JP6634016B2 - N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミンの薬学的に許容される塩の結晶形態及びその使用 - Google Patents
N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミンの薬学的に許容される塩の結晶形態及びその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、米国特許仮出願第61/911,341号、2013年12月3日出願の利益を主張し、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
以下の定義は、本明細書に記載されている発明の範囲を理解する上で更なる助けとなるはずである。
「メシル酸」塩は、一般的に理解されている意味、すなわち、メタンスルホン酸塩またはメタンスルホン酸の塩を指すことが意図される。メシル酸塩には、一メシル酸塩(モノメタンスルホン酸塩、単にメタンスルホン酸塩とも呼ばれる)、二メシル酸二メシル酸塩(ジメタンスルホン酸塩)などが、限定されることなく含まれる。
ステップ1:4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
イソプロパノール浴中に配置した、アルゴンでパージした500mLの丸底フラスコの中で、ナトリウム金属(3.40g、148mmol)をメタノール(180mL)にゆっくりと加えた。混合物を室温(RT)で約30分間撹拌した。これに、グアニジン塩酸塩(12.0mL、182mmol)を加え、混合物をRTで30分間撹拌し、続いて(E)−1−(2−クロロピリジン−3−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エン−1−オン(12.0g、57.0mmol)を加え、空気冷却器を取り付け、反応を油浴に移し、そこで約50℃で24時間加熱した。およそ半分のメタノールを減圧下で蒸発させ、固体を真空下で濾過し、次に飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)及びH2Oで洗浄し、空気乾燥して、4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミンをオフホワイトの固体として得た。MS m/z=207[M+1]+。C9H7ClN4の計算値:206.63。
再密閉可能な管に、4−アミノフェノール(1.3g、12mmol)、炭酸セシウム(7.8g、24mmol)及びDMSO(16ml、0.75M)を加えた。混合物を100℃で5分間加熱し、次に4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(2.5g、12mmol)を加え、反応混合物を130℃で一晩加熱した。LCMSにより判断して、完了すると、反応混合物をRTに冷まし、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、固体を水及びジエチルエーテルで洗浄した。次に固体を9:1のCH2Cl2:MeOHに取り、溶出剤として9:1のCH2Cl2:MeOHを用いてシリカゲルパッドに通過させた。溶媒を真空下で濃縮して、所望の生成物の4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミンをもたらした。MS m/z=280[M+1]+。C15H13N5Oの計算値:279.30。
1,4−ジクロロフタラジン(1.40g、7.03mmol)、4−メチルチオフェン−2−イルボロン酸(999mg、7.03mmol)及びPdCl2(DPPF)(721mg、985μmol)を、密閉管に加えた。管をアルゴンでパージした。次に炭酸ナトリウム(水中2.0M)(7.74ml、15.5mmol)及び1,4−ジオキサン(35.2ml、7.03mmol)を加えた。管を密閉し、RTで5分間撹拌し、予熱油浴に110℃で配置した。1時間後、LC−MSは、生成物及び副産物(二重カップリング)、並びに出発材料のジクロロフタラジンを示した。反応をRTに冷却し、酢酸エチル(EtOAc)の助けを借りてセライトパッドで濾過し、濃縮し、カラムに装填した。生成物を、トップスポットを除去するためにヘキサンを使用し、次に生成物を収集するため80:20のヘキサン:EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の1−クロロ−4−(4−メチルチオフェン−2−イル)フタラジンを黄色の固体として得た。LC−MSは、生成物が少量のジクロロフタラジン及びビスカップリング副産物により汚染されていることを示した。MS m/z=261[M+1]+。C13H9ClN2Sの計算値:260.12。
4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン及び1−クロロ−4−(4−メチル−2−チエニル)フタラジンを、tBuOHに加えた。得られた混合物を密閉管の中において100℃で16時間加熱した。反応をジエチルエーテル及び飽和炭酸ナトリウムで希釈し、激しく振とうした。得られた固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して、N−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミンをオフホワイトの固体として得た。MS m/z=504[M+H]+。C28H21N7OSの計算値:503.58。
ステップ1:4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
イソプロパノール浴中に配置した、アルゴンでパージした500mLの丸底フラスコの中で、ナトリウム金属(3.40g、148mmol)をメタノール(180mL)にゆっくりと加えた。混合物を室温(RT)で約30分間撹拌した。これに、グアニジン塩酸塩(12.0mL、182mmol)を加え、混合物をRTで30分間撹拌し、続いて(E)−1−(2−クロロピリジン−3−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エン−1−オン(12.0g、57.0mmol)を加え、空気冷却器を取り付け、反応を油浴に移し、そこで約50℃で24時間加熱した。およそ半分のメタノールを減圧下で蒸発させ、固体を真空下で濾過し、次に飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)及びH2Oで洗浄し、空気乾燥して、4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミンをオフホワイトの固体として得た。MS m/z=207[M+1]+。C9H7ClN4の計算値:206.63。
反応容器に、周囲温度で、4−アミノフェノール(571g、5.25mol、1.05当量)、続いて4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン(1064g、97wt%、5.00mol、1.0当量)及びDMSO(7110ml、7820g、4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミンの7×量)を加えた。反応混合物を撹拌し、窒素ガスを少なくとも10分間分散した。次に、50重量%のKOH水溶液(593g、5.25mol、1.05当量)を混合物に加え、その間、反応混合物の温度を約40℃未満に保持した。混合物に窒素ガスを5分間以上にわたって分散し、分散管を取り外し、反応混合物を110+/−10℃で少なくとも1.5時間加熱した。HPLCにより判断して、完了すると、反応混合物をRTに冷まし、6N HCl(42mL、0.25mol、0.05当量)で希釈した。所望の生成物の4−(2−(4−アミノフェノキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミンは単離されなかった。むしろ、形成されたままにし、下記のステップ3の生成物とステップ4において組み合わせて、所望の生成物を形成した。
別個の反応容器に還流冷却器及び添加漏斗(addition funnel)を取り付け、4−(4−メチルチオフェン−2−イル)フタラジン1(2H)−オン(1.537mg、6.34mol、1.0当量)を反応容器に加えた。アセトニトリル(7540mL、5859g、5V)を加え、反応容器を撹拌して、出発材料を溶解させた。次に容器に、オキシ塩化リン(709ml、1169g、7.44mol、1.2当量)を投与し、反応を約75+/−5℃で少なくとも4時間加熱した。反応を約25+/−5℃に冷却し、その温度で24時間を超えて保持した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3046g、4100mL、3.8当量)を反応容器に加え、温度を<30℃で維持した。ピリジン(97g、1.24mol、0.2当量)を一度に加え、続いて水(4100g、2.7V)を、30分超にわたって加えた。反応混合物を周囲温度で約24時間撹拌し、混合物を<25uMポリプロピレンフィルターで濾過し、得られた母液を1:1のACN:水(合計9000mL)で希釈し、最小限2分間撹拌した。沈殿すると、生成固形物を濾取する。母液を収集し、洗浄して、追加の生成物を得る。フィルターケーキ及び追加の生成物種を、窒素ガスの一定流下で少なくとも14時間乾燥する。以前の方法と異なり、本発明の方法は、LC−MSにより分かるように、ジクロロフタラジン及びビスカップリング副産物のような不純物による汚染を回避する。収量:1537g(97.2重量%)。MS m/z=261[M+1]+。C13H9ClN2Sの計算値:260.12。
反応混合物に、1−クロロ−4(4−メチルチオフェン−2−イル)フタラジン(1450g、97.2wt%、5.40mol、1.08当量)を、添加口から、皮をむきながら(rinding)、DMSO(520ml、572g、4−(2−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミンの体積の0.5×)と共に加えた。反応混合物を再び撹拌し、窒素ガスを少なくとも10分間分散した。分散管を取り外し、反応混合物を80+/−20℃で少なくとも2時間加熱した。HPLCにより判断して、完了すると、反応混合物をRTに冷まし、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(776g、1045mL、6.0mol、1.2当量)を加え、混合物を約80+/−10℃で保持した。混合物を約80℃で濾過し、DMSO(1030mL、1133g、1V)ですすいだ別個の反応容器に入れる。次に、反応混合物の温度を約70+/−5℃に調整し、2−プロパノール(13200mL、10360g、12.75V)を、15分超にわたって約70℃で加えた。反応混合物が冷めると、生成物は、溶液に沈殿し始める。更なる2−プロパノール(8780mL、6900g、8.5V)を溶液に、60分間超かけて約70℃でゆっくりと加える。反応容器を、約60分超かけて約20℃に冷却し、2時間放置した。生成物を、>25uMポリプロピレン濾布を有するオーロラフィルターで濾過した。追加の種を、追加の2−プロパノールを用いる希釈によって母液から得た。フィルターケーキを窒素ガスの一定流下で少なくとも14時間乾燥して、所望の生成物のN−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミンをオフホワイトの固体として得た。収量:2831g(88.8%)、純度99.7%。MS m/z=504[M+H]+。C28H21N7OSの計算値:503.58。
ステップ1:2−(ジメチルアミノ)イソインドリン−1,3−ジオン
トルエン(75ml、34mmol)中のイソベンゾフラン−1,3−ジオン(5.00g、34mmol)及びN,N−ジメチルヒドラジン(2.9ml、37mmol)の溶液を、p−TsOH・H2O(0.32g、1.7mmol)に加えた。Dean−Stark機器及び冷却器を取り付けた。混合物を還流した。4時間後、LCMSは主に生成物を示した。反応を室温に冷却した。トルエンを減圧下で除去し、粗物質をDCMに溶解し、NaHCO3、水及びブラインで洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。明黄色の固体を得た。1HNMRは、主に生成物の2−(ジメチルアミノ)イソインドリン−1,3−ジオンを示した。C10H10N2O2のMS計算値:[M]+=190。実測値:[M+H]+=191。
THF(11mL)中の2−ブロモ−5−メチルチオフェン(0.60mL、5.3mmol)の溶液に窒素をパージし、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(2.2mL、5.5mmol、THF中2.5M)を加え、混合物を窒素下で30分間撹拌した。この溶液を、THF(1.6mL)中の2−(ジメチルアミノ)イソインドリン−1,3−ジオン(1.5g、7.9mmol)の溶液を含有するフラスコに、窒素下、−78℃でのカニューレの挿入により加えた。反応を1時間かけて−30℃に温め、その時点でLCMSは、2−ブロモ−5−メチルチオフェンから生成物への完全な転換を示した。反応を、飽和NH4Cl水溶液の注意深い添加により停止させた。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、層を分離した。水性部分を追加のジクロロメタンにより抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中0〜2%のMeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体Aを明黄色の固体の2−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシ−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)イソインドリン−1−オン(1.2g、収率80%)としてもたらした。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.68−7.65(m,1H).7.63−7.59(m,1H),7.57−7.51(m,1H),7.37(d,1H,J=8),7.09(s,1H),6.69−6.66(m,1H),6.65−6.62(m,1H),2.81(s,6H),2.40(s,3H)。13C NMR(400MHz,DMSO−d6)δ165.0,147.3,141.6,139.3,132.7,129.49,129.46,125.0,124.7,123.0,122.1,88.4,44.7,14.9。FT−IR(薄膜、cm−1)3347,3215,1673。 C12H7ClN2SのMS計算値:[M]+=288。実測値:[M+H]+=289。 C15H16N2O2SのHRMS計算値:[M+H]+=288.1005、[M+Na]+=311.0825。実測値:[M+H]+=289.1022、[M+Na]+=311.0838。融点=138〜140℃。
2−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシ−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)イソインドリン−1−オン(1.1g、0.40mmol)、EtOH(4.0mL)及びヒドラジン(0.19mL、59mmol)を、還流冷却器が取り付けられたRBFに加えた。窒素バルーンを冷却器の上部に取り付けた。一晩還流した後、反応を室温に冷却した。オフホワイトの固体が沈殿した。0℃に冷却した後、水を加えた。固体を、水の助けを借りて濾取し、真空下で乾燥して、白色の固体の4−(5−メチルチオフェン−2−イル)フタラジン−1(2H)−オン(0.82g、収率85%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.57(s,1H),8.50−8.39(m,1H),8.14−8.04(m,1H),7.83−7.69(m,2H),7.20−7.17(m,1H),6.82−6.71(m,1H),2.47(s,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ159.9,142.5,141.1,134.3,133.7,131.7,129.4,128.8,128.3,127.1,126.6,125.8,15.4。FT−IR(薄膜、cm−1)2891,1660,1334。 C13H10N2OSのMS計算値:[M]+=242。実測値:[M+H]+=243。 C13H10N2OSのHRMS計算値:[M+H]+=243.0587。実測値:[M+H]+=243.0581。融点=191〜194℃。
試料を、Agilent Technologies XDB−C8(3.5μ)逆相カラム(4.6×75mm)を有するAgilent model−1100型LC−MSDシステムに30℃でかけた。流速は、一定であり、約0.75mL/分〜約1.0mL/分の範囲であった。
AMG900の安定した無水遊離塩基結晶形態Aは、水中の可溶性が不十分であり、イヌにおいて低い生物学的利用能を有することが見出された。したがって、AMG900の改善された可溶性、改善された安定性、改善された生物学的利用能、及び/または他の改善された薬物動態(PK)及び/または薬力学(PD)特性を有する潜在的な塩形態を特定することが望ましかった。このため、AMG900の異なる薬学的に許容される塩の様々な結晶形態を調査し、作製した。
本明細書及び実施例に使用される略語
Soln 溶液
hr 時間
rtまたはRT 室温
MeOH メタノール
EtOH エタノール
IPA イソプロピルアルコール
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
2−BuOH 2−ブタノール
1−BuOH 1−ブタノール
EtOAc 酢酸エチル
MeCN アセトニトリル
MEK メチルエチルケトン
THF テトラヒドロフラン
DCM ジクロロメタン
TFE 2,2,2−トリフルオロエタノール
動的水蒸気吸着/脱着(DVS)
所定のAMG900塩結晶形態の水分取り込みを、動的水蒸気吸着(DVS)により評価した。水分吸着/脱着データを、Surface Measurement System(SMS)DVS−Advantage水蒸気吸着分析器(SMS,Alperton,Middlesex,UK)により集めた。吸着及び脱着データを、25℃で0〜95%相対湿度(RH)範囲により、窒素パージ下で5〜10%RHの間隔を置いて集めた。分析に使用した平衡基準は、5分間で0.002%未満の重量変化であり、重量基準が満たされない場合は、最大平衡時間は120分間であった。
X線回折パターンは、PANalytical X’Pert PRO X線回折システム(Almelo,the Netherlands)により得た。試料を、回転台において約0.0334°の刻み幅で5〜45°(2θ)または5〜30°(2θ)の連続モードによって、45kV及び40mAでCuKα放射(1.54Å)を用いて走査した。入射ビーム路は、0.02ラドのソーラースリット、15mmのマスク、4°の固定散乱線除去スリット及びプログラム可能な発散スリットを備えた。回折ビームは、0.02ラドのソーラースリット、プログラム可能な乱線除去スリット及び0.02mmのニッケルフィルターを備えた。検出は、RTMS検出器(X’Cellerator)により達成した。試料をゼロバックグラウンド試料保持器に振りかけ、室温で分析した。ジメタンスルホン酸塩形態E、ジメタンスルホン酸塩形態F及びジメタンスルホン酸塩形態Gを、示された温度でTTK−450固定台において分析した。
安定性データは、未粉砕原薬の長期貯蔵条件の30℃/65%RH及び加速条件の40℃/75%RHによる最大3か月間の貯蔵によって得た。物理的及び化学的安定性試験の結果は、これらの条件下で仕様の範囲内に留まっている。30℃以下の推奨条件下で貯蔵されるAMG900の二メシル酸二水和物原薬のために、暫定的な再試験期間の12か月が提案される。追加の安定性データが入手可能になると、再試験期間は適切に延長される。
およそ10mgのAMG900の選択された結晶形態を計量して、100mLのガラスメスフラスコに入れ、安定性チャンバーまたはオーブンの予め設定された条件に従って、蓋をかぶせた、または開放したままにした。別の10mgを計量して、4mLのガラスバイアルに入れ、同じ条件下に置いた。各時点で、1つのフラスコをチャンバーまたはオーブンから取り出し、メタノールで、100mLの標線まで希釈し、純度及び標準と比較したラベル表示%について、HPLCにより分析した。また、各時点で、1つのバイアルをチャンバーから取り出し、内容物をXRPD、TGA及び/またはDSCにより分析した。
過剰量の固体材料を、示されているように、水性媒体、賦形剤または溶媒中において25℃または55℃で18〜24時間撹拌した。適切な時点で、試料のアリコートを遠心分離した。上澄みをPTFEシリンジフィルターで濾過し、標準曲線と比べてHPLCにより分析した。次に固体を、形態の特定のためにXRPDにより分析した。
示差走査熱量測定を、特に特定されない限り、圧着アルミニウムパンにおいて30℃〜300℃で10℃/分によりQ100(TA Instrumetns)によって実施した。熱重量分析(TGA)を、白金パンにおいて30℃〜300℃で10℃/分によりQ500(TA Instruments)によって実施した。
本明細書に報告されていない限り、AMG900の様々な塩の様々な結晶形態は、明確な融点また温度範囲を達成しなかった。代わりに、材料は、典型的には、最初に脱溶媒和になり、異なる特定の結晶形態をもたらし、次に融解した。このため、そのような融点は、本明細書において「不明確」と報告されている。
AMG900のメタンスルホン酸塩結晶形態Aの調製
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中のAMG900遊離塩基(1.0グラム、1.99mmol)の溶液を含有するフラスコに、メタンスルホン酸(0.13mL、1.99mmol)を加えた。tert−ブチルメチルエーテル(2mL)を加え、次に混合物を70℃の油浴または他の熱供給源に浸けた。追加のtert−ブチルメチルエーテル(2mL)、続いて追加のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を、混合物に加えた。混合物は沈殿し始め、形成された固体は、針状結晶を形成した。混合物を20℃に冷却し、48時間撹拌した。AMG900のメタンスルホン酸塩の結晶固体形態Aを単離した(0.56グラム)。
AMG900のメタンスルホン酸塩結晶形態AのNMRデータ:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.85(m,1H),8.51(m,1H),8.41(m,2H),8.30(dd,1H),8.23(m,2H),7.74(d,2H),7.62(d,1H),7.47(s,1H),7.36(m,4H),2.35(d,3H),2.32(s,3H)。
AMG900のメタンスルホン酸塩結晶形態Aの融点:不明確
AMG900の二メシル酸(ジメタンスルホン酸)塩結晶形態Aの調製
遊離塩基AMG900結晶形態A(26mg)を、約0.6mg/mLにより、55℃でMeCNに溶解し、混合物に、約4uL(1当量)のメタンスルホン酸を加えた。混合物を一晩RTで撹拌し、次にRTで蒸発させ、その時点で、AMG900の結晶固体状態の二メシル酸塩形態Aが形成された。
AMG900の二メシル酸(ジメタンスルホン酸)塩結晶形態AのNMRデータ:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.31−2.37(m,3H)3.72(br.s.,6H)3.94(br.s.,2H)7.32−7.43(m,2H)7.71(d,J=8.80Hz,1H)8.24−8.33(m,1H)8.40−8.44(m,1H)。
AMG900のジメタンスルホン酸塩結晶形態Aの融点:不明確
AMG900の二メシル酸(ジメタンスルホン酸)塩結晶形態Bの調製
4mLのガラスバイアルに、41mgのAMG900遊離塩基結晶形態Aを投入した。メタンスルホン酸(4mL)をバイアルに加え、溶液を形成した。溶液を、蓋をしないで室温で放置して蒸発させ、AMG900の結晶固体二メシル酸塩形態Bを得た。
二メシル酸(ジメタンスルホン酸)塩結晶形態BのNMRデータ:
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 8.80(d,1H),8.69(d,1H),8.61(d,1H),8.41(d,1H),8.35(m,1H),8.29(m,2H),7.87(m,1H),7.74(m,2H),7.58(s,1H),7.51(m,2H),7.40(m,2H),4.83(s,〜14H,H2O),2.70(s,3H),2.70(s,3H),2.40(d,3H)。
AMG900の二メシル酸(ジメタンスルホン酸)塩結晶形態Cの調製
AMG900遊離塩基結晶形態A(4.7グラム、9.3mmol)をDMSOに溶解して、均質溶液を得た。水(0.42mL、23.3mmol)及びメタンスルホン酸(1.3mL、20.5mmol)を反応に加えた。次にテトラヒドロフラン(43mL)を加え、混合物は、曇った溶液になった。溶液に、AMG900二メシル酸塩形態Cを接種して(50mg;種結晶材料が入手可能ではない場合、曇った溶液の少量のアリコートを室温で更に老化させると、自発的に結晶化する。この二メシル酸結晶形態C材料を、大量のバッチ/溶液の結晶化を開始させるための種結晶材料として機能させることができる)、結晶化を開始させた。約10分後、濃厚スラリーが形成した。スラリーを約70℃に加熱し、それを15mlのTHFに加え、顕微鏡により目視される、針様形状を有する結晶の希薄スラリーをもたらした。スラリーを20℃に冷却した。上澄みをアッセイし、約1.2mg/mL濃度のAMG900をもたらした。スラリーを濾過し、フィルターケーキ生成物をTHFで洗浄して、AMG900の二メシル酸(ジメタンスルホン酸)塩結晶形態Cを得た。
AMG900の二メシル酸(ジメタンスルホン酸)塩結晶形態CのNMRデータ:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm8.90(m,1H),8.54(m,1H),8.49(d,1H),8.44(dd,1H),8.36(dd.1H),8.30(m,2H),7.79(m,2H),7.66(d,1H),7.56(d,1H),7.53(m,1H),7.42(m,3H),2.36(m,9H)。
ジメタンスルホン酸塩(形態C)の融点:不明確
AMG900の二メシル酸(ジメタンスルホン酸)塩結晶形態Dの調製
200mgのAMG900ジメタンスルホン酸塩結晶形態Bの結晶及び20mgのAMG900のジメタンスルホン酸塩結晶形態Aのスラリーを、MeCN中において室温で24hr撹拌した。得られたスラリー/混合物を濾過し、次に空気乾燥し、生成物のAMG900二メシル酸(ジメチルスルホン酸)塩形態Dの結晶をもたらした。
ジメタンスルホン酸塩(形態D)の融点:不明確
AMG900の二メシル酸塩結晶形態Aは、二水和物として特定された。AMG900の二メシル酸塩結晶形態Bは、二水和物として特定された。AMG900の二メシル酸塩結晶形態Cは、一水和物として特定された。AMG900の二メシル酸塩結晶形態Dは、一水和物として特定された。AMG900の二メシル酸二水和物結晶形態Bは、4つの結晶形態のうちで最も安定した形態であると思われた。一水和物形態のC及びDは、両方とも、湿度の増加によって、特に50%またはそれを超える相対湿度によって二水和物形態Bに転換する。形態Aの二水和物は、蓋をかぶせたバイアル中において室温で経時的に形態Bに転換する。二メシル酸二水和物形態Bは、それ自体、10%RHを超える湿度変化に対して安定している(図5に示されているDVS等温線を参照すること)。このことは、形態Bが試験条件下で安定していることを示す。
AMG900の二メシル酸(ジメタンスルホン酸)塩結晶形態Eの調製
AMG900の二メシル酸塩結晶形態Bを、約110℃に加熱して、AMG900の二メシル酸塩結晶形態Eの一水和物を得た。
ジメタンスルホン酸塩(形態E)の融点:不明確。形態Eは、連続的に加熱されると脱溶媒和になり、次にジメタンスルホン酸塩形態Fとして融解した。
AMG900の二メシル酸(ジメタンスルホン酸)塩結晶形態Fの調製
AMG900の二メシル酸塩結晶形態Bを、約170℃に加熱して、AMG900の二メシル酸塩結晶形態Fの一水和物を得た。
ジメタンスルホン酸塩(形態F)の融点:約163〜174℃で開始。
AMG900の二メシル酸(ジメタンスルホン酸)塩結晶形態Gの調製
AMG900の二メシル酸塩結晶形態Bを、約210℃に加熱して、AMG900の二メシル酸塩結晶形態Fの一水和物を得た。
ジメタンスルホン酸塩(形態G)の融点:約218〜223℃で開始。
AMG900の塩酸塩結晶形態Aの調製
約40mgのAMG900遊離塩基の結晶形態Aに、約4mLの0.1N HClを加えて、スラリーを形成した。スラリーを音波浴に約1分間分散し、得られた固体を濾過により単離した。これらの固体を室温でMeCNに取り、得られたスラリーを約24時間撹拌した。スラリーを濾過して、標記生成物材料を単離した。
塩酸塩(形態A)の融点:不明確
AMG900の塩酸塩結晶形態Bの調製
約43mgのAMG900遊離塩基の結晶形態Aに、約4mLの0.1N HClを加えて、スラリーを形成した。スラリーを音波浴に分散し、室温で一晩撹拌した。スラリーを濾過して、標記生成物材料を単離した。
AMG900の塩酸塩(結晶形態B)のNMRデータ
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.11−2.17(m,1H)2.30(dt,J=3.64,1.85Hz,3H)3.86(d,J=13.20Hz,1H)7.15−7.36(m,2H)7.50(d,J=8.90Hz,1H)8.02−8.08(m,1H)8.20−8.25(m,1H)。
塩酸塩(形態B)の融点:不明確
AMG900の塩酸塩結晶形態Cの調製
pH1.5の、水中の約63mgのAMG900遊離塩基の結晶形態Aに、約4mLの0.1N HClを加えて、スラリーを形成した。スラリーを室温で一晩撹拌し、次に濾過して、標記生成物材料を単離した。
塩酸塩(形態C)の融点:不明確
AMG900の塩酸塩結晶形態Dの調製
AMG900の塩酸塩結晶形態DのNMRデータ:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.02(m,1H),8.50(m,1H),8.41(m,2H),8.29(m,1H),8.21(m,2H),7.74(d,2H),7.61(s,1H),7.46,(s,1H),7.35(m,4H),2.35,(s,3H)。
AMG900の塩酸塩結晶形態Dの融点:約253℃で開始。
AMG900の塩酸塩結晶形態Eの調製
約471.61mgのAMG900遊離塩基の結晶形態Aを計量し、20mLのシンチレーションバイアルに入れ、次に10mLの3NメタノールHCl及びテフロン(登録商標)被覆撹拌バーを投入した。バイアルに蓋をかぶせ、混合物を50℃で撹拌し、箔で覆い、次に週末にわたって撹拌した。大部分の溶媒が週末にわたって蒸発し、湿った薄茶色の固体が残った。固体をフードに放置して蒸発乾燥させた。
塩酸塩(形態E)の融点:不明確
AMG900のべシル酸(ベンゼンスルホン酸)塩結晶形態Aの調製
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL、0.99mmol)中のAMG900(0.5グラム)のスラリーに、ベンゼンスルホン酸(0.16グラム、0.99mmol)を加えて、均質溶液を得た。tert−ブチルメチルエーテル(1.5mL)を混合物に加え、70℃に加熱した。更なるtert−ブチルメチルエーテル(4.5mL)を加熱混合物に加えて、スラリーを得た。スラリーを20℃に冷却し、次に濾過し、フィルターケーキをtert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた固体を窒素ガス流下で一晩乾燥して、AMG900のべシル酸(ベンゼンスルホン酸)塩結晶形態Aを得た。
AMG900のべシル酸(ベンゼンスルホン酸)塩結晶形態AのNMRデータ:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.85(m,1H),8.53(m,1H),8.41(m,2H)8.41(m,2H),8.30(dd,1H),8.25(m,2H),7.72(m,2H),7.63(d,1H),7.60(m,2H),7.49(m,1H),7.38(m 4H),7.31(m,4H),2.35(s,3H)。
べシル酸塩(形態A)の融点:不明確
AMG900のトシル酸(トルエンスルホン酸)塩結晶形態Aの調製
N,N−ジメチルホルムアミド(5.5mL)中のAMG900の遊離塩基結晶形態A(1.1グラム、2.18mmol)の溶液に、トルエンスルホン酸一水和物(0.42グラム、2.18mmol)を加えた。混合物に、tert−ブチルメチルエーテル(12mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)を加え、得られたスラリーを20℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをtert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた固体を窒素ガス下で乾燥して、1.1グラムのAMG900トシル酸塩結晶形態Aをもたらした。
AMG900のトシル酸塩結晶形態AのNMRデータ:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.83(m,1H),8.50(m,1H),8.40(m,2H),8.29(dd,1H),8.23(m,2H),7.73(m,2H),7.62(m,1H),7.48(m,3H),7.36(m,4H),7.10(m,2H),2.35(m,3H),2.28(s,3H)。
AMG900のトシル酸塩(形態A)の融点:不明確
AMG900の酢酸塩結晶形態Aの調製
AMG900の遊離塩基結晶形態A(0.66グラム)を酢酸(1.7mL)に加え、混合物を約80℃に加熱して、均質溶液を得た。溶液を20℃に冷却して、スラリーを得て、それに2−プロパノール(1.5mL)を加えて、濃厚スラリーを得た。スラリーを約80℃に加熱し、残りの2−プロパノール(3.4mL)を約1時間かけて加えた。混合物を約20℃に冷却し、一晩撹拌した。生成物を濾過により単離し、フィルターケーキを2−プロパノールで洗浄し、次に窒素ガス下で乾燥して、AMG900の酢酸塩結晶形態Aを得た。
AMG900の酢酸塩結晶形態AのNMRデータ:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.97(bs,1H),9.36(bs,1H),8.66(d,1H),8.39(m,3H),8.23(dd,1H),8.04(m,2H),7.94(d,2H),7.51(s,1H),7.28(m,3H),7.19(d,2H),6.75(bs,2H),2.33(s,3H),1.91(s,3H)。
酢酸塩(形態A)の融点:不明確
AMG900の硫酸塩結晶形態Aの調製
200mgのH2SO4を10mLのDMSOで希釈して、溶液を調製した。約1mLのH2SO4−DMSO溶液(およそ20mg)を、100mgのAMG900を投入したバイアルに加えた。混合物は溶液になった。2mLの2−プロパノールを溶液に加えた。追加の0.2mLの2−プロパノールを溶液に加え、溶液は曇った。曇った溶液を、結晶材料が沈殿し始めるまで、超音波処理した。混合物を加熱して、沈殿固体を再溶解し、次に油浴中に約60℃で維持した。固体は、約15分後、溶液に砕け始めた。混合物を油浴中に60℃で約3時間連続的に加熱し、次にRTに冷却した。混合物を遠心分離して、標記固体生成物を得た。上澄みをアッセイし、約5mg/mlのAMG900の塩を含有することが見出された。塩スラリーの残部を中粒度ガラスフリットで濾過して、69mgの標記生成物を黄色の固体として得た。
AMG900の硫酸塩結晶形態AのNMRデータ: 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.84(m,1H),8.51(m,1H),8.40(m,2H),8.29(dd,1H),8.24(m,2H),7.73(d,2H),7.62(d,1H),7.47(s,1H),7.36(m,4H),2.35(s,3H)(残留溶媒は報告されず)。
硫酸塩(形態A)の融点:不明確
AMG900の硫酸塩結晶形態Bの調製
25mlのRBフラスコに、250mgのAMG900、次に2.4mLのH2SO4−DMSO溶液(約20mgのH2SO4/mL溶液、実施例19を参照すること)を加えた。混合物は溶液になった。追加の2.4mLの2−プロパノールを溶液に加え、次に硫酸塩結晶形態B材料を接種した(種結晶材料が入手可能ではない場合、少量のアリコートを結晶化溶液から取り出し、超音波処理した。アリコートは自発的に結晶化して、硫酸塩結晶形態B材料をもたらし、これを本明細書に参照されている種結晶材料として使用することができる)。得られた混合物は、スラリーになり、これを短時間にわたって超音波処理した。追加の2.4mLの2−プロパノールを、シリンジポンプにより2時間かけてゆっくりと加えた。非常に少量の結晶材料が混合物に沈殿した。混合物を80℃の油浴で加熱し、約50分間から初めて、油浴中でゆっくりと冷ました。混合物を室温で一晩撹拌し、得られた固体をゆっくりと濾過し、2−プロパノールで洗浄した。フィルターケーキをフリットにより窒素ガスで乾燥して、0.273グラムの標記生成物(種A)をもたらした。100mgのAMG900の硫酸塩種Aをバイアルに投入した。1.0mLのエタノール(200プルーフ)をバイアルに加え、バイアルを油浴により60℃で約2hr加熱した。反応のアリコートを遠心分離して、固体の標記生成物を得て、それは、下記のように特徴決定される。
AMG900の硫酸塩結晶形態BのNMRデータ:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.84(m,1H),8.51(m,1H),8.41(m,2H),8.30(dd,1H),8.23(m,2H),7.74(m,2H),7.61(d,1H),7.47(m,1H),7.37(m,4H),2.35(d,3H)(残留溶媒のピークは報告されず)。
硫酸塩(形態B)の融点:不明確
AMG900の硫酸塩結晶形態Cの調製
250mgのAMG900を、一つ口RBフラスコに投入し、それに2.0mLのAcOHを加えて、均質溶液を得た。反応溶液を60℃の油浴に浸けた。別個の溶液を、50mgのH2SO4を2mLのAcOHに希釈して調製した。H2SO4−AcOH溶液を、AcOH中のAMG900の加熱反応溶液に加えた。最後の酸溶液を加えると、重い沈殿物が反応混合物に形成された。反応を油浴温度の約100℃で加熱した。反応スラリーは濃厚なままであった。追加の1mLのAcOHを加え、反応を100℃の油浴で約30分間維持し、次にRTに冷ました。数時間後、混合物を濾過し、フィルターケーキをフリットにより窒素ガス流下で乾燥して、標記化合物を淡褐色の固体としてもたらした。上澄みをアッセイし、AMG900の塩を約19mg/mL含有することが見出された。
硫酸塩結晶形態CのNMRデータ:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.87(m,1H),8.53(m,1H),8.42(m,2H),8.32(dd,1H),8.27(m,2H),7.70(m,2H),7.63(d,1H),7.50(m,1H),7.44(d,1H),7.38(m,3H),2.36(d,3H)(残留溶媒は報告されず)。
硫酸塩(形態C)の融点:不明確
AMG900の硫酸塩結晶形態Eの調製
標記のAMG900の硫酸塩結晶形態Eは、硫酸塩結晶形態Cを約127℃に加熱し、その温度で脱溶媒和になり、次に室温に冷まし、標記結晶形態Eを得ることによって調製された。
硫酸塩(形態E)の融点:不明確
AMG900のフマル酸塩結晶形態Aの調製
4.8mgのフマル酸及び10.00mgのAMG900遊離塩基結晶形態Aの混合物に、1mLのEtOAcを加え、得られた混合物を音波浴で分散して、スラリーを形成した。次にスラリーを50℃で約24hr撹拌した。標記生成物の固体を、スラリーを濾過し、濾過した固体を乾燥することによって単離した。
AMG900のフマル酸塩結晶形態AのNMRデータ
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.35(d,J=0.88Hz,3H)6.63(s,1H),6.72(s,2H)7.17−7.23(m(パラ),2H)7.27−7.35(m,3H)7.52(d,J=0.98Hz,1H)7.92−7.99(m(パラ),J=8.90Hz,2H)8.05(td,J=7.63,1.27Hz,2H)8.24(dd,J=4.79,2.05Hz,1H)8.34−8.46(m,3H)8.65−8.70(m,1H)9.35(s,1H)13.10(br.s.,1H)。
AMG900のフマル酸塩結晶形態Aの融点:約211〜213℃で開始。
AMG900のマレイン酸塩結晶形態Aの調製
6.68mgのマレイン酸(EM Science)及び10.00mgのAMG900遊離塩基結晶形態Aに、1mLのEtOAcを加えた。得られた混合物を音波浴で約1hr分散し、スラリー化材料をもたらした。スラリーを濾過し、固体を空気乾燥して、標記生成物をマレイン酸塩の部分的結晶形態A材料として得た。マレイン酸塩は、本発明に用いた条件下では完全な結晶材料を生じなかった。
AMG900のマレイン酸塩部分的結晶形態AのNMRデータ
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.35(d,J=0.68Hz,3H)6.23(s,1H)6.77(br.s.,1H)7.20−7.25(m,1H)7.29−7.36(m,2H)7.54(d,J=1.17Hz,1H)7.90(d,J=8.80Hz,1H)8.05−8.13(m,1H)8.25(dd,J=4.79,1.96Hz,1H)8.35−8.47(m,2H)8.70(d,J=7.24Hz,1H)。
マレイン酸塩(部分結晶形態A)の融点:不明確
AMG900のモノ尿素塩結晶形態Aの調製
2.31mgの尿素(Fluka)及び10.00mgのAMG900遊離塩基結晶形態Aの混合物に、1mLのEtOAcを加えた。得られた混合物を約1hr超音波処理して、スラリーを形成した。次にスラリーを50℃で約24hr撹拌し、次に濾過して、標記生成物材料を得た。
AMG900のモノ尿素塩結晶形態AのNMRデータ:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.35(d,J=0.78Hz,3H)7.16−7.23(m,2H)7.26−7.35(m,3H)7.52(d,J=1.08Hz,1H)7.91−7.99(m,2H)8.05(quind,J=7.35,1.42Hz,2H)8.24(dd,J=4.79,2.05Hz,1H)8.35(s,1H)8.39(dd,J=7.53,1.96Hz,1H)8.41−8.46(m,1H)8.61−8.74(m,1H)9.35(s,1H)。
AMG900のモノ尿素塩結晶形態Aの融点:約204℃で開始。
AMG900のジ尿素塩結晶形態Aの調製
26.4mgの尿素(Fluka)及び100.00mgのAMG900遊離塩基結晶形態Aの混合物に、10mLのEtOAcを加えた。得られた混合物を約2分間超音波処理すると、スラリーが形成された。スラリーを50℃で約24hr撹拌し、濾過して、標記化合物を得た。
AMG900のジ尿素塩結晶形態AのNMRデータ:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.35(d,J=0.78Hz,3H)5.38(br.S.8H)6.72(s,2H)7.17−7.22(m(パラ),2H)7.27−7.35(m,3H)7.52(d,J=1.17Hz,1H)7.93−7.98(m(パラ),2H)8.01−8.10(m,2H)8.24(dd,J=4.79,1.96Hz,1H)8.34−8.46(m,3H)8.65−8.69(m,1H)9.35(s,1H)。
AMG900のジ尿素塩結晶形態Aの融点:約214〜215℃で開始。
AMG900の異なる塩/溶媒/結晶形態の可溶性を、0.01N HClにおいて24hr測定した(胃/腸の環境を模擬する)。24hr後のAMG900のスラリーとしての溶液濃度を、図29に示す。二メシル酸二水和物形態A、二メシル酸二水和物形態B、二メシル酸一水和物形態C及び二メシル酸一水和物形態Dを含む全てのメシル酸塩は、AMG900遊離塩基結晶形態Aよりも有意に改善された可溶性を示した。AMG900二メシル酸二水和物結晶形態Bの可溶性を、様々な水性媒体及び溶媒においても24hr測定し(下記の表27を参照すること)、安定性の観点から、遊離塩基形態C水和物に転換したpH7及びpH12の水溶液でスラリー化された場合を除いて、変わらない(安定した)ままであったことが見出された。
本発明は、パンオーロラキナーゼA、B及びC阻害剤である化合物AMG900を提供し、これは再発した、または伝統的な標準治療抗癌剤もしくは癌と闘う療法に難治性になった癌を含む、様々な種類の癌を治療する能力を有する。オーロラキナーゼは、タンパク質のセリン/トレオニンキナーゼファミリーの酵素であり、細胞周期の一部において、特に細胞周期の有糸分裂期の際のタンパク質リン酸化において重要な役割を演じる。したがって、オーロラキナーゼタンパク質の活性化及び/または過剰発現は、繁殖細胞または腫瘍崩壊細胞に一般的である。
AMG900は、上記に記載された「オン−オフ」投与スケジュールに従って処方された用量のヒト第I相臨床試験において、様々な固形腫瘍型に肯定的な応答を示した。
AMG900の結晶塩を、化合物(本発明の活性薬学的成分またはAPI)のN−(4−((3−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−ピリジニル)オキシ)フェニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミンを、1つ以上の非毒性の薬学的に許容される担体、希釈剤及び/または佐剤(本明細書において、集合的に「賦形剤」材料と呼ばれる)と関連付けて含む薬学的組成物または医薬として、癌対象に投与することができる。AMG900の結晶質原薬、すなわち薬学的に許容される塩を、薬学の従来の方法により処理して、ヒト及び他の哺乳動物を含む患者に投与される医薬的及び薬学的組成物を生成することができる。
AMG900の結晶塩(本発明)を単一の活性薬学的作用物質として投与することができるが、1つ以上の化学療法及び/または抗有糸分裂剤と組み合わせて使用することもできる。例えば、1つの実施形態において、本発明は、パクリタキセルまたはドセタキセルのようなタキサンと組み合わせて投与されるAMG900の結晶塩を提供する。組み合わせとして投与されるとき、AMG900を、同時に、または異なる時点で順次に投与される別個の組成物として処方することができ、またはAMG900を、単一の組成物として提供することができる。
Claims (25)
- 以下の屈折角シータ2:9.89+/−0.16°、12.96+/−0.10°、16.52+/−0.10°、17.84+/−0.16°、20.05+/−0.10°及び21.55+/−0.19°でピークを含むX線粉末回折(XRPD)図により特徴付けられるメシル酸塩の形態Aとしての、請求項1に記載の結晶形態。
- 以下の屈折角シータ2:10.7+/−0.2°、12.7+/−0.2°、15.17+/−0.20°、20.7+/−0.2°及び24.8+/−0.2°でピークを含むX線粉末回折(XRPD)図により特徴付けられる、二メシル酸塩としての、請求項1に記載の結晶形態。
- 以下の屈折角シータ2:5.60+/−0.10°、8.07+/−0.10°、11.17+/−0.13°、16.76+/−0.13°及び17.52+/−0.13°でピークを含むX線粉末回折(XRPD)図により特徴付けられる、二メシル酸塩の形態Aとしての、請求項1に記載の結晶形態。
- 以下の屈折角シータ2:7.44+/−0.13°、9.28+/−0.13°、12.66+/−0.10°、16.90+/−0.13°及び24.93+/−0.19°でピークを含むX線粉末回折(XRPD)図により特徴付けられる、二メシル酸塩の形態Bとしての、請求項1に記載の結晶形態。
- 以下の屈折角シータ2:7.44+/−0.13°、9.28+/−0.13°、12.66+/−0.10°、16.90+/−0.13°及び24.93+/−0.19°でピークを含むX線粉末回折(XRPD)図により、並びにX線粉末回折図における最強ピークが、24.93+/−0.19°の屈折角シータ2において観察されることにより特徴付けられる、二メシル酸塩の形態Bとしての、請求項1又は6に記載の結晶形態。
- 以下の屈折角シータ2:8.29+/−0.10°、8.55+/−0.10°、12.96+/−0.10°及び16.51+/−0.23°でピークを含むX線粉末回折(XRPD)図により特徴付けられる、二メシル酸塩の形態Cとしての、請求項1に記載の結晶形態。
- 以下の屈折角シータ2:6.88+/−0.16°、8.89+/−0.13°、9.59+/−0.13°、13.46+/−0.13°及び13.80+/−0.13°でピークを含むX線粉末回折(XRPD)図により特徴付けられる、二メシル酸塩の形態Dとしての、請求項1に記載の結晶形態。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形態の治療有効投与量と、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤とを含む薬学的組成物。
- オーロラキナーゼ阻害剤で治療することができるがんを治療するための医薬の製造において使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形態。
- オーロラキナーゼ阻害剤で治療することができるがんを治療するために使用される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫から選択されるリンパ系統の造血器腫瘍、または急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病から選択される骨髄系統の造血器腫瘍、あるいはこれらの組み合わせの治療に使用される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前記造血器腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)及び骨髄異形成症候群(MDS)から選択される、請求項14に記載の結晶形態。
- 膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺及び皮膚の癌から選択される固形腫瘍の治療に使用される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前立腺癌、卵巣癌、乳癌、胆管細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、またはこれらの組み合わせの治療に使用される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 前立腺癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、またはこれらの組み合わせの治療に使用される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 卵巣癌の治療に使用される、請求項18に記載の結晶形態。
- 乳癌の治療に使用される、請求項18に記載の結晶形態。
- 前立腺癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、またはこれらの組み合わせの治療に使用される、請求項18に記載の結晶形態であって、前記治療が前記AMG900の薬学的に許容される塩の結晶形態を投与することを対象に指導することを含む、前記結晶形態。
- 前記結晶形態の前記有効投与量が、10mg〜45mgの範囲の量である、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 前記結晶形態の前記有効投与量が、16mg〜35mgの範囲の量である、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前立腺癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、またはこれらの組み合わせの治療に使用される、請求項18に記載の結晶形態であって、前記治療が、前記結晶形態を、4または7連続日にわたって対象に投与し、直後に6または15連続日の範囲にわたる前記結晶形態の非治療期間が続くことを含む、前記結晶形態。
- 前立腺癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、またはこれらの組み合わせの治療に使用される、請求項24に記載の結晶形態であって、前記治療が、約5mg〜約80mgの範囲の用量で1日1回対象に投与することを含む、前記結晶形態。
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