被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)，C_1-4亚烷基-S(O)(任选被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)或C_1-4亚烷基-S(O)₂(任选被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)；

W是环己基，苯基，亚甲基二氧苯基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，异唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，二氢吲哚基，二氢吲哚满基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌琳基，酞嗪基，[1，8]-二氮杂萘基，[1，6]-二氮杂萘基，喹啉-2(1H)-酮基，异喹啉-1(2H)-酮基，酞嗪-1(2H)酮基，1H-吲唑基，1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮基，异二氢吲哚-1-酮基，3，4-二氢-1H-异色烯-1-酮基(3，4-dihydro-1H-isochromen-1-onyl)或1H-异色烯-1-酮基(1H-isochromen-1-onyl)；

W任选被下列基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4氟烷基，C1-4氟烷氧基，硝基，氰基，OH，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，苄氧基，咪唑基，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹²R¹³；

R¹²和R¹³独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基。

式I化合物可以以不同的异构形式(如对映体、非对映体、几何异构体或互变异构体)存在。本发明包括所有这类异构体和任意比例的异构体的混合物。

合适的盐包括酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐或丙二酸盐。

式I化合物可作为溶剂化物(如水合物)存在，本发明包括所有这类溶剂化物。

烷基基团和部分为直链或支链的，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。

卤代烷基包含例如1至6个卤素原子，例如1、2、3、4或5个卤素(例如氟或氯)原子。它是例如，CHF₂，CF₃，CH₂CF₃，C₂F₅或CH₂Cl。卤代烷氧基包含例如1至6个卤素原子，例如1、2、3、4或5个卤素(例如氟或氯)原子。它是例如，OCHF₂，OCF₃，OCH₂CF₃，OC₂F₅或OCH₂Cl。

氟烷基包含例如1至6个氟原子，例如1、2、3、4或5个氟原子。它是例如，CHF₂，CF₃，CH₂CF₃或C₂F₅。氟烷氧基包含例如1至6个氟原子，例如1、2、3、4或5个氟原子。它是例如，OCHF₂，OCF₃，OCH₂CF₃或OC₂F₅。

环烷基是，例如环丙基，环戊基或环己基。

在一个具体方面中，本发明提供了用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，喹啉基或异喹啉基，并且A任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，CF₃，OCF₃，吡啶基氧基，苄氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)，NR¹⁰R¹¹，苯氧基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，CF₃，OCF₃，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁴R¹⁵)或苯基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，CF₃，OCF₃，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁶R¹⁷)；R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基；R¹是氢，C_1-6烷基，苯基，吡啶基C(O)，C_3-6环烷基，(C_3-6环烷基)CH₂或C_3-4烯基；L是键，C_1-4亚烷基(任选被C_1-4烷基取代)，C_1-4亚烷基-NH(任选被C_1-4烷基取代)，CH₂C(O)NH，CH(CH₃)C(O)NH，C_1-4亚烷基-O(任选被C_1-4烷基取代)；C_1-4亚烷基-S(任选被C_1-4烷基取代)；C_1-4亚烷基-S(O)(任选被C_1-4烷基取代)；C_1-4亚烷基-S(O)₂(任选被C_1-4烷基取代)；W是苯基，亚甲基二氧苯基(methylenedioxyphenyl)，噻唑基，异唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，二氢吲哚基，二氢吲哚满基(dihydroindolinyl)，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌琳基，酞嗪基(phthalazinyl)，[1，8]-二氮杂萘基([1，8]-naphthiridinyl)或[1，6]-二氮杂萘基；W任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，CF₃，OCF₃，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，苄氧基，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹²R¹³；R¹²和R¹³独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基。

在本发明的另外方面中，提供了用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基或异喹啉基，并且A任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，CF₃，OCF₃，苯氧基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)，苯基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)，吡啶基氧基，苄氧基，硝基，氰基，S(O)₂NH₂，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁰R¹¹；R¹⁰和R¹¹独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基；R¹是氢，C_1-6烷基，苯基，吡啶基C(O)，环己基，环己基CH₂或C_3-4烯基；L是键，C_1-4亚烷基(任选被C_1-4烷基取代)，C_1-4亚烷基-NH(任选被C_1-4烷基取代)，CH₂C(O)NH或C_1-4亚烷基-O(任选被C_1-4烷基取代)；W是苯基，苯并呋喃基，吲哚基，四氢喹啉基，噻唑基，吡啶基，异唑基，嘧啶基或1，3，5-三嗪基，并且W任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，CF₃，OCF₃，苄氧基，硝基，氰基，S(O)₂NH₂，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹²R¹³；R¹²和R¹³独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基。

在进一步方面中，本发明提供了用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基或异喹啉基，并且A任选被下列基团取代：卤素(例如氟，氯或溴)，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，硝基，苯氧基(任选被C_1-4烷基取代)，苯基(任选被卤素(例如氟)取代)，吡啶基氧基或N(C_1-4烷基)₂；R¹是氢，C_1-6烷基，苯基，吡啶基C(O)，环己基，环己基CH2或C_3-4烯基，L是键，C_1-4亚烷基(任选被C_1-4烷基取代)，C_1-4亚烷基-NH(任选被C_1-4烷基取代)，CH₂C(O)NH或C_1-4亚烷基-O(任选被C_1-4烷基取代)；W是苯基，苯并呋喃基，吲哚基，四氢喹啉基，噻唑基，吡啶基，异唑基，嘧啶基或1，3，5-三嗪基，并且W任选被下列基团取代：卤素(例如氯或溴)，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C(O)(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，NO₂，CO₂(C_1-4烷基)或N(C_1-4烷基)₂。

在另外方面中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，喹啉基或异喹啉基，并且A任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，CF₃，OCF₃，吡啶基氧基，苄氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)，NR¹⁰R¹¹，苯氧基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，CF₃，OCF₃，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁴R¹⁵)或苯基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，CF₃，OCF₃，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁶R¹⁷)；R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基；R¹是氢，C_1-6烷基，苯基，吡啶基C(O)，C_3-6环烷基，(C_3-6环烷基)CH₂或C_3-4烯基；L是键，C_1-4亚烷基(任选被C_1-4烷基取代)，C_1-4亚烷基-NH(任选被C_1-4烷基取代)，CH₂C(O)NH，CH(CH₃)C(O)NH，C_1-4亚烷基-O(任选被C_1-4烷基取代)；C_1-4亚烷基-S(任选被C_1-4烷基取代)；C_1-4亚烷基-S(O)(任选被C_1-4烷基取代)；C_1-4亚烷基-S(O)₂(任选被C_1-4烷基取代)；W是苯基，亚甲基二氧苯基，噻唑基，异唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，二氢吲哚基，二氢吲哚满基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌琳基，酞嗪基，[1，8]-二氮杂萘基或[1，6]-二氮杂萘基；W任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，CF₃，OCF₃，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，苄氧基，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹²R¹³；R¹²和R¹³独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基。

在进一步方面中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基或异喹啉基，并且A任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，CF₃，OCF₃，苯氧基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)，苯基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)，吡啶基氧基，苄氧基，硝基，氰基，S(O)₂NH₂，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁰R¹¹；R¹⁰和R¹¹独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基；R¹是氢，C_1-6烷基，苯基，吡啶基C(O)，环己基，环己基CH₂或C_3-4烯基；L是键，C_1-4亚烷基(任选被C_1-4烷基取代)，C_1-4亚烷基-NH(任选被C_1-4烷基取代)，CH₂C(O)NH或C_1-4亚烷基-O(任选被C_1-4烷基取代)；W是苯基，苯并呋喃基，吲哚基，四氢喹啉基，噻唑基，吡啶基，异唑基，嘧啶基或1，3，5-三嗪基，并且W任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，CF₃，OCF₃，苄氧基，硝基，氰基，S(O)₂NH₂，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹²R¹³；R¹²和R¹³独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基。

在更进一步方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中：A是苯基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基)，吡啶基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基)或吡唑基(任选被下列基团取代：C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基或苯基它本身任选被卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基取代))。

在另外的方面，本发明提供了式(I)化合物，其中L是C₃亚烷基(被下列取代：C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基)，C_2-4亚烷基-NH(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)，CH₂C(O)NH，CH(CH₃)C(O)NH，C_2-4亚烷基-O(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)，C_2-4亚烷基-S(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)，C_2-4亚烷基-S(O)(任选被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)或C_2-4亚烷基-S(O)₂(任选被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)；其中C_1-4烷基是例如甲基或乙基；C_1-4卤代烷基是例如CF₃。

在又一个的方面，本发明提供了式(I)化合物，其中L是C₃亚烷基(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)，C_2-4亚烷基-NH(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)或C_2-4亚烷基-O(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)；其中C_1-4烷基是例如甲基或乙基；C_1-4卤代烷基是例如CF₃。

在进一步方面，本发明提供了式(I)化合物，其中L是C₃亚烷基(被C_1-4烷基取代)，C₂亚烷基-NH(被C_1-4烷基取代)或C₂亚烷基-O(被C_1-4烷基取代)；其中C_1-4烷基是例如甲基或乙基。L是例如C₂亚烷基-NH(被C_1-4烷基取代)。L是例如C₂亚烷基-O(被C_1-4烷基取代)。

在更进一步方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中L是CH(CH₃)CH₂CH₂(例如S-构型)，CH(CH₃)CH₂NH(例如S-构型)，CH(CH₃)CH₂O(例如S-构型)，CH(C₂H₅)CH₂CH₂(例如S-构型)，CH(C₂H₅)CH₂NH(例如S-构型)，CH(C₂H₅)CH₂O(例如S-构型)或CH(CF3)CH₂CH₂(例如S-构型)。

在另一个方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中L是：CH(CH₃)CH₂NH(例如S-构型)或它提供了式(I)的化合物，其中L是CH(CH₃)CH₂O(例如S-构型)。

在又一个方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中W是：苯基，吡啶基，吲哚基(例如吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基或吲哚-7-基)，吲唑基(例如吲唑-4-基，吲唑-5-基，吲唑-6-基或吲唑-7-基)，喹啉基(例如喹啉-5-基)或异喹啉基(例如异喹啉-5-基)。

在进一步方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中W是：吲哚基(例如吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基或吲哚-7-基)，吲唑基(例如吲唑-4-基，吲唑-5-基，吲唑-6-基或吲唑-7-基)，喹啉基(例如喹啉-5-基)或异喹啉基(例如异喹啉-5-基)。

在更进一步方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中W是：吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基，吲哚-7-基，吲唑-4-基，吲唑-5-基，吲唑-6-基，吲唑-7-基，喹啉-5-基或异喹啉-5-基。

在另一个方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中W是：吲唑-4-基，吲唑-5-基，吲唑-6-基，吲唑-7-基或喹啉-5-基。

在又一个方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中W任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，CF₃，C_1-4烷氧基，OCF₃，苯基(它本身任选被卤素、C_1-4烷基、CF₃、C_1-4烷氧基或OCF₃取代)或C(O)NH₂。

在进一步方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中L是：C_1-4亚烷基(任选被C_1-4烷基取代)或C_1-4亚烷基-O(任选被C_1-4烷基取代)；例如L是CH(CH₃)CH₂O，CH₂CH₂O，CH(CH₃)(CH₂)₂或(CH₂)₃。

在本发明的另一个方面，L是C_1-4亚烷基(任选被C_1-4烷基取代)或C_1-4亚烷基-O(任选被C_1-4烷基取代)。

在又一个方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中R¹是氢。

在更进一步方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中W是：亚甲基二氧苯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，二氢吲哚基，二氢吲哚满基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌琳基，酞嗪基，[1，8]-二氮杂萘基或[1，6]-二氮杂萘基，各基团如上所述任选被取代。在本发明的另一个方面，W通过其结构的苯环部分中的环-碳与L连接(参见例如实施例77，78，79，80或83)。

在更进一步方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是：苯基，萘基或噻吩基，并且A任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，CF₃，OCF₃，苯氧基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)，苯基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)，吡啶基氧基，苄氧基，硝基，氰基，S(O)₂NH₂，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁰R¹¹；R¹⁰和R¹¹独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基；R¹是氢；L是C_1-4亚烷基(任选被C_1-4烷基取代)或C_1-4亚烷基-O(任选被C_1-4烷基取代)；W是苯基，任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，CF₃，OCF₃，苄氧基，硝基，氰基，S(O)₂NH₂，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹²R¹³；R¹²和R¹³独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基。

在更进一步方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是：苯基，萘基或噻吩基，并且A任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，CF₃，OCF₃，苯氧基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)，苯基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)，吡啶基氧基，硝基或氰基；R¹是氢；L是C_1-4亚烷基(任选被C_1-4烷基取代)或C_1-4亚烷基-O(任选被C_1-4烷基取代)；W是苯基，任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，CF₃，OCF₃，硝基或氰基。

在另一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐{例如不是盐形式的化合物}，其中A是：苯基，萘基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，异唑基，吡唑基，苯并噻吩基，喹啉基或异喹啉基，并且A任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，吡啶基氧基，苄氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)，NR¹⁰R¹¹，苯氧基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁴R¹⁵)，苯基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁶R¹⁷)，吡啶基氧基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁸R¹⁹)或吡唑基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR²⁰R²¹)；R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基；R¹是氢；L是C₃亚烷基(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)，C_2-4亚烷基-NH(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)或C_2-4亚烷基-O(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代){例如L是C3亚烷基(被C_1-4烷基取代)，C₂亚烷基-NH(被C_1-4烷基取代)或C₂亚烷基-O(被C_1-4烷基取代)}；W是环己基，苯基，亚甲基二氧苯基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，异唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，二氢吲哚基，二氢吲哚满基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌琳基，酞嗪基，[1，8]-二氮杂萘基，[1，6]-二氮杂萘基，喹啉-2(1H)-酮基，异喹啉-1(2H)-酮基，酞嗪-1(2H)-酮基，1H-吲唑基，1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮基，异二氢吲哚-1-酮基，3，4-二氢-1H-异色烯-1-酮基或1H-异色烯-1-酮基；W任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，硝基，氰基，OH，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，苄氧基，咪唑基，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹²R¹³；R¹²和R¹³独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基。

在又一个方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中A是：苯基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基)，吡啶基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基)或吡唑基(任选被下列基团取代：C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基或苯基(它本身任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基))；R¹是氢；L是C₃亚烷基(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)，C_2-4亚烷基-NH(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)或C_2-4亚烷基-O(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代){例如L是C₃亚烷基(被C_1-4烷基取代)，C₂亚烷基-NH(被C_1-4烷基取代)或C₂亚烷基-O(被C_1-4烷基取代)}；W是苯基，吡啶基，吲哚基(例如吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基或吲哚-7-基)，吲唑基(例如吲唑-4-基，吲唑-5-基，吲唑-6-基或吲唑-7-基)，喹啉基(例如喹啉-5-基)或异喹啉基(例如异喹啉-5-基){例如W是吲哚基(例如吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基或吲哚-7-基)，吲唑基(例如吲唑-4-基，吲唑-5-基，吲唑-6-基或吲唑-7-基)，喹啉基(例如喹啉-5-基)或异喹啉基(例如异喹啉-5-基)}；其中W任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，CF₃，C_1-4烷氧基，OCF₃，苯基(它本身任选被卤素、C_1-4烷基、CF₃、C_1-4烷氧基或OCF₃取代)或C(O)NH₂。

在进一步方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中A是：苯基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基)，吡啶基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基)或吡唑基(任选被下列基团取代：C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基或苯基(它本身任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基))；R¹是氢；L是C₃亚烷基(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)，C_2-4亚烷基-NH(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)或C_2-4亚烷基-O(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代){例如L是C₃亚烷基(被C_1-4烷基取代)，C₂亚烷基-NH(被C_1-4烷基取代)或C₂亚烷基-O(被C_1-4烷基取代)}；W是吲唑-4-基，吲唑-5-基，吲唑-6-基，吲唑-7-基或喹啉-5-基；其中W任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，CF₃，C_1-4烷氧基，OCF₃，苯基(它本身任选被卤素、C_1-4烷基、CF₃、C_1-4烷氧基或OCF₃取代)。

在另一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐{例如化合物不是盐形式}，其中A是：苯基，萘基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，异唑基，吡唑基，苯并噻吩基，喹啉基或异喹啉基，并且A任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，吡啶基氧基，苄氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)，NR¹⁰R¹¹，苯氧基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁴R¹⁵)，苯基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)N-H₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁶R¹⁷)，吡啶基氧基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁸R¹⁹)或吡唑基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR²⁰R²¹)；R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基；R¹是氢；L是CH(CH₃)CH₂CH₂(例如S-构型)，CH(CH₃)CH₂NH(例如S-构型)，CH(CH₃)CH₂O(例如S-构型)，CH(C₂H₅)CH₂CH₂(例如S-构型)，CH(C₂H₅)CH₂NH(例如S-构型)，CH(C₂H₅)CH₂O(例如S-构型)或CH(CF₃)CH₂CH₂(例如S-构型)；W是环己基，苯基，亚甲基二氧苯基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，异唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，二氢吲哚基，二氢吲哚满基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌琳基，酞嗪基，[1，8]-二氮杂萘基，[1，6]-二氮杂萘基，喹啉-2(1H)-酮基，异喹啉-1(2H)-酮基，酞嗪-1(2H)-酮基，1H-吲唑基，1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮基，异二氢吲哚-1-酮基，3，4-二氢-1H-异色烯-1-酮基或1H-异色烯-1-酮基；W任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，硝基，氰基，OH，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，苄氧基，咪唑基，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹²R¹³；R¹²和R¹³独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基。

在又一个方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中A是：苯基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基)，吡啶基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基)或吡唑基(任选被下列基团取代：C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基或苯基(它本身任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基))；R¹是氢；L是CH(CH₃)CH₂CH₂(例如S-构型)，CH(CH₃)CH₂NH(例如S-构型)，CH(CH₃)CH₂O(例如S-构型)，CH(C₂H₅)CH₂CH₂(例如 S-构型)，CH(C₂H₅)CH₂NH(例如S-构型)，CH(C₂H₅)CH₂O(例如S-构型)或CH(CF₃)CH₂CH₂(例如S-构型)；W是苯基，吡啶基，吲哚基(例如吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基或吲哚-7-基)，吲唑基(例如吲唑-4-基，吲唑-5-基，吲唑-6-基或吲唑-7-基)，喹啉基(例如喹啉-5-基)或异喹啉基(例如异喹啉-5-基){例如W是吲哚基(例如吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基或吲哚-7-基)，吲唑基(例如吲唑-4-基，吲唑-5-基，吲唑-6-基或吲唑-7-基)，喹啉基(例如喹啉-5-基)或异喹啉基(例如异喹啉-5-基)}；其中W任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，CF₃，C_1-4烷氧基，OCF₃，苯基(它本身任选被卤素、C_1-4烷基、CF₃、C_1-4烷氧基或OCF₃取代)或C(O)NH₂。

在进一步方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中A是：苯基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基)，吡啶基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基)或吡唑基(任选被下列基团取代：C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基或苯基(它本身任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基))；R¹是氢；L是CH(CH₃)CH₂CH₂(例如S-构型)，CH(CH₃)CH₂NH(例如S-构型)，CH(CH₃)CH₂O(例如S-构型)，CH(C₂H₅)CH₂CH₂(例如S-构型)，CH(C₂H₅)CH₂NH(例如S-构型)，CH(C₂H₅)CH₂O(例如S-构型)或CH(CF₃)CH₂CH₂(例如S-构型)；W是吲唑-4-基，吲唑-5-基，吲唑-6-基，吲唑-7-基或喹啉-5-基；其中W任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，CF₃，C_1-4烷氧基，OCF₃，苯基(它本身任选被卤素、C_1-4烷基、CF₃、C_1-4烷氧基或OCF₃取代)。

在另一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐{例如化合物不是盐形式}，其中A是：苯基，萘基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，异唑基，吡唑基，苯并噻吩基，喹啉基或异喹啉基，并且A任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，吡啶基氧基，苄氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)，NR¹⁰R¹¹，苯氧基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁴R¹⁵)，苯基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁶R¹⁷)，吡啶基氧基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁸R¹⁹)或吡唑基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR²⁰R²¹)；R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基；R¹是氢；L是CH(CH₃)CH₂NH(例如S-构型)或L是CH(CH₃)CH₂O(例如S-构型)；W是环己基，苯基，亚甲基二氧苯基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，异唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，二氢吲哚基，二氢吲哚满基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌琳基，酞嗪基，[1，8]-二氮杂萘基，[1，6]-二氮杂萘基，喹啉-2(1H)-酮基，异喹啉-1(2H)-酮基，酞嗪-1(2H)-酮基，1H-吲唑基，1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮基，异二氢吲哚-1-酮基，3，4-二氢-1H-异色烯-1-酮基或1H-异色烯-1-酮基；W任选被下列基团取代：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4氟烷基，C_1-4氟烷氧基，硝基，氰基，OH，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，苄氧基，咪唑基，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹²R¹³；R¹²和R¹³独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基。

在又一个方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中A是：苯基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基)，吡啶基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基)或吡唑基(任选被下列基团取代：C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基或苯基(它本身任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基))；R¹是氢；L是CH(CH₃)CH₂NH(例如S-构型)或L是CH(CH₃)CH₂O(例如S-构型)；W是苯基，吡啶基，吲哚基(例如吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基或吲哚-7-基)，吲唑基(例如吲唑-4-基，吲唑-5-基，吲唑-6-基或吲唑-7-基)，喹啉基(例如喹啉-5-基)或异喹啉基(例如异喹啉-5-基){例如W是吲哚基(例如吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基或吲哚-7-基)，吲唑基(例如吲唑-4-基，吲唑-5-基，吲唑-6-基或吲唑-7-基)，喹啉基(例如喹啉-5-基)或异喹啉基(例如异喹啉-5-基)}；其中W任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，CF₃，C_1-4烷氧基，OCF₃，苯基(它本身任选被卤素、C_1-4烷基、CF₃、C_1-4烷氧基或OCF₃取代)或C(O)NH₂。

在进一步方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中A是：苯基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基)，吡啶基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基)或吡唑基(任选被下列基团取代：C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基或苯基(它本身任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基))；R¹是氢；L是CH(CH₃)CH₂NH(例如S-构型)或L是CH(CH₃)CH₂O(例如S-构型)；W是吲唑-4-基，吲唑-5-基，吲唑-6-基，吲唑-7-基或喹啉-5-基；其中W任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，CF₃，C_1-4烷氧基，OCF₃，苯基(它本身任选被卤素、C_1-4烷基、CF₃、C_1-4烷氧基或OCF₃取代)。

在更进一步方面，本发明提供了下列化合物：

4-溴-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯磺酰胺；

4-氯-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯磺酰胺；

4-溴-2-甲基-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯磺酰胺；

N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺；

4-甲氧基-2，3，6-三甲基-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯磺酰胺；

4-叔丁基-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯磺酰胺；

N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-4-苯氧基-苯磺酰胺；

4’-氟-联苯基-4-磺酸(1-甲基-3-苯基-丙基)-酰胺；

N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-4-丙基-苯磺酰胺；

N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺；

4-(1，1-二甲基-丙基)-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯磺酰胺；

N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺；

联苯基-4-磺酸(1-甲基-3-苯基-丙基)-酰胺；

5-溴-噻吩-2-磺酸(1-甲基-3-苯基-丙基)-酰胺；

4-正丁氧基-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯磺酰胺；

2，4，6-三甲基-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯磺酰胺；

N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-3-对-甲苯氧基苯磺酰胺；

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-3-硝基-苯磺酰胺；

4-溴-N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-苯磺酰胺；

N-{4-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺；

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-硝基-苯磺酰胺；

4-溴-N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-2-甲基-苯磺酰胺；

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺；

4-叔丁基-N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-苯磺酰胺；

4-氰基-N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-苯磺酰胺；

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]4-苯氧基-苯磺酰胺；

4’-氟-联苯基-4-磺酸[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺；

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-丙基-苯磺酰胺；

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰胺；

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰胺；

萘-2-磺酸[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺；

联苯基-4-磺酸[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺；

5-溴-噻吩-2-磺酸[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺；

2-溴-N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-苯磺酰胺；

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-3-甲氧基-苯磺酰胺；

4-正丁氧基-N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-苯磺酰胺；

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-(吡啶-2-基氧基)-苯磺酰胺；

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺；

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-3-对-甲苯氧基苯磺酰胺；

4-溴-2-甲基-N-(2-苯氧基-乙基)-苯磺酰胺；

N-(2-苯氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺；

4-(1，1-二甲基-丙基)-N-(2-苯氧基-乙基)-苯磺酰胺；

联苯基-4-磺酸(2-苯氧基-乙基)-酰胺；

2，4，6-三甲基-N-(2-苯氧基-乙基)-苯磺酰胺；

4-溴-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺；

4-溴-2-甲基-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺；

N-(3-苯基-丙基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺；

4-甲氧基-2，3，6-三甲基-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺；

4-叔丁基-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺；

4-苯氧基-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺；

4’-氟-联苯基-4-磺酸(3-苯基-丙基)-酰胺；

N-(3-苯基-丙基)-4-丙基-苯磺酰胺；

4-(4-氟-苯氧基)-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺；

4-(1，1-二甲基-丙基)-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺；

萘-2-磺酸(3-苯基-丙基)-酰胺；

联苯基-4-磺酸(3-苯基-丙基)-酰胺；

5-溴-噻吩-2-磺酸(3-苯基-丙基)-酰胺；

2，4，6-三甲基-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺；

N-(3-苯基-丙基)-3-对-甲苯氧基苯磺酰胺；

N-[(1S)-2-(5-异喹啉基氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-[(1S)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(5-喹啉基氧基)乙基]苯磺酰胺；

N-[(1S)-2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(4-喹啉基氧基)乙基]苯磺酰胺；

2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(4-喹唑啉基氧基)乙基]苯磺酰胺；

2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(8-喹啉基氧基)乙基]苯磺酰胺；

5-氟-2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺；

2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)-5-甲基苯甲酰胺；

2-羟基-6-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺；

5-氯-2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺；

2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)-4-甲基苯甲酰胺；

2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺；

4-氟-2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺；

4-氯-2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺；

5-氰基-2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺；

2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)-5-甲氧基苯甲酰胺；

3-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)-4-甲基苯甲酰胺；

2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺；

2，5-二氯-N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]噻吩-3-磺酰胺；

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰胺；

1-(二氟甲基)-N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-2，5-二甲基呋喃-3-磺酰胺；

2，5-二氯-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]噻吩-3-磺酰胺；

3-溴-5-氯-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]噻吩-2-磺酰胺；

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]噻吩-2-磺酰胺；

1-(二氟甲基)-N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-5-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；

5-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰胺；

5-氯-N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]噻吩-2-磺酰胺；

5-氯-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]噻吩-2-磺酰胺；

4-({[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]氨基}磺酰基)-2，5-二甲基-3-糠酸甲酯；

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]噻吩-3-磺酰胺；

1-乙基-N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-1H-吡唑-4-磺酰胺；

2-[((2S)-2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺；

1-(二氟甲基)-3，5-二甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-磺酰胺；

N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]-5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]噻吩-2-磺酰胺；

1-乙基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-磺酰胺；

2-({(2S)-2-[({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}磺酰基)-氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺；

2-[((2S)-2-{[(2，5-二甲基-3-噻吩基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺；

2，5-二甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]呋喃-3-磺酰胺；

2-[((2S)-2-{[(2，5-二甲基-3-呋喃基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺；

2-{[(2S)-2-({[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基}氨基)丙基]-氧基}苯甲酰胺；

1-乙基-N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-3，5-二甲基异唑-4-磺酰胺；

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-2，5-二甲基噻吩-3-磺酰胺；

2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(8-甲基喹啉-5-基)氨基]乙基}-苯磺酰胺；

2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(6-甲基喹啉-5-基)氨基]乙基}-苯磺酰胺；

N-[(1S)-2-(1H-吲唑-4-基氨基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氨基)乙基]苯磺酰胺；

N-[(1S)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

2，4，6-三甲基-N-{(1 S)-1-甲基-2-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]乙基}-苯磺酰胺；

N-[(1S)-2-(1H-吲唑-5-基氨基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-((1S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-[(1S)-2-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-[(1S)-2-(3-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-[(1S)-2-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-[2-(3，5-二甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-[2-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-{2-[(2-溴代吡定-3-基)氧基]-1-甲基乙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

2，4，6-三甲基-N-{1-甲基-2-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]乙基}苯磺酰胺；

2-{2-[(基磺酰基)氨基]丙氧基}-N-甲基苯甲酰胺；

4-{2-[(基磺酰基)氨基]丙氧基}苯甲酰胺；

N-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]-1-甲基乙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-[(1S)-2-(3，4-二甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-(2-{2-[(基磺酰基)氨基]丙氧基}苯基)乙酰胺；

N-{2-[(6-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-甲基乙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-[(1S)-2-(2H-吲唑-3-基氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

4-甲基-N-[3-苯基-1-(三氟甲基)丙基]苯磺酰胺；

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-2，4-二甲基苯磺酰胺；

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-3，4-二甲基苯磺酰胺；

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-2，5-二甲基苯磺酰胺；

2，4-二甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺；

3，4-二甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺；

2-[((2S)-2-{[(2，4-二甲基苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺；

2，5-二甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺；

2-[((2S)-2-{[(3，4-二甲基苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺；

N-(2-苯胺基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；

N-(2-苯胺基乙基)-4’-氟联苯基-4-磺酰胺；

N-(2-苯胺基乙基)-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰胺；

N-(2-苯胺基乙基)-4-溴-2-甲基苯磺酰胺；

1-(4-氟苯基)-N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰胺；

N，2，4，6-四甲基-N-[(1S)-1-甲基-3-苯基丙基]苯磺酰胺；

2，4，6-三甲基-N-{1-[(喹啉-5-基氧基)甲基]丙基}苯磺酰胺；

5-氯-2-{2-[(基磺酰基)氨基]丁氧基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-6-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺；

5-氯-2-{[(2S)-2-({[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙基]氧基}苯甲酰胺；

5-氯-2-{[(2S)-2-({[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙基]氧基}-苯甲酰胺；

5-氯-2-{[(2S)-2-({[3-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙基]氧基}苯甲酰胺；

2，4，5-三氯-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺；

5-氯-2-{[(2S)-2-({[3-(3，4-二氯苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙基]氧基}-苯甲酰胺；

3-(4-氯苯氧基)-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺；

5-氯-2-[((2S)-2-{[(2，4-二氯-5-氟苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺；

5-氯-2-{[(2S)-2-({[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙基]氧基}苯甲酰胺；

5-氯-2-[((2S)-2-{[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺；

4-(4-氟苯氧基)-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺；

5-氯-2-[((2S)-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺；

3-氰基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺；

2，4-二氯-5-氟-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺；

2-[((2S)-2-{[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]-5-氯苯甲酰胺；

5-氯-2-[((2S)-2-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺；

5-氯-2-{[(2S)-2-({[4’-(三氟甲基)联苯基-4-基]磺酰基}氨基)丙基]氧基}-苯甲酰胺；

4-(4-甲氧基苯氧基)-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺；

5-氯-2-[((2S)-2-{[(6-苯氧基吡啶-3-基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺；

5-溴-6-氯-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]吡啶-3-磺酰胺；

5-溴-2-甲氧基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺；

N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；

5-氯-2-[((2S)-2-{[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺；

2-({(2S)-2-[(1-苯并噻吩-2-基磺酰基)氨基]丙基}氧基)-5-氯苯甲酰胺；

5-氯-2-[((2S)-2-{[(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]-苯甲酰胺；

5-氯-2-[((2S)-2-{[(5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]-苯甲酰胺；

5-氯-2-[((2S)-2-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]-苯甲酰胺；

2-{[(2S)-2-({[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙基]氧基}-5-氯苯甲酰胺；

2，4，6-三氯-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺；

4-甲氧基-2，3，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]-苯磺酰胺；或

4-溴-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]-2-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺；

或其药学上可接受的盐。

式(I)化合物可以使用本领域公开方法或其修改方法制备，或使用下面实施例中公开的方法或其修改方法制备。用于制备方法的起始原料可商业购买，或可以按照文献方法或修改的文献方法制备。

例如，可以如下制备本发明的化合物：

在-10℃至50℃范围的温度，于合适的溶剂(例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中，偶合式(II)的化合物与式(III)的化合物

其中Y是离去基团(例如氯)，

其中A、L、W和R¹如前述所定义。

本发明还提供式(I)化合物的制备方法。

由于式(I)化合物具有结合到糖皮质激素受体的能力，因此它们能用作抗炎剂，并还显示出抗应变性、免疫抑制和抗增殖性作用。因此，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用作治疗或预防哺乳动物(如人)中的以下病理状态的药物：

(i)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的肺病：

·任意来源的慢性阻塞性肺病，主要是支气管哮喘

·不同来源的支气管炎

·各种形式的再构造性肺病(restructive lung disease)，主要是变应性肺泡炎

·各种形式的肺水肿，主要是中毒性肺水肿

·结节病(sarcoidoses)和肉芽肿病(granulomatoses)，如Boeck病

(ii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的风湿性疾病/自身免疫疾病/变性关节病：

·各种形式的风湿性疾病，尤其是类风湿性关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛、胶原性疾病(collagenoses)

·反应性关节炎

·其它来源的炎症性软组织疾病(inflammatory soft-tissuedisease)

·变性关节病中的关节炎病状(arthroses)

·创伤性关节炎(traumatic arthritide)

·其它来源的胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、结节性多动脉炎、颞动脉炎

·斯耶格伦综合征(Sjgren′s syndrome)、斯蒂尔综合征(Still′ssyndrome)、费尔蒂综合征(Felty′s syndrome)

(iii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的变应反应：

·各种形式的变应性反应，例如血管神经性水肿(Quincke′sedema)、花粉症、昆虫咬伤、对药剂、血液衍制备品(bloodderivative)、造影剂等的变应性反应、过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎

(iv)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的皮肤病：

·特应性皮炎(主要是儿童)

·牛皮癣

·红斑病(erythematous disease)，由不同病原例如辐射、化学物品、烧伤等触发

·酸性灼伤(acid burn)

·大疱性皮肤病

·苔癣样疾病

·痒(例如过敏性来源的痒)

·脂溢性湿疹

·酒渣鼻(rosacea)

·寻常型天疱疮

·渗出性多形性红斑

·结节性红斑

·龟头炎

·外阴炎

·炎症性脱发，如斑秃

·皮肤T-细胞淋巴瘤

(v)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的肾病：

·肾病综合征

·各种肾炎

(vi)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的肝病：

·急性肝细胞分裂(acute liver cell decomposition)

·不同来源的急性肝炎，例如病毒、毒素或药剂引起的，

·慢性攻击性肝炎和/或慢性间歇性肝炎

(vii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的胃肠疾病：

·节段性回肠炎(克罗恩病)

·溃疡性结肠炎

·其它来源的肠胃炎，例如先天口炎性腹泻(native sprue)(viii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的直肠病：

·肛门湿疹(anal eczema)

·龟裂(fissure)

·痔疾

·特发性直肠炎

(ix)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的眼病：

·变应性角膜炎(allergic keratitis)，色素层炎性虹膜炎(uvenitisiritis)

·结膜炎

·睑炎

·视神经炎

·脉络膜炎

·交感性眼炎

(x)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的耳-鼻-喉区疾病：

·变应性鼻炎，花粉症

·外耳炎，例如由接触性皮炎、感染等引起的

·中耳炎

(xi)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的神经疾病(Neurological disease)：

·脑水肿，主要是肿瘤引起的脑水肿

·多发性硬化

·急性脑脊髓炎

·不同形式的惊厥，例如婴儿点头状痉挛

(xii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的血液病：

·获得性溶血性贫血(acquired haemolytic anemia)

·特发性血小板减少(idiopathic thrombocytopenia)

(xiii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的肿瘤病：

·急性淋巴细胞性白血病(acute lymphatic leukaemia)

·恶性淋巴瘤

·淋巴肉芽肿病(lymphogranulomatoses)

·淋巴肉瘤

·泛发性转移(extensive metastase)，主要在乳腺癌和前列腺癌中

(xiv)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的内分泌疾病：

·内分泌眼眶病(endocrine orbitopathy)

·甲状腺毒性发作(thyrotoxic crisis)

·德奎尔万氏甲状腺炎(de Quervain’s thyroiditis)

·桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)

·甲状腺功能亢进症

(vx)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的移植；

(xvi)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的重症休克(Severe shockcondition)，例如过敏性休克

(xvii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的替代疗法，具有：

·先天原发性肾上腺机能不全，例如先天性肾上腺性性腺综合征

·后天原发性肾上腺机能不全，例如艾迪生病(Adidison′sdisease)、自身免疫性肾上腺炎、感染后(meta-infective)、肿瘤、转移等

·先天继发性肾上腺机能不全，例如先天性垂体机能减退

·后天继发性肾上腺机能不全，例如感染后(meta-infective)、肿瘤等

(xviii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的呕吐：

·例如在细胞生长抑制剂诱导的呕吐中与5-HT₃-拮抗剂结合。

对上述没有偏见，式(I)化合物还可用于治疗疾病，如：康恩综合征(Conies syndrome)、原发性和继发性醛甾酮过多症、钠滞留增加、镁和钾排泄增加(多尿症)、水滞留增加(increased water retention)、高血压(单一性收缩期高血压和混合型收缩/舒张期高血压)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、巴雷特综合征(Bartter′s Syndrome)、与过度儿茶酚胺水平有关的疾病、舒张和收缩充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿和腹水的肝硬化(cirrhosis with edema and ascites)、食管脉管曲张(oesophagealvaricies)、艾迪生病(Addison′s Disease)、肌无力、皮肤黑色素沉着增多、体重减轻(weight loss)、低血压、低血糖、库欣综合征(Cushing′s Syndrome)、肥胖、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖症、糖尿病、骨质疏松症、多尿症、多饮、炎症、自身免疫性疾病、与器官移植有关的组织排斥、恶性病如白血病和淋巴瘤、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/细胞凋亡、HPA轴机能抑制和调节、皮质醇增多症(hypercortisolemia)、Th1/Th2细胞因子平衡调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少、Little综合征、系统性炎症(systemicinflammation)、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮(discoid lupuserythematosus)、结节性多关节炎(polyartitis nodosa)、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、巨细胞关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、花粉症、变应性鼻炎、接触性皮炎、特应性皮炎、剥脱性皮炎(exfoliativedermatitis)、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、滑囊炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、cinhosis、炎症性脱发(inflammatory scalp alopecia)、脂膜炎、牛皮癣、炎性囊肿(inflamedcyst)、坏疽性脓皮症、寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎症性血管炎、结节病Sweet病、1型反应性麻风、毛细血管瘤、扁平苔藓、结节性红斑痤疮(erythema nodosum acne)、多毛症、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis)、多形红斑(erythema multiform)、皮肤T-细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍(如记忆紊乱)、心境障碍(如抑郁和双相型障碍)、焦虑性障碍和人格障碍。

本文使用的术语“充血性心力衰竭”(CHF)或“充血性心脏病”是指心脏不能有效抽吸足够体积的血液来满足身体组织和器官系统需求的心血管系统的疾病状态(disease state)。通常，CHF特征在于左心室衰竭(心脏收缩失调)和肺内积水，根本的原因在于一种或多种心脏或心血管疾病状态，包括冠状动脉疾病、心肌梗塞、高血压、糖尿病、瓣膜性心脏病和心肌病。术语“舒张充血性心力衰竭”是指特征在于心脏适当松弛和充血的能力受损的CHF疾病状态。相反，术语“收缩充血性心力衰竭”是指特征在于心脏适当收缩和喷血的能力受损的CHF疾病状态。

本领域的技术人员应该认识到，生理疾病可作为“慢性”症状或”急性”发作存在。本文使用的术语“慢性”是指缓慢发展并长期持续的病症。因而，当诊断并治疗慢性病症时，治疗持续整个疾病过程。相反，术语“急性”是指短过程的恶化事件或发作，然后是缓解期。因此，生理疾病的治疗既考虑急性发作又考虑慢性病症。在急性发作中，在症状发作时给药化合物，当症状消失时就断药。

在另一个方面中，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗(如上述治疗)的用途。

在又一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备在制备用于治疗糖皮质激素受体所介导的病症(例如如上所述病症)的药物中的用途。

在进一步方面，本发明提供了式(I)化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎症性(例如关节炎)病症的药物中的用途。

在更进一步方面，本发明提供了式(I)化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗喘家或皮肤病症的药物中的用途。

在另一个方面，本发明提供了式(I)化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗COPD的药物中的用途。

本发明还提供治疗哺乳动物(如人)中糖皮质激素受体介导的病症的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物给药有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

为了使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物的医疗治疗，通常按照标准药物实践将所述活性成分配制成药物组合物。

因此，在另一方面中，本发明提供包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐(活性成分)，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的药物组合物。在又一方面中，本发明提供制备所述组合物的方法，包括混合活性成分，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。取决于给药模式，药物组合物可包括0.05-99％w(重量百分数)、例如0.05-80％w、如0.10-70％w(例如0.10-50％w)的活性成分，所有重量百分数都基于全部组合物。

对于需要治疗的病症，本发明的药物组合物可按照标准方式给药，例如通过局部(如到肺和/或气道或到皮肤)、口服、直肠或肠胃外给药。因此，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可被配制成以下形式，例如气雾剂、粉剂(例如干或可分散的)、片剂、胶囊、糖浆、颗粒剂、水性或油性溶液或混悬剂、(脂质)乳液、栓剂、软膏、霜剂、滴剂或无菌可注射水性或油性溶液或混悬剂。

本发明的合适药物组合物为适合于口服给药的单元剂型的那种，例如包含0.1mg-1g活性成分的片剂或胶囊。

在另一个方面中，本发明的药物组合物为适合静脉内、皮下、关节内或肌内注射的那种。

可使用缓冲液、药学上可接受的助溶剂如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或络合剂如羟基-丙基β-环糊精来辅助配制。

可通过药物领域中熟知的常规过程得到上述制剂。可通过常规手段对片剂进行肠包衣，例如提供邻苯二甲酸醋酸纤维素包衣。

本发明还涉及联合治疗或组合物，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物与用于治疗任何一种上述病症的药剂同时(可能在同一组合物中)或依次给药。

特别地，为了治疗炎性疾病(例如类风湿性关节炎、COPD、哮喘或过敏性鼻炎)，本发明化合物可以与以下药物联合使用：TNF-α抑制剂(如抗-TNF单克隆抗体(例如Remicade、CDP-870和D₂E₇)；或TNF受体免疫球蛋白分子(例如Enbrel)，非选择性的COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康或双氯芬酸，丙酸类例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬或布洛芬，芬那酸类例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)；吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔或依托考昔)；低剂量的甲氨蝶呤，来氟米特；环索奈德、羟氯喹，d-青霉胺或金诺芬，或肠胃外或口服用黄金制剂(oral gold)。

本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物组合：

·白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如：弃留通(zileuton)；ABT-761；芬留顿(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如Zeneca ZD-2138、SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；吲哚和喹啉化合物，例如MK-591，MK-886，和B AYx 1005；

·白细胞三烯LTB₄、LTC₄、LTD₄和LTE₄的受体拮抗剂，选自：吩噻嗪-3-酮，例如L-651，392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195；

·PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；

·抗组胺H₁受体拮抗剂，例如西替立嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(zaelastine)以及扑尔敏(chlorpheniramine)；

·胃保护性H₂受体拮抗剂；

·α₁-和α₂-肾上腺素受体激动剂、血管收缩剂、拟交感神经剂，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧肾上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、萘甲唑林盐酸盐(naphazolinehydrochloride)、羟甲唑啉盐酸盐(oxymetazoline hydrochloride)、四氢唑林盐酸盐(tetrahydrozoline hydrochloride)、赛洛唑啉盐酸盐(xylometazoline hydrochloride)以及乙基去甲肾上腺素盐酸盐；

·抗胆碱能剂，例如异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(titropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)和替仑西平(telenzepine)；

·β₁-至β₄-肾上腺素受体激动剂，例如奥西那林(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albutero)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(sameterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、比托特罗甲磺酸盐(bitolterol mesylate)以及吡布特罗(pirbuterol)；或者甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱(theophylline)和氨茶碱(aminophylline)；色甘酸钠(sodium cromoglycate)；或蕈毒碱性受体(muscarinic receptor)(M1、M2、和M3)拮抗剂；

·胰岛素类生长因子I型(IGF-1)模拟物；

·降低全身性副作用的吸入糖皮质激素，例如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟尼缩松(flunisolide)，曲安奈德(triamcinolone)，二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)，布地奈德(budesonide)，丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)和糠酸莫美松(mometasone furoate)；

·基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-12；

·趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(对C-C家族而言)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族而言)以及对C-X₃-C家族而言的CX₃CR1受体；

·骨质疏松症药物，例如罗咯昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax；

·免疫抑制剂例如FK-506、雷帕霉素(rapamycin)、环孢灵(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathiprine)和甲氨蝶呤(methotrexate)；

·用于治疗AIDS和/或HIV感染的化合物，例如：预防或抑制病毒蛋白gp120结合宿主细胞CD4的试剂{如可溶的CD4(重组体)；抗-CD4抗体(或修饰/重组抗体)例如PRO542；抗gp120抗体(或修饰/重组抗体)；或干扰gp120结合CD4的另一种试剂例如BMS806}；防止被HIV病毒利用结合除CCR5之外的趋化因子受体的试剂{如CXCR4激动剂或拮抗剂或抗-CXCR4抗体}；干扰HIV病毒包膜和细胞膜之间融合的化合物{如抗gp41抗体；enfuvirtide(T-20)或T-1249}；DC-SIGN(还称为CD209)抑制剂{如抗-DC-SIGN抗体或DC-SIGN结合抑制剂}；核苷/核苷酸类似物逆转录酶抑制剂{例如齐多夫定(AZT)、奈韦拉平、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦、阿德福韦或替诺福韦(例如为游离碱或为disoproxil fumarate)}；非核苷类逆转录酶抑制剂{例如奈韦拉平、地拉韦啶或依法韦仑}；蛋白酶抑制剂{例如利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦(例如游离碱或甲磺酸盐)、那非那韦(例如游离碱或甲磺酸盐)、安泼那韦、洛匹那韦或atazanavir(例如游离碱或硫酸盐)}；核糖核苷酸还原酶抑制剂{例如羟基脲}；或抗逆转录病毒药物{例如恩曲他滨}；

·用于治疗骨性关节炎的现有治疗药物，例如非甾类抗炎剂(后文称作NSAID)例如吡罗昔康或双氯芬酸，丙酸类例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸类例如甲芬那酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙酮，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林；COX-2抑制剂例如塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔和依托考昔，止痛剂和关节内治疗剂例如皮质甾类和透明质酸类例如海尔根(hyalgan)和synvisc以及P2X7受体拮抗剂。

本发明进一步还涉及本发明化合物与下述药物的组合使用：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B₁-和B₂-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGF)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK₁或NK₃受体拮抗剂，例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)。

下列化合物举例说明了式(I)化合物

在下面制备实施例中使用下列缩写：

THF 四氢呋喃

TFA 三氟乙酸

DMSO 二甲亚砜

DMF N，N-二甲基甲酰胺

TBAT N，N，N-三丁基丁-1-铵二氟(三苯基)硅酸盐(tributyl

butan-1-aminium difluoro(triphenyl)silicate)

DIEA 二异丙基乙基胺

NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮

App 大约

Sat 饱和

Aq 水溶液

一般方法

在Varian Mercury-VX 300MHz仪器或Varian Unity 400MHz仪器上记录¹H NMR谱。氯仿-d(δ_H 7.27ppm)、乙腈-d3(δ_H 1.95ppm)DMSO-d6(δ_H 2.50ppm)的中央峰用作内标。在配备有APCI电离舱的Hewlett-Packard 1100LC-MS系统上记录低分辨率质谱和精确的物质测定数据。除非另有说明，起始原料是可商业购买的。所有的溶剂和商用试剂是实验室级的，并且原样使用。

下列方法用于LC/MS分析：

方法A：

仪器：Agilent 1100；柱：C₁₈ Waters Symmetry 2.1×30毫米3.5μm；流速：0.7毫升/分钟；Mass：APCI；UV-吸收测量于254nm；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：乙腈+0.1％TFA；梯度：5-95％/B 8分钟，95％B 2分钟。

方法B：仪器：Agilent 1100；柱：Kromasil C₁₈ 3×100毫米5μm；流速1.0毫升/分钟；UV-吸收测量于254nm；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：乙腈+0.1％TFA；梯度10-100％B 20分钟，100％B1分钟。

实施例17

4-溴-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯磺酰胺

将4-溴-苯磺酰氯(120μL 0.3M/THF)与1-甲基-3-苯基-丙胺(100μL0.3M/吡啶)混合，并在室温搅拌过夜，而后减压蒸干。在HPLC-C₁₈上纯化残余物，得到2.1mg(25％)。

¹H NMR(299.944MHz，CDCl₃)δ 7.68(ddt，J＝23.9，8.8，2.1Hz，3H)，7.30-7.15(m，3H)，7.06(dd，J＝6.7，1.6Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，1H)，3.35(q，J＝6.2Hz，1H)，2.57(ddd，J＝29.9，14.0，7.9Hz，3H)，1.71(td，J＝7.8，6.6Hz，2H)，1.10(d，J＝6.6Hz，3H)。

LC(方法A)rt＝6.1min。UV 254nm。

按照类似于实施例17中所描述的方法，使用相应的起始原料，合成实施例18-76。

实施例18

4-氯-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯磺酰胺

¹H NMR(299.944MHz，CDCl₃)δ7.79(dt，J＝9.0，2.2Hz，2H)，7.47(dt，J＝8.9，2.2Hz，2H)，7.30-7.17(m，3H)，7.06(d，J＝6.8Hz，2H)，4.46(d，J＝7.7Hz，1H)，3.37(五重峰，J＝6.7Hz，1H)，2.57(ddd，J＝29.9，14.0，7.8Hz，2H)，1.71(td，J＝7.8，6.6Hz，2H)，1.10(d，J＝6.6Hz，3H)。

LC(方法A)rt＝6.0min。UV 254nm。

实施例19

4-溴-2-甲基-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯磺酰胺

¹H NMR(299.944MHz，CDCl₃)δ7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.28-7.16(m，3H)，7.03-7.00(m，2H)，4.48(s，1H)，3.3(d，J＝5.5Hz，1H)，2.63(s，3H)，2.61-2.45(m，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H)。

LC(方法A)rt＝6.5min。UV 254nm。

实施例20

N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺

LC(方法A)rt＝6.3min。UV 254nm。

实施例21

4-甲氧基-2，3，6-三甲基-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯磺酰胺

¹H NMR(299.944MHz，CDCl₃)δ7.26-7.12(m，3H)，7.02-6.97(m，2H)，6.58(s，1H)，3.87(s，3H)，3.30(q，J＝6.5Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.59(s，4H)，2.57-2.43(m，6H)，2.16(s，3H)，1.73-1.63(m，2H)，1.10(d，J＝6.6Hz，3H)。

APCI-MS m/z：362.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.4min。UV 254nm。

实施例22

4-叔丁基-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯磺酰胺

¹H NMR(299.944MHz，CDCl₃)δ7.83(dd，J＝6.8，1.8Hz，2H)，7.54(dd，J＝6.8，1.8Hz，2H)，7.30-7.17(m，3H)，7.06(d，J＝6.6Hz，2H)，4.49(d，J＝8.1Hz，1H)，3.42(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.58(dtd，J＝21.9，14.1，7.9Hz，2H)，1.75-1.67(m，2H)，1.38(s，9H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)

APCI-MS m/z：346.3[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.6min。UV 254nm。

实施例23

N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-4-苯氧基-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：382.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.6min。UV 254nm。

实施例24

4’-氟-联苯基-4-磺酸(1-甲基-3-苯基-丙基)-酰胺

¹H NMR(299.944MHz，CDCl₃)δ8.01(dd，J＝6.7，1.9Hz，2H)，7.75(dd，J＝6.7，1.7Hz，2H)，7.70-7.64(m，2H)，7.35-7.23(m，5H)，7.15-7.13(m，2H)，4.52(s，0H)，3.52(q，J＝6.4Hz，1H)，2.67(ddd，J＝32.7，14.0，7.9Hz，3H)，1.81(dd，J＝14.5，7.9Hz，2H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)。

LC(方法A)rt＝6.6min。UV 254nm。

实施例25

N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-4-丙基-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：332.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.5min。UV 254nm。

实施例26

N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺

¹H NMR(299.944MHz，CDCl₃)δ7.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30-7.18(m，3H)，7.06-7.04(m，2H)，4.57(d，J＝8.4Hz，1H)，3.42(dt，J＝14.9，6.6Hz，1H)，2.59(ddd，J＝29.1，13.9，7.6Hz，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)。

LC(方法A)rt＝6.2min。UV 254nm。

实施例27

4-(1，1-二甲基-丙基)-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：360.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝7.2min。UV 254nm。

实施例28

N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺

¹H NMR(299.944MHz，CDCl₃)δ8.16(s，1H)，8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29-7.16(m，3H)，7.07-7.04(m，2H)，4.50(d，J＝8.6Hz，1H)，3.42(dq，J＝8.3，6.6Hz，1H)，2.57(ddd，J＝30.5，14.1，8.0Hz，2H)，1.73(td，J＝7.8，6.7Hz，2H)，1.11(d，J＝6.6Hz，3H)

LC(方法A)rt＝6.2min。UV 254nm。

实施例29

联苯基-4-磺酸(1-甲基-3-苯基-丙基)-酰胺

APCI-MS m/z：366.2[MH+]。LC(方法A)rt＝6.5min。UV 254nm。

实施例30

5-溴-噻吩-2-磺酸(1-甲基-3-苯基-丙基)-酰胺

¹H NMR(299.944MHz，CDCl₃)δ7.29-7.20(m，3H)，7.19-7.12(m，1H)，7.09-7.04(m，2H)，7.00(d，J＝4.0Hz，1H)，4.50(d，J＝8.1Hz，1H)，3.40(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.58(td，J＝7.9，5.3Hz，2H)，1.72(dd，J＝20.2，2.2Hz，2H)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H)。

LC(方法A)rt＝6.1min。UV 254nm。

实施例31

4-N-丁氧基-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：3 62.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.7min。UV 254nm。

实施例32

2，4，6-三甲基-N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-苯磺酰胺

¹H NMR(299.944MHz，CDCl₃)δ7.31-7.16(m，3H)，7.05-7.00(m，4H)，4.43(s，1H)，3.33(t，J＝6.5Hz，1H)，2.67(s，6H)，2.64-2.47(m，2H)，2.36(s，3H)，1.75-1.67(m，2H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)。

APCI-MS m/z：332.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.4min。UV 254nm。

实施例33

N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-3-对-甲苯氧基苯磺酰胺

¹H NMR(299.944MHz，CDCl₃)δ7.57-7.53(m，1H)，7.29-7.14(m，6H)，7.08-7.04(m，2H)，6.91(dt，J＝8.9，2.4Hz，2H)，7.46-7.41(m，2H)，4.57(s，1H)，3.38(q，J＝6.5Hz，1H)，2.65-2.46(m，2H)，2.36(s，3H)，1.69(td，J＝8.0，6.6Hz，2H)，1.09(d，J＝6.6Hz，3H)。

APCI-MS m/z：396.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.9min。UV 254nm。

实施例34

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-3-硝基-苯磺酰胺

LC(方法A)rt＝5.9min。UV 254nm。

实施例35

4-溴-N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-苯磺酰胺

LC(方法A)rt＝6.4min。UV 254nm。

实施例36

N-{4-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基氨磺酰基]-苯基}-乙酰胺

APCI-MS m/z：377.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.0min。UV 254nm。

实施例37

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-硝基-苯磺酰胺

LC(方法A)rt＝6.0min。UV 254nm。

实施例38

4-溴-N-[2-(2，6-甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-2-甲基-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：412.1，414.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.7min。UV 254nm。

实施例39

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-甲氧基-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：350.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.8min。UV 254nm。

实施例40

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺

LC(方法A)rt＝6.6min。UV 254nm。

实施例41

4-叔丁基-N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：376.3[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.9min。UV 254nm。

实施例42

4-氰基-N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-苯磺酰胺

LC(方法A)rt＝5.7min。UV 254nm。

实施例43

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-苯氧基-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：412.3[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.8min。UV 254nm。

实施例44

4，-氟-联苯基-4-磺酸[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺

APCI-MS m/z：414.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.8min。UV 254nm。

实施例45

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-丙基-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：362.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.8min。UV 254nm。

实施例46

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：430.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.8min。UV 254nm。

实施例47

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：390.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝7.4min。UV 254nm。

实施例48

萘-2-磺酸[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺

APCI-MS m/z：370.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.4min。UV 254nm。

实施例49

联苯基-4-磺酸[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺

APCI-MS m/z：396.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.8min。UV 254nm。

实施例50

5-溴-噻吩-2-磺酸[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-酰胺

LC(方法A)rt＝6.4min。UV 254nm。

实施例51

2-溴-N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：398.0，400.0[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.2min。UV 254nm。

实施例52

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-3-甲氧基-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：350.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.0min。UV 254nm。

实施例53

4-正丁氧基-N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：392.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝7.0min。UV 254nm。

实施例54

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-(吡啶-2-基氧基)-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：413.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.0min。UV 254nm。

实施例55

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：362.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.8min。UV 254nm。

实施例56

N-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基]-3-对甲苯氧基苯磺酰胺

APCI-MS m/z：426.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝7.1min。UV 254nm。

实施例57

4-溴-2-甲基-N-(2-苯氧基-乙基)-苯磺酰胺

LC(方法A)rt＝5.9min。UV 254nm。

实施例58

N-(2-苯氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺

LC(方法A)rt＝5.9min。UV 254nm。

实施例59

4-(1，1-二甲基-丙基)-N-(2-苯氧基-乙基)-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：348.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.7min。UV 254nm。

实施例60

联苯基-4-磺酸(2-苯氧基-乙基)-酰胺

APCI-MS m/z：354.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.0min。UV 254nm。

实施例61

2，4，6-三甲基-N-(2-苯氧基-乙基)-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：320.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.0min。UV 254nm。

实施例62

4-溴-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺

LC(方法A)rt＝6.0min。UV 254nm。

实施例63

4-溴-2-甲基-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺

LC(方法A)rt＝6.3min。UV 254nm。

实施例64

N-(3-苯基-丙基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺

LC(方法A)rt＝6.2min。UV 254nm。

实施例65

4-甲氧基-2，3，6-三甲基-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：348.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.3min。UV 254nm。

实施例66

4-叔丁基-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：332.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.5min。UV 254nm。

实施例67

4-苯氧基-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：368.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.4min。UV 254nm。

实施例68

4’-氟-联苯基-4-磺酸(3-苯基-丙基)-酰胺

APCI-MS m/z：370.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.4min。UV 254nm。

实施例69

N-(3-苯基-丙基)-4-丙基-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：318.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.4min。UV 254nm。

实施例70

4-(4-氟-苯氧基)-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：386.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.5min。UV 254nm。

实施例71

4-(1，1-二甲基-丙基)-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：346.3[MH+]。

LC(方法A)rt＝7.0min。UV 254nm。

实施例72

萘-2-磺酸(3-苯基-丙基)-酰胺

APCI-MS m/z：326.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.0min。UV 254nm。

实施例73

联苯基-4-磺酸(3-苯基-丙基)-酰胺

APCI-MS m/z：352.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.4min。UV 254nm。

实施例74

5-溴-噻吩-2-磺酸(3-苯基-丙基)-酰胺

LC(方法A)rt＝6.0min。UV 254nm。

实施例75

2，4，6-三甲基-N-(3-苯基-丙基)-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：318.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.0min。UV 254nm。

实施例76

N-(3-苯基-丙基)-3-对-甲苯氧基苯磺酰胺

APCI-MS m/z：382.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.7min。UV 254nm。

实施例77

N-[(1S)-2-(5-异喹啉基氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

步骤1：(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯

将L-丙氨醇(4.8g，64mmole)和2-均三甲基苯磺酰氯(30g，137mmole)溶于200ml吡啶中，并在室温搅拌过夜。将混合物蒸发，溶于乙酸乙酯(200ml)中，并用1M HCl/aq、sat.NaHCO₃/aq洗涤。干燥有机层，浓缩，并在硅胶柱色谱上纯化(庚烷-乙酸乙酯)。

APCI-MS m/z：440.1[MH+]。

步骤2：N-[(1S)-2-(5-异喹啉基氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

将(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯(263mg，0.6mmole)加入到含有Cs₂CO₃(487mg，1.5mmole)和5-羟基异喹啉(145mg，1mmole)/2.5ml DMF的浆液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，而后用乙酸乙酯(20ml)稀释，并用1MHCl/aq洗涤。干燥有机层，浓缩，并在HPLC-C₁₈上纯化。

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ9.54(s，1H)，8.54(d，J＝6.2Hz，1H)，8.11(d，J＝6.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝15.7，8.5Hz，2H)，7.67(t，J＝8.1Hz，1H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，6.83(d，J＝0.4Hz，2H)，4.04-3.92(m，2H)，3.65(dq，J＝13.2，6.6Hz，1H)，2.50(s，6H)，2.11(d，J＝11.6Hz，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：385.1[MH+]。

按照类似于实施例77中所描述的方法、使用(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯和相应的起始原料来合成实施例78-83。

实施例78

N-[(1S)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ10.94(s，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.10(t，J＝2.8Hz，1H)，6.93-6.80(m，4H)，6.23-6.16(m，2H)，3.85(dd，J＝9.7，5.7Hz，1H)，3.69(dd，J＝9.7，6.6Hz，2H)，3.46-3.37(m，1H)，2.50(s，6H)，2.17(s，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，2H)。

APCI-MS m/z：373.1[MH+]。

实施例79

2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(5-喹啉基氧基)乙基]苯磺酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ9.13(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.79(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83-7.75(m，2H)，7.04(d，J＝7.7Hz，1H)，6.82(s，2H)，6.72(s，1H)，4.06-3.94(m，2H)，3.70-3.62(m，1H)，2.50(s，6H)，2.13(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，2H)。

APCI-MS m/z：385.3[MH+]。

实施例80

N-[(1S)-2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(s，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.23(d，J＝2.4Hz，1H)，6.08(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.89(s，2H)，3.67-3.53(m，2H)，3.39-3.30(m，1H)，2.50(s，6H)，2.21(s，3H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：378.2[MH+]。

实施例81

2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(4-喹啉基氧基)乙基]苯磺酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ8.10(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(d，J＝9.5Hz，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.42(ddd，J＝8.0，6.3，1.7Hz，1H)，6.56(s，2H)，6.15(d，J＝7.5Hz，1H)，4.40(dd，J＝14.6，4.1Hz，1H)，3.91(dd，J＝14.7，10.5Hz，1H)，3.62(dd，J＝6.2，3.7Hz，1H)，2.20(s，6H)，2.13(s，3H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)。

APCI-MS m/z：385.1[MH+]。

实施例82

2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(4-喹唑啉基氧基)乙基]苯磺酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ8.08(s，1H)，7.96(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.73(d，J＝9.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.0，0.3Hz，1H)，7.49(ddd，J＝8.1，7.1，1.1Hz，1H)，6.52(s，2H)，3.98(dd，J＝12.7，2.8Hz，1H)，3.70-3.53(m，2H)，2.36(s，6H)，1.91(s，3H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)。

APCI-MS m/z：3 86.2[MH+]。

实施例83

2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(8-喹啉基氧基)乙基]苯磺酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ9.14(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，9.02(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.3，5.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(t，J＝8.1Hz，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，6.76(dd，J＝0.3，4.1Hz，2H)，4.21(dd，J＝10.3，5.3Hz，2H)，4.04(dd，J＝10.3，5.9Hz，1H)，3.70(dd，J＝20.9，5.7Hz，1H)，2.11(d，J＝7.0Hz，3H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，2.50(s，6H)。

APCI-MS m/z：385.1[MH+]。

实施例84

5-氟-2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺

(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯

APCI-MS m/z：440.1[MH+]。

5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯

将5-氟-2-羟基苯甲酸(468mg，3毫摩尔)在甲醇(20毫升+6滴浓H₂SO₄)中回流过夜，接着蒸干。产物可不经进一步纯化而用于下一步。

5-氟-2-羟基苯甲酰胺

将5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯溶于37％NH₃/aq(20ml)中，并在50℃搅拌60小时。将溶液浓缩，用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水洗涤。产物可不经进一步纯化而用于下一步。

APCI-MS m/z：156.0[MH+]。

芳基醚形成：

5-氟-2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺

将(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯(263mg，0.6mmole)加入到含有Cs₂CO₃(487mg，1.5mmole)和5-氟-2-羟基苯甲酰胺(app.1mmole)/2.5ml DMF的浆液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，而后用乙酸乙酯(20ml)稀释，并用1MHCl/aq洗涤。干燥有机层，浓缩，并在HPLC-C₁₈上纯化。

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(s，2H)，7.50(dd，J＝9.5，3.3Hz，1H)，7.20(ddd，J＝9.1，7.7，3.4Hz，1H)，6.99-6.88(m，3H)，3.87(d，J＝5.9Hz，2H)，3.56-3.45(m，1H)，2.50(s，6H)，2.18(s，3H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：395.2[MH+]。

按照类似于实施例84中所描述的方法，使用相应的起始原料，合成实施例85-95。

实施例85

2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)-5-甲基苯甲酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.40(s，1H)，7.14(mult，1H)，6.92(s，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，3.83(d，J＝5.8Hz，2H)，3.50(dd，J＝8.3，6.6Hz，1H)，2.50(s，6H)，2.20(s，3H)，2.18(d，J＝3.1Hz，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：391.1[MH+]。

实施例86

2-羟基-6-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ8.07(d，J＝22.4Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(t，J＝8.3Hz，1H)，6.92(s，2H)，6.39(ddd，J＝21.5，8.3，0.8Hz，2H)，3.96-3.79(m，2H)，3.66-3.52(m，1H)，2.50(s，6H)，2.19(s，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)。

APCI-MS m/z：393.2[MH+]。

实施例87

5-氯-2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(t，J＝2.5Hz，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.39(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(s，2H)，3.90(d，J＝5.9Hz，2H)，3.53(dd，J＝20.7，5.9Hz，1H)，2.50(s，6H)，2.18(s，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：411.1[MH+]。

实施例88

2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)-4-甲基苯甲酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.35(s，1H)，6.91(s，2H)，6.77(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(s，1H)，3.87(d，J＝5.7Hz，2H)，3.59-3.45(m，1H)，2.50(s，6H)，2.24(s，3H)，2.17(s，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：391.1[MH+]。

实施例89

2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺

¹H NMR(399.988MHz，CDCl₃)δ8.05(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.92-7.82(m，1H)，7.37(s，1H)，7.00(t，J＝7.6Hz，2H)，6.94(s，2H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，5.73-5.60(m，1H)，4.05-3.94(m，2H)，3.89-3.78(m，1H)，2.66(s，6H)，2.29(s，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：377.2[MH+]。

实施例90

4-氟-2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ7.87-7.79(m，2H)，7.49(s，2H)，6.94-6.72(m，4H)，3.92-3.87(m，2H)，3.54(dd，J＝8.2，6.7Hz，1H)，2.50(s，6H)，2.17(s，3H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：395.2[MH+]。

实施例91

4-氯-2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(s，2H)，7.53(s，2H)，7.06-6.99(m，2H)，6.90(s，2H)，3.91(d，J＝5.9Hz，2H)，3.57-3.48(m，10H)，2.50(s，10H)，2.18(s，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：411.1[MH+]。

实施例92

5-氰基-2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺

¹H NMR(299.944MHz，CDCl₃)δ8.27(d，J＝2.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.69(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.97-6.91(m，3H)，6.85(s，1H)，6.04(d，J＝7.5Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.2，3.9Hz，1H)，4.06-3.86(m，2H)，2.67(s，6H)，2.31(s，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)。

APCI-MS m/z：402.1[MH+]。

实施例93

2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)-5-甲氧基苯甲酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.49(s，1H)，7.32(d，J＝3.1Hz，1H)，6.95-6.81(m，4H)，3.81(d，J＝5.7Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.53-3.42(m，1H)，2.50(s，6H)，2.18(s，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：407.2[MH+]。

实施例94

3-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)-4-甲基苯甲酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ7.84(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.23-7.17(m，2H)，7.10(dd，J＝7.7，0.6Hz，1H)，6.92(s，2H)，3.75(ddd，J＝34.1，9.7，5.8Hz，2H)，3.51-3.41(m，1H)，2.50(s，6H)，2.16(d，J＝6.6Hz，3H)，2.01(s，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：391.1[MH+]。

实施例95

2-({(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基}氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ7.84-7.76(m，2H)，7.44(s，1H)，7.26(s，1H)，6.91(s，2H)，6.54(ddd，J＝8.8，4.0，2.3Hz，1H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，3.91-3.86(m，2H)，3.74(s，3H)，3.54(dd，J＝8.2，6.5Hz，1H)，2.50(s，6H)，2.17(s，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：407.2[MH+]。

实施例96

2，5-二氯-N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]噻吩-3-磺酰胺

2-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮

将邻苯二酸酐(50mmole，7.4g)与L-丙氨醇(50mmole，3.9ml)和DIEA(5mmole，900μL)一起溶于100ml甲苯中。将混合物回流，同时继续用Dean-Stark装置除去水两个小时，而后用1M HCl/aq、sat.NaHCO₃/aq洗涤。干燥有机层，浓缩，并且不经进一步纯化而用于下一步。

APCI-MS m/z：206.0[MH+]。

(2S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基4-苯磺酸甲酯

将4-甲基苯磺酰氯(43mmole，8.2g)和2-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(43mmole，8.8g)溶于吡啶(200ml)中，并在室温搅拌过夜。将混合物蒸发，溶于乙酸乙酯(200ml)中，并用1M HCl/aq、sat.NaHCO₃/aq洗涤。干燥有机层，浓缩，并在硅胶柱色谱上纯化(庚烷-乙酸乙酯)。

APCI-MS m/z：360.0[MH+]。

2-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮

将(2S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基4-苯磺酸甲酯(8毫摩尔，2.9g)加入到含有Cs₂CO₃(4g，12mmole)和5-羟基异喹啉(1.3g，8.8mmole)/100ml DMF的浆液中。将反应混合物在100℃搅拌两个小时，而后用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x150mL)提取。将合并的有机层干燥，浓缩，并在硅胶柱色谱上纯化(庚烷-乙酸乙酯)。

胺制备

[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]胺

将2-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(4.7mmole，1.56g)与水合肼(14.1mmole，684μL)和乙酸(14.1mmole，805μL)一起溶于乙醇(40ml)中，并回流3小时。过滤除去固体物料，并浓缩溶液，在离子交换柱上纯化(DOWEX 50WX2-400)。

APCI-MS m/z：203.1[MH+]。

磺酰胺偶合：

将2，5-二氯噻吩-3-磺酰氯(100μL，0.3M/THF)与[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]胺(100μL，0.3M/吡啶)混合，并在室温搅拌过夜，而后将其减压蒸干。在HPLC-C₁₈上纯化残余物。

APCI-MS m/z：349.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.2min。UV 254nm。

按照类似于实施例96中所描述的方法，使用相应的起始原料，合成实施例97-122。

实施例97

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰胺

APCI-MS m/z：423.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.7min。UV 254nm。

实施例98

1-(二氟甲基)-N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-3，5-二甲基-1H- 吡唑-4-磺酰胺

APCI-MS m/z：411.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.4min。UV 254nm。

实施例99

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-2，5-二甲基呋喃-3-磺酰胺

APCI-MS m/z：361.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.6min。UV 254nm。

实施例100

2，5-二氯-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]噻吩-3-磺酰胺

APCI-MS m/z：416.9，419.0[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.0min。UV 254nm。

实施例101

3-溴-5-氯-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]噻吩-2-磺酰胺

APCI-MS m/z：460.9，463.0[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.1min。UV 254nm。

实施例102

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H- 吡唑-3-基]噻吩-2-磺酰胺

APCI-MS m/z：497.0[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.5min。UV 254nm。

实施例103

1-(二氟甲基)-N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-5-甲基-1H-吡唑 -4-磺酰胺

APCI-MS m/z：397.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.3min。UV 254nm。

实施例104

5-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰胺

APCI-MS m/z：416.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.6min。UV 254nm。

实施例105

5-氯-N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]噻吩-2-磺酰胺

APCI-MS m/z：383.0[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.8min。UV 254nm。

实施例106

5-氯-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]噻吩-2-磺酰胺

APCI-MS m/z：383.0[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.8min。UV 254nm。

实施例107

4-({[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]氨基}磺酰基)-2，5-二甲基-3-糠酸甲酯

APCI-MS m/z：419.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.8min。UV 254nm。

实施例108

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]噻吩-3-磺酰胺

APCI-MS m/z：349.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.2min。UV 254nm。

实施例109

1-乙基-N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-1H-吡唑-4-磺酰胺

APCI-MS m/z：361.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝2.9min。UV 254nm。

实施例110

2-[((2S)-2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺

APCI-MS m/z：409.0，410.9[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.7min。UV 254nm。

实施例111

1-(二氟甲基)-3，5-二甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-磺酰胺

APCI-MS m/z：411.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.4min。UV 254nm。

实施例112

N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]-5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]噻吩-2-磺酰胺

APCI-MS m/z：497.0[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.5min。UV 254nm。

实施例113

1-乙基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-磺酰胺

APCI-MS m/z：361.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝2.9min。UV 254nm。

实施例114

2-({(2S)-2-[({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}磺酰基)- 氨基]丙基}氧基)苯甲酰胺

APCI-MS m/z：489.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.1min。UV 254nm。

实施例115

2-[((2S)-2-{[(2，5-二甲基-3-噻吩基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺

APCI-MS m/z：369.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.4min。UV 254nm。

实施例116

2，5-二甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]呋喃-3-磺酰胺

APCI-MS m/z：361.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.7min。UV 254nm。

实施例117

2-[((2S)-2-{[(2，5-二甲基-3-呋喃基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺

APCI-MS m/z：353.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.2min。UV 254nm。

实施例118

2-{[(2S)-2-({[1-(二氟甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基}氨基)丙基]-氧基}苯甲酰胺

APCI-MS m/z：403.0[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.9min。UV 254nm。

实施例119

1-乙基-N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-吡唑-4-碘酰胺

APCI-MS m/z：375.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.0min。UV 254nm。

实施例120

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺

APCI-MS m/z：375.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝2.9min。UV 254nm。

实施例121

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-3，5-二甲基异唑-4-磺酰胺

APCI-MS m/z：362.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.3min。UV 254nm。

实施例122

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-2，5-二甲基噻吩-3-磺酰胺

APCI-MS m/z：377.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.8min。UV 254nm。

实施例123

2，4，6-三甲基-N-{[1S)-1-甲基-2-[(8-甲基喹啉-5-基)氨基]乙基}-苯磺酰胺

按照实施例77所述，制备(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯。

2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(8-甲基喹啉-5-基)氨基]乙基}苯-磺酰胺

将(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯(132mg，0.3mmole)和8-甲基喹啉-5-胺(47mg，0.3mmole)溶于NMP(1mL)中，并加热到130℃，保持2小时。在HPLC-C₁₈上直接纯化反应混合物。

¹H NMR(399.99MHz，DMSO)δ8.80(d，J＝5.2Hz，1H)，8.34(d，J＝9.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，6.83(s，2H)，6.11(d，J＝7.8Hz，1H)，6.06(t，J＝5.6Hz，1H)，3.38(q，J＝7.1Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.7，8.1Hz，2H)，2.50(s，6H)，2.49(s，3H)，2.14(s，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)。

APCI-MS m/z：398.1[MH+]。

按照类似于实施例123中所描述的方法，使用相应的起始原料，合成实施例124-129。

实施例124

2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(6-甲基喹啉-5-基)氨基]乙基}-苯磺酰胺

¹H NMR(399.99MHz，DMSO)δ8.80(d，J＝3.0Hz，1H)，8.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.36(dd，J＝8.4，4.1Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，6.83(s，2H)，6.11(d，J＝7.8Hz，1H)，6.07(t，J＝5.6Hz，1H)，3.40-3.33(m，1H)，3.06(d，J＝5.3Hz，2H)，2.50(s，6H)，2.50(s，3H)，2.14(s，3H)，1.01(d，J＝6.5Hz，3H)。

APCI-MS m/z：398.1[MH+]。

实施例125

N-[(1S)-2-(1H-吲唑-4-基氨基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

¹H NMR(399.991MHz，cd3cn)δ7.92(s，1H)，7.03(d，J＝7.7Hz，1H)，6.87(t，J＝7.8Hz，2H)，6.81(s，2H)，6.21(d，J＝7.4Hz，1H)，5.68(d，J＝8.1Hz，1H)，3.60-3.49(m，1H)，3.21(mult，2H)，2.51(s，6H)，2.18(s，3H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)。

APCI-MS m/z：373.1[MH+]。

实施例126

2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氨基)乙基]苯磺酰胺

¹H NMR(299.946MHz，cd3cn)δ8.80(d，J＝4.0Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.34(mult，3H)，6.74(s，2H)，6.36(d，J＝7.7Hz，1H)，5.68(d，J＝7.9Hz，1H)，5.23(s，1H)，3.57(mult，1H)，3.18(mult，2H)，2.51(s，6H)，2.12(s，3H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)。

APCI-MS m/z：384.1[MH+]。

实施例127

N-[(1S)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

¹H NMR(399.991MHz，cd3cn)δ7.83(s，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(s，2H)，6.38(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，6.34(s，1H)，5.63(d，J＝8.1Hz，1H)，3.46(t，J＝6.5Hz，1H)，3.07(td，J＝13.4，7.7Hz，2H)，2.56(s，6H)，1.10(d，J＝6.6Hz，3H)，2.17(s，3H)。

APCI-MS m/z：373.1[MH+]。

实施例128

2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]乙基}-苯磺酰胺

¹H NMR(399.991MHz，cd3cn)δ7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(s，2H)，6.31(d，J＝7.7Hz，1H)，5.69(d，J＝6.7Hz，1H)，5.17(s，1H)，3.56(d，J＝6.0Hz，1H)，3.16(mult，2H)，2.64(s，3H)，2.52(s，6H)，2.14(s，3H)，1.17(d，J＝6.7Hz，3H)。

APCI-MS m/z：398.1[MH+]。

实施例129

N-[(1S)-2-(1H-吲唑-5-基氨基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

¹H NMR(399.991MHz，cd3cn)δ7.85(s，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(s，2H)，6.85(s，1H)，6.83(d，J＝2.1Hz，1H)，5.82(d，J＝8.2Hz，1H)，3.50(t，J＝6.4Hz，1H)，3.12(mult，2H)，2.57(s，6H)，2.21(s，3H)，1.06(d，J＝6.7Hz，3H)。

APCI-MS m/z：373.1[MH+]。

实施例130

N-((1S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

¹H NMR(399.99MHz，DMSO)δ7.63(d，J＝2.1Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.47(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，6.89(s，2H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，6.16(t，J＝5.8Hz，1H)，3.22-3.03(m，6H)，2.51(s，6H)，2.20(s，3H)，1.01(d，J＝6.5Hz，3H)。

APCI-MS m/z：445.0[MH+]。

使用(2S)-2-[(基磺酰基)氨基]丙基2，4，6-三甲基苯磺酸酯和相应的起始原料，如实施例84所述，通过芳基醚的形成来制备实施例131-144。

实施例131

N-[(1S)-2-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(s，2H)，7.01(s，2H)，3.82-3.71(m，0H)，3.57-3.37(m，3H)，2.55(s，6H)，2.24(s，3H)，2.10(s，6H)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H)。

APCI-MS m/z：387.2[MH+]。

实施例132

N-[(1S)-2-(3-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.30(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，6.95(s，2H)，3.82-3.77(m，2H)，2.52(s，6H)，2.24(s，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：359.2[MH+]。

实施例133

N-[(1S)-2-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯碘酰胺

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(t，J＝8.2Hz，1H)，7.00(s，2H)，6.47(ddd，J＝8.3，2.4，0.7Hz，1H)，6.28(ddd，J＝8.2，2.3，0.7Hz，1H)，6.21(t，J＝2.4Hz，1H)，3.79-3.63(m，2H)，3.48-3.36(m，1H)，2.55(s，6H)，2.24(s，3H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：364.1[MH+]。

实施例134

N-[2-(3，5-二甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

APCI-MS m/z：394.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.1min。UV 254nm。

实施例135

N-[2-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

APCI-MS M/z：389.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.7min。UV 254nm。

实施例136

N-{2-[(2-溴代吡定-3-基)氧基]-1-甲基乙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

APCI-MS m/z：413.1，415.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.5min。UV 254nm。

实施例137

2，4，6-三甲基-N-{1-基-2-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]乙基}苯磺酰胺

APCI-MS m/z：349.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.8min。UV 254nm。

实施例138

2-{2-[(基磺酰基)氨基]丙氧基}-N-甲基苯甲酰胺

¹H NMR(399.988 MHz，CDCl₃)δ8.14(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.38(dd，J＝15.6，1.8Hz，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，6.94(s，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，4.94-4.82(m，1H)，3.99-3.96(m，2H)，3.88-3.78(m，1H)，3.06(d，J＝4.9Hz，3H)，2.65(s，6H)，2.29(s，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：391.2[MH+]。

实施例139

4-{2-[(基磺酰基)氨基]丙氧基}苯甲酰胺

¹H NMR(299.944MHz，CDCl₃)δ7.73(dd，J＝6.9，1.9Hz，2H)，6.91(s，2H)，6.77(d，J＝9.2Hz，2H)，5.03(d，J＝7.9Hz，1H)，3.89-3.74(m，2H)，3.75-3.63(m，1H)，6.16-5.63(m，2H)，2.65(s，6H)，2.27(s，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：377.3[MH+]。

实施例140

N-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]-1-甲基乙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

¹H NMR(299.944MHz，CDCl₃)δ9.02(s，1H)，7.58(s，1H)，7.46-7.39(m，3H)，6.96(d，J＝8.3Hz，4H)，5.10(d，J＝8.1Hz，1H)，3.92(t，J＝4.2Hz，2H)，3.77-3.62(m，1H)，2.67(s，6H)，2.29(s，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：400.2[MH+]。

实施例141

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(s，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.29(d，J＝2.8Hz，1H)，6.20(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，3.75-3.55(m，9H)，2.55(s，6H)，2.24(s，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，3H)。

APCI-MS m/z：394.3[MH+]。

实施例142

N-(2-{2-[(基磺酰基)氨基]丙氧基}苯基)乙酰胺

¹H NMR(299.944MHz，CDCl₃)δ8.58(s，1H)，8.41-8.36(m，1H)，6.99-6.93(m，4H)，6.75-6.69(m，1H)，4.88(s，1H)，3.96(d，J＝5.7Hz，1H)，3.74(d，J＝4.6Hz，2H)，2.66(s，6H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)。

APCI-MS m/z：391.2[MH+]。

实施例143

N-{2-[(6-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-甲基乙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

APCI-MS m/z：369.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.6min。UV 254nm。

实施例144

N-[(1S)-2-(2H-吲唑-3-基氧基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

¹H NMR(399.99MHz，DMSO)δ11.79(s，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝3.5Hz，2H)，6.98(dt，J＝8.0，3.9Hz，1H)，6.88(s，2H)，4.14-4.00(m，2H)，3.63(五重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.54(s，6H)，2.16(s，3H)，1.11(d，J＝6.7Hz，3H)。

APCI-MS m/z：374.1[MH+]。

实施例145

4-甲基-N-[3-苯基-1-(三氟甲基)丙基]苯磺酰胺

4-甲基-N-[(1Z)-3-苯基亚丙基]苯磺酰胺

将4-甲基苯磺酰胺(10mmole，1.71g)，3-苯基丙醛(10mmole，1.34g)和对-甲苯亚磺酸钠(11mmole，1.78g)的混合物在甲酸(15ml)和水(15ml)中搅拌过夜。将得到的白色沉淀滤出，用水(2×10mL)、戊烷(10mL)洗涤，并溶于二氯甲烷(100mL)中。加入饱和NaHCO₃/aq(70mL)，并大力搅拌该混合物2小时。倾析出有机相，将水相用CH₂Cl₂提取。将合并的各相干燥并蒸干，并且不经进一步纯化而用于下一步。

4-甲基-N-[3-苯基-1-(三氟甲基)丙基]苯磺酰胺

在惰性条件下，将TBAT(1.1mmole，594mg)溶于干燥THF(12ml)中，并冷却至0℃。在分离烧瓶中，将4-甲基-N-[(1z)-3-苯基亚丙基]-苯磺酰胺(1mmole，287mg)和三甲基(三氟甲基)硅烷(1.2mmole，170mg)溶于干燥THF(10ml)中，并慢慢地加入到TBAT溶液中。将混合物在0℃搅拌45分钟，而后用sat.NH₄Cl/aq(6mL)淬灭。在室温，用乙酸乙酯提取该混合物。干燥有机相，浓缩，并在硅胶柱色谱上纯化(庚烷-乙酸乙酯)。

¹H NMR(299.946MHz，DMSO)δ8.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88(dt，J＝6.5，1.9Hz，2H)，7.54(d，J＝7.9Hz，2H)，7.42-7.26(m，3H)，7.16-7.12(m，2H)，4.18-4.00(m，1H)，2.55-2.34(m，5H)，2.06-1.91(m，1H)，1.88-1.70(m，1H)

¹⁹F NMR(470.314MHz，DMSO)δ-74.42(d)。

实施例146

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-2，4-二甲基苯磺酰胺

2，4-二甲基苯磺酰氯

将2，4-二甲基苯磺酸(10mmole，1.86g)、DIEA(10mmole，1.7ml)和氰脲酰氯(10mmole，1.84g)溶于丙酮(40mL)中，并将反应混合物回流过夜。冷却至室温后，将混合物通过硅藻土垫过滤。减压蒸发除去溶剂。产物可不经进一步纯化而用于下一步。

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-2，4-二甲基苯磺酰胺

使用相应的起始原料，如实施例96所述进行磺酰胺偶合。

APCI-MS m/z：371.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.8min。UV 254nm。

按照类似于实施例146中所描述的方法，使用相应的起始原料，合成实施例147至153。

实施例147

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-3，4-二甲基苯磺酰胺

APCI-MS m/z：371.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.8 min。UV 254nm。

实施例148

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-2，5-二甲基苯磺酰胺

APCI-MS m/z：371.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.8min。UV 254nm。

实施例149

2，4-二甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺

APCI-MS m/z：371.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.8min。UV 254nm。

实施例150

3，4-二甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺

APCI-MS m/z：371.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.8min。UV 254nm。

实施例151

2-[((2S)-2-{[(2，4-二甲基苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺

APCI-MS m/z：363.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.5min。UV 254nm。

实施例152

2，5-二甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺

APCI-MS m/z：371.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.8min。UV 254nm。

实施例153

2-[((2S)-2-{[(3，4-二甲基苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺

APCI-MS m/z：363.2[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.5min。UV 254nm。

按照类似于实施例96中所描述的“磺酰胺偶合”方法，使用相应的起始原料，合成实施例154至158。

实施例154

N-(2-苯胺基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺

APCI-MS m/z：319.4[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.6min。UV 254nm。

实施例155

N-[2-(2，6-二基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺

LC(方法A)rt＝5.4min。UV 254nm。

实施例156

N-(2-苯胺基乙基)-4’-氟联苯基-4-磺酰胺

APCI-MS m/z：371.0[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.0min。UV 254nm。

实施例157

N-(2-苯胺基乙基)-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰胺

APCI-MS m/z：349.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.7min。UV 254nm。

实施例158

N-(2-苯胺基乙基)-4-溴-2-甲基苯磺酰胺

APCI-MS m/z：369.1，371.1[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.8min。UV 254nm。

实施例159

1-(4-氟苯基)-N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-3，5-二甲基-1H- 吡唑-4-磺酰胺

1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑

将4-氟苯基肼盐酸盐(3mmole，488mg)和乙酰丙酮(3mmole，310μL)在乙醇(25ml)中回流1小时，而后将反应混合物蒸干。残余物可不经进一步纯化而用于下一步。

1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯

将1-(4-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑(大约3mmole)溶于氯仿(40ml)中。逐滴加入氯磺酸(30mmole，2mL)，并将反应混合物回流2小时。将混合物冷却至室温后，加入磺酰氯(25mmole，2mL)。将反应混合物回流3小时，而后用氯仿稀释，用水洗涤。干燥有机相，浓缩，并在硅胶柱色谱上纯化(庚烷-乙酸乙酯)。

APCI-MS m/z：288.9[MH+]。

使用实施例96中所描述的方法，进行胺制备和磺酰胺偶合。

¹H NMR(399.99MHz，DMSO)δ9.53(s，1H)，8.55(d，J＝6.1Hz，1H)，8.31(d，J＝6.1Hz，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(mult，5H)，4.12-4.01(m，2H)，3.75-3.69(m，1H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MS m/z：455.1[MH+]。

实施例160

N-[(1S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-1-甲基乙基]-3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑 -4-磺酰胺

使用类似于实施例159的方法，合成实施例160。

¹H NMR(399.99MHz，DMSO)δ9.50(s，1H)，8.53(d，J＝6.1Hz，1H)，8.28(d，J＝6.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.43(m，3H)，7.32(dd，J＝6.4，1.8Hz，3H)，4.06(五重峰，J＝4.7Hz，2H)，3.75(q，J＝6.4Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.34(s，3H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)。

APCI-MSm/z：437.1[MH+]。

实施例161

N，2，4，6-四甲基-N-[(1S)-1-甲基-3-苯基丙基]苯磺酰胺

将2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-3-苯基丙基]苯磺酰胺(109mg，0.33mmol)和碳酸钾(272mg，2.0mmol)溶于DMF(1ml)中，将溶液冷却至0℃，并逐滴加入碘代甲烷(41μl，0.66mmol)。在室温搅拌反应混合物15小时，在二氯甲烷和水之间分散，并用二氯甲烷提取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。

¹H NMR(299.944MHz，CDCl₃)δ7.26-7.15(m，3H)，7.08-7.04(m，2H)，6.93(s，2H)，3.75(q，1H)，2.74(s，3H)，2.58(s，6H)，2.56-2.40(m，2H)，2.31(s，3H)，1.86-1.64(m，2H)，1.19(d，3H)。

GC-MS m/z：345[M]。

LC(方法B)rt＝16.2min。UV 254nm。

实施例162

2，4，6-三甲基-N-{1-[(喹啉-5-基氧基)甲基]丙基}苯磺酰胺

通过类似于实施例77所描述的方法，由2-均三甲基苯磺酰氯、2-氨基丁-1-醇和喹啉-5-醇获得标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.96(dd，1H)，8.52(d，1H)，7.74(d，1H)，7.53(s，1H)，7.39(m，1H)，6.83(s，2H)，6.68(d，1H)，5.50(bs，1H)，4.12(dd，1H)，3.98(dd，1H)，3，63(m，1H)，2.63(s，6H)，2.24(s，3H)，1.75(m，2H)，0.91(t，3H)。

APCI-MS m/z：3 99[MH+]。

LC(方法B)rt＝8.1min。UV 254nm。

实施例163

5-氯-2-{2-[(基磺酰基)氨基]丁氧基}苯甲酰胺

通过类似于实施例77所描述的方法，由2-均三甲基苯磺酰氯、2-氨基丁-1-醇和5-氯-2-羟基苯甲酰胺获得标题化合物。

¹H NMR(400MHz，二甲亚砜-d₆)δ7.73(d，1H)，7.43(dd，1H)，6.97(d，1H)，6.93(s，2H)，3.95(m，2H)，3.36(m，1H)，2.53(s，6H)，2.21(s，3H)，1.54-1.35(m，2H)，0.68(t，3H)。

APCI-MS m/z：425/427(3∶1)[MH+]。

LC(方法B)rt＝11.7min。UV 254nm。

按照类似于实施例17中所描述的方法，使用相应的起始原料，合成实施例164-184。

实施例164

2，4-二氯-6-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺

APCI-MS m/z：425/427[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.0min。UV 254nm。

实施例165

5-氯-2-{[(2S)-2-({[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙基]氧基}苯甲酰胺

APCI-MS m/z：479/481(3∶1)[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.6min。UV 254nm。

实施例166

5-氯-2-{[(2S)-2-({[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙基]氧基}- 苯甲酰胺

APCI-MS m/z：491/493(3∶1)[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.5min。UV 254nm。

实施例167

5-氯-2-{[(2S)-2-({[3-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙基]氧基}苯甲酰胺

APCI-MS m/z：495/497[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.9min。UV 254nm。

实施例168

2，4，5-三氯-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺

APCI-MS m/z：445/447[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.2min。UV 254nm。

实施例169

5-氯-2-{[(2S)-2-({[3-(3，4-二氯苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙基]氧基}-苯甲酰胺

APCI-MS m/z：529/531[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.2min。UV 254nm。

实施例170

3-(4-氯苯氧基)-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺

APCI-MS m/z：469/471(3∶1)[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.9min。UV 254nm。

实施例171

5-氯-2-[((2S)-2-{[(2，4-二氯-5-氟苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺

APCI-MS m/z：455/457[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.1min。UV 254nm。

实施例172

5-氯-2-{[(2S)-2-({[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙基]氧基}苯甲酰胺

APCI-MS m/z：491/493(3∶1)[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.5min。UV 254nm。

实施例173

5-氯-2-[((2S)-2-{[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺

APCI-MS m/z：413/415(3∶1)[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.8min。UV 254nm。

实施例174

4-(4-氟苯氧基)-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺

APCI-MS m/z：453[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.6min。UV 254nm。

实施例175

5-氯-2-[((2S)-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺

APCI-MS m/z：433/435(3∶1)[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.0min。UV 254nm。

实施例176

3-氰基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺

APCI-MS m/z：368[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.2min。UV 254nm。

实施例177

2，4-二氯-5-氟-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺

APCI-MS m/z：429/431[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.0min。UV 254nm。

实施例178

2-[((2S)-2-{[5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]-5-氯苯甲酰胺

APCI-MS m/z：477/479(1∶1)[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.0min。UV 254nm。

实施例179

5-氯-2-[((2S)-2-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺

APCI-MS m/z：413/415(3∶1)[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.8min。UV 254nm。

实施例180

5-氯-2-{[(2S)-2-({[4’-(三氟甲基)联苯基-4-基]磺酰基}氨基)丙基]氧基}- 苯甲酰胺

APCI-MS m/z：513/515(3∶1)[MH+]。

LC(方法A)rt＝6.0min。UV 254nm。

实施例181

4-(4-甲氧基苯氧基)-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺

APCI-MS m/z：465[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.5min。UV 254nm。

实施例182

5-氯-2-[((2S)-2-{[(6-苯氧基吡啶-3-基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺

APCI-MS m/z：462/464(3∶1)[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.1min。UV 254nm。

实施例183

5-溴-6-氯-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]吡啶-3-磺酰胺

APCI-MS m/z：456/458[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.7min。UV 254nm。

实施例184

5-溴-2-甲氧基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺

APCI-MS m/z：451/453(1∶1)[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.0min。UV 254nm。

实施例185

N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺

向(2S)-1-(喹啉-5-基氧基)丙-2-胺的DMF(100μL 0.3M/DMF)溶液中加入二异丙基乙胺(120μL 0.3M/THF)，接着加入1-苯并噻吩-2-磺酰氯(120(L0.3M/THF)。在室温将反应混合物搅拌过夜，减压蒸干，并在HPLC-C₁₈上纯化。

APCI-MS m/z：399[MH+]。

LC(方法A)rt＝3.9min。UV 254nm。

按照类似于实施例185中所描述的方法，使用相应的起始原料，合成实施例186-194。

实施例186

5-氯-2-[((2S)-2-{[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]苯甲酰胺

APCI-MS m/z：429/431(3∶1)[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.6min。UV 254nm。

实施例187

2-({(2S)-2-[(1-苯并噻吩-2-基磺酰基)氨基]丙基}氧基)-5-氯苯甲酰胺

APCI-MS m/z：425/427(3∶1)[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.1min。UV 254nm。

实施例188

5-氯-2-[((2S)-2-{[(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]- 苯甲酰胺

APCI-MS m/z：441/443(3∶1)[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.2min。UV 254nm。

实施例189

5-氯-2-[((2S)-2-{[(5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]-苯甲酰胺

APCI-MS m/z：457/459(3∶1)[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.3min。UV 254nm。

实施例190

5-氯-2-[((2S)-2-{[5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}丙基)氧基]-苯甲酰胺

APCI-MS m/z：473/475[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.0min。UV 254nm。

实施例191

2-{[(2S)-2-({[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)丙基]氧基}-5-氯苯甲酰胺

APCI-MS m/z：531/532[MH+]。

LC(方法A)rt＝5.5min。UV 254nm。

实施例192

2，4，6-三氯-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]苯磺酰胺

APCI-MS m/z：445/447[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.0min。UV 254nm。

实施例193

4-甲氧基-2，3，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：415[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.0min。UV 254nm。

实施例194

4-溴-N-[(1S)-1-甲基-2-(喹啉-5-基氧基)乙基]-2-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺

APCI-MS m/z：505/507(1∶1)[MH+]。

LC(方法A)rt＝4.2min。UV 254nm。

实施例195

人糖皮质激素受体(GR)测定

基于Panvera/Invitrogen的商业试剂盒(物品号P2893)，进行分析。分析技术为荧光偏振。试剂盒利用重组人GR((Panvera，物品号P2812)、Fluoromone^TM标记示踪剂(GS Red，Panvera，物品号P2894)和稳定化肽10X(Panvera，物品号P2815)。GR和稳定化肽试剂在-70℃下储存，而GS Red在-20℃下储存。试剂盒中还包括1M DTT(Panvera，物品号P2325，在-20℃下储存)和GR筛选缓冲液10X(Panvera，物品号P2814，开始在-70℃下储存，但一旦解冻，就在室温储存)。对于所有试剂，都避免反复冷冻/解冻。GR筛选缓冲液10X包括100mM磷酸钾、200mM钼酸钠、1mM EDTA和20％DMSO。

将在100％DMSO中的试验化合物(1μL)和对照物(1μL)加入到黑色聚苯乙烯384-孔板上(Greiner低容积黑色平底，物品号784076)。0％对照物为100％DMSO，100％对照物为10μM地塞米松。将本底溶液(8μL；测定缓冲液10X，稳定化肽，DTT和冰冷的MQ水)加入到本底孔中。将GS Red溶液(7μL；测定缓冲液10X，稳定化肽，DTT，GS Red和冰冷的水)加入到除本底孔以外的所有孔中。将GR溶液(7μL；测定缓冲液10X，稳定化肽，DTT，GR和冰冷的水)溶液加入到所有孔中。密封板，并在暗处在室温培育2小时。在Analyst板读数仪(LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)中或其它能记录荧光偏振的类似板读数仪上对板读数(激发波长530nm，发射波长590nm，分色镜在561nm处)。使用XLfit模型205计算IC50值。

实施例号码	GRhuFL_FP_v2(GR-结合剂)IC50(μM)
实施例号码	GRhuFL_FP_v2(GR-结合剂)IC50(μM)	1	1.4
2	1.9	1	1.4
2	1.9	3	0.40
4	0.064	3	0.40
4	0.064	5	0.64
6	0.7	5	0.64
6	0.7	7	0.70
8	1.2	7	0.70
8	1.2	9	1.6
10	0.60	9	1.6
10	0.60	11	2.2
12	6.0	11	2.2
12	6.0	13	2.2
14	1.7	13	2.2
14	1.7	15	6.3
16	4.4	15	6.3
16	4.4	19	0.54
32	0.090	19	0.54
32	0.090	34	3.0
77	0.017	34	3.0
77	0.017	78	0.023
79	0.14	78	0.023
79	0.14	80	0.23
81	0.37	80	0.23
81	0.37	82	3.4
83	8.9	82	3.4

123	0.018
123	0.018	124	0.020
125	0.042	124	0.020
125	0.042	126	0.075
160	0.096	126	0.075

Claims

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

A是苯基，萘基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，异唑基，吡唑基，苯并噻吩基，喹啉基或异喹啉基，并且A任选被下列基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4氟烷基，C1-4氟烷氧基，吡啶基氧基，苄氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)，NR¹⁰R¹¹，苯氧基(任选被下列基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4氟烷基，C1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁴R¹⁵)，苯基(任选被下列基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4氟烷基，C1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C₁-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁶R¹⁷)，吡啶基氧基(任选被下列基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4氟烷基，C1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹⁸R¹⁹)或吡唑基(任选被下列基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4氟烷基，C1-4氟烷氧基，硝基，氰基，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，C(O)(C_1-4烷基)，苄氧基，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR²⁰R²¹)；

R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹独立地为氢，C1-4烷基或C3-7环烷基；

R¹是氢，C_1-6烷基，苯基，吡啶基C(O)，C_3-6环烷基，(C_3-6环烷基)CH₂或C_3-4烯基；

W是环己基，苯基，亚甲基二氧苯基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，异唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，二氢吲哚基，二氢吲哚满基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌琳基，酞嗪基，[1，8]-二氮杂萘基，[1，6]-二氮杂萘基，喹啉-2(1H)-酮基，异喹啉-1(2H)-酮基，酞嗪-1(2H)-酮基，1H-吲唑基，1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮基，异二氢吲哚-1-酮基，3，4-二氢-1H-异色烯-1-酮基或1H-异色烯-1-酮基；

W任选被下列基团取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4氟烷基，C1-4氟烷氧基，硝基，氰基，OH，C(O)₂H，C(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂(C_1-4烷基)，S(O)₂NH₂，S(O)₂NH(C_1-4烷基)，S(O)₂N(C_1-4烷基)₂，苄氧基，咪唑基，C(O)(C_1-4烷基)，C(O)NH₂，C(O)NH(C_1-4烷基)，C(O)N(C_1-4烷基)₂，NHC(O)(C_1-4烷基)或NR¹²R¹³；和

R¹²和R¹³独立地为氢，C_1-4烷基或C_3-7环烷基。

2.权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是苯基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基)，吡啶基(任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基)或吡唑基(任选被下列基团取代：C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基或苯基(它本身任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷氧基或C_1-4卤代烷氧基))。

3.权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是苯基，吡啶基，吲哚基，吲唑基，喹啉基或异喹啉基。

4.权利要求1、2或3的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W任选被下列基团取代：卤素，C_1-4烷基，CF₃，C_1-4烷氧基，OCF₃，苯基(它本身任选被卤素、C_1-4烷基、CF₃、C_1-4烷氧基或OCF₃取代)或C(O)NH₂。

5.权利要求1、2、3或4的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是C₃亚烷基(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)，C_2-4亚烷基-NH(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)，CH₂C(O)NH，CH(CH₃)C(O)NH，C_2-4亚烷基-O(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)，C_2-4亚烷基-S(被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)，C_2-4亚烷基-S(O)(任选被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)或C_2-4亚烷基-S(O)₂(任选被C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基取代)。

6.权利要求5的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是CH(CH₃)CH₂CH₂，CH(CH₃)CH₂NH，CH(CH₃)CH₂O，CH(C₂H₅)CH₂CH₂，CH(C₂H₅)CH₂NH，CH(C₂H₅)CH₂O或CH(CF₃)CH₂CH₂。

7.制备式(I)化合物的方法，包括：

在-10℃至50℃范围的温度，于合适的溶剂中偶联式(II)的化合物与式(III)的化合物，

其中Y是离去基团，

其中A、L、W和R¹如权利要求1中所定义。

8.一种药物组合物，其包括按照权利要求1所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。

9.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。

10.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。

11.治疗哺乳动物中的糖皮质激素受体所介导病症的方法，该方法包括对需要所述治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。