CN103193691A - 磺胺类化合物、药物组合物及其制法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磺胺类化合物、药物组合物及其制法和应用。本发明的磺胺类化合物可以作为小分子微管蛋白抑制剂，在体外不仅具有抗微管作用，可以诱导肿瘤细胞的凋亡，且对多药耐药细胞具有明显的抑制作用，此外还具有显著的体内口服抗肿瘤活性。此外，该类化合物具有分子量小、合成简单、毒副作用小的优点。本发明还提供含该磺胺类化合物及其药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，特别涉及一种新的磺胺类化合物、药物组合物及其制法和应用。
背景技术
肿瘤是一类以细胞生长和增殖失控为主要特征的疾病，细胞在增殖、分化和凋亡方面的异常都参与了肿瘤的发生和发展。化疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，按化疗药物对各期肿瘤细胞的敏感性不同，可将化疗药物分为两大类：第一类为细胞周期非特异性药物(CCNSA)：这类药物能杀死细胞周期各时相的肿瘤细胞，包括G0期(静止期细胞群)细胞。这类药物包括烷化剂、抗癌抗生素和激素类。第二类为细胞周期特异性药物(CCSA)：CCSA主要杀伤处于增殖期的细胞，G0期细胞对其不敏感。在增殖期细胞中，S期(DNA合成期)和M期(有丝分裂期)细胞对其最为敏感。这类药物包括抗代谢药物(S期)，如阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-Fu)等。作用于M期的药，如紫杉醇、长春新碱和秋水仙碱等，这些药物大多以微管蛋白和微管相关蛋白为靶点。
微管(microtubule)是由αβ微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物。在细胞中具有诸多功能，微管参与细胞器的运输，维护细胞的形态，并以纺锤体的形式参与细胞的有丝分裂过程。肿瘤细胞具有快速增殖能力，若抑制其纺锤体的形成，必将导致有丝分裂过程的阻断，使得肿瘤细胞生长停滞于G2/M期。作用于微管的药物有两类，一类为微管稳定剂，如紫杉醇(paclitaxel，Taxol)和埃坡霉素，该类药物可以促进或稳定的微管蛋白聚合物；另一类为微管去稳定剂，如秋水仙素(Colchicine，COL)和长春新碱(Vincristine，VCR)，可以抑制微管的聚合。作用于微管的药物通过对微管动力学的干扰，导致细胞阻滞于分裂中期及后期，造成细胞凋亡和死亡，从而发挥达到抗肿瘤目的。此类药物一直都是抗肿瘤药物的研究热点，目前绝大多数已成功应用于临床研究，取得了较好的疗效。
然而，由于可以产生多种副作用，比如神经毒性和骨髓抑制等，使得微管靶向的药物对肿瘤的治疗作用受到很多限制。耐药性的产生是该类化合物疗效受限的另一个因素。故而寻求结构较新的毒副作用较轻且能抵抗肿瘤多药耐受性的新型微管靶向药物已经成为很多药物学家孜孜以求的目标。
磺胺类药物已经在临床上使用了几十年，据报道磺胺类药物具有抗菌、利尿、抗糖尿病、抗甲状腺、抗高血压及抗病毒的活性(Drews，2000)。近来，有很多在结构上比较新的磺胺类衍生物显示出很好的抗肿瘤活性(Scozzafava等，2003)。比如，HMN-214可以将肿瘤细胞阻滞在G2/M期，并显示了很好的抗肿瘤活性。其通过对polo样激酶(PLK)的抑制引 起细胞死亡，在耐药细胞中通过对核转录因子NF-Y的结合进而对多药耐药蛋白MDR1抑制来发挥抗肿瘤活性的(Tanaka等，2003)。还有两种名为E7010和E7070的磺胺类药物被认为是磺胺类药物的突破，都具有很强的抗肿瘤活性(Yoshino等，1992；Owa等，1999)。其中，E7070是一类新的细胞周期抑制剂，它的机理仍然不是很清楚(Van Kesteren等，2002)。而E7010可逆性结合于微管蛋白的秋水仙碱位点并因此而将细胞阻滞在有丝分裂期(Yoshimatsu等，1997)。J30是一种新的磺胺类化合物，也是作用于微管蛋白，具有很好的口服活性(Jing-Ping Liou等，2007)。以上这些都是具有抗肿瘤活性的磺胺类代表性化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类结构全新的磺胺类化合物及其制备方法和应用。
在本发明的第一方面，提供了一种式V所示化合物或其药学上可接受的盐：
式中，
R1为未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：苯基、5-10元芳香性杂环基、萘基，所述的芳香性杂环基具有1-3个选自N、O和S中的杂原子，所述的取代基选自：C1-C4烷氧基、硝基、卤素、C1-C4卤代烷基；
R2为未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：C1-C4烷基、C6-C10芳基、5-10元芳香性杂环基，所述的芳香性杂环基具有1-3个N原子，所述的取代基选自：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、羟基苯基、卤素；
R3为氢、羟基、未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：苯基、C1-C4烷基、5-10元芳香性杂环基、苄基、萘基，所述的芳香性杂环基具有1-3个选自N、O和S中的杂原子，所述的取代基选自：氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、羟基和卤素；
R4为氢或C1-C4烷基；
X为NH基团或O原子。
在另一优选例中，所述的卤代烷基是CF3。
在另一优选例中，X为NH且R3为羟基。
在另一优选例中，当X为O时R3不为羟基。
在另一优选例中，所述R1为未取代的或被1-3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：卤素、CF3；和/或
所述R2为被1-3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；和/或
所述R3为三唑基、吲哚基、吡啶基或苯氧苯基。
本发明部分优选的化合物为：
2-(N-(3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸叔丁酯；
2-(N-(3-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸叔丁酯；
2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸叔丁酯；
2-(N-(3-三氟甲基苯基)-磺酰胺基)乙酸叔丁酯；
2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸；
2-(N-(3-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸；
2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺；
N-(1H-吲哚-5-基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺；
N-(2-氨基苯基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺；
N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺；
N-(4-氨基苯基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺；
2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺；
2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(2-氨基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(2-氨基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(4-氨基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(4-氨基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-苯基-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(4-氟苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(4-氨基苯基)-2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲苯磺酰氨基)乙酰胺；
2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)-N-(4-苯氧苯基)乙酰胺；
N-(1H-吲哚-5-基)-2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(1H-吲哚-5-基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲苯磺酰胺基)乙酰胺；
2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)乙酰胺；
2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-羟基-2-(4-甲氧基-N-(3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)丙酰胺；
N-羟基-2-(N-(3-甲氧苯)-2-(萘并苯-2-基)苯磺酰胺基)丙酰胺；
N-羟基-2-(4-苯基-N-(3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)丙酰胺；
N-羟基-2-(4-(4-羟基)苯基-N-(3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)丙酰胺；
2-(4-叔丁基-N-(3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
(S)-2-(N-(2-氟苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺
N-羟基-2-(N-(3-甲氧苯)-4-异乙基苯磺酰胺基)丙酰胺；
(S)-2-(N-(4-氟苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
N-羟基-2-(N-(3-氟基苯)-4-甲氧基苯磺酰胺基)丙酰胺；
N-羟基-2-(N-(3、4-二氟基苯)-4-甲氧基苯磺酰胺基)丙酰胺；
(S)-2-(N-(4-氯苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
(S)-2-(N-(3-三氟甲基苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
(S)-2-(N-(3-硝基苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
(S)-2-(N-(2-氟苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
(S)-2-(N-(3-氟苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
(S)-2-(N-(4-氟苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
N-羟基-2-(N-(3-氯基苯)-4-甲氧基苯磺酰胺基)丙酰胺；
N-羟基-2-(N-(3-氯基苯)-萘磺酰胺基)丙酰胺；
(S)-2-(N-(4-氯苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
(S)-2-(N-(3-三氟甲基苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
(S)-2-(N-(3-硝基苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
N-(2-氨基苯基)-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(4-氨基苯基)-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(1H-吲哚-5-基)-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-羟基-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(a)：在碱存在下，R1取代的胺与R2取代的磺酰氯缩合得到取代的磺胺化合物I；
(b)：将取代的磺胺化合物I与溴代化合物发生亲核取代反应，得到N-三取代的磺胺化合物II；以及
(c)：任选地，将N-三取代的磺胺类化合物II在三氟乙酸存在的条件下脱去R3保护得到带有羧基的N-三取代的磺胺类化合物III；以及
(d)：任选地，将带有羧基的N-三取代的磺胺类化合物III在缩合剂存在的条件下与化合物R3-NH2发生缩合得到磺胺类化合物IV；
各式中，R1、R2、R3、和R4的定义如第一方面所述。
本发明的第三方面，提供一种式X所示化合物或其药学上可接受的盐，
式中，
R10为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；或者R10与相邻的苯环共同构成萘环，且所述萘环可以具有一个或多个选自下组的取代基：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、卤素、氨基或硝基；
R11、R12独立地选自：H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C6-C10芳基、取代的或未取代的5-10元芳香性杂环基，其中，所述的取代是被1-5个选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基、C1-C4烷氧基苯氨基，所述芳香性杂环基包含1-3个杂原子，所述杂原子为N、O或S。
在另一优选例中，所述的卤代烷基是CF3。
在另一优选例中，所述C6-C10芳基为苯基或萘基；和/或所述5-10元芳香性杂环基为喹唑啉基。
本发明部分优选的化合物为：
4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
N-(3-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(4-羟基-5-((4-甲氧基苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-4-甲基苯磺酰胺；或
4-甲基-N-甲苯磺酰基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺。
本发明的第四方面，提供第三方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括步骤：
在碱存在下，由取代的胺与取代的苯磺酰氯缩合得到式X所示化合物，各式中，R10、R11和R12的定义如第三方面所述；以及
任选地，式X所示化合物与酸形成其药学上可接受的盐的步骤。
本发明的第五方面，提供一种药物组合物，包含治疗有效量的第一方面或第三方面所述化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的第六方面，提供第一方面或第三方面所述化合物或其药学上可接受的盐的应用：
(a)用于制备药物组合物，所述药物组合物用于抑制肿瘤细胞生长或治疗肿瘤；
(b)用于制备抑制微管蛋白聚合的抑制剂；
(c)用于制备有丝分裂抑制剂；
(d)用于制备化疗、放疗增敏剂；
(e)用于制备诱导细胞凋亡的凋亡诱导剂；和/或
(f)用于制备阻滞细胞周期的阻滞剂。
优选地，所述的肿瘤选自下组：肝癌、白血病、胃癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肉瘤、肺癌、胰腺癌、宫颈癌。
在另一优选例中，所述的肿瘤细胞是多药耐药性肿瘤细胞。
本发明的第七方面，提供一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将本发明第一方面或第三方面所述化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体进行混合，从而形成药物组合物。
本发明提供了一类全新结构的、具有显著抗癌作用化合物。本发明化合物可显著抑制微管蛋白聚合、抑制多种肿瘤细胞生长和增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。具有广谱的抗肿瘤效果。对多药耐药性肿瘤细胞有明显的抑制作用，可作为肿瘤治疗的增敏剂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明：
图1示出流式细胞仪检测结果图，显示本发明化合物对肿瘤细胞的周期阻滞作用具有显著的时间剂量效应关系。
图2示出本发明化合物对肿瘤细胞HeLa具有显著的凋亡诱导作用：(A)电泳图及(B)流式细胞仪检测结果图。
图3为不同药物处理时细胞、微管形态图。
图4为AH-487及其衍生物4c、5q、6b和6c在体外抑制微管聚合的作用图。
图5示出了4c、5q、6b和6c可以在体外与微管蛋白秋水仙碱结合位点竞争性结合。
图6示出化合物与微管蛋白秋水仙碱位点结合的分子docking模拟图。
图7为从体内取出的肿瘤图片，示出化合物4c、5q、6b和6c在体内具有显著的抑瘤作用。
图8示出化合物4c、5q、6b和6c具有显著的体内抑瘤效果且具有更好的安全性。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入的研究，对先导化合物AH-487的结构进行改造，得到一类具有新型结构的磺胺类化合物，可以将细胞阻滞于G2/M期，作用靶点为微管蛋白，可作为小分子微管蛋白抑制剂，该类化合物不仅具有抗微管作用，具有显著的抗多药耐药作用，还具有体内抗肿瘤活性。并且具有分子量小、合成简单、毒副作用小等优点。在此基础上，完成了本发明。
本发明活性化合物
如本文所用，术语“本发明化合物”指通式V和X所示的化合物，它们是AH-487的衍生物化合物。
本发明提供的式V所示化合物或其药学上可接受的盐：
式中，R1为未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：苯基、5-10元芳香性杂环基、萘基，所述的芳香性杂环基具有1-3个选自N、O和S中的杂原子，所述的取代基选自：C1-C4烷氧基、硝基、卤素、C1-C4卤代烷基；
R2为未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：C1-C4烷基、C6-C10芳基、5-10元芳香性杂环基，所述的芳香性杂环基具有1-3个N原子，所述的取代基选自：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、羟基苯基、卤素；
R3为氢、羟基、未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：苯基、C1-C4烷基、5-10元芳香性杂环基、苄基、萘基，所述的芳香性杂环基具有1-3个选自N、O和S中的杂原子，所述的取代基选自：氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、羟基和卤素；
R4为氢或C1-C4烷基；
X为NH基团或O原子。
在另一优选例中，所述的卤代烷基是CF3。
在另一优选例中，X为NH且R3为羟基。
在另一优选例中，当X为O时R3不为羟基。
在另一优选例中，所述R1为未取代的或被1-3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：卤素、CF3；和/或
所述R2为被1-3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；和/或
所述R3为三唑基、吲哚基、吡啶基或苯氧苯基。
本发明部分特别优选的化合物的对应结构式及编号如下：
本发明还提供一种式X所示化合物或其药学上可接受的盐，
式中，
R10为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；或者R10与相邻的苯环共同构成萘环，且所述萘环可以具有一个或多个选自下组的取代基：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、卤素、氨基或硝基；
R11、R12独立地选自：H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C6-C10芳基、取代的或未取代的5-10元芳香性杂环基，其中，所述的取代是被1-5个选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基、C1-C4烷氧基苯氨基，所述芳香性杂环基包含1-3个杂原子，所述杂原子为N、O或S。
在另一优选例中，所述的卤代烷基是CF3。
在另一优选例中，所述C6-C10芳基为苯基或萘基；和/或所述5-10元芳香性杂环基为喹唑啉基。
本发明部分特别优选的化合物的对应结构式及编号如下：
药学上可接受的盐
本发明还包括本发明化合物与药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，无机酸包括：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1，5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
化合物的制备
本发明通式V和通式X所表示的化合物可根据下式流程并参考本领域已知的合成方法制备。总体而言，在下述制备流程中，各反应在-10℃至回流温度下进行，通常在室温(约25℃)至回流温度下进行。较佳地，反应温度为5-100℃，更佳地为20-80℃。反应时间通常没有特别限制，一般为1分钟-24小时，较佳地为1-20小时。其中，所用的溶剂通常为极性溶剂，如水、DMF、醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)。合成的化合物可用理化方法，如氢谱(1H-NMR)、质谱(MS)和元素分析，进行结构鉴定。
一种式V化合物的制备方法，包括步骤：
(a)：在碱存在下，R1取代的胺与R2取代的磺酰氯缩合得到取代的磺胺化合物I；
(b)：将取代的磺胺化合物I与溴代化合物发生亲核取代反应，得到N-三取代的磺胺化合物II；以及
(c)：任选地，将N-三取代的磺胺类化合物II在三氟乙酸存在的条件下脱去R3保护得到带有羧基的N-三取代的磺胺类化合物III；以及
(d)：任选地，将带有羧基的N-三取代的磺胺类化合物III在缩合剂存在的条件下与化合物R3-NH2发生缩合得到磺胺类化合物IV。
其中，R1、R2、R3、和R4的定义如前所述。
在另一优选例中，根据目的产物的具体要求，本发明的化合物的合成可以通过以下具体过程实现：
步骤a：在碱存在下，取代的胺与取代的磺酰氯(例如甲磺酰氯，对甲基苯磺酰氯，对甲氧基苯磺酰氯)缩合得到取代的磺酰胺类化合物I；
步骤b：取代的磺酰胺类化合物I与溴乙酸叔丁酯发生亲核取代反应，得到N-三取代的磺酰胺类化合物II；
步骤c：N-三取代的磺酰胺类化合物II在三氟乙酸存在的条件下脱去叔丁基保护得到带有羧基的N-三取代的磺酰胺类化合物III；
步骤d：带有羧基的N-三取代的磺酰胺类化合物III在缩合剂存在的条件下与取代的胺发生缩合得到化合物IV；
各式中，R1、R2和R3的定义如式V化合物部分所述；
一种式X化合物的制备方法，包括步骤：
在碱存在下，由取代的胺与取代的苯磺酰氯缩合得到式X所示化合物；以及
任选地，式X所示化合物与酸形成其药学上可接受的盐的步骤。
各式中，R10、R11和R12的定义如式X化合物部分所述。
本发明化合物的活性和应用
本发明通过对磺酰胺衍生物的构效研究，筛选并合成出一类具有特定结构的磺酰胺衍生物，体外抗肿瘤活性研究显示，本发明的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在体外具有显著抗肿瘤活性，并且分子量小，毒副作用小，有望成为一种新型抗肿瘤药物的活性成分。
本发明进一步提供了上述磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为抗有丝分裂剂、微管蛋白抑制剂的应用，化疗、放疗增敏剂以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，其具有显著的抗肿瘤功效，其中含有治疗有效量的所述式X化合物或其药学上可接受的盐，或式V化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
可将化合物本身或其药学上可接受的盐与可药用赋形剂、稀释剂等的混合物以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式口服给药或以注射剂的形式非口服给药。该药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的本发明的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性 成分，更优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。
上述制剂可通过常规制药方法制备。可用的药用辅剂的例子包括赋形剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)、稀释剂和注射液用溶剂(例如水、乙醇和甘油等)。
本发明的磺酰类化合物或药用盐化合物的给药量随患者的年龄、性别、种族、病情等的不同而不同。一般成人的日给药量为大约50-5000mg，优选100-3000mg。
给药途径
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物施用于哺乳动物，其中该安全有效量通常至少约1微克/天，而且在大多数情况下不超过约10毫克/千克体重。较佳地，该剂量是约1微克/天-约3毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是在熟练医师技能范围之内的。
本发明化合物(或其药学上可接受的盐)可以单药使用，也可以与其它药物联合使用。
优选的联合使用包括：与外科手术联合使用，与一种或多种西药联合使用，与中草药联合使用，与放射性治疗联合使用。
本发明的药物组合物的给药途径没有特别限制，其中包括但并不限于：口服给药，注射给药，瘤内给药，植入给药，腔内给药，肛门给药，透皮给药，内外敷；
优选的注射给药包括：静脉注射，肌肉注射，皮下注射，腔内注射、瘤内给药。
本发明的主要优点在于：
(1)提供了一类全新结构的、具有显著抗癌作用化合物。
(2)本发明化合物可显著抑制微管蛋白聚合、抑制多种肿瘤细胞生长和增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。
(3)本发明化合物具有广谱的抗肿瘤效果。
(4)本发明化合物对多药耐药性肿瘤细胞有明显的抑制作用，可作为肿瘤治疗的增敏剂。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件 或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
化合物4e：N-(4-氨基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺
步骤1：4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺
将间三氟甲基苯胺(1.61g，10mmol)，TsCl(1.91g，10mmol)，DMAP(1.34g，11mmol)溶解于二氯甲烷中(30ml)，室温下搅拌30分钟后，用饱和NaHCO3洗(10ml*3)，饱和NaCl洗(10ml*3)，无水Na2SO4干燥，柱层析，得产物a为白色固体(2.9g，92％)。Mp＝80-82℃，1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：2.39(s，3H)，6.97(s，1H)，7.24-7.37(m，6H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H).
步骤2：2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酸叔丁酯
化合物a(540mg，1.7mmol)溶于DMF中(10ml)，依次加入碳酸钾(480mg，3.4mmol)，溴乙酸叔丁酯(380μl，2.6mmol)，室温下搅拌2h后，用50ml水稀释，乙酸乙酯萃取(20ml*3)，饱和NaHCO3洗(15ml*3)，饱和NaCl洗(15ml*3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得化合物b为无色油状物(600mg，82％)，直接进行下一步。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.37(s，9H)，2.42(s，3H)，4.29(s，2H)，7.24-7.26(m，2H)，7.39(s，1H)，7.43-7.45(m，2H)，7.51-7.54(m，3H).
步骤3：2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酸
将化合物b(600mg，1.4mmol)溶解于二氯甲烷中(10ml)，室温下滴加三氟乙酸(5ml)，10min后用50ml二氯甲烷稀释，水洗(15ml*3)，饱和NaCl洗(15ml*3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到化合物c为白色固体(357mg，68％)。Mp＝145-147℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：2.43(s，3H)，4.44(s，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.45-7.59(m，5H).
步骤4：N-(4-氨基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺
将化合物c(50mg，0.13mmol)，对苯二胺(72mg，0.67mmol)，HOBt(29mg，0.15mmol)溶解于DMF(5ml)中，室温下加入DIC(13μl，0.15mmol)，室温搅拌4h后用50ml水稀释，乙酸乙酯萃取(10ml*3)，饱和NaHCO3洗(15ml*3)，饱和NaCl洗(15ml*3)，无水硫酸钠干燥，柱层析得到化合物4e为白色固体(50mg，81％)。Mp＝194-196℃；MS(EI)m/z 463(M+)；HRMS计算C22H20SN3O3F3 +463.1177，实测463.1187.1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.17(d，J＝2.0Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05-6.98(m，2H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.53(s，2H)，2.43(s，3H).
实施例2
化合物1a：4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺
采用实施例1中步骤1所示方法合成。
白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，2H)，7.38-7.21(m，4H)，6.91(d，2H)，3.83(s，3H).
实施例3
化合物1c：N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺
采用实施例1中步骤1所示方法合成，将间三氟甲基苯胺以对甲氧基苯胺替代。
淡棕色固体。Mp＝102-105℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.39(s，3H)，3.76(s，3H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H).
实施例4：
化合物1d：N-(4-羟基-5-((4-甲氧基苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-4-甲基苯磺酰胺
采用实施例1中步骤1所示方法合成，将间三氟甲基苯胺以8-氨基-5((4-甲氧基苯基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮替代。
棕色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.44(s，3H)，3.76(s，3H)，6.72-6.81(m，4H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.56(s，1H)，8.91(br，1H).
实施例5：
化合物1e：4-甲基-N-甲苯磺酰基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺
采用实施例1中步骤1所示方法合成，将对甲基苯磺酰氯用量提升至三个当量得到。
白色固体。Mp＝80-82℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.39(s，3H)，6.97(s，1H)，7.24-7.37(m，6H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H).
实施例6
化合物2c：2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸叔丁酯.
采用实施例1所示步骤1及步骤2方法合成，其中步骤1中间三氟甲基苯胺替换为对甲氧基苯胺。
无色油状物.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.39(s，9H)，2.41(s，3H)，3.78(s，3H)，4.23(s，2H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H).
实施例7
化合物3a：2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以甲磺酰氯替换对甲基苯磺酰氯。步骤4中以氨水替代对苯二胺。
白色固体。Mp＝120-123℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.08(s，3H)，4.39(s，2H)，5.69(br，1H)，6.02(br，1H)，7.52-7.63(m，2H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78(s，1H).MS(EI)m/z296(M+)；HRMS计算C10H11SF3N2O3 +296.0446，实测296.0442.
实施例8
化合物3b：N-(1H-吲哚-5-基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以甲磺酰氯替换对甲基苯磺酰氯。步骤4中以5-氨基吲哚替代对苯二胺。
白色固体。Mp＝120-122℃.
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.14(s，3H)，4.54(s，2H)，6.52(br，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51-7.63(m，2H)，7.79-7.89(m，4H)，8.27(br，1H)；
MS(EI)m/z 411(M+)；HRMS计算C18H16SN3O3F3+411.0864，实测411.0859.
实施例9
化合物3c：N-(2-氨基苯基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以甲磺酰氯替换对甲基苯磺酰氯，以间硝基苯胺替换间三氟甲基苯胺。步骤4中以邻苯二胺替代对苯二胺。
棕色固体。Mp＝110-113℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.01(s，3H)，4.55(s，2H)，5.20(br，2H)，6.84-6.97(m，3H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.60(m，2H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.55(br，1H).MS(EI)m/z387(M+)；
HRMS计算C16H16SF3N3O3 +387.0865，实测387.0864.
实施例10
化合物3d：N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以甲磺酰氯替换对甲基苯磺酰氯。步骤4中以3-氨基-1，2，4-三唑替代对苯二胺。
白色固体。Mp＝199-202℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.17(s，3H)，5.19(s，2H)，6.53(br，1H)，7.50(s，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(s，1H)；MS(EI)m/z363(M+)；HRMS计算C12H12SF3N5O3 +363.0613，实测363.0609.
实施例11
化合物3e：N-(4-氨基苯基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以甲磺酰氯替换对甲基苯磺酰氯。
白色固体。Mp＝125-128℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.09(s，3H)，4.46(s，2H)，6.64(d，J＝7.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53-7.62(m，3H)，7.74-7.82(m，2H)；MS(EI)m/z 387(M+)；HRMS计算C16H16SN3O3F3 +387.0864，实测387.0873.
实施例12
化合物4a：2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺.
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以间硝基苯胺替换间三氟甲基苯胺；步骤4中以3-氨基吡啶替代对苯二胺。
白色固体。Mp＝175-177℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.44(s，3H)，4.45(s，2H)，7.05(t，J＝6.6Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.50-7.56(m，3H)，7.64-7.75(m，2H)， 7.97(s，1H)，8.08-8.17(m，2H)，8.27-8.29(m，1H)，9.28(s，1H)；MS(EI)m/z427(M+1+).
实施例13
化合物4b：2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以对甲氧基苯胺替换间三氟甲基苯胺；步骤4中以3-氨基吡啶替代对苯二胺。
淡棕色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.45(s，3H)，3.78(s，3H)，4.30(s，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04-7.10(m，3H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65-7.71(m，1H)，8.13(d，J＝8.7Hz，1H)，8.31-8.33(m，1H)，9.04(br，1H)；MS(EI)m/z412(M+1+).
实施例14
化合物4c：N-(2-氨基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤4中以邻苯二胺替代对苯二胺。
淡黄色固体。Mp＝174-177℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm：2.45(s，3H)，4.29(s，2H)，6.47(d，J＝7.5Hz，1H)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.07-7.12(m，2H)，7.29-7.32(m，3H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.51(m，3H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，8.24(s，1H)；MS(EI)m/z463(M+)；HRMS计算C22H20SN3O3F3 +463.1177，实测463.1175.
实施例15
化合物4d：N-(2-氨基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以间硝基苯胺替换间三氟甲基苯胺；步骤4中以邻苯二胺替代对苯二胺。
黄色固体。Mp＝163-164℃；MS(EI)m/z 440(M+)；HRMS计算C21H20SN4O5 +440.1154，实测440.1158.1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54-7.42(m，5H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，4.42(s，2H)，2.42(s，3H).
实施例16
化合物4f：N-(4-氨基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以间硝基苯胺替换间三氟甲基苯胺。
灰色固体。Mp＝158-161℃；MS(EI)m/z440(M+).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.17(d，J＝7.1Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.65(d，J＝5.9Hz，1H)，7.53(t，J＝7.2Hz，3H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36-7.29(m，3H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，4.43(s，2H)，2.45(s，3H).
实施例17
化合物4g：N-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以间硝基苯胺替换间三氟甲基苯胺；步骤4中以对甲氧基苯胺替代对苯二胺。
灰色固体。Mp＝171-173℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.46(s，3H)，3.79(s，3H)，4.34(s，2H)，6.75(s，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30-7.40(m，4H)，7.49-7.61(m，4H)，8.01-8.03(m，1H)，8.17-8.21(m，1H)；MS(EI)m/z455(M+).
实施例18
化合物4h：N-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以间硝基苯胺替换间三氟甲基苯胺；步骤4中以对氯苯胺替代对苯二胺。
肉色固体。Mp＝151-153℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.45(s，3H)，4.36(s，2H)，7，27-7.33(m，4H)，7.46-7.62(m，6H)，8.01-8.02(m，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，8.56(s，1H)；MS(EI)m/z459(M+).
实施例19
化合物4i：N-苯基-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以间硝基苯胺替换间三氟甲基苯胺；步骤4中以苄胺替代对苯二胺。
黄色固体。Mp＝158-160℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.44(s，3H)，4.27(s，2H)，4.43(d，J＝6.0Hz，2H)，6.79(br，1H)，7.11-7.14(m，2H)，7.28-7.30(m，4H)，7.43-7.51(m，5H)，7.93(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)；MS(EI)m/z439(M+).
实施例20
化合物4j：N-(4-氟苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以间硝基苯胺替换间三氟甲基苯胺；步骤4中以对氟苯胺替代对苯二胺。
淡黄色固体。Mp＝160-162℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.44(s，3H)，4.26(s，2H)， 4.39(d，J＝6.0Hz，2H)，6.92-6.98(m，3H)，7.09-7.14(m，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41-7.46(m，4H)，7.94-7.95(m，1H)，8.14-8.18(m，1H)；MS(EI)m/z457(M+).
实施例21
化合物4k：N-(4-氨基苯基)-2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲苯磺酰氨基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以对甲氧基苯胺替换间三氟甲基苯胺。
灰色固体。Mp＝145-148℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.45(s，3H)，3.79(s，3H)，4.23(s，2H)，6.64(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，7.23-7.31(m，4H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，8.20(br，1H)；MS(EI)m/z425(M+).
实施例22
化合物4l：2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)-N-(4-苯氧苯基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以间硝基苯胺替换间三氟甲基苯胺；步骤4中以4-苯氧基苯胺替代对苯二胺。
棕色固体。Mp＝168-171℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.46(s，3H)，4.36(s，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，4H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29-7.62(m，9H)，8.03(s，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，8.35(s，1H)；MS(EI)m/z517(M+).
实施例23
化合物4m：N-(1H-吲哚-5-基)-2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤4中以5-氨基吲哚替代对苯二胺。
白色固体。Mp＝145-147℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.44(s，3H)，4.35(s，2H)，6.49(s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.28-7.32(m，3H)，7.38-7.50(m，5H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.38(s，1H)，8.52(br，1H)；MS(EI)m/z 487(M+)；HRMS 计算C22H20SN3O3F3 +487.1177，实测487.1180.
实施例24
化合物4n：N-(1H-吲哚-5-基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以间硝基苯胺替换间三氟甲基苯胺；步骤4中以5-氨基吲哚替代对苯二胺。
黄色固体。Mp＝180-182℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.46(s，3H)，4.38(s，2H)，6.51(s，1H)，7.17-7.23(m，3H)，7.31-7.35(m，3H)，7.51-7.64(m，4H)，7.80(s，1H)，8.04(s，1H)，8.18-8.25(m，2H).MS(EI)m/z 464(M+)；HRMS计算C23H20SN4O5 +464.1154，实测464.1147.
实施例25
化合物4o：2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤4中以氨水替代对苯二胺。
白色固体。Mp＝160-162℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.45(s，3H)，4.19(s，3H)，5.62(br，1H)，6.55(br，1H)，7.28-7.34(m，4H)，7.43-7.51(m，3H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)；MS(EI)m/z372(M+)；HRMS计算C16H16SF3N2O3 +372.0764，实测372.0755.
实施例26
化合物4p：2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲苯磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以对甲氧基苯胺替换间三氟甲基苯胺；步骤4中以氨水替代对苯二胺。
白色固体。Mp＝187-189℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.44(s，3H)，3.80(s，3H)，4.13(s，2H)，5.54(br，1H)，6.61(br，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27(d，J＝7.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H).MS(EI)m/z334(M+)；HRMS计算C16H18SN2O4 +334.0990，实测334.0987.
实施例27
化合物4q：2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤4中以3-氨基-1，2，4-三唑替代对苯二胺。
黄色固体。Mp＝178-180℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.45(s，3H)，5.10(s，2H)，7.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.48-7.60(m，5H)；MS(EI)m/z 439(M+)；HRMS计算C18H16SF3N5O3 +439.0926，实测439.0923.
实施例28
化合物4r：2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以间硝基苯胺替换间三氟甲基苯胺；步骤4中以氨水替代对苯二胺。
白色固体。Mp＝165-167℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.45(s，3H)，4.23(s，2H)，5.60(br，1H)，6.48(br，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(d，J＝7.8Hz，2H)，7.53-7.55(m，2H)，7.98(s，1H)，8.19-8.20(m，1H)；MS(EI)m/z349(M+)；HRMS计算C15H15SN3O5 +349.0737，实测349.0732.
实施例29
化合物5q：N-羟基-2-(N-(3-氯基苯)-4-甲氧基苯磺酰胺基)丙酰胺
5q由一个五步的合成路线合成得到。
首先，利用可购得的4-甲氧基苯磺酰氯(a)和3-氯苯胺(b)反应得到了N-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(c)，c与2-溴丙酸乙酯反应得到甲基2-(N-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺基)丙酸乙酯(e)。e经历水解和缩合两步之后，即以20％的产率得到了最终产物，并通过1H NMR，MS，以及元素分析对其进行了结构确证。
白色粉末。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.39(br s，1H，NH)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.25(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H，ArH)，7.12(s，1H，ArH)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，6.96(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，4.79(s，1H，CH)，3.89(s，3H，OCH3)，1.15(d，J＝6.3，3H，CH3)ppm.MS(ESI)：m/z＝385[M+H]+.分析计算C16H17ClN2O5S：C，49.94；H，4.45；N，7.28；S，8.33.实测：C，49.90；H，4.44；N，7.30；S，8.36.5q的纯度不低于95％(放射化学纯度，HPLC).
实施例30
化合物6a：N-(2-氨基苯基)-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以对甲氧基苯磺酰氯替换对甲基苯磺酰氯；步骤4中以邻苯二胺替代对苯二胺。
黄色胶状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.88(s，3H)，4.28(s，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35-7.61(m，8H)，8.13(s，1H).MS(EI)m/z479(M+).
实施例31
化合物6b：N-(4-氨基苯基)-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以对甲氧基苯磺酰氯替换对甲基苯磺酰氯。
灰色固体。Mp＝151-154℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.88(s，3H)，4.28(s，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35-7.61(m，8H)，8.13(s，1H).MS(EI)m/z479(M+).
实施例32
化合物6c：N-(1H-吲哚-5-基)-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺
采用实施例1所示方法合成，其中步骤1中，以对甲氧基苯磺酰氯替换对甲基苯磺酰氯；步骤4中以5-氨基吲哚替代对苯二胺。
棕色固体。Mp＝139-142℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.89(s，3H)，4.34(s，2H)，6.52(br，1H)，6.96(d，J＝9.3Hz，2H)，7.17-7.22(m，2H)，7.33-7.61(m，6H)，7.61(s，1H)，7.80(br，1H).MS(EI)m/z 503(M+).
实施例33
化合物5i：N-羟基-2-(4-苯基-N-(3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)丙酰胺
采用实施例29方法合成，其中4-甲氧基苯磺酰氯以4-苯基苯磺酰氯替代，3-氯苯胺以3-甲氧基苯胺替代。
白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.41(d，J＝6.8Hz，3H)，3.74(q，J＝6.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，6.13-6.18(m，2H)，6.30-6.33(m，1H)， 7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41-7.52(m，5H)，7.88-7.92(m，4H).MS(EI)m/z 426(M+).
实施例34
化合物5p：N-羟基-2-(N-(3、4-二氟基苯)-4-甲氧基苯磺酰胺基)丙酰胺
采用实施例29方法合成，其中3-氯苯胺以3，4-二氟苯胺替代。
白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.41(d，J＝6.8Hz，3H)，3.84(q，J＝6.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，6.35(d，J＝7.5Hz，1H)，6.52(s，1H)，7.12(d，J＝7.5Hz，2H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，2H).MS(EI)m/z 386(M+).
实施例35
化合物5u：(S)-2-(N-(3-硝基苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺
采用实施例29方法合成，其中3-氯苯胺以3-硝基苯胺替代，2-溴丙酸乙酯以(S)-2-溴丙酸乙酯替代。
白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，3.75(q，J＝6.8Hz，1H)，3.88(s，3H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(d，J＝7.5Hz，2H)，7.49-7.58(m，3H)，7.64(d，J＝7.5Hz，2H).MS(EI)m/z 395(M+).
实施例36
化合物5z：N-羟基-2-(N-(3-氯基苯)-萘磺酰胺基)丙酰胺
采用实施例29方法合成，其中4-甲氧基苯磺酰胺以萘-2-磺酰氯替代。
白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，3.75(q，J＝6.8Hz，1H)， 6.48(d，J＝7.2Hz，1H)，6.78-6.81(m，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.56-7.60(m，2H)，8.01-8.13(m，3H)，8.40(d，J＝7.2Hz，1H)，8.79(s，1H).MS(EI)m/z 404(M+).
实施例37
化合物AH-487购自荷兰SPECS生物特殊化合物服务有限公司(简称AH-487)。
Tubul in polymerization assay kit(＞99％ pure tubulin，Cat.# BK006 CDS03)试剂盒购自Cytoskeleton公司。
细胞培养
人宫颈癌细胞株HeLa细胞购自美国细胞库(American TypeCulture Collection，ATCC)，培养于含10％胎牛血清的DMEM培养液中，于5％CO2孵箱中培养。待细胞处于对数生长期时进行实验。
MTT(噻唑蓝)比色法
MTT(噻唑蓝，3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide)比色法是一种检测细胞存活和增殖的方法，所用的显色剂是一种能接受氢原子的化合物MTT。活细胞内线粒体琥珀酸脱氢酶能将淡黄色的MTT还原为蓝紫色的结晶甲臢(formazan)，后者的产量与活细胞数成正相关。甲臢可用DMSO、无水乙醇或酸化异丙醇等溶解，在酶标仪上以波长550～600nm进行比色。所检测的OD值的大小可反应细胞代谢活性的强弱。将细胞用0.05％Trypsin和0.53mM EDTA消化，用培养基稀释成单细胞悬液，调整浓度至5×104个/ml，100μl/well接种于96孔平底透明细胞培养板中，24小时后分别加入含有不同浓度的药物作用48小时，再加入20μl/well的MTT(5mg/ml in PBS)作用4小时后，吸尽培养基，加入100μl/well DMSO，避光置于脱色摇床震荡10分钟至紫色结晶完全溶解，用酶标仪测定OD(OpticalDensity)值(检测波长550nM，参考波长650nM)。空白组为不加细胞只加培养基，对照组为加入与药物同体积的DMSO，计算细胞存活率＝(实验组OD值-空白组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)。每次实验至少重复3次，IC50值取平均值，并计算其标准差。
流式细胞术(flow cytometry，FCM)分析细胞周期方法
取对数生长期的HeLa细胞，按1×106/mL以1mL体积接种24孔板或2mL体积接种于6孔板内，过夜后待细胞进入对数生长期时加入AH-487及本发明化合物，以及其他阳性对照药物。规定时间后，胰酶消化，离心收集细胞，弃上清，并用预冷PBS洗细胞两次，加入预冷75％乙醇，于4℃固定过夜。第二天，离心收集细胞，以1mL的PBS洗细胞一次，离心。重悬于475μl的PBS，然后加预先煮沸过RNase A(12.5mg/ml)25μl，使RNase A的终浓度为500μg/ml，然后37℃水浴30min。水浴结束后用300目尼龙网过 滤，滤至一新的管子中。并在滤液中加入母液浓度为500μg/ml的PI 25μl，使PI的终浓度为25μg/ml。然后4℃避光孵育。1h后，上机检测。以标准程序用流式细胞仪检测，FL2调整为396，计数1万个细胞，结果用细胞周期拟合软件ModFit分析，得到处于G1期、G2/M期、S期和sub-G1期的细胞比例。
表1苯磺酰胺AH-487及其衍生物对HeLa细胞的半数生长抑制率及半数细胞周期抑制率
结果表明，本发明化合物大多对HeLa细胞具有显著的增殖抑制作用，并对HeLa细胞的G2/M期阻滞有显著的作用，抑制细胞的有丝分裂。其中，1a、4c、4n、5a、5h、5i、5m、5n、5p、5q、5s、5u、5v、5w、5z、6a、6b、6c及6d同时具有显著的生长抑制及周期阻滞作用。其中以4c、5q、6b及6c活性最好。
实施例38
人肝癌细胞株HepG2购自ATCC，人肝癌细胞株SMMC-7721、Hep3B，人单核细胞白血病细胞THP-1、人慢性粒性白血病细胞株K562、未分化的人胃癌细胞株HGC-27、人卵巢癌细胞株SKOV3、人胰腺癌细胞株PANC-1、人结肠癌细胞株SW480、人宫颈癌细胞株Kb及HeLa细胞、人肺腺癌细胞株A549、人乳腺癌细胞株MDA-MB-453和人乳腺癌腺癌细胞株MCF-7均购自中科院上海生化细胞所细胞库。以上细胞均培养于含10％胎牛血清的DMEM培养液或1640培养基中，于5％CO2孵箱中培养。待细胞处于对数生长期时进行MTT实验(方法同实施例37)。每次实验至少重复3次，IC50值取平均值，并计算其标准差。
表2：4c、5q、6b及6c的抗肿瘤谱检测及其与阳性药E7010的作用比较
实验结果表明，AH-487、4c、5q、6b及6c具有广谱的抗肿瘤抑制活性，与另一种已经进入临床2期的磺胺类化合物E7010相比，本发明化合物并不逊于E7010的活性。其中6b和6c在大部分细胞株上的抗增殖活性略强于E7010。本发明的磺酰胺衍生物对多种组织来源的肿瘤细胞都具有广谱的增殖抑制作用，部分化合物在部分细胞上的活性优于E7010。
实施例39：
细胞培养及流式细胞术(flow cytometry，FCM)分析细胞周期方法同实施例37。
如图1A所示，不同浓度的5q加药16h后收集细胞，处理后上机检测，与DMSO对照组相比，1μM的5q作用16h即可引起27.20％的HeLa细胞阻滞在G2/M期，5μM时可以引起明显的G2/M期阻滞的现象，当剂量高达10μM时，更有80.11％的细胞被阻滞于G2/M期。如图1B所示，5μM的5q作用4h即有一定的G2/M阻滞现象，随着作用时间的延长，其G2/M期比例从4h的33.74％，8h的46.27％，逐渐增加到16h时的78.80％。呈现出明显的剂量时间反应关系。
对AH-487及衍生物4c、6b和6c等本发明化合物也进行测试，表明对肿瘤细胞的周期阻滞作用具有显著的时间剂量效应关系。
实施例40
Western blot分析
tubulin抗体、PARP抗体购自Cell Signaling Technology公司。受试细胞接种于24孔板。待贴壁后，经处理的细胞用1×Laemmli样品缓冲液(Sample buffer Laemmli，No：S3401-1VL，Sigma，USA)裂解，收集于Eppendorf管中，煮沸5min，超声5min。等量的样品用SDS-PAGE胶(其中浓缩胶为5％，分离胶为8-10％)，在Tris-甘氨酸电泳缓冲液(每升含Tris-base3.2g，甘氨酸18.8g，SDS 1g)中100-120V电泳，待目的条带跑至胶的1/2-2/3处停止电泳。用半干法将蛋白从PAGE胶转移至硝酸纤维素滤膜，其中1L转移缓冲液含甘氨酸2.9g(39mM)，Tris-base 5.8g(48mM)，SDS 0.37g，以及20％甲醇。转膜电流～8mA/cm2，转膜时间约1-2h。转膜结束后，用丽春红S(Ponceau S)染色液染色5-10min。根据染色结果确定蛋白转移情况和蛋白条带在硝酸纤维素滤膜上的相对位置。然后用含5％脱脂奶粉(光明牌)的TBST溶液(20mM Tris-HCl(pH 7.2-7.4)，150mM NaCl，0.05-0.1％Tween20)在脱色摇床上室温封闭1h，然后加入特异性一抗，室温孵育2h。TBST室温洗涤3次，每次5-10min。加入辣根过氧化物酶标记的二抗，置于摇床上室温孵育1h。TBST溶液洗涤三次，每次5-10min。最后加适量ECL(Pierce Inc，USA)发光，用X胶片暴光、显影、定影、拍照。照片用Photoshop 7.0处理。
细胞培养及流式细胞术(flow cytometry，FCM)分析Sub-G1期细胞比例方法同实施例37。
结果：已知PARP蛋白的剪切表明发生了凋亡，检测了AH-487及其衍生物的促凋亡作用。如图2A显示，5q引起PARP的凋亡效果具有明显的时间剂量效应关系。Sub-G1峰的检测确实了该结果，当细胞经历凋亡时，可以检测到凋亡小体内碎裂的DNA片段，表现在流式结果中即在G1峰前出现一个Sub-G1峰。如图2B显示，随着药物作用时间的延长和作用剂量的增加，可见M1通道内的Sub-G1期细胞的量也随之增加。经相同测试，结果表明AH-487及衍生物4c、6b和6c等本发明化合物对肿瘤细胞HeLa具有显著的凋亡诱导作用。
实施例41
免疫荧光
(1)将清洗干净的载玻片置于培养皿中，接种细胞，1×105个/mL。48小时后加药处理，至指定时间将载玻片挑出处理，1×PBS洗两遍；
(2)3.8％PFA固定15分钟，1×PBS洗两遍；
(3)0.5％TritonX 100处理3分钟，1×PBS洗两遍；
(4)1×PBS+1％BSA封闭1小时以上；
(5)结合一抗。1∶1000 1×PBST+1％BSA一小时，1×PBST洗两遍；
(6)结合二抗。1∶500 1×PBST+1％BSA，30分钟，1×PBST洗两遍；
(7)100ng/ml DAPI 1×PBST+1％BSA染15分钟，1×PBST洗两遍；
(8)封片，荧光固定介质(Fluorescence mounting medium)固定于载玻片上。
(9)24小时之后用荧光显微镜观察。
利用免疫荧光观察AH-487衍生物对正常HeLa细胞和转染有pcDNA3.1-α-Tubulin-GFP质粒并高表达α-Tubulin-GFP融合蛋白的稳定细胞株(命名为Tubulin-GFP-HeLa细胞)的微管的影响，并与紫杉醇和秋水仙碱进行比较。
正常情况下，处于间期的细胞其微管呈清晰有序的网状分布，且微管呈长条丝状(图3a1、a2和图3f、k)；紫杉醇作用后，处于间期的细胞荧光强度明显增强，并在细胞核周围形成大量紧密束状的微管结构(图3b1、b2和图3g、i)。秋水仙碱处理后，大多数细胞的微管处于解聚状态，间期和分裂期的细胞均无法形成丝状，并且间期细胞核周围可见到非常微弱的不能成丝的微管(图3c1、c2和图3h、m)。长春新碱的作用机制与秋水仙碱相似，表型也相似(图3d1、d2和图3i、n)。
而AH-487及衍生物(如5q)作用后细胞形态的变化同样与秋水仙碱非常类似。当用25μM的AH-487和5μM的5q处理HeLa细胞和Tubulin-GFP-HeLa细胞12h后，大部分细胞开始变圆，观察其间期细胞的微管状态，可以发现跟DMSO组相比，其细胞中虽然仍有细长的微管存在，但是已经变得非常模糊，排列比较散乱，呈无序状态(图3d1、d2和图3j、o)。
结果表明：AH-487及本发明化合物可以影响细胞内微管蛋白的稳定。
实施例42
微管体外聚合抑制实验
先将机器程序设置好，37℃预热30分钟；板子也要预热
(1)先配General Tubulin Buffer+10ml无菌蒸馏水溶解混匀，置于冰上待用，储存于4℃；
(2)再配GTP stock，1管+100μl无菌蒸馏水溶解(100mM)混匀，分装于10管10μl/tube，迅速置于液氮中冷冻，储存于-80℃
(3)750μl General Tubulin Buffer+250μl Tubulin Glycerol Buffer+10μl GTP stock混匀，置于冰上。此为Tubulin聚合缓冲液(Tubulin Polymerization Buffer)
(4)配药：先将药物用DMSO稀释至所需浓度的200倍。如Taxol，stock：zmM，final：10μM
取1μl compound+19μl General Tubulin Buffer室温混匀，待用；
(5)1.1ml General Tubulin Buffer+10μlGTP stock混匀，置于冰上；
(6)将10ml Tubulin Protein溶于溶液(5)，混匀，分装于10管，100μl/tube，迅速置于液氮中冷冻，储存于-80℃，(每管可做三个样品)；
(7)加药，每孔10μl，预热2分钟；
(8)按每三个样品100μl Tubulin+210μl TP Buffer混匀；
(9)加Tubulin 90μl立即检测。
酶标仪设置：
动力学(Kinetic)模式，340nm吸收，at 37℃，测之前摇5秒，500循环(cycle)(约1小时为宜)；
Tubulin Buffer⑥浓度10mg/ml，GTP：1mM
TP Buffer，GTP：1mM，Glycerol：15％
检测时：Tubulin：3mg/ml，Glycerol：10％，GTP：1mM。
以上实验证实AH-487在体内可以影响微管的稳定，因此，有必要研究AH-487在体外是否能影响微管蛋白的聚合。根据微管蛋白聚合形成微管后溶液的浑浊度不一样，可检测340nm处溶液的吸光度值，以此判断微管的聚合程度。
由图4A和B可见，10μM的紫杉醇在体外能够加速微管蛋白的聚合，而且增加聚合后微管的总量，其曲线在最初有一个对数增长的阶段，当吸光度值达到峰值后，就到了一个平台期，所以其曲线位置在最顶端；Colchicine因为在体外抑制微管的能力非常强，10μM的colchicine作用后，吸光度变化值变化很小。此外，10μM的Vincristine也能抑制微管的体外聚合，只是其作用强度没有同样浓度的colchicine那么大，所以其曲线位置高于colchicine曲线的位置；而DMSO由于对微管聚合过程没有太大影响，所以其曲线位置居于taxol曲线和nocodazole曲线之间。以上阳性和阴性对照曲线的分布情况与文献报 道的一致，说明本实验系统是可靠且灵敏的。
如图4所示，100μM的AH-487、50μM和100μM的各衍生物4c、5q、6b及6c的曲线位置都位于DMSO曲线之下，说明本发明化合物对tubulin蛋白的体外聚合具有一定的抑制作用，并且该抑制作用具有明显的剂量反应关系。
实施例43
微管蛋白秋水仙碱位点体外竞争性结合实验
实验方法参照文献(Zhang，C.；Yang，N.；Yang，C.H.；Ding，H.S.；Luo，C.；Zhang，Y.；Wu，M.J.；Zhang，X.W.；Shen，X.；Jiang，H.L.；Meng，L.H.；Ding，J.S9，a novel anticancer agent，exerts its anti-proliferative activity by interfering with both PI3K-Akt-mTOR signaling and microtubule cytoskeleton.PLoS.One.2009，4，e4881.)。首先将Vincristine及AH-487的衍生物与微管蛋白一起在37℃孵育1h，然后加入colchicine并使其终浓度为5μM。继续孵育半小时后，使用Hitachi F-2500spectrofluorometer(Tokyo，Japan)仪器检测各孔的荧光强度，其中激发波长为365nm，发射波长为435nm。只含缓冲液的孔作为空白对照，所有孔的吸光度值减去空白对照值，然后与Vincristine值相比，求出抑制率，并绘制曲线。
已知E7010结合于微管蛋白的秋水仙碱位点(c位点)，本实验旨在检测AH-487衍生物是否也同样作用于c位点，进行了体外微管c位点竞争性结合实验，依据colchicine与微管蛋白结合后的复合物荧光值会增加的原理，检测了本发明化合物与微管蛋白孵育后的荧光强度。
如图5所示，所有的本发明化合物都表现出很强的c位点竞争性结合活性，表明本发明化合物在体外可与微管蛋白秋水仙碱结合位点竞争性结合。
实施例44
计算机分子docking实验
主要参考相关文献(Nguyen TL，McGrath C，Hermone AR，Burnett JC，Zaharevitz DW，Day BW，et al.A common pharmacophore for a diverse set of colchicine site inhibitors using a structure-based approach.J Med Chem.2005 Sep 22；48(19)：6107-6116.)的做法，采用分子对接方法对这些化合物与tubulin的结合模式进行了研究。对接中使用的晶体结构是α，β-tubulin与DAMA-colchicine的复合物，来自于PDB数据库(编号1SA0)。使用软件Autodock 4.0将化合物对接到此晶体结构的colchicine结合口袋，每个化合物对接30次，取其中结合自由能最低的构象作为各个化合物最终的结合构象。
以化合物5q为例，如图6所示，化合物5q能够结合至colchicine结合口袋，且对接结合自由能为-8.38kcal/mol。5q的羟基O能够与β-tubulin的Leu 252，Leu 255残基形成氢键作用，O原子与残基N原子的距离分别为 
另外，对接复合物 中，5q的苯环结构朝向结合口袋的疏水残基Val 315，Ala 316，与结合口袋之间存在疏水作用。在该对接结果中，结合自由能较低并且分子间相互作用合理，表明5q可能就是以这种构象结合于β-微管蛋白的colchicine位点上。
结果表明，本发明的AH-487衍生物可通过氢键及疏水作用结合在微管蛋白的秋水仙碱口袋上。
实施例45
荷瘤裸鼠体内药效学评价
收集培养细胞，在无菌条件下制备成1×107/ml细胞悬液，以0.2ml接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至50-100mm3后将动物随机分组，每组6只。使用测量瘤径的方法，动态观察被试物抗肿瘤的效应。口服或腹腔给药2-3周后，处死小鼠，拍照。手术剥取瘤块称重。肿瘤体积(tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长宽。
E7010和AH-487衍生物先用DMSO配制成10×的母液，每隔三天配制一次。临用时，则将10×的母液用吐温80稀释成5×的过渡液，剧烈震荡后，再用生理盐水稀释成1×的应用液。长春新碱(VCR)和苏尼替尼(SunitinibMalate)则用生理盐水直接配制。其中生理盐水(normal saline)对照组只给生理盐水，溶液对照组(solution control)所给溶剂按DMSO：吐温80：生理盐水(1∶1∶8)配方配制。除VCR是腹腔注射给药外，其他组都通过口服给药。
如图7及图8A和B所示，溶液对照组瘤重是0.87±0.15g，而4c(200mg/kg)、5q(100mg/kg)、5q(200mg/kg)、6b(100mg/kg)、6b(200mg/kg)、6c(100mg/kg)和6c(200mg/kg)几组给药组的瘤重分别下了44.62％、31.92、39.04％、21.15％，52.69％，31.35％和48.65％。高剂量的各衍生物其抑制肿瘤效果与阳性对照药E7010(50mg/kg)相当。然而，AH-487衍生物的安全性更好，如图8C所示，阳性药sunibinib(60mg/kg)，VCR(0.5mg/kg，腹腔注射)和E7010(50mg/kg)与生理盐水对照相比，动物体重分别下降了10.51％，16.59％和10.15％，然而AH-487衍生物各组对裸鼠体重几乎没有影响(P＜0.05)。
结果表明，AH-487衍生物(如4c、5q、6b和6c)在体内具有显著的抑瘤作用并具有更好的安全性。
实施例46
人宫颈癌KB细胞及其长春新碱耐药株KB/VCR培养于含10％FBS、2mM Glutamine和1mM丙酮酸(pyruvic acid)的MEM培养基中。耐阿霉素的人乳腺癌细胞MCF-7/ADR细胞株培养于含10％FBS、1mM丙酮酸(pyruvic acid)和0.01mg/ml胰岛素(insulin)的MEM培养基中。所有的耐药株在实验三天前开始撤药。长春新碱和阿霉素购自罗氏化学公司，纯度都大于99％。
MTT方法同实施例37。
结果：如表3所示，KB/VCR和MCF-7/ADR细胞及其亲本细胞对VCR和ADR的耐受指数(Rf)分别为110.2和50.2，然而AH-487衍生物4c、5q、6b和6c却对耐药株及其亲本细胞表现出相当的增殖抑制作用，强于E7010的作用。说明该系列衍生物都不是多药耐药蛋白(MDR)的底物。
表3：4c、5q、6b及6c对多药耐药细胞系具有很强的抑制作用
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (12)
1.一种式V所示化合物或其药学上可接受的盐：
式中，
R1为未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：苯基、5-10元芳香性杂环基、萘基，所述的芳香性杂环基具有1-3个选自N、O和S中的杂原子，所述的取代基选自：C1-C4烷氧基、硝基、卤素、C1-C4卤代烷基；
R2为未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：C1-C4烷基、C6-C10芳基、5-10元芳香性杂环基，所述的芳香性杂环基具有1-3个N原子，所述的取代基选自：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、羟基苯基、卤素；
R3为氢、羟基、未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：苯基、C1-C4烷基、5-10元芳香性杂环基、苄基、萘基，所述的芳香性杂环基具有1-3个选自N、O和S中的杂原子，所述的取代基选自：氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、羟基和卤素；
R4为氢或C1-C4烷基；
X为NH基团或O原子。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为未取代的或被1-3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：卤素、CF3；和/或
所述R2为被1-3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；和/或
所述R3为三唑基、吲哚基、吡啶基或苯氧苯基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
2-(N-(3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸叔丁酯；
2-(N-(3-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸叔丁酯；
2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸叔丁酯；
2-(N-(3-三氟甲基苯基)-磺酰胺基)乙酸叔丁酯；
2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸；
2-(N-(3-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)乙酸；
2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺；
N-(1H-吲哚-5-基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺；
N-(2-氨基苯基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺；
N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺；
N-(4-氨基苯基)-2-(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺基)乙酰胺；
2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺；
2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(2-氨基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(2-氨基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(4-氨基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(4-氨基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-苯基-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(4-氟苯基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(4-氨基苯基)-2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲苯磺酰氨基)乙酰胺；
2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)-N-(4-苯氧苯基)乙酰胺；
N-(1H-吲哚-5-基)-2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(1H-吲哚-5-基)-2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲苯磺酰胺基)乙酰胺；
2-(4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)-N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)乙酰胺；
2-(4-甲基-N-(3-硝基苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-羟基-2-(4-甲氧基-N-(3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)丙酰胺；
N-羟基-2-(N-(3-甲氧苯)-2-(萘并苯-2-基)苯磺酰胺基)丙酰胺；
N-羟基-2-(4-苯基-N-(3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)丙酰胺；
N-羟基-2-(4-(4-羟基)苯基-N-(3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)丙酰胺；
2-(4-叔丁基-N-(3-甲氧苯基)苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
(S)-2-(N-(2-氟苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺
N-羟基-2-(N-(3-甲氧苯)-4-异乙基苯磺酰胺基)丙酰胺；
(S)-2-(N-(4-氟苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
N-羟基-2-(N-(3-氟基苯)-4-甲氧基苯磺酰胺基)丙酰胺；
N-羟基-2-(N-(3、4-二氟基苯)-4-甲氧基苯磺酰胺基)丙酰胺；
(S)-2-(N-(4-氯苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
(S)-2-(N-(3-三氟甲基苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
(S)-2-(N-(3-硝基苯基)-4-甲氧苯磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
(S)-2-(N-(2-氟苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
(S)-2-(N-(3-氟苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
(S)-2-(N-(4-氟苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
N-羟基-2-(N-(3-氯基苯)-4-甲氧基苯磺酰胺基)丙酰胺；
N-羟基-2-(N-(3-氯基苯)-萘磺酰胺基)丙酰胺；
(S)-2-(N-(4-氯苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
(S)-2-(N-(3-三氟甲基苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
(S)-2-(N-(3-硝基苯基)萘基-2-磺酰胺基)-N-羟基丙酰胺；
N-(2-氨基苯基)-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(4-氨基苯基)-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-(1H-吲哚-5-基)-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺；
N-羟基-2-(4-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺基)乙酰胺。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(a)：在碱存在下，R1取代的胺与R2取代的磺酰氯缩合得到取代的磺胺化合物I；
(b)：将取代的磺胺化合物I与溴代化合物发生亲核取代反应，得到N-三取代的磺胺化合物II；以及
(c)：任选地，将N-三取代的磺胺类化合物II在三氟乙酸存在的条件下脱去R3保护得到带有羧基的N-三取代的磺胺类化合物III；以及
(d)：任选地，将带有羧基的N-三取代的磺胺类化合物III在缩合剂存在的条件下与化合物R3-NH2发生缩合得到磺胺类化合物IV，
各式中，R1、R2、R3、和R4的定义如权利要求1所述。
5.一种式X所示化合物或其药学上可接受的盐，
式中，
R10为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；或者R10与相邻的苯环共同构成萘环，且所述萘环可以具有一个或多个选自下组的取代基：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、卤素、氨基或硝基；
R11、R12独立地选自：H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C6-C10芳基、取代的或未取代的5-10元芳香性杂环基，其中，所述的取代是被1-5个选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基、C1-C4烷氧基苯氨基，所述芳香性杂环基包含1-3个杂原子，所述杂原子为N、O或S。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述C6-C10芳基为苯基或萘基；和/或所述5-10元芳香性杂环基为喹唑啉基。
7.如权利要求5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为：
4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
N-(3-硝基苯基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(4-羟基-5-((4-甲氧基苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-4-甲基苯磺酰胺；或
4-甲基-N-甲苯磺酰基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺。
8.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：
在碱存在下，由取代的胺与取代的苯磺酰氯缩合得到式X所示化合物，各式中，R10、R11和R12的定义如权利要求5所述；以及
任选地，式X所示化合物与酸形成其药学上可接受的盐的步骤。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1-3或5-7任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
10.如权利要求1-3或5-7任一项所述化合物或其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，
(a)用于制备药物组合物，所述药物组合物用于抑制肿瘤细胞生长或治疗肿瘤；
(b)用于制备抑制微管蛋白聚合的抑制剂；
(c)用于制备有丝分裂抑制剂；
(d)用于制备化疗、放疗增敏剂；
(e)用于制备诱导细胞凋亡的凋亡诱导剂；和/或
(f)用于制备阻滞细胞周期的阻滞剂。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤选自下组：肝癌、白血病、胃癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肉瘤、肺癌、胰腺癌、宫颈癌。
12.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤细胞是多药耐药性肿瘤细胞。
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