JP7448541B2 - 選択的エストロゲン受容体分解剤の新規な塩 - Google Patents

Description

発明の分野
様々な実施形態では、本発明は、全体的に、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）の新規な塩、それを含む医薬組成物並びにその製造方法及び用途に関する。

乳癌は世界の女性にとって最も一般的な死亡原因である。乳癌の大部分（約８０％）はエストロゲン受容体（ＥＲ）を介したシグナル経路に依存して成長する。そのため、ＥＲ又はそのシグナル経路を標的することは、依然として乳癌治療のための薬物を開発する鍵である。エストロゲン受容体（ＥＲαとＥＲβを含む）は、ホルモンであるエストロゲン（１７β－エストラジオール）により活性化される一連の受容体である。ＥＲ陽性（ＥＲ＋）乳癌の従来の治療法に含まれた医薬は、受容体のリガンド結合ドメインに直接結合することによりＥＲ活性を抑制する医薬（タモキシフェンなど）や、エストロゲンの合成を阻害する医薬（例えば、アナストロゾール及びレトロゾールなどのようなアロマターゼ阻害剤）や、ＥＲ分解を誘導する医薬（例えば、フルベストラント）がある。

エストロゲン受容体を抑制したり、エストロゲンの生成を阻害したりする医薬は、一般的に、ＥＲ＋乳癌及びその他のホルモン依存性癌の治療と管理に用いられる。しかし、薬剤耐性は、乳癌治療において依然として挑戦となり、特に末期癌治療の挑戦となる。

選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）は、エストロゲン受容体と結合し、エストロゲン受容体の分解を引き起こす小分子である。研究によると、ＳＥＲＤは、その他の医薬（例えば、タモキシフェン及び／又はアロマターゼ阻害剤）に対して薬剤耐性をもつ癌の治療において特に有用である（ＭｃＤｏｎｎｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５、５８、４８８３－４８８７）。フルベストラントは、ＥＲ＋乳癌の治療のために承認されているＳＥＲＤである。しかしながら、フルベストラントは、代謝が早く、そして毎月に筋肉注射で投与されることにより、体外研究で観察された完全ＥＲ分解と比べて、ＥＲの効果的な分解を制限している（臨床試料で約５０％ＥＲ分解）。最近、アロマターゼ阻害剤の治療に対して薬剤耐性が生じた乳癌患者の生検検体においてＥＲ突然変異が検出される。これらの突然変異は、ＥＲのリガンド結合ドメインでの５３７番目と５３８番目的アミノ酸に最もよく発生した。興味深いことに、これらの突然変異のＥＲは、タモキシフェン及びフルベストラントと依然としてある程度結合し、抑制される（Ｌｉら、２０１３ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ４，１１１６－１１３０；Ｔｏｙら、２０１３、４５、１４３９－１４４５；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２０１３、４５、１４４６－１４５１）。さらに、フルベストラントは、依然として突然変異であるＴｒｙ５３７ＳｅｒのＥＲタンパク質を効果的に分解することができると示した。フルベストラントと類似するＥＲ分解を標的とする化合物も、突然変異のＥＲタンパク質を効果的に分解することができ、アロマターゼ阻害剤に対して薬剤耐性が生じた乳癌患者の治療に用いることができる。

ＷＯ２０１７／１３６６８８には、様々なＳＥＲＤが、様々な疾患又は病症、例えば、乳癌、特にＥＲ＋乳癌及び／又はその他のＥＲ関連疾患の治療に用いることができると記載されている。様々な実施形態では、本発明は、ＳＥＲＤのある塩、例えば、結晶型及び／又は実質的に純粋に単離したものとしての塩、それを含む医薬組成物、その製造方法並びにその使用方法に関する。

本発明のある具体的な実施形態は、（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アクリル酸（「化合物ＦＡ」）のアミン塩に関する。いくつかの実施形態では、アミン塩は、メグルミン塩、トリアルキルアミン塩、リシン塩、アルギニン塩、トロメタミン塩（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、コリン塩又はアンモニウム塩である。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物ＦＡのメグルミン塩を提供する。いくつかの実施形態では、化合物ＦＡのメグルミン塩は、ここで定義される結晶型Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのようなものであってもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物ＦＡのリシン塩を提供する。いくつかの実施形態では、化合物ＦＡのリシン塩は、Ｌ－リシン塩（１：１モル比）である。いくつかの実施形態では、Ｌ－リシン塩は、ここで定義される結晶型Ａの形式のようなものであってもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物ＦＡのトリアルキルアミン塩、例えば、ジイソプロピルエチルアミン塩を提供する。いくつかの実施形態では、トリアルキルアミン塩は、結晶形式である。

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物ＦＡのトロメタミン塩を提供する。いくつかの実施形態では、前記トロメタミン塩は、結晶形式であってもよい。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物ＦＡのコリン塩を提供する。いくつかの実施形態では、前記コリン塩は、結晶形式であってもよい。

いくつかの実施形態では、本発明は、さらに、化合物ＦＡのアミン塩の製造方法を提供する。一般的に、前記方法は、化合物ＦＡを適切な溶媒に溶解して化合物ＦＡ溶液を形成し、そして適切なアミンを前記溶液に添加することを含む。

本開示のいくつかの実施形態は、さらに、化合物ＦＡ又はその塩を製造する合成方法に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、適切な条件で（例えば、トルエンで加熱しながら）、トリプタミン化合物（ここで記載するもの）又はその塩をアルデヒド化合物（ここで記載するもの）又はその塩と反応させ、化合物ＦＡ又はその塩を形成することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、さらに、化合物ＦＡ又はその塩を化合物ＦＡのアミン塩（例えば、ここで記載するもの）に変換することを含む。

本開示の塩、例えば、ここで記載されるアミン塩（例えば、ここで記載するいずれかの結晶型）は、医薬組成物に含まれ、例えば、増殖性疾患又は病症、例えば、乳癌、特にＥＲ＋乳癌、及び／又はＥＲに関連する疾患又は病症を治療するための医薬組成物に含まれることができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本開示の塩のいずれか一種又は複数種を含むことができる。例えば、いくつかの特定の実施形態では、医薬組成物における活性成分は、結晶型Ｉの化合物ＦＡのメグルミン塩を含み、又は実質的に結晶型Ｉの化合物ＦＡのメグルミン塩から構成され、又は結晶型Ｉの化合物ＦＡのメグルミン塩から構成されることができる。いくつかの具体的な実施形態では、医薬組成物における活性成分は、結晶型ＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩を含み、又は実質的に結晶型ＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩から構成され、又は結晶型ＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩から構成されることができる。いくつかの具体的な実施形態では、医薬組成物における活性成分は、結晶型ＩＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩を含み、又は実質的に結晶型ＩＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩から構成され、又は結晶型ＩＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩から構成されることができる。いくつかの具体的な実施形態では、医薬組成物における活性成分は、結晶型Ｉ、アモルファス形式の化合物ＦＡのメグルミン塩、又はその混合物を含み、又は実質的にそれらから構成され、又はそれらから構成されることができる。ここで記載される塩、例えば、ここで記載されるアミン塩（例えば、ここで記載するいずれかの結晶型）は、単独で使用されてもよく、互いに組み合わせて又は別の薬剤（例えば、ここで記載するもの）と一緒に使用されてもよい。

ここで記載する医薬組成物は、いずれかの適切な投与経路に調製されても良い。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために調製されても良い。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤又はカプセル剤であってもよい。

本発明のある実施形態は、本発明の塩、例えば、ここで記載されるアミン塩（例えば、ここで記載するいずれかの結晶型）及び／又はここで記載される医薬組成物を使用して、ＥＲ関連の疾患又は病症、例えば、ＥＲ陽性乳癌又はＥＲに関連する婦人科疾患を治療する方法に関する。ここで記載する方法は、何らかの特定な投与経路に限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、経口投与であってもよい。いくつかの実施形態では、ここで記載される方法は、さらに、その必要がある対象に別の薬剤（例えば、ここで記載するもの）を投与することを含んでも良い。いくつかの実施形態では、同時に又はいずれかの順序で順次に別の薬剤を投与しても良い。
[本発明1001]
以下の構造で示される化合物ＦＡのメグルミン塩：

。
[本発明1002]
結晶型Ｉであり、
（1）以下のピークの一つ又は複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7又は8つ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：4．7、9．1、10．0、17．6、18．2、19．0、21．5及び23．7度2θ、±0．2°；（2）以下のピークの一つ又は複数（例えば、8以上、12以上、16以上又は20以上）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：4．7、9．1、10．0、11．3、13．0、13．3、13．5、15．1、16．4、17．6、18．2、18．8、19．0、20．0、20．4、21．5、22．4、23．7、23．9、24．9及び25．3度2θ、±0．2°；（3）図1Ａに示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（4）図1Ｂに示されるものと実質的に同一の示差走査熱量（ＤＳＣ）パターン；又はその任意の組み合わせ（例えば、（1）と（4）、（2）と（4）、又は（3）と（4））
を特徴とする、本発明1001のメグルミン塩。
[本発明1003]
結晶型ＩＩであり、
（1）以下のピークの一つ又は複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8又は9つ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：8．0、12．0、12．4、16．1、17．2、19．7、22．1、22．5及び23．9度2θ、±0．2°；（2）以下のピークの一つ又は複数（例えば、8以上、12以上又は16以上）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：4．0、8．0、10．3、12．0、12．4、14．7、14．9、15．5、16．1、17．2、19．7、20．8、22．1、22．5、23．9、24．5、24．8及び26．3度2θ、±0．2°；（3）図2Ａに示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（4）図2Ｂに示されるものと実質的に同一の示差走査熱量（ＤＳＣ）パターン；又はその任意の組み合わせ（例えば、（1）と（4）、（2）と（4）、又は（3）と（4））
を特徴とする、本発明1001のメグルミン塩。
[本発明1004]
結晶型ＩＩＩであり、
（1）以下のピークの一つ又は複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16又は17つ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：7．5、10．2、12．0、14．5、15．6、17．0、17．4、19．2、19．7、20．6、21．5、22．0、22．5、23．8、24．6、24．9及び28．1度2θ、±0．2°；（2）以下のピークの一つ又は複数（例えば、8以上、12以上、16以上、20以上、又は24以上）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：3．7、6．4、7．5、10．2、11．2、12．0、14．5、15．6、17．0、17．4、17．8、20．3、19．2、19．7、20．6、21．5、22．0、22．5、22．8、23．8、24．6、24．9、25．5、25．9、26．5、28．1、30．9及び31．4度2θ、±0．2°；（3）図3Ａに示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（4）図3Ｂに示されるものと実質的に同一の示差走査熱量（ＤＳＣ）パターン；又はその任意の組み合わせ（例えば、（1）と（4）、（2）と（4）、又は（3）と（4））
を特徴とする、本発明1001のメグルミン塩。
[本発明1005]
本発明1001～1004のいずれかのメグルミン塩と、任意で薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
[本発明1006]
遊離酸形式の化合物ＦＡを含まない又は実質的に含まない、本発明1005の医薬組成物。
[本発明1007]
本発明1002のメグルミン塩を含み、メグルミン塩以外の塩形式の化合物ＦＡを含まない又は実質的に含まない、本発明1005又は1006の医薬組成物。
[本発明1008]
本発明1002のメグルミン塩を含み、結晶型Ｉ以外の結晶形式の化合物ＦＡのメグルミン塩を含まない又は実質的に含まない、本発明1005～1007のいずれかの医薬組成物。
[本発明1009]
本発明1003のメグルミン塩を含み、メグルミン塩以外の塩形式の化合物ＦＡを含まない又は実質的に含まない、本発明1005又は1006の医薬組成物。
[本発明1010]
本発明1003のメグルミン塩を含み、結晶型ＩＩ以外の結晶形式の化合物ＦＡのメグルミン塩を含まない又は実質的に含まない、本発明1005、1006又は1009のいずれかの医薬組成物。
[本発明1011]
本発明1004のメグルミン塩を含み、メグルミン塩以外の塩形式の化合物ＦＡを含まない又は実質的に含まない、本発明1005又は1006の医薬組成物。
[本発明1012]
本発明1004のメグルミン塩を含み、結晶型ＩＩＩ以外の結晶形式の化合物ＦＡのメグルミン塩を含まない又は実質的に含まない、本発明1005、1006又は1011のいずれかの医薬組成物。
[本発明1013]
アモルファス形式の化合物ＦＡのメグルミン塩をさらに含む、本発明1005～1012のいずれかの医薬組成物。
[本発明1014]
必要がある対象に有効量の本発明1001～1004のいずれかのメグルミン塩又は本発明1005～1013のいずれかの医薬組成物を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法。
[本発明1015]
前記増殖性疾患が、癌である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
必要がある対象に有効量の本発明1001～1004のいずれかのメグルミン塩又は本発明1005～1013のいずれかの医薬組成物を投与することを含む、乳癌及び／又は婦人科疾患もしくは癌を治療する方法。
[本発明1017]
必要がある対象に有効量の本発明1001～1004のいずれかのメグルミン塩又は本発明1005～1013のいずれかの医薬組成物を投与することを含む、ＥＲ＋乳癌及び／又はＥＲに関連する婦人科疾患もしくは癌を治療する方法。
[本発明1018]
前記対象に有効量の追加の抗増殖剤を投与することをさらに含む、本発明1014～1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
ＥＲ＋乳癌を治療するためものである、本発明1017又は1018の方法。
[本発明1020]
化合物ＦＡ又はそのアミン塩を製造する方法であって、
ａ）適切な条件下で、トリプタミン化合物

又はその塩とアルデヒド

又はその塩とを反応させて、化合物ＦＡ

、又はその塩を形成することと；
ｂ）任意で化合物ＦＡ又はその塩を化合物ＦＡのアミン塩に変換することと
を含む、方法。
[本発明1021]
前記アミン塩が、ジイソプロピルエチルアミン塩であり、
化合物ＦＡ又はその塩とジイソプロピルエチルアミンとを反応させて、化合物ＦＡのジイソプロピルエチルアミン塩：

を提供することを含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記アミン塩が、メグルミンアミン塩であり、
化合物ＦＡ又はその塩とメグルミンとを反応させて、化合物ＦＡのメグルミン塩：

を提供することを含む、本発明1020の方法。
[本発明1023]
化合物ＦＡのジイソプロピルエチルアミン塩とメグルミンとを反応させて化合物ＦＡのメグルミン塩を提供することを含む、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記トリプタミン化合物が、塩基の存在で

と

とを反応させることを含むプロセスにより製造される、本発明1020～1023のいずれかの方法。
[本発明1025]

が、還元剤で

を還元してアルコール

を形成し、その後前記アルコールとトリフラートドナー試薬とを反応させて

を形成することを含むプロセスにより製造される、本発明1024の方法。
[本発明1026]

が、

とフッ化物（例えば、ＨＦ／ピリジン）とを反応させてアルコール

を形成し、その後前記アルコールとトリフラートドナー試薬とを反応させて

を形成することを含むプロセスにより製造される、本発明1024の方法。
[本発明1027]
前記アルデヒドが、塩基でジクロロ化合物

を陰イオン中間体に変換し、その後アルデヒドドナー試薬と反応させて

、又はその塩を形成することを含むプロセスにより製造される、本発明1020～1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
本発明1020～1027のいずれかにより製造される製品。

化合物ＦＡのメグルミン塩の結晶型Ｉの代表的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示す。 化合物ＦＡのメグルミン塩の結晶型Ｉの代表的熱重量解析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量解析（ＤＳＣ）を示す。 ＸＲＰＤスペクトルを示し、２５℃／９２．５％ＲＨの条件で１０日間保存した後、結晶型Ｉが変化しないことを示す。 化合物ＦＡのメグルミン塩の結晶型ＩＩの代表的ＸＲＰＤスペクトルを示す。 化合物ＦＡのメグルミン塩の結晶型ＩＩの代表的ＴＧＡとＤＳＣ解析を示す。 化合物ＦＡのメグルミン塩の結晶型ＩＩＩ（二水和物）の代表的ＸＲＰＤスペクトルを示す。 化合物ＦＡのメグルミン塩の結晶型ＩＩＩの代表的ＴＧＡとＤＳＣ解析を示す。 化合物ＦＡのＬ－リシン塩（１：１モル比）の結晶型Ａの代表的ＸＲＰＤスペクトルを示す。 結晶型Ａの代表的ＤＳＣ解析を示す。 化合物ＦＡのトロメタミン塩の結晶型（１：１モル比）の代表的ＸＲＰＤスペクトルを示す。実施例８における第１の条件（メタノールを溶媒とする）で得られたトロメタミン塩の代表的ＸＲＰＤスペクトルは、底部に示す。実施例８における第２の条件（アセトニトリル／水を溶媒とする）で得られたトロメタミン塩の代表的ＸＲＰＤスペクトルは、頂部に示す。 第１の条件で得られた結晶型の代表的ＴＧＡとＤＳＣ解析を示す。 第２の条件で得られた結晶型の代表的ＴＧＡとＤＳＣ解析を示す。 化合物ＦＡのコリン塩の固体形式（１：１モル比）の代表的ＸＲＰＤパターンを示す。実施例９におけるＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）方法で得られたコリン塩（アモルファス）の代表的ＸＲＰＤスペクトルは、頂部に示す。実施例９におけるアセトニトリル方法で得られたコリン塩（結晶）の代表的ＸＲＰＤスペクトルは、底部に示す。 アセトニトリル方法で得られた結晶型の代表的ＴＧＡとＤＳＣ解析を示す。 動的水分吸着解析（ＤＶＳ）研究の前（下部痕跡線）と後（上部痕跡線）の遊離酸化合物ＦＡの固体形式の代表的ＸＲＰＤスペクトルを示す。図７Ａは、それらのＸＲＰＤスペクトルで証明されるように、ＤＶＳ研究の前と後、遊離酸の固体形式が変化しないことを示す。 遊離酸化合物ＦＡの固体形式の代表的ＤＳＣスペクトルを示す。 実施例２で製造された化合物ＦＡのジイソプロピルエチルアミン塩の結晶型（１：１モル比）の代表的ＸＲＰＤスペクトルを示す。 当該結晶型の代表的ＤＳＣ解析を示す。

発明の詳細な説明
様々な実施形態では、本発明は、ＳＥＲＤの新規な塩に関する。ここで詳細に記載されるように、本発明者らは、化合物ＦＡ、（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アクリル酸が、ある塩基（例えば、アルカリ又はアルカリ性塩基及びアミン塩基）と塩を形成することができるが、ＨＣｌのような複数種類の試験された酸が含まないことを見出した。例えば、アミン塩のいくつかの塩は、固体形式として存在してもよく、結晶、溶媒和物、水和物又はアモルファス形式としてもよい。これらの塩は、化合物ＦＡの製造、調製及び使用の代替方法を提供する。実施例部分で例を挙げて説明されるように、化合物ＦＡのＬ－リシン及びメグルミンのいくつかの代表的塩形式は、様々な結晶型として存在してもよく、化合物ＦＡ（即ち、遊離酸形式）そのものと比べて、ｐＨ １．２と６．８で水における溶解度及び安定性がいずれも向上する。そのため、いくつかの実施形態では、遊離酸形式と比べて、ここで記載される塩形式は、様々な医薬用途により適切であってもよい。

アミン塩
様々な実施形態では、本発明は、（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アクリル酸（「化合物ＦＡ」）のアミン塩（例えば、薬学的に許容されるアミン塩）に関する。

化合物ＦＡは、ここでその遊離酸の形式とも呼ばれ、外部の酸又は塩基と形成される塩と区別させ、即ち、化合物ＦＡにおけるカルボン酸官能基の内部電離が、理論的に可能である。

様々なアミン塩は、本開示に用いることができる。いくつかの実施形態では、アミン塩は、メグルミン塩、トリアルキルアミン塩、リシン塩、アルギニン塩、トロメタミン塩、コリン塩又はアンモニウム塩であってもよい。一般的に、ここで記載されるアミン塩は、固体形式として存在してもよく、例えば、結晶型又はアモルファス形式又はその混合物として存在してもよい。

いくつかの実施形態では、アミン塩は、実質的に純粋であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、化合物ＦＡのアミン塩（例えば、Ｌ－リシン塩又はメグルミン塩）は、重量で及び／又はＨＰＬＣ面積での純度が少なくとも７０％（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％又は少なくとも９９％）であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物ＦＡのアミン塩（例えば、Ｌ－リシン塩又はメグルミン塩）は、重量で及び／又はＨＰＬＣ面積での純度が、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％、又は指定値の間のいずれかの範囲であることを特徴とする。文脈から明らかにしない限り、実質的に純粋な塩中塩の重量百分率の計算の目的で、塩又はその溶媒和物又は水和物形式以外のいずれかの物質は、いずれも不純物とみなされ、例えば、残留溶媒、水分物質等を含む。疑問を避けるために、ここで記載される実質的に純粋に塩と一つ又は複数のその他の成分とを含む組成物は、ここで記載される実質的に純粋に塩と一つ又は複数のその他の成分との混合物であると理解すべきであって、例えば、このような組成物は、ここで記載される実質的に純粋な塩と一つ又は複数のその他の成分（例えば、水、薬学的に許容される賦形剤等）とを混合することにより直接又は間接的に得られることができる。

いくつかの実施形態では、本発明は、化合物ＦＡのメグルミン塩を提供する。別途に説明しない限り、ここで記載されるメグルミン塩とは、化合物ＦＡとメグルミンとの１：１モル比の塩である。ここで記載されるいずれかの実施形態では、化合物ＦＡのメグルミン塩は、以下の式で示される：

。

化合物ＦＡのメグルミン塩は、様々な結晶型として存在してもよい。いくつかの実施形態では、メグルミン塩は、結晶型Ｉとして存在してもよい。いくつかの実施形態では、メグルミン塩は、結晶型ＩＩとして存在してもよい。いくつかの実施形態では、メグルミン塩は、二水和物形式として同定される、結晶型ＩＩＩとして存在してもよい。ここで使用されるように、塩が存在する、又は特定の結晶型として存在すると記載される場合、ある実施形態では、塩が実質的に当該特定の形式として存在してもよいと理解すべきである。しかしながら、いくつかの実施形態では、塩は、特定の形式として存在してもよく、一つ又は複数のその他の固体形式（アモルファス形式を含む。）との混合物として存在してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、メグルミン塩は、実質的に（例えば、８０重量％超え、９０重量％超え又は９５重量％超えの）結晶型Ｉとして存在してもよく、そして、いくつかの実施形態では、検出可能な（例えば、ＸＲＰＤにより検出可能な）その他の固体形式が存在しない。いくつかの実施形態では、メグルミン塩は、結晶型Ｉ、又は結晶型Ｉと結晶型ＩＩ、ＩＩＩ及びアモルファス形式からなる群より選ばれる一つ又は複数の固体形式との混合物として存在してもよい。

本開示のいくつかの実施形態は、化合物ＦＡのメグルミン塩結晶型Ｉに関する。実施例部分で詳細に記載されるように、化合物ＦＡは、固体形式として存在してもよいが、当該固体形式は、低い結晶度をもつことを特徴とする。化合物ＦＡそのものと比較して、メグルミン塩の結晶型Ｉは、より理想的な安定性、溶解性及びその他の物理化学的特性を示し、その中のいくつかが実施例部分で例示される。例えば、化合物ＦＡと比較して、メグルミン塩の結晶型Ｉは、ｐＨ １．２及び６．８のいずれかでより高の水溶性を示す。また、結晶型Ｉがより良好な保存安定性を有することが分かった。例えば、２５℃／９２．５％ＲＨの条件で１０日間保存した後、結晶型Ｉが変化しない。そして、実施例部分で詳細に示すように、結晶型Ｉのスケールアップを成功させるため、大規模な製造を可能にする。例えば、実施例２を参照する。そのため、メグルミン塩の結晶型Ｉは、様々な医薬応用により適切である。

ここで使用されるように、結晶型Ｉとは、以下により同定される、化合物ＦＡのメグルミン塩の結晶型を意味する：（１）図１Ａと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（２）図１Ａのメインピーク（例えば、相対強度２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上のピーク）を有するＸＲＰＤスペクトル、角度２θ、±０．２°；（３）以下のピークの一つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７つ、又は全部）を有するＸＲＰＤパターン：４．７、９．１、１０．０、１７．６、１８．２、１９．０、２１．５及び２３．７° ２θ、±０．２°；（４）以下のピークの一つ又は複数（例えば、８以上、１２以上、１６以上、又は２０以上）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：４．７、９．１、１０．０、１１．３、１３．０、１３．３、１３．５、１５．１、１６．４、１７．６、１８．２、１８．８、１９．０、２０．０、２０．４、２１．５、２２．４、２３．７、２３．９、２４．９及び２５．３° ２θ、±０．２°；（５）開始温度約２２４．８℃、及び／又はピーク値温度約２２６．５℃の吸熱ピークを有するＤＳＣパターン；（６）図１Ｂに示されるものと実質的に同一のＤＳＣプロファイル；又はその任意の組み合わせ（例えば、（１）と（５）、（１）と（６）、（２）と（５）、（２）と（６）、（３）と（５）、（３）と（６）、（４）と（５）、又は（４）と（６））。ここで使用されるＸＲＰＤスペクトルのメインピークとは、４～３０度（２θ）の間にある回折角を有し、かつ１０％以上の相対強度を有するピークを意味する。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤスペクトルのメインピークとは、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上の相対強度を有するピークを意味することができる。いくつかの実施形態では、結晶型Ｉは、以下のピークの４つ以上（例えば、４、５、６、７つ又は全部）を有するＸＲＰＤパターンで同定される：４．７、９．１、１０．０、１７．６、１８．２、１９．０、２１．５及び２３．７° ２θ、±０．２°。いくつかの実施形態では、結晶型Ｉは、以下のピークの全てを有するＸＲＰＤパターンで同定される：４．７、９．１、１０．０、１７．６、１８．２、１９．０、２１．５及び２３．７° ２θ、±０．２°。

ここで、結晶型Ｉのメグルミン塩を製造する例示的方法を説明する。一般的に、前記方法は、化合物ＦＡを溶媒に溶解（例えば、メタノール又はイソプロパノール）して溶液を形成することと；溶液に約１当量のメグルミン塩（例えば、メタノール溶液に）を添加して、沈殿可能なメグルミン塩を形成することとを含んでも良い。いくつかの実施形態では、化合物ＦＡを溶媒に懸濁又は部分溶解（例えば、メタノール又はイソプロパノール）して懸濁液又は部分溶液を形成してもよく、そして前記方法は、前記懸濁液又は部分溶液に約１当量のメグルミン塩（例えば、メタノール溶液に）を添加して、沈殿可能なメグルミン塩を形成することを含んでも良い。ここでは、結晶型Ｉの製造例を提供する。いくつかの実施形態では、結晶型Ｉは、また、メグルミン塩のその他の結晶型から製造されてもよい。実施例６Ｄで示されるように、室温でイソプロパノールに撹拌する際に、結晶型Ｉ、ＩＩ及び二水和物（結晶型ＩＩＩ）の固形混合物は、最終的な主要固体形式として、結晶型Ｉに変換されても良い。同様にして、水に６０℃で加熱する際に、結晶型Ｉ及び二水和物結晶型ＩＩＩの混合物は、最終的な主要固体形式として、結晶型Ｉに変換されても良い。

いくつかの実施形態では、結晶型Ｉは、適切な条件で様々な溶媒又はそれらの組み合わせから再結晶しても良い。再結晶のための適切な溶媒は、ＴＨＦ、トルエン、ＭｅＯＨ、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、エーテル、イソペンチルアルコール、酢酸ブチル、ギ酸エチル、１，４－ジオキサン、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、メチルイソブタノン、キシレン、酢酸イソブチル、２－ブタノン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び水を含むが、これらに限定しない。溶媒は、単独で使用されてもよく、複数を組み合わせて使用されてもよい。再結晶技術は、当分野で公知である。例えば、室温又は加熱条件で一つ又は複数の溶媒において化合物ＦＡのメグルミン塩をスラリー化してもよく；一つ又は複数の溶媒において化合物ＦＡのメグルミン塩を加熱してから冷却してもよく；化合物ＦＡのメグルミン塩を溶媒に溶解してから、反溶媒を添加してもよく；その他の技術、例えば、固／液拡散又は液／液拡散を使用してもよい。

本開示のいくつかの実施形態は、化合物ＦＡのメグルミン塩の結晶型ＩＩに関する。結晶型ＩＩは、例えば、化合物ＦＡのメグルミン塩の二水和物形式（結晶型ＩＩＩ）を乾燥させることにより製造することができる。ここで使用されるように、結晶型ＩＩとは、以下により同定される、化合物ＦＡのメグルミン塩の結晶型を意味する：（１）図２Ａと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（２）図２Ａのメインピーク（例えば、相対強度２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上のピーク）を有するＸＲＰＤスペクトル、角度２θ、±０．２°；（３）以下のピークの一つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８又は９つ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：８．０、１２．０、１２．４、１６．１、１７．２、１９．７、２２．１、２２．５及び２３．９° ２θ、±０．２°；（４）以下のピークの一つ又は複数（例えば、８以上、１２以上又は１６以上）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：４．０、８．０、１０．３、１２．０、１２．４、１４．７、１４．９、１５．５、１６．１、１７．２、１９．７、２０．８、２２．１、２２．５、２３．９、２４．５、２４．８及び２６．３° ２θ、±０．２°；（５）開始温度約１７４．１℃及び／又はピーク値温度約１７８．０℃の吸熱ピークを有するＤＳＣパターン；（６）図２Ｂに示されるものと実質的に同一のＤＳＣプロファイル；又はその組み合わせ（例えば、（１）と（５）、（１）と（６）、（２）と（５）、（２）と（６）、（３）と（５）、（３）と（６）、（４）と（５）又は（４）と（６））。例えば、いくつかの実施形態では、結晶型ＩＩは、以下のピークの４つ以上を有するＸＲＰＤスペクトルで同定される：８．０、１２．０、１２．４、１６．１、１７．２、１９．７、２２．１、２２．５及び２３．９° ２θ、±０．２°。いくつかの実施形態では、結晶型ＩＩは、以下のピークの全てを有するＸＲＰＤスペクトルで同定される：８．０、１２．０、１２．４、１６．１、１７．２、１９．７、２２．１、２２．５及び２３．９° ２θ、±０．２°。

メグルミン塩の結晶型ＩＩＩは、水和物形式、より具体的に二水和物形式であると同定される。二水和物結晶型ＩＩＩは、安定な固体形式であってもよい。例えば、相互変換実験で示されるように、室温で水において結晶型Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの混合物を撹拌して、最終的な主要固体形式として二水和物結晶型ＩＩＩを生成することができる。実施例部分で二水和物形式を製造する例示的方法を説明する。ここで使用されるように、結晶型ＩＩＩとは、以下により同定される、化合物ＦＡのメグルミン塩の結晶型を意味する：（１）図３Ａと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（２）図３Ａのメインピーク（例えば、相対強度２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上のピーク）を有するＸＲＰＤスペクトル、角度２θ、±０．２°；（３）以下のピークの一つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は１７つ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：７．５、１０．２、１２．０、１４．５、１５．６、１７．０、１７．４、１９．２、１９．７、２０．６、２１．５、２２．０、２２．５、２３．８、２４．６、２４．９及び２８．１° ２θ、±０．２ °；（４）以下のピークの一つ又は複数（例えば、８以上、１２以上、１６以上、２０以上又は２４以上）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：３．７、６．４、７．５、１０．２、１１．２、１２．０、１４．５、１５．６、１７．０、１７．４、１７．８、２０．３、１９．２、１９．７、２０．６、２１．５、２２．０、２２．５、２２．８、２３．８、２４．６、２４．９、２５．５、２５．９、２６．５、２８．１、３０．９及び３１．４° ２θ、±０．２°；（５）開始温度が約６３．４℃と１７６．４℃であり、及び／又は、ピーク値温度がそれぞれの約９２．５℃と１７８．７℃である、二つの吸熱ピークを有するＤＳＣパターン；（６）図３Ｂに示されるものと実質的に同一のＤＳＣプロファイル；又はその組み合わせ（例えば、（１）と（５）、（１）と（６）、（２）と（５）、（２）と（６）、（３）と（５）、（３）と（６）、（４）と（５）又は（４）と（６））。例えば、いくつかの実施形態では、結晶型ＩＩＩは、以下のピークの４つ以上を有するＸＲＰＤスペクトルで同定される：７．５、１０．２、１２．０、１４．５、１５．６、１７．０、１７．４、１９．２、１９．７、２０．６、２１．５、２２．０、２２．５、２３．８、２４．６、２４．９及び２８．１° ２θ、±０．２°。いくつかの実施形態では、結晶型ＩＩＩは、以下のピークの８つ以上を有するＸＲＰＤスペクトルで同定される：７．５、１０．２、１２．０、１５．６、１７．０、１７．４、１９．２、１９．７、２０．６、２１．５、２２．０、２２．５、２３．８、２４．９、及び２８．１° ２θ、±０．２°。いくつかの実施形態では、結晶型ＩＩＩは、以下のピークの１２以上を有するＸＲＰＤスペクトルで同定される：７．５、１０．２、１２．０、１４．５、１５．６、１７．０、１７．４、１９．２、１９．７、２０．６、２１．５、２２．０、２２．５、２３．８、２４．６、２４．９及び２８．１° ２θ、±０．２°。いくつかの実施形態では、結晶型ＩＩＩは、以下のピークの全てを有するＸＲＰＤスペクトルで同定される：７．５、１０．２、１２．０、１４．５、１５．６、１７．０、１７．４、１９．２、１９．７、２０．６、２１．５、２２．０、２２．５、２３．８、２４．６、２４．９及び２８．１° ２θ、±０．２°。

いくつかの実施形態では、本開示は、以下のプロセス１～４のいずれかにより生成されるメグルミン塩を提供する。

プロセス１：２３．４５ｍｇの化合物ＦＡを５００μＬの０．１Ｍメグルミン／（メタノール－水）溶液に溶解する。透明溶液を１時間撹拌する。濃縮して、沈殿が表す。２００μＬ酢酸イソプロピルを添加し、溶液が透明となる。約１０分間撹拌し、固体が生成する。さらに６００μＬ酢酸イソプロピルを添加し、２０分間撹拌を維持する。濾過により固体試料を回収する。試料は、真空で４０℃で一晩乾燥する。

プロセス２：２４．０２ｍｇの化合物ＦＡを１ｍＬの０．０５Ｍメグルミン／水溶液に溶解する。透明溶液を室温で１時間撹拌する。約５０μＬまで濃縮し、４００μＬ酢酸イソプロピルを添加する。約１０分間撹拌し、固体が生成する。さらに２００μＬ酢酸イソプロピルを添加し、１時間撹拌を維持する。濾過により固体試料を回収する。

プロセス３：２４．０１ｍｇの化合物ＦＡを５００μＬの０．１Ｍメグルミン／（メタノール－水）溶液に溶解する。透明溶液を室温で１時間撹拌する。固体試料が生成するまで濃縮し、４００μＬ水を添加する。３０分間撹拌し、濾過により生成物を得る。４０℃で真空で一晩乾燥し、試料を同定する。

プロセス４：室温で撹拌しながら、２３．１３ｍｇの化合物ＦＡを５００μＬ ＩＰＡに溶解する。１ｍＬ ０．０５Ｍメグルミン／メタノール溶液を添加する。透明溶液を室温で１時間撹拌する。固体試料が生成するまで濃縮し、２００μＬ ＩＰＡを添加する。室温で３０分間撹拌し、濾過により生成物を得る。

いくつかの実施形態では、本開示は、さらに、化合物ＦＡのリシン塩を提供する。いくつかの実施形態では、リシン塩は、リシンと化合物ＦＡのモル比が約１：１であるＬ－リシン塩である。いくつかの実施形態では、化合物ＦＡのＬ－リシン塩は、結晶型又はアモルファス形式、又はそれらの混合物である。いくつかの実施形態では、Ｌ－リシン塩は、結晶型Ａである。ここで使用される結晶型Ａとは、以下により同定される、化合物ＦＡのＬ－リシン塩の結晶型（１：１モル比）を意味する：（１）図４Ａと実質的に同一のＸＲＰＤパターン：（２）図４Ａのメインピーク（例えば、相対強度２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上のピーク）を有するＸＲＰＤスペクトル、 ２θ角度、±０．２°；（３）以下のピークの一つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６又は７つ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：１０．２、１３．０、１９．４、２０．９、２２．２、２２．４及び２２．９° ２θ、±０．２°；（４）以下のピークの一つ又は複数（例えば、４以上、８以上、１０以上、又は全部）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：４．２、１０．２、１１．１、１３．０、１３．３、１９．４、２０．９、２２．２、２２．４、２２．９、２４．６及び３１．７° ２θ、±０．２°；（５）開始温度約２４４．１℃及び／又はピーク値温度約２４９．１℃の以下の吸熱ピークを有するＤＳＣパターン；（６）図４Ｂに示されるものと実質的に同一のＤＳＣプロファイル；又はその組み合わせ（例えば、（１）と（５）、（１）と（６）、（２）と（５）、（２）と（６）、（３）と（５）、（３）と（６）、（４）と（５）、又は（４）と（６））。いくつかの実施形態では、結晶型Ａは、以下のピークの４つ以上を有するＸＲＰＤスペクトルで同定される：１０．２、１３．０、１９．４、２０．９、２２．２、２２．４及び２２．９° ２θ、±０．２°。いくつかの実施形態では、結晶型Ａは、以下のピークの全てを有するＸＲＰＤスペクトルで同定される：１０．２、１３．０、１９．４、２０．９、２２．２、２２．４及び２２．９° ２θ、±０．２°。

いくつかの実施形態では、本開示は、さらに、以下プロセスＡ～Ｃのいずれかにより生成されるリシン塩を提供する。

プロセスＡ：５０℃で撹拌しながら、２３．９３ｍｇの化合物ＦＡを４００μＬイソブタノールに溶解する。２５μＬ １Ｍ Ｌ－リシン／水溶液（０．５当量）を添加し、５０℃で反応する。約５分間後、沈殿が表す。さらに２０分間反応し、反応溶液をゆっくり室温まで冷却する。濾過により試料を回収する。

プロセスＢ：５０℃で撹拌しながら、２４．００ｍｇ化合物ＦＡを４００μＬイソブタノールに溶解する。５０μＬ １Ｍ Ｌ－リシン／水溶液（１当量）を添加し、５０℃で反応する。約１３分間後、沈殿が表す。さらに１５分間反応し、反応溶液をゆっくり室温まで冷却する。濾過により試料を回収する。

プロセスＣ：４７８μＬメタノールに１４．８２ｍｇリシンを添加する。室温で３０分間撹拌した後、固体試料が溶解しない。４３．８８ｍｇの化合物ＦＡを添加し、溶液が依然として混濁である。室温で一晩撹拌し、濾過により固体試料を得る。

本開示のいくつかの実施形態は、さらに、その他のアミン塩に関する。例えば、いくつかの実施形態では、化合物ＦＡのトリアルキルアミン塩を提供する。このようなトリアルキルアミン塩は、そのまま医薬組成物に使用されてもよく、化合物ＦＡ又はその塩の製造の促進に使用されてもよい。例えば、実施例２を参照する。いくつかの実施形態では、トリアルキルアミン塩は、ジイソプロピルエチルアミン塩である。いくつかの実施形態では、トリアルキルアミン塩は、以下の構造で示される化合物ＦＡのジイソプロピルエチルアミン塩である：

。

いくつかの実施形態では、ジイソプロピルエチルアミン塩は、結晶形式である。いくつかの実施形態では、前記ジイソプロピルエチルアミン塩は、以下により同定される固体形式であってもよい：（１）図８Ａに示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（２）図８Ａのメインピーク（例えば、相対強度２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上のピーク）を有するＸＲＰＤスペクトル、角度２θ、±０．２°；（３）図８Ｂに示されるものと実質的に同一のＤＳＣプロファイル；又はその組み合わせ。

いくつかの実施形態では、本発明は、さらに、化合物ＦＡのトロメタミン塩を提供する。いくつかの実施形態では、トロメタミン塩は、結晶型でもアモルファス形式であってもよい。いくつかの実施形態では、トロメタミン塩は、以下により同定される固体形式であってもよい：（１）図５Ａにおける二つのパターンのいずれかと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（２）図５Ａにおける二つパターンのいずれかのメインピーク（例えば、相対強度２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上のピーク）を有するＸＲＰＤスペクトル、角度２θ、±０．２°；（３）それぞれ図５Ｂ又は５Ｃに示されるものと実質的に同一のＤＳＣプロファイル；又はその組み合わせ。

いくつかの実施形態では、本発明は、さらに、化合物ＦＡのコリン塩を提供する。いくつかの実施形態では、前記コリン塩は、結晶型又はアモルファス形式である。いくつかの実施形態では、前記コリン塩は、以下により同定される結晶型である：（１）図６Ａにおける下部痕跡線と実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（２）図６Ａの下部痕跡線のメインピーク（例えば、相対強度２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上のピーク）を有するＸＲＰＤスペクトル、角度２θ、±０．２°；（３）それぞれ図６Ｂに示されるものと実質的に同一のＤＳＣプロファイル；又はその組み合わせ。なお、図６Ａにおける頂部ＸＲＰＤ痕跡線は、コリン塩のアモルファス形式を示す。

いくつかの実施形態では、本開示は、さらに、様々なその他の有用のアミン塩、例えば、アルギニン塩及びアンモニウム塩を提供する。

合成方法
本開示のいくつかの実施形態は、さらに、化合物ＦＡ又はその塩（例えば、アミン塩）を製造する方法に関する。ここで記載されるプロセスは、いくつかの面で有利である。例えば、ここで記載される方法は、アルデヒド化合物におけるカルボン酸官能基を保護する必要なく、トリプタミン化合物とアルデヒドから化合物ＦＡを形成することを可能にする。

いくつかの実施形態では、前記方法は、適切な条件でトリプタミン化合物

又はその塩と、アルデヒド

又はその塩とを反応させ、化合物ＦＡ

又はその塩を形成することを含む。様々な条件は、変換の実現に適し、例えば、Ｐｉｃｔｅｔ－Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応に適する条件が知られる。いくつかの適切な条件は、ここで例示的に説明される。いくつかの実施形態では、反応は、溶媒で加熱しながら行うことができ、例えば、トルエンで加熱しながら（例えば、還流温度で）行い、化合物ＦＡを得ることができる。

いくつかの実施形態では、化合物ＦＡのアミン塩が必要である。このような実施形態では、前記方法は、さらに、化合物ＦＡ又はその塩を化合物ＦＡのアミン塩に変換することを含む。一般的に、このような変換は、化合物ＦＡを適切な溶媒に溶解して化合物ＦＡ溶液を形成し、そして溶液に適量のアミン（通常約１：１のモル比）を添加することを含む。その後、例えば、再結晶によりアミン塩を得ることができる。いくつかの実施形態では、化合物ＦＡを適切な溶媒（例えば、メタノール又はイソプロパノール）に懸濁又は部分溶解して懸濁液又は部分溶液を形成することを含んでも良く；及び、前記方法は、前記懸濁液又は部分溶液に適量のアミン（通常約１：１のモル比）を添加してアミン塩を形成することを含んでも良い。

例えば、いくつかの実施形態では、化合物ＦＡのジイソプロピルエチルアミン塩が必要である。いくつかの実施形態では、前記方法は、化合物ＦＡ又はその塩とジイソプロピルエチルアミンとを反応させて、化合物ＦＡのジイソプロピルエチルアミン塩を提供することを含んでも良い：

。

前記ジイソプロピルエチルアミン塩は、結晶形式であってもよい（例えば、ここで記載するもの）。いくつかの実施形態では、前記ジイソプロピルエチルアミン塩は、化合物ＦＡ又は化合物ＦＡのメグルミン塩の製造及び／又は精製を促進するために用いることができる。実施例２では、このような使用方法の例示を示した。

いくつかの実施形態では、化合物ＦＡのメグルミン塩が必要である。いくつかの実施形態では、前記方法は、化合物ＦＡ又はその塩とメグルミンとを反応させて化合物ＦＡのメグルミン塩を提供することを含んでも良い：

。

いくつかの実施形態では、前記方法は、化合物ＦＡのジイソプロピルエチルアミン塩とメグルミンとを反応させて化合物ＦＡのメグルミン塩を提供することを含んでも良い。いくつかの実施形態では、まず、ジイソプロピルエチルアミン塩を中和して化合物ＦＡを形成し、そしてそれとメグルミンとを反応させてメグルミン塩を形成しても良い。いくつかの実施形態では、さらに、メグルミン塩を再結晶して化合物ＦＡのメグルミン塩の結晶型Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩを形成しても良い。いくつかの実施形態では、メグルミン塩は、アモルファス形式としてもよく、結晶型Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩのいずれかとの混合物におけるアモルファス形式としてもよい。

複数の方法によりトリプタミン化合物を得ることができ、前記方法は、いずれかの特定の合成経路に限定されない。いくつかの実施形態では、塩基（例えば、トリアルキルアミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在でフルオロトリフラート化合物

と

を反応させることを含むプロセスにより、当該トリプタミン化合物を製造することができる。

フルオロトリフラート化合物

は、様々な方法により得ることもでき、前記方法は、いずれかの特定の合成経路に限定されない。いくつかの実施形態では、還元剤（例えば、ホウ素試薬、例えば、ＮａＢＨ_４）で

を還元してアルコール

を形成し、そして当該アルコールとトリフラートドナー試薬（例えば、トリフル酸無水物）と、通常、塩基（例えば、ピリジン）の存在で反応させて

を形成することを含むプロセスにより

を製造することができる。トリフラートを還元と変換するためのその他の条件は、本分野でこのような変換のための既知の条件を含む。或いは、いくつかの実施形態では、フッ化物（例えば、ＨＦ／ピリジン）で

のエポキシド開環することにより、アルコール

を製造することができる。この代替方法の一例は、ここで記載される実施例３に示される。

同様に、様々な方法によりアルデヒド化合物

を製造することができる。例えば、いくつかの実施形態では、塩基でジクロロ化合物

を陰イオン中間体に変換し、当該中間体がその後アルデヒドドナー試薬と反応させて

又はその塩を形成することを含むプロセスにより、前記アルデヒド化合物を製造することができる。一般的に、使用される塩基は、強い塩基であり、例えば、ジイソプロピルアミドリチウム。アルデヒドドナー試薬は、本分野で既知なものであり、陰イオン中間体と反応させてベンズアルデヒドを形成できるいずれかの化合物を含み、例えば、ジメチルホルムアミドがここで記載されるアルデヒドドナー試薬として使用されることができる。

いくつかの実施例では、前記方法は、実施例２に記載される方法と実質的に同一である。

いくつかの実施形態では、本開示は、さらに、ここで記載されるいずれかの方法により生成されるいずれかの製品、並びにこれらの製品を使用する方法に関する。

医薬組成物
様々な実施形態では、本発明は、さらに、本発明の塩、例えば、ここで記載するアミン塩と、任意で薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。ある実施形態では、ここで記載する医薬組成物は、本発明の塩、例えば、ここで記載するアミン塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。ここで記載する医薬組成物は、増殖性疾患（例えば、ＥＲ＋乳癌）又はＥＲに関連する疾患を治療及び／又は予防するために用いることができる。

いくつかの実施形態では、本発明は、一つ又は複数の本発明の塩（例えば、化合物ＦＡのアミン塩、例えば、結晶型Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩又は結晶型Ａの化合物ＦＡのリシン塩）を含む医薬組成物を提供する。一般的に、医薬組成物は、治療有効量の一つ又は複数の本発明の塩（例えば、結晶型Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩又は結晶型Ａの化合物ＦＡのリシン塩）と任意で薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、一つ又は複数のここで記載する実質的に純粋なアミン塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、結晶型Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩又は結晶型Ａの化合物ＦＡリシン塩からなる群より選ばれる一つ又は複数の結晶型を含む。

いくつかの具体的な実施形態では、医薬組成物は、結晶型Ｉの化合物ＦＡのメグルミン塩を含む。いくつかの具体的な実施形態では、医薬組成物における活性成分は、結晶型Ｉの化合物ＦＡのメグルミン塩を含み、実質的に結晶型Ｉの化合物ＦＡのメグルミン塩から構成され、又は結晶型Ｉの化合物ＦＡのメグルミン塩から構成されることができる。いくつかの実施形態では、化合物ＦＡは、実質的に結晶型Ｉとして医薬組成物に存在し、例えば、全化合物ＦＡの重量で、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）の化合物ＦＡは、結晶型Ｉとして医薬組成物に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、実質的にいずれかのその他の固体形式の化合物ＦＡ、例えば、その他の塩又はその他の結晶型を含まない。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、遊離酸形式の化合物ＦＡを含まなく又は実質的に含まなく、例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全化合物ＦＡの重量で１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、又は検出不可能な量の遊離酸形式の化合物ＦＡを含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物ＦＡのメグルミン塩（１：１モル比）以外の塩形式の化合物ＦＡを含まなく又は実質的に含まなく、例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全化合物ＦＡの重量で１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満又は検出不可能な量の化合物ＦＡのメグルミン塩（１：１モル比）以外の塩形式の化合物ＦＡを含んでも良い。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、結晶型Ｉの化合物ＦＡのメグルミン塩（１：１モル比）以外の結晶型の化合物ＦＡを含まなく又は実質的に含まなく、例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全化合物ＦＡの重量で１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満又は検出不可能な量の結晶型Ｉ以外の結晶型の化合物ＦＡを含んでも良い。ここで使用されるように、医薬組成物における全化合物ＦＡの重量とは、全ての形式の化合物ＦＡの重量まとめて、例えば、遊離酸形式、塩、結晶型、アモルファス形式、水和物、溶媒和物等を含めて、遊離酸の化合物ＦＡの当量重量として示されるものを意味する。所定の医薬組成物における様々な異なる形式の重量百分率を計算するために、当業者は、それぞれの異なる形式の重量がまずそれらの遊離酸化合物ＦＡの当量重量に変換し、そしてここで定義される全化合物ＦＡの重量で除すると理解できる。

いくつかの具体的な実施形態では、医薬組成物における活性成分は、結晶型Ｉ、アモルファス形式の化合物ＦＡのメグルミン塩又はその混合物を含み、実質的に結晶型Ｉ、アモルファス形式の化合物ＦＡのメグルミン塩又はその混合物から構成され、又は結晶型Ｉ、アモルファス形式の化合物ＦＡのメグルミン塩又はその混合物から構成されることができる。いくつかの実施形態では、化合物ＦＡは、結晶型Ｉとアモルファス形式の化合物ＦＡのメグルミン塩との混合物として医薬組成物に存在してもよく、例えば、全化合物ＦＡの重量で少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）の化合物ＦＡは、結晶型Ｉ又はアモルファス形式として医薬組成物に存在してもよい。

いくつかの具体的な実施形態では、医薬組成物は、結晶型ＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩を含む。いくつかの具体的な実施形態では、医薬組成物における活性成分は、結晶型ＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩を含み、実質的に結晶型ＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩から構成され、又は結晶型ＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩から構成されることができる。いくつかの実施形態では、化合物ＦＡは、実質的に結晶型ＩＩとして医薬組成物に存在し、例えば、全化合物ＦＡの重量で、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）の化合物ＦＡは、結晶型ＩＩとして医薬組成物に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、実質的にいずれかのその他の固体形式の化合物ＦＡ、例えば、その他の塩又はその他の結晶型を含まない。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、その遊離酸形式の化合物ＦＡを含まなく又は実質的に含まなく、例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全化合物ＦＡの重量で１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、又は検出不可能な量の遊離酸形式の化合物ＦＡを含んでも良い。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物ＦＡのメグルミン塩（１：１モル比）以外の塩形式の化合物ＦＡを含まなく又は実質的に含まなく、例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全化合物ＦＡの重量で１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満又は検出不可能な量の化合物ＦＡのメグルミン塩（１：１モル比）以外の塩形式の化合物ＦＡを含んでも良い。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、結晶型ＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩（１：１モル比）以外の結晶型の化合物ＦＡを含まなく又は実質的に含まなく、例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全化合物ＦＡの重量で１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満又は検出不可能な量の結晶型ＩＩ以外の結晶型の化合物ＦＡを含んでも良い。いくつかの具体的な実施形態では、医薬組成物における活性成分は、結晶型ＩＩ、アモルファス形式の化合物ＦＡのメグルミン塩又はその混合物を含み、実質的に結晶型ＩＩ、アモルファス形式の化合物ＦＡのメグルミン塩又はその混合物から構成され、又は結晶型ＩＩ、アモルファス形式の化合物ＦＡのメグルミン塩又はその混合物から構成されることができる。いくつかの実施形態では、化合物ＦＡは、結晶型ＩＩ及びアモルファス形式の化合物ＦＡのメグルミン塩の混合物として医薬組成物に存在してもよく、例えば、全化合物ＦＡの重量で少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）の化合物ＦＡは、結晶型ＩＩ又はアモルファス形式として医薬組成物に存在してもよい。

いくつかの具体的な実施形態では、医薬組成物は、結晶型ＩＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩を含む。いくつかの具体的な実施形態では、医薬組成物における活性成分は、結晶型ＩＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩を含み、実質的に結晶型ＩＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩から構成され、又は結晶型ＩＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩から構成されることができる。いくつかの実施形態では、化合物ＦＡは、実質的に結晶型ＩＩＩとして医薬組成物に存在し、例えば、全化合物ＦＡの重量で少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）の化合物ＦＡは、結晶型ＩＩＩとして医薬組成物に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、実質的にいずれかのその他の固体形式（例えば、その他の塩又はその他の結晶型）の化合物ＦＡを含まない。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、遊離酸形式の化合物ＦＡを含まなく又は実質的に含まなく、例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全化合物ＦＡの重量で１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、又は検出不可能な量の遊離酸形式の化合物ＦＡを含んでも良い。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物ＦＡのメグルミン塩（１：１モル比）以外の塩形式の化合物ＦＡを含まなく又は実質的に含まなく、例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全化合物ＦＡの重量で１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満又は検出不可能な量の化合物ＦＡのメグルミン塩（１：１モル比）以外の塩形式の化合物ＦＡを含んでも良い。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、結晶型ＩＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩（１：１モル比）以外の結晶型の化合物ＦＡを含まなく又は実質的に含まなく、例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全化合物ＦＡの重量で１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満又は検出不可能な量の結晶型ＩＩＩ以外の結晶型の化合物ＦＡを含んでも良い。いくつかの具体的な実施形態では、医薬組成物における活性成分は、結晶型ＩＩＩ、アモルファス形式の化合物ＦＡのメグルミン塩又はその混合物を含み、実質的に結晶型ＩＩＩ、アモルファス形式の化合物ＦＡのメグルミン塩又はその混合物から構成され、又は結晶型ＩＩＩ、アモルファス形式の化合物ＦＡのメグルミン塩又はその混合物から構成されることができる。いくつかの実施形態では、化合物ＦＡは、結晶型ＩＩＩ及びアモルファス形式の化合物ＦＡのメグルミン塩の混合物として医薬組成物に存在してもよく、例えば、全化合物ＦＡの重量で少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）の化合物ＦＡは、結晶型ＩＩＩ又はアモルファス形式として医薬組成物に存在してもよい。

一般的に、化合物ＦＡのメグルミン塩（例えば、結晶型Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及び／又はアモルファス形式）を含む医薬組成物は、大量の遊離酸化合物ＦＡを含まない。いくつかの実施形態では、上記に記載される医薬組成物は、さらに、メグルミン塩及び遊離酸形式の混合物（バランスにより存在可能な任意の量を除く）を含んでも良い。

その他の塩、例えば、ここで記載する化合物ＦＡのいずれか一つ又は複数のその他のアミン塩、例えば、化合物ＦＡのＬ－リシン塩（１：１モル比）は、ここで記載する化合物ＦＡのメグルミン塩（例えば、結晶型Ｉ）と同様にして調製されることができる。

例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、結晶型Ａの化合物ＦＡのＬ－リシン塩を含んでも良い。いくつかの具体的な実施形態では、医薬組成物における活性成分は、結晶型Ａの化合物ＦＡのＬ－リシン塩を含み、実質的に結晶型Ａの化合物ＦＡのＬ－リシン塩から構成され、又は結晶型Ａの化合物ＦＡのＬ－リシン塩から構成されることができる。いくつかの実施形態では、化合物ＦＡは、実質的に結晶型Ａとして医薬組成物に存在し、例えば、全化合物ＦＡの重量で少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）の化合物ＦＡは、結晶型Ａとして医薬組成物に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、実質的にいずれかのその他の固体形式（例えば、その他の塩又はその他の結晶型）の化合物ＦＡを含まない。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、遊離酸形式の化合物ＦＡを含まなく又は実質的に含まなく、例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全化合物ＦＡの重量で１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、又は検出不可能な量の遊離酸形式の化合物ＦＡを含んでも良い。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物ＦＡのＬ－リシン塩（１：１モル比）以外の塩形式の化合物ＦＡを含まなく又は実質的に含まなく、例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全化合物ＦＡの重量で１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、又は検出不可能な量の化合物ＦＡのＬ－リシン塩（１：１モル比）以外の塩形式の化合物ＦＡを含んでも良い。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、結晶型Ａの化合物ＦＡのＬ－リシン塩（１：１モル比）以外の結晶型の化合物ＦＡを含まなく又は実質的に含まなく、例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全化合物ＦＡの重量で１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満又は検出不可能な量の結晶型Ａ以外の結晶型の化合物ＦＡを含んでも良い。しかしながら、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、さらに、アモルファス形式の化合物ＦＡのＬ－リシン塩（１：１モル比）を含んでも良い。

同様にして、その他の塩、例えば、トロメタミン塩、コリン塩等を調製することができる。

通常、医薬組成物には、有効量の本発明の塩（例えば、化合物ＦＡのアミン塩、例えば、結晶型Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩又は結晶型Ａの化合物ＦＡのリシン塩）が含まれる。いくつかの実施形態では、有効量は治療の有効量（例えば、この必要がある対象の増殖性疾患を治療する有効量）である。ある実施形態では、増殖性疾患はＥＲ＋乳癌などの癌である。ある実施形態では、有効量は予防有効量（例えば、この必要がある対象で増殖性疾患を予防する、及び／又は、この必要がある対象で増殖性疾患を緩和する有効量）である。

ここで記載する医薬組成物は、薬理学の分野で知られているいかなる方法により製造しても良い。通常、このような製造方法は、本発明の塩などの活性成分と担体又は賦形剤及び／又は一つ又は複数のその他の補助成分とを組み合わせ、その後、必要及び／又は希望に応じて製品を成形及び／又は包装して、必要な単剤量又は多剤量単位にすることを含む。

医薬組成物は、１単位投与量及び／又は複数の１単位投与量でバラ積み製造、包装及び／又は一括販売することができる。「単位用量」とは、所定量の活性成分を含む医薬組成物の離散量である。活性成分の量は、通常、対象に投与される活性成分の投与量及び／又はその投与量の便宜分率と等しく、例えば、その投与量の半分又は３分の１である。

ここで説明する医薬組成物における活性成分、薬学的に許容できる賦形剤及び／又はその他の成分の相対量は、治療対象の身分、サイズ及び／又は状況に依存し、さらに組成物の投与経路に依存して変化する。組成物は、０.１％～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含むことができる。

本発明の医薬組成物を製造するために使用できる薬学的に許容される賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤、分散剤及び／又は造粒剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤及び／又は油が挙げられる。カカオバターや坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味剤、調味剤、香剤も、組成物に存在することができる。

医薬組成物は経口投与などの任意の投与経路に調制することができる。通常、医薬組成物は固形剤形である。しかし、いくつかの実施形態では、液体、懸濁液、半固体剤などの他の剤型を使用することもできる。

経口投与に使用する固形剤としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤などがある。このような固形剤には、有効成分と、少なくとも１種の不活性で薬学的に許容可能な賦形剤又は担体（例えば、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウム）及び／又は（ａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤又は増量剤、（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アラビアカムなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンやタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの凝結遅延剤、（ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコール、ステアリン酸モノグリセリドなどの湿潤剤、（ｈ）カオリン、及びベントナイトなどの吸収剤、並びに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物などの潤滑剤と、が混合される。カプセル剤、錠剤、丸剤の場合、剤形に緩衝剤を含んでも良い。

乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ）や牛乳糖（ｍｉｌｋ ｓｕｇａｒ）などの賦形剤、及び高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する同様の種類の固体組成物は、ソフトとハードのゼラチンカプセルに充填する充填剤として使用されてもよい。錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固形剤形は、腸溶性コーティングなどのコーティングや外殻、薬理学分野でよく知られている他のコーティングで調制することができる。これらは、必要に応じて遮光剤を含んでもよく、腸管の一部のみに、あるいは好ましい一部に、任意で遅延して活性成分を放出する組成を有していてもよい。使用可能な包接組成物としては、例えば、重合性物質、及びワックスなどが挙げられる。乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ）や牛乳糖（ｍｉｌｋ ｓｕｇａｒ）などの賦形剤、及び高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、同様の種類の固体組成物をソフトとハードのゼラチンカプセルに充填する充填剤として使用することができる。

活性成分（例えば、本発明の塩）は、上記のような賦形剤の１種又は２種以上でマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、顆粒剤の固形剤形は、腸溶性コーティング、徐放性コーティング、薬物調製の分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティングと殻から調制することができる。このような固形剤型では、有効成分と少なくとも１種類の不活性希釈剤（例えばショ糖、乳糖、デンプン）とを混合することができる。このような剤型には、従来から不活性希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びマイクロクリスタリンセルロースなどの打錠潤滑剤や他の打錠助剤を含有することができる。カプセル剤、錠剤、丸剤の場合、剤形に緩衝剤を含めることができる。これらは必要に応じて遮光剤を含んでもよく、腸管の一部のみに、又は好ましい一部に、活性成分を任意で遅延的に放出する組成を有しても良い。使用できる包接剤としては、例えば、重合性物質、ワックスなどが挙げられる。

ここで提供する医薬組成物の記述は主に人への投与に適した薬物組成物を対象としているが、この組成物は通常様々な動物への投与に適している。各種動物への投与に適した組成物にするためには、ヒトへの投与に適した薬物組成物の改造がよく知られており、一般的な技術を持つ獣医薬学者は、一般的な実験によりこのような改造を設計及び／又は行うことができる。

本開示の塩は通常、投与しやすく、投与量を均一にするために、投与量単位で調制される。しかし、ここで記載する組成物の１日あたりの総使用量は、医師が合理的な医学的判断の範囲内で決定することを理解すべきである。特定の対象又は生体に対して、特定の治療の有効投与量レベルは、治療された疾患や疾患の重症度；使用する特定の活性成分の活性；使用する具体的な構成；対象の年齢、体重、全体的な健康状態、性別と食事；使用する特定の活性成分の投与時間、投与経路、排泄速度；治療の持続時間；使用する特定の活性成分と併用又は同時に使用する薬物；並びに、医学の分野でよく知られている要素を含む様々な要因に依存する。

本開示には試薬キット（例えば、医薬包装）も含まれる。提供される試薬キットは、ここで記載する医薬組成物又は塩と容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、注射器及び／又はディスペンサー包装、又はその他の適切な容器）とを含んでも良い。いくつかの実施形態では、提供される試薬キットは、必要に応じて、本明細書中の医薬組成物又は本開示の塩を希釈又は懸濁するための医薬賦形剤を含む第２の容器をさらに含んでも良い。いくつかの実施形態では、第１の容器と第２の容器に本発明の医薬組成物又は塩を組み合わせて一つの単位剤型を形成する。

ある実施形態では、ここで記載する試薬キットは、本発明の塩又はここで記載する医薬組成物を含む第１の容器を含んでも良い。ある実施形態では、ここで記載する試薬キットは、必要な対象で増殖性疾患（例えば、ＥＲ＋乳癌）を治療し、及び／又は必要な対象で増殖性疾患を予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、ここで記載するＳＥＲＤは、エストロゲンなどのステロイドホルモンに関連する疾患及び／又は病症の治療に使用することができる。

ある実施形態では、ここで記載する試薬キットは、試薬キットに含まれる化合物又は医薬組成物を使用する説明書をさらに含む。ここで記載する試薬キットには、さらに、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関から要求される情報を含んでもよい。ある実施形態では、試薬キットに含まれる情報は、処方情報である。ある実施形態では、試薬キットと説明書は、必要な対象で増殖性疾患を治療し、及び／又は必要な対象で増殖性疾患を予防するための方法を提供している。ここで記載する試薬キットは、単独の組成物として、ここで記載する他の薬剤の一つ又は複数を含んでも良い。いくつかの実施形態では、一つ又は複数の別の薬剤は、本明細書の塩と同じ又は別の組成物に含まれていてもよい一つ又は複数の追加の抗増殖剤であってもよい。いくつかの実施形態では、抗増殖剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、例えばパルボシクリブであってもよい。

治療方法
本発明の塩及びここで記載する医薬組成物は、増殖性疾患の治療及び／又は予防、及び／又はエストロゲンなどのステロイドホルモンに関連する疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。ＷＯ２０１７／１３６６８８で記載されているように、その内容は引用全体を通してここで組み込まれ、同じ種類の医薬（例えば、フルベストラント）ＧＤＣ－０８１０やＡＺＤ９４９６などの臨床試験中の医薬と比較して、化合物ＦＡなどのＳＥＲＤは、ＥＲの分解を誘導し、ＥＲ＋乳癌細胞の成長を抑制し、良好なヒト肝細胞除去率を示した。

そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、さらに、前記対象に有効量（例えば、治療有効量）の本開示の塩（例えば、化合物ＦＡのアミン塩、例えば、結晶型Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩又は結晶型Ａの化合物ＦＡのリシン塩）、又はここで記載する医薬組成物を投与することを含む、この必要がある対象で増殖性疾患及び／又はステロイドホルモン（例えば、エストロゲン）に関連する疾患を治療する方法を提供している。

いくつかの実施形態では、本開示は、さらに、前記対象に有効量（例えば、予防有効量）の本開示の塩（例えば、化合物ＦＡのアミン塩、例えば、結晶型Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩又は結晶型Ａの化合物ＦＡのリシン塩）、又はここで記載する医薬組成物を投与することを含む、この必要がある対象で増殖性疾患及び／又はステロイドホルモン（例えば、エストロゲン）に関連する疾患を予防する方法を提供している。

ある実施形態では、前記方法は、癌を治療及び／又は予防するために用いられる。ある実施形態では、前記癌は、乳癌である。ある実施形態では、前記方法は、婦人科疾患又はＥＲに関連する癌、例えば、卵巣癌、子宮頚癌又は子宮内膜癌以及乳癌、特にＥＲ＋乳癌を治療及び／又は予防するために用いられる。いくつかの実施形態では、癌（例えば、乳癌、例えば、ＥＲ＋乳癌）は、エストロゲン調整剤（例えば、タモキシフェン及び／又はアロマターゼ阻害剤）に対して薬剤耐性を有する。

ある実施形態では、ここで記載する方法は、さらに、対象に別の薬剤、例えば、追加の抗増殖剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記抗増殖剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、例えば、パルボシクリブであってもよい。ある実施形態では、ここで記載する方法は、さらに、生物試料を他の薬剤に接触させることを含む。ある実施形態では、ここで記載する方法は、さらに、組織を他の薬剤に接触させることを含む。ある実施形態では、ここで記載する方法は、さらに、細胞を他の薬剤に接触させることを含む。ある実施形態では、ここで記載する方法は、さらに、放射線療法、免疫療法及び／又は移植（例えば、骨髓移植）を含む。

本開示の塩及び／又は組成物は、腸内（例えば、経口）、胃腸外、静脈内、筋内、動脈内、髄内、鞘内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹膜内、局所（例えば、散剤、軟膏剤、クリーム剤及び／又は点滴剤など）を含むいかなる方法で投与してもよい。具体的には、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液及び／又はリンパ液を介して供給される局所投与、及び／又は患部に直接投与する方法が考えられる。通常、最適な投与経路は、薬剤の性質（例えば胃腸マイクロ環境での安定性）及び／又は対象の状況（例えば、対象が経口投与に耐えられるかどうか）など、様々な要因に依存する。

本開示の塩及び／又は組成物は、一つ又は複数の増殖性疾患を治療及び／又は予防するための別の薬剤（例えば、治療及び／又は予防活性剤）と組み合わせて投与することができる。前記塩又は組成物は、他の薬剤と組み合わせて投与し、前記別の薬剤は、この必要がある対象で増殖性疾患を治療する、及び／又はこの必要がある対象で増殖性疾患する際に、本開示の塩及び／又は組成物の活性（例えば、活性（例えば、薬效及び／又は功效））を改善し、生物利用度を改善し、安全性を向上し、薬剤耐性を低下し、新陳代謝を減少及び／又は改変し、排泄を抑制し、及び／又は対象、生物試料、組織又は細胞における分布を変化させることができる。なお、採用される療法は、同一の病症に対して所望の效果を達し、及び／又は異なる效果を達することができる。ある実施形態では、ここで記載されるのは、本開示の塩と別の薬剤とを含む医薬組成物は、相乗効果を示し、当該相乗効果は、化合物と別の薬剤の両方でなく、いずれかを含む医薬組成物に存在しない。

本開示の塩又は組成物は、一つ又は複数の別の薬剤と同時に、その前又は後に投与することができ、例えば、増殖性疾患を治療及び／又は予防する併用療法として使用することができる。薬剤は、治療活性剤を含む。薬剤は、さらに、予防活性剤を含む。薬剤は、有機小分子、例えば、医薬化合物（例えば、連邦規則（ＣＦＲ）により、米国食品医薬品局が承認したヒトまたは獣医の用途を規定する化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムチン、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、抗体、タンパク質（例えば、抗体）に結合する小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞を含む。ある実施形態では、別の薬剤は、増殖性疾患を治療するための薬剤である。ある実施形態では、別の薬剤は、増殖性疾患を予防するための薬剤である。ある実施形態では、別の薬剤は、薬事機構（例えば、米国ＦＤＡ）で承認された増殖性疾患を治療及び／又は予防するための薬剤である。前記薬剤に対して決定された投与量及び／又はスケジュールで各別の薬剤を投与することができる。他の薬剤は、互いに一緒に、及び／又は本開示の塩又は組成物と一緒に、単剤量で投与してもよいし、異なる剤量で別々に投与するしてもよい。スキームに採用される特定の組み合わせは、本開示の塩と他の薬剤との相溶性及び／又は実現すべき所望の治療及び／又は予防効果を考慮する必要がある。通常、別の薬剤を単独で使用するレベルを超えないような組み合わせで別の薬剤を使用することが望ましい。いくつかの実施形態では、組み合わせて使用するレベルは、単独で使用するレベルよりも低くなる。

ある実施形態では、別の薬剤は、抗増殖剤（例えば、抗癌剤、例えば、免疫腫瘍剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）又は細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞））である。ある実施形態では、別の薬剤は、血管生成防止剤、抗炎症剤、免疫阻害剤、抗細菌剤、抗ウィルス剤、心血管剤、コレステロール降下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、又はその組み合わせである。ある実施形態では、本開示の塩又は医薬組成物は、抗癌療法と組み合わせて投与してもよく、前記抗癌療法は、標的療法（例えば、ｍＴＯＲシグナル伝達経路阻害剤）、細胞療法、手術、放射線療法、免疫療法及び化学療法（例えば、ドセタキセル、ドキソルビシン）を含むが、これらに限定しない。

選択可能の実施形態
実施形態１．（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アクリル酸（「化合物ＦＡ」）のアミン塩（例えば、薬学的に許容されるアミン塩）：

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実施形態２．例えば、固体形式、例えば、結晶型又はアモルファス形式、又はそれらの混合物のメグルミン塩、トリアルキルアミン塩、リシン塩、アルギニン塩、トロメタミン塩、コリン塩又はアンモニウム塩として存在する、実施形態１記載のアミン塩。

実施形態３．以下の構造で示される化合物ＦＡのメグルミン塩である、実施形態２記載のアミン塩：

。

実施形態４．以下を特徴とする、結晶型Ｉのメグルミン塩である、実施形態３記載のアミン塩、（１）以下のピークの一つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７又は８つ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：４．７、９．１、１０．０、１７．６、１８．２、１９．０、２１．５及び２３．７度２θ、±０．２°；（２）以下のピークの一つ又は複数（例えば、８以上、１２以上、１６以上又は２０以上）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：４．７、９．１、１０．０、１１．３、１３．０、１３．３、１３．５、１５．１、１６．４、１７．６、１８．２、１８．８、１９．０、２０．０、２０．４、２１．５、２２．４、２３．７、２３．９、２４．９及び２５．３度２θ、±０．２°；（３）図１Ａに示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図１Ｂに示されるものと実質的に同一の示差走査熱量（ＤＳＣ）パターン；又はその任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）又は（３）と（４））。

実施形態５．以下を特徴とする、結晶型ＩＩのメグルミン塩である、実施形態３記載のアミン塩：（１）以下のピークの一つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８又は９つ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：８．０、１２．０、１２．４、１６．１、１７．２、１９．７、２２．１、２２．５及び２３．９度２θ、±０．２°；（２）以下のピークの一つ又は複数（例えば、８以上、１２以上又は１６以上）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：４．０、８．０、１０．３、１２．０、１２．４、１４．７、１４．９、１５．５、１６．１、１７．２、１９．７、２０．８、２２．１、２２．５、２３．９、２４．５、２４．８及び２６．３度２θ、±０．２°；（３）図２Ａに示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図２Ｂに示されるものと実質的に同一の示差走査熱量（ＤＳＣ）パターン；又はその任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）又は（３）と（４））。

実施形態６．以下を特徴とする、結晶型ＩＩＩのメグルミン塩である実施形態３記載のアミン塩：（１）以下のピークの一つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は１７つ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：７．５、１０．２、１２．０、１４．５、１５．６、１７．０、１７．４、１９．２、１９．７、２０．６、２１．５、２２．０、２２．５、２３．８、２４．６、２４．９及び２８．１度２θ、±０．２°；（２）以下のピークの一つ又は複数（例えば、８以上、１２以上、１６以上、２０以上又は２４以上）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：３．７、６．４、７．５、１０．２、１１．２、１２．０、１４．５、１５．６、１７．０、１７．４、１７．８、２０．３、１９．２、１９．７、２０．６、２１．５、２２．０、２２．５、２２．８、２３．８、２４．６、２４．９、２５．５、２５．９、２６．５、２８．１、３０．９及び３１．４度２θ、±０．２°；（３）図３Ａに示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図３Ｂに示されるものと実質的に同一の示差走査熱量（ＤＳＣ）パターン；又はその任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）又は（３）と（４））。

実施形態７．化合物ＦＡのＬ－リシン塩である、実施形態２記載のアミン塩。

実施形態８．以下を特徴とする、結晶型ＡのＬ－リシン塩である、実施形態７記載のアミン塩：（１）以下のピークの一つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６又は７つ）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：１０．２、１３．０、１９．４、２０．９、２２．２、２２．４及び２２．９度２θ、±０．２°；（２）以下のピークの一つ又は複数（例えば、４以上、８以上、１０以上、又は全部）を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：４．２、１０．２、１１．１、１３．０、１３．３、１９．４、２０．９、２２．２、２２．４、２２．９、２４．６及び３１．７度２θ、±０．２°；（３）図４Ａに示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン；（４）図４Ｂに示されるものと実質的に同一の示差走査熱量（ＤＳＣ）パターン；又はその任意の組み合わせ（例えば、（１）と（４）、（２）と（４）又は（３）と（４））。

実施形態９．以下の構造で示される化合物ＦＡのジイソプロピルエチルアミン塩である、実施形態２記載のアミン塩：

。

実施形態１０．結晶形式である、実施形態９記載のアミン塩。

実施形態１１．化合物ＦＡのトロメタミン塩である、実施形態２記載のアミン塩。

実施形態１２．結晶形式である、実施形態１１記載のアミン塩。

実施形態１３．化合物ＦＡのコリン塩である、実施形態２記載のアミン塩。

実施形態１４．結晶形式である、実施形態１３記載のアミン塩。

実施形態１５．化合物ＦＡのアンモニウム塩又はアルギニン塩である、実施形態２記載のアミン塩。

実施形態１６．実施形態１～１５のいずれかのアミン塩と、任意で薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

実施形態１７．その必要がある対象に有効量の実施形態１～１５のいずれか記載のアミン塩又は実施形態１６記載の医薬組成物を投与することを含む、増殖性疾患の治療方法。

実施形態１８．前記増殖性疾患は、癌である、実施形態１７前記の方法。

実施形態１９．前記癌は、乳癌又は婦人科疾患もしくは癌である、実施形態１７前記の方法。

実施形態２０．前記癌は、ＥＲ＋乳癌又はＥＲに関連する婦人科疾患もしくは癌である、実施形態１８又は１９前記の方法。

実施形態２１．さらに、前記対象に有効量の追加の抗増殖剤を投与することを含む、実施形態１７～２０のいずれか記載の方法。

実施形態２２．前記追加の抗増殖剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、例えば、パルボシクリブである、実施形態２１記載の方法。

実施形態２３．化合物ＦＡ又はそのアミン塩の製造方法であって、
ａ）適切な条件下で、トリプタミン化合物

又はその塩とアルデヒド

又はその塩とを反応させ、化合物ＦＡ

、又はその塩を形成することと；
ｂ）任意で、化合物ＦＡ又はその塩を化合物ＦＡのアミン塩に変換することと
を含む、方法。

実施形態２４．前記アミン塩は、ジイソプロピルエチルアミン塩であり、前記方法は、化合物ＦＡ又はその塩とジイソプロピルエチルアミンとを反応させて、化合物ＦＡのジイソプロピルエチルアミン塩：

を提供することを含む、実施形態２３記載の方法。

実施形態２５．前記アミン塩は、メグルミンアミン塩であり、前記方法は、化合物ＦＡ又はその塩とメグルミンとを反応させて、化合物ＦＡのメグルミン塩：

を提供することを含む、実施形態２３記載の方法。

実施形態２６．化合物ＦＡのジイソプロピルエチルアミン塩とメグルミンとを反応させて、化合物ＦＡのメグルミン塩を提供することを含む、実施形態２５記載の方法。

実施形態２７．前記トリプタミン化合物は、塩基の存在で

と

とを反応させることを含むプロセスにより製造される、実施形態２３～２６のいずれか記載の方法。

実施形態２８．

は、還元剤で

を還元してアルコール

を形成し、その後前記アルコールとトリフラートドナー試薬とを反応させて

を形成することを含むプロセスにより製造される、実施形態２７記載の方法。

実施形態２９．

は、

とフッ化物（例えば、ＨＦ／ピリジン）とを反応させてアルコール

を形成し、その後前記アルコールとトリフラートドナー試薬とを反応させて

を形成することを含むプロセスにより製造される、実施形態２７記載の方法。

実施形態３０．前記アルデヒドは、塩基でジクロロ化合物

を陰イオン中間体に変換し、その後アルデヒドドナー試薬とを反応させて

、又はその塩を形成することを含むプロセスにより製造される、実施形態２３～２９のいずれか記載の方法。

定義
文脈から明らかにしない限り、ここで記載するいずれかの実施形態では、ここで記載される化合物／塩は、主に（例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％等）描かれる立体異性体（適切であれば）として存在してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ここで記載される化合物ＦＡは、８５％超えのエナンチオマー過剰（例えば、９０％ｅｅ超え、９５％ｅｅ超え、又は９９％ｅｅ超え）のエナンチオマー純度を有してもよい。いくつかの実施形態では、ここで記載される化合物ＦＡは、さらに、８５％超えの非エナンチオマー過剰（例えば、９０％ｄｅ超え、９５％ｄｅ超え、又は９９％ｄｅ超え）の非エナンチオマー純度を有してもよく；いくつかの実施形態では、ここで記載される化合物ＦＡは、アクリル酸二重結合に対して実質的にＥ配置を有し、例えば、１％未満又は検出不可能なＺ配置をしてもよい。

ここで使用される「本開示の塩」とは、ここで記載する化合物ＦＡのいずれかの塩を意味し、好ましくは、ここで記載する化合物ＦＡのアミン塩であり、固体形式、例えば、一つ又は複数のここで記載する結晶型（例えば、結晶型Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物ＦＡのメグルミン塩又は結晶型Ａの化合物ＦＡのリシン塩）、アモルファス形式又はそのいずれかの混合物であってもよく、無水物、水和物又は溶媒和物であってもよい。

ここで使用されるように、本発明に関連する量を修飾する用語「約」とは、例えば、一般的な測定及び処理による；このような測定及び処理における意図しないエラーによる；本発明で使用される成分の製造、由来又は純度上の相違等による、発生可能な数値変化を意味する。ここで使用されるように、「約」の特定値は、さらに、当該特定値を含み、例えば、約１０％は、１０％を含む。用語「約」により修飾されているかどうかにかかわらず、請求項には列挙された数量の同等の形が含まれる。一つ実施形態では、用語「約」とは、報告される数値の２０％以内を意味する。

ここで使用されるように、用語「治療」とは、疾患又は病症及び／又は与その関連の症状を解消、減少又は改善することを意味する。除外されていないにもかかわらず、疾患又は病症の治療は、必ずしも前記疾患又は病症及び／又はその関連の症状を解消する必要がない。ここで使用されるように、用語「治療」等は、「予防的治療」を含むことができ、それは、疾患又は病症の再進行又は疾患又は病症再発がないが、それらのリスク又は傾向がある対象で、疾患又は病症の再進行又は前に制御された疾患又は病症の再発の可能性を低下させることを意味する。用語「治療」及び同義語は、この治療が必要とする対象に治療有効量の本開示の塩を投与することを含む。

ここで使用されるように、用語「治療有効量」とは、疾患又は病症（例えば、乳癌、例えば、ＥＲ＋乳癌）の一つ又は複数の症状を改善するのに十分な治療剤（例えば、本発明の塩のいずれか一種又は複数種塩）の量、又は疾患又は病症の出現又は進行を防止する、又は疾患又は病症の消去又は治癒を招くのに十分な量を意味する。

ここで使用されるように、用語「対象」（ここで代わりに「患者」とも呼ばれる）とは、治療、観察又は実験対象となる動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人を意味する。ここで記載のいずれの実施形態においても、対象は、人であってよい。

実施例１．汎用な方法
材料：開始材料、試薬、溶媒等は、一般的に、商業的ルートから購入された。
^１Ｈ ＮＭＲには、ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｓａｍｐｌｅ（Ｂ－ＡＣＳ １２０）付きのＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００で行われた。

粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）：Ｘ線回折装置（Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ）を使用して固体試料を検査した。システムは、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を取り付けた。Ｘ線波長は、１．５４０６Åであった。３～４０°２θで試料を走査し、ステップ幅が０．０２°２θであった。管電圧及び電流は、それぞれ、４０ＫＶ及び４０ｍＡであった。

偏光顕微鏡解析（ＰＬＭ）：ＰＬＭ解析は、Ｎｉｋｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｅｃｌｉｐｓｅ ８０ｉで行われた。当該図像は、ＤＳカメラにより捕獲され、コンピュータに転送された。写真は、ＮＩＳ－Ｅｌｅｍｅｎｔｓ Ｄ３．０ソフトで処理された。

ＴＧＡ解析：ＴＧＡ解析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５００で行われた。試料をオープンなタールアルミパンに放置し、自動的に重量を測り、そしてＴＧＡオーブンに装入された。試料を１０℃／ｍｉｎの速度で最終温度まで加熱した。

ＤＳＣ解析：ＤＳＣ解析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２００で行われた。校正標準品は、インジウムであった。重量試料をＴＡ ＤＳＣパンに放置し、重量を正確的に記録した。窒素（５０ｍｌ／ｍｉｎ）で試料を１０℃／ｍｉｎの速度で最終温度まで加熱した。

動的水分吸収解析（ＤＶＳ）：ＤＶＳは、ＩＧＡｓｏｒｐ（イギリスＨｉｄｅｎ Ｉｓｏｃｈｅｍａ）で決定された。ステップモードで、１０～９０％の目標ＲＨで全サイクルで試料を測定した。１０％ＲＨの増量で解析を行った。

ＨＰＬＣ解析：以下、代表的ＨＰＬＣ方法の一つを示し、当該方法は、例えば、ここで塩の純度、溶解度及び安定性を解析するために用いられた。

実施例２．（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アクリル酸メグルミンの製造

ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の３，５－ジクロロベンズアルデヒド（２５０．０ｇ、１．４３ｍｏｌ）、マロン酸（２２３．０ｇ、２．１４ｍｏｌ）及びピリジン（２５０ｍＬ）の混合物を３０℃～７５℃の温度で反応が完了するまで加熱した。そして混合物を１０～２０℃まで冷却し、塩酸溶液（０．６Ｎ、５Ｌ）を添加した。混合物を１０～２０℃で６時間撹拌して濾過した。水で濾過ケーキを洗浄し、４０～６０℃で真空で乾燥して１を生成した（２８１ｇ、９０％収率）。

Ｎ_２で、－８０～－６０℃で、１（５０．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１ Ｌ）溶液にＬＤＡ（２．０ＭのＴＨＦ溶液、２９０ｍＬ）を滴下した。混合物を当該温度範囲に０．５時間撹拌し、そしてゆっくりＤＭＦ（４２．０ｇ、０．５８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７０～－５０℃で反応が完了するまで撹拌した。順次に水（１０ｍＬ）及び塩酸（２．０Ｍ、９００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ＮａＣｌ水溶液（５％、２５０ｍＬ）で洗浄し、２００ｍＬまで濃縮した。残留物にＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを２０～３０℃で６時間撹拌して濾過した。真空下、濾過ケーキを３０～４０℃で乾燥させ、２を生成した（３６．１ｇ、６４％収率）。

ＮａＢＨ_４（１６．５ｇ、０．４４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）における懸濁液に複数部に分けて３（４０．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）を添加し、Ｎ_２で反応温度を３５～４５℃に維持した。混合物を３５～４５℃で反応が完了するまで撹拌した。ＫＨＣＯ_３水溶液（２０％、８０Ｌ）及びＤＣＭ（４００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を濾過した。有機層を分離し、ＮａＣｌ水溶液（２０％、２００ｍＬ）で洗浄し、４Åモレキュラーシーブ（２４ｇ）で乾燥して、濾過し、粗品４のＤＣＭ溶液を生成した。４のＤＣＭ溶液にピリジン（５２．７ｇ、０．６７ｍｏｌ）を添加し、そしてゆっくりＴｆ_２Ｏ（９８．７ｇ、０．３５ｍｏｌ）を添加し、反応温度を－１０～０℃に維持した。混合物を０～１０℃で反応が完了するまで撹拌した。水（４００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、順次にＮａＨＣＯ_３水溶液（６．５％、４００ｍＬ）及びＮａＣｌ水溶液（２０％、２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、５（５７．７ｇ、７８％収率）を生成した。

６（２０．０ｇ、０．１１５ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９．３ｇ、０．１４９ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液に５（４０．０ｇ、０．１７８ｍｏｌ）を添加し、Ｎ_２で、混合物を６５～７５℃で反応が完了するまで加熱した。真空で反応混合物を２０～３０℃で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。ＮａＨＣＯ_３水溶液（６．５％、２００Ｌ）、水（２×１００Ｌ）で得られた混合物を洗浄し、濃縮した。－５～５℃で、粗残留物にＭｅＣＮ（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、そして塩化水素溶液（４．０ＭのＥｔＯＡｃ溶液、４０ｍＬ）を添加した。混合物を－５～５℃で８時間撹拌して、濾過した。ＥｔＯＡｃ（６５Ｌ）で濾過ケーキを洗浄し、真空で５０～６５℃で乾燥して、７（２３．９ｇ、７３％収率）を生成した。

７（１２．８ｇ、０．０４５ｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）における懸濁液にＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１３％、２０８ｇ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。有機層を分離した。有機層にＤＩＰＥＡ（３．６４ｇ）及び２（１０ｇ、０．０４１ｍｏｌ）を添加し、Ｎ_２で混合物を１００～１２０℃で反応が完了するまで加熱。混合物を４５－５５℃まで冷却し、そして８の結晶シード及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。過剰量のＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）をスラリーとなるまで蒸留し、溶媒をトルエンからＥｔＯＡｃに変更させ、そしてＤＩＰＥＡ（５．２ｇ）を添加した。スラリーを１５～２５℃で１２時間撹拌して、濾過した。ＥｔＯＡｃ（２８ｍＬ）及びトルエン（１２ｍＬ）の混合溶媒で濾過ケーキを洗浄し、真空で３５～４５℃で乾燥して８（１８．０ｇ、７３％収率）を生成した。

８（１７．５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３１５ｍＬ）における懸濁液にクエン酸水溶液（１．５％、２２６ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、各層を分離した。有機層をクエン酸水溶液（０．１％、２６２ｍＬ）、水（２×１７５ｍＬ）で洗浄し、３５ｍＬ低体積まで濃縮した。濃縮液にメタノール（２１０ｍＬ）を添加し、そしてメグルミン水溶液（２０％、２６．２ｇ）及び９の結晶シードを添加した。混合物を１５～２５℃で２時間撹拌し、そしてさらに過剰量のメグルミン水溶液（２０％、８．８ｇ）を添加した。そして混合物を１５～２５℃で１６時間撹拌し、濾過した。ＭｅＯＨ及び水の混合溶液（６：１、７０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、真空で４６～６５℃で乾燥し、９（１５．２ｇ、 ７８％収率）が得られ、結晶型Ｉであった。ＨＲＭＳシステムにより、［Ｍ＋Ｈ］^＋のイオンピークを示した：ｍ／ｚ ４７５．１３４８。

以下の表に、９のプロトンＮＭＲ並びにその割り当てを示す。

＊参照ＤＭＳＯ－ｄ_６、δ＝２．５０ ｐｐｍ
†ｓ：単線；ｄ：二重線；ｔ：三重線；ｍ：多重線；ｄｄ：二重二重線；ｔｄ：三重二重線；ｂｒｓ：ブロード単線；
ｂｒｄ：ブロード二重線

製造８の結晶シードの工程：７（１２８ｇ、０．４５ｍｏｌ）のトルエン（２．５Ｌ）における懸濁液にＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１３％、２０８０ｇ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。有機層を分離した。有機層にＤＩＰＥＡ（３６．４ｇ）及び２（１００ｇ、０．４１ｍｏｌ）を添加し、Ｎ_２で混合物を１００～１２０℃で反応が完了するまで加熱した。当該混合物を４５～５５℃まで冷却した。過剰量のＥｔＯＡｃ（２×２．５Ｌ）をスラリーに導入して、トルエン蒸留し、そしてＤＩＰＥＡ（５２ｇ）を添加した。スラリーを１５～２５℃で少なくとも１２時間撹拌して、濾過した。ＥｔＯＡｃ（２８０ｍＬ）及びトルエン（１２０ｍＬ）の混合物で濾過ケーキを洗浄し、真空で３５～４５℃で乾燥して、８（１８０．５ｇ、７３％収率）を生成し、結晶シードとして使用された。８の結晶型の代表的ＸＲＰＤ及びＤＳＣスペクトルは、図８Ａ及び８Ｂに示す。

製造９の結晶シードの工程：８（８．７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５７ｍＬ）における懸濁液にクエン酸水溶液（１．５％、１１２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、各層を分離した。クエン酸水溶液（０．１％、１３０ｍＬ）、水（２×８７ｍＬ）で有機層を洗浄し、約１７ｍＬの低体積まで濃縮した。濃縮物にメタノール（１０４ｍＬ）を添加し、そしてメグルミン水溶液（２０％、１３．０ｇ）を添加した。当該混合物を１５～２５℃で２時間撹拌し、そして過剰量のメグルミン水溶液（２０％、４．４ｇ）を添加した。そして混合物を１５～２５℃で少なくとも１６時間撹拌して、濾過した。ＭｅＯＨ及び水（６：１、３５ｍＬ）の混合物で濾過ケーキを洗浄し、４６～６５℃で真空乾燥し、９（７．６ｇ、収率７８％）を生成し、結晶シード（結晶型Ｉ）として使用された。

実施例３．２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オールを製造する代替方法

Ｎ_２で１０（１．０当量）のＭＴＢＥ（１０ Ｖ）溶液を－２０℃±５℃まで冷却した。Ｏｌａｈ試薬（２．０当量）を系内に滴下し、混合物の温度を－１０℃以下に維持した。添加後、反応を２５℃±５℃まで加温し、同じ温度で反応が完了するまで撹拌した。そしてゆっくりＨ_２Ｏ（１０Ｖ）を添加して、反応をクエンチングした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３Ｖ）及び塩水（３Ｖ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過後、慎重に濾液を濃縮し、浅黄色液体として所望のアルコール４を得て、さらなる精製せずに、次の工程に用いられた。

実施例４．化合物ＦＡ、（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アクリル酸の固体状態同定
化合物ＦＡの製造工程：７（３３．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）（実施例２を参照する）のトルエン（５７５ｍＬ）における懸濁液にＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１３％、５４０ｇ）を添加し、当該混合物を０．５時間撹拌した。各層を分離した。有機層に２（２５ｇ、０．１０ｍｏｌ）（実施例２を参照する）を添加し、Ｎ_２で混合物を１００～１２０℃で反応が完了するまで加熱した。混合物を約２５ｍＬまで濃縮し、そしてＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）及びヘプタン（２５０ｍＬ）を添加し、濾過した。濾過ケーキを真空で３５～４５℃で乾燥し、化合物ＦＡ（３０．６ｇ、６４％の収率）を生成した。

当該実施例では、^１ Ｈ ＮＭＲ、ＬＣＭＳ、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧＡ、ＤＳＣ及びＤＶＳにより、以上で得られた固形の化合物ＦＡを解析した。

^１Ｈ ＮＭＲ及びＴＧＡグラムは、残留溶媒が存在すると分かった。ＸＲＰＤパターン及びＰＬＭ写真は、試料が低結晶度の結晶であると分かった。ＬＣＭＳ解析により、純度は、９７．１１％であった（２５４ｎｍ、面積百分率）。ＴＧＡグラムでは、分解前の重量損失が約１．５８％及び２．３９％であった。ＤＳＣプロファイルで観察された吸熱ピークは、開始温度が１４２．１７℃であった。これに基づいて、試料は、溶媒和物であるべきであった。代表的ＸＲＰＤ及びＤＳＣスペクトルは、それぞれ、図７Ａ及び７Ｂに示す。

ＤＶＳ結果から、８０％ＲＨで約１．７％の水分を吸収すると分かった。ＤＶＳ測定を経った後、試料のＸＲＰＤパターンには、変化がなかった。図７Ａを参照する。

実施例５．塩のスクリーン
１２種類の溶媒を使用して、９６ウェルプレートで１５種類の酸及び１０種類の塩基で化合物ＦＡに対して塩のスクリーンを行った。１５種類の酸とは、塩を形成できなかったが、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リシン、アンモニア水、メグルミン及びコリン水酸化物を含む、いくつかの塩基と塩を形成することができた。測定された１５種類の酸は、塩酸、燐酸、硫酸、Ｌ－酒石酸、臭化水素酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、マレイン酸、Ｌ－乳酸及びマロン酸であった。測定された塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リシン、アンモニア水、ニコチンアミド、メグルミン、トロメタミン、コリン水酸化物及びグルタミンであった。スクリーン実験で測定された溶媒は、メタノール、ＡＣＮ、エタノール、ＭＴＢＥ、ＩＰＡ、アセトン、２－ブタノン、水、イソブタノール、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ及び酢酸イソプロピルであった。

要するに、酸について、適量の１５種類の酸をメタノールで溶解し、濃度が０．１Ｍである溶液を調製した。約４２０ｍｇの化合物ＦＡをメタノールに溶解し、濃度が３０ｍｇ／ｍｌで溶液を調製した。そして化合物ＦＡ溶液を９６ウェルプレートの１５＊８ウェルに分配した。それぞれのウェルに１００μＬの化合物ＦＡ溶液を含有した。各行ごとに、Ｈ_２ＳＯ_４酸が３２．５μＬである以外、６５μＬのそれぞれの酸溶液を添加した。乾燥後、２００μＬの８種類の測定溶媒をＡ－Ｏ行の第１～８列に添加した。ウェル上に、ピンホール付きの薄膜を覆い、操作実験室の換気キャビネットに環境条件で蒸発させた。ＸＲＰＤ、^１Ｈ ＮＭＲ等により、得られたいくつかの固体試料を解析した。

塩基について、適量の１０種類の塩基をメタノール又はメタノールと水の混合物で溶解し、濃度が０．１Ｍである溶液を調製した。適量の化合物ＦＡをアセトンで溶解し、濃度が３０ｍｇ／ｍＬである溶液を調製した。そして化合物ＦＡ溶液を９６ウェルプレートの１０＊１２ウェルに分配した。それぞれのウェルに、１００μＬの化合物ＦＡ溶液を含有した。６５μＬのそれぞれの塩基溶液を各行に添加した。乾燥後、２００μＬの１２種類の溶媒を１０行の１～１２列に添加した。ウェル上に、ピンホール付きの薄膜を覆い、遮光し、窒素条件で蒸発させた。ＸＲＰＤ及び^１Ｈ ＮＭＲにより得られたいくつかの固体試料を測定した。

酸で塩をスクリーンした結果
乾燥後、９６ウェルプレートにおける大多数の試料は、粘性又はガラス状であった。Ｆ、Ｇ、Ｉ及びＬ行に、固体が存在しなかった。ＸＲＰＤ及び^１Ｈ ＮＭＲにより固体試料を解析した。さらに、^１Ｈ ＮＭＲによりＦ１、Ｇ１、Ｉ８及びＬ５を解析した。化合物ＦＡと比較して、全ての^１Ｈ ＮＭＲスペクトルには、ケミカルシフトが変化しなかった。そのため、測定条件で、化合物ＦＡが１５種類の酸の全てと塩を形成できなかったと結論付けた。

塩基で塩をスクリーンした結果
１０種類の塩基は９６ウェルプレートで化合物ＦＡの塩をスクリーンするために用いられた。乾燥後、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｈ及びＫ行で固体試料が生成した。Ａ及びＢ行の試料がガラス状であった。Ｅ行及びＧ行で、Ｅ１０及びＧ１０が半固形であった以外、全てのウェルがガラス状であった。Ｌ行で、全てのウェルはガラス状又は油状であったが、Ｌ１０が黄色と白色粉末の混合物であった。

ＸＲＰＤにより固体試料を解析し、ＮＭＲにより各行における試料を解析した。結果から、化合物ＦＡとＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リシン、アンモニア水、メグルミン、トロメタミン及びコリン水酸化物とが塩を形成したと分かった。

実施例５における９６ウェルプレートスクリーンの初歩結果から、９種類の塩基と化合物ＦＡとの小規模拡大実験を測定した。Ｌ－リシン塩及びメグルミン塩が得られ、その後拡大して溶解度及び安定性研究（実施例７を参照する）に用いられた。結晶多型のスクリーンでは、さらに得られたメグルミン塩の固体形式を検討し、実施例６を参照する。小規模拡大条件で、Ｌ－アルギニン、アンモニア水、ＭｇＣｌ_２及びＣａＣｌ_２を使用した場合、結晶固体が得られなかった。化合物ＦＡは、トロメタミン、コリン水酸化物と塩を形成し、両者がいずれも溶媒和物（実施例８及び９を参照する）であった。測定条件で、化合物ＦＡは、グルタミンと塩を形成しなかった。

実施例６．化合物ＦＡメグルミン塩の結晶多型及び相互変換
化合物ＦＡのメグルミン塩を製造し、結晶多型スクリーンの開始原料（結晶型Ｉ）として使用された。様々な結晶方法、例えば、溶媒結晶、沈殿、スラリー、蒸発及び拡散方法により、単一及び二元溶媒混合物でスクリーンした。さらに、熱処理及び机械的処理を行い、その他の結晶型を探索した。

Ｘ線粉末回折装置（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、熱重量解析計（ＴＧＡ）及び偏振顕微鏡（ＰＬＭ）を採用して、得られた固体試料に対して同定した。

スクリーンで２種類の結晶型（結晶型Ｉ、ＩＩ）及び二水和物を同定及び製造した。室温及び６０℃で水及びＩＰＡで異なる形式及び二水和物の相互変換研究を行った。結果から、室温で、二水和物が水で最も安定であり；ＩＰＡ（室温及び６０℃）以及６０℃の水で、結晶型Ｉが最も安定な結晶型であったことが分かった。なお、結晶型Ｉの結晶型は、９２．５％ＲＨで１０日間保存した後、依然として変化しなかった。

実施例６Ａ．メグルミン塩の結晶型Ｉ
結晶型Ｉの製造：室温で撹拌しながら、１．０８５３６ｇメグルミンを５０ｍＬメタノールに添加した。別の３０ｍＬメタノールを添加し、２０分間撹拌した後、固体試料がほとんど溶解した。２．６ｇ化合物ＦＡを添加し、そして溶液が透明となった。２５分間後、沈殿が出現した。１時間後、懸濁液を乾燥までまで濃縮した。２０ｍＬ ＩＰＡを添加し、室温で一晩撹拌した。そして３０ｍＬ ＩＰＡを添加し、２時間撹拌した。濾過により試料を回収した。同定後、試料を結晶多型スクリーンの開始材料として使用された。

結晶型Ｉの物理的処理：結晶型Ｉのメグルミン塩を２分間及び５分間研磨した。研磨後、結晶度が低下したが、結晶型が依然として結晶型Ｉであった。

結晶型Ｉの同定：試料が棒状結晶であった。ＴＧＡとＤＳＣプロファイルから、分解前重量損失が約０．２％であり、そして吸熱ピークの開始温度が２２４．８３℃であると分かった。当該試料は、結晶型Ｉとして名付けられた。代表的ＸＲＰＤ及びＤＳＣスペクトルは、図１Ａ～１Ｂに示す。ＸＲＰＤピークの表は、以下の表１に示す。

（表１）結晶型ＩのＸＲＰＤピーク表。

実施例６Ｂ．メグルミン塩型の結晶型ＩＩＩ
二水和物の製造：６０℃で撹拌しながら、約６０ｍｇメグルミン塩（結晶型Ｉ）を３ｍＬメタノールに溶解した。６ｍＬ水を添加し、６０℃で３０分間撹拌した。透明溶液をゆっくり室温まで冷却し、室温で一晩撹拌した。沈殿が生成しなかった。１ｍＬ水を添加し、さらに一晩撹拌し、固体試料が生成し、濾過により回収された。４０℃で４時間乾燥した後、ＸＲＰＤは、大部分の試料が無水（結晶型ＩＩ）となったと分かった。水中に３０分間撹拌し、室温で乾燥し、二水和物を製造した。

或いは、溶媒／反溶媒沈殿法を使用することにより二水和物形式を製造しても良い。例えば、６０℃で撹拌しながら、約２０ｍｇメグルミン塩を１ｍＬメタノールに溶解した。２ｍＬ水を添加し、６０℃で２０分間撹拌した。ゆっくり室温まで冷却した。まず溶液が透明となった。室温で一晩撹拌した後、沈殿が生成した。当該沈殿から得られた結晶型は、二水和物であった。

ＸＲＰＤ、ＴＧＡとＤＳＣにより試料を測定した。分解前重量損失が約６．８２４％であった。ＤＳＣプロファイルで、２つの吸熱ピークが存在し、開始温度が６３．４℃及び１７６．４℃であった。

二水和物の同定：代表的ＸＲＰＤ及びＤＳＣスペクトルは、図３Ａ～３Ｂに示す。ＸＲＰＤピークの表は、以下の表２に示す。

（表２）二水和物メグルミン塩のＸＲＰＤピークの表

実施例６Ｃ．メグルミン塩の結晶型ＩＩ
結晶型ＩＩの製造：以上で製造された二水和物を６０℃で５時間乾燥し、そして４０℃で一晩乾燥した。直ちに、ＸＲＰＤ、ＴＧＡとＤＳＣにより試料を測定した。乾燥試料のＸＲＰＤパターンは、結晶型Ｉ及び二水和物（図２Ａ）と異なった。ＴＧＡとＤＳＣから、分解前に重量損失がなかったと確認し、ＤＳＣプロファイルで、２つの吸熱ピーク（図２Ｂ）を有する。試料の融点が１７４．１３℃であった。開始温度が４３．４１であり、エンタルピーが３．９９９Ｊ／ｇである小さい吸熱ピークは、脱溶媒化のピークであるべきであった。ＤＳＣ測定の間に、非常に少ない水を吸収すべきであった。融点が１７４．１３℃である試料は、結晶型ＩＩと呼ばれる。当該試料は、相互変換研究に用いられた。

結晶型ＩＩの同定：代表的ＸＲＰＤ及びＤＳＣスペクトルは、図２Ａ～２Ｂに示す。ＸＲＰＤピークの表は、以下の表３に示す。

（表３）結晶型ＩＩのＸＲＰＤピーク

実施例６Ｄ．メグルミン塩結晶型の相互変換研究
相互変換研究：ＩＰＡ又は水において同じ量の異なる形式の固体を混合することにより、それぞれの相互変換研究を行った。懸濁液を室温で及び６０℃で数日間撹拌し、この間に、懸濁液を濾過し、ＸＲＰＤにより解析した。

異なる物質、温度及び溶媒を使用した八つの条件で相互変換研究を行った。結果から、二水和物は、室温で水に最も安定な結晶型である一方、結晶型Ｉが６０℃で水に及びＩＰＡに最も安定な結晶型であると分かった。

表４は、全ての条件及び結果を挙げた。
（表４）相互変換研究の結果。

実施例６Ｅ．メグルミン塩結晶型の安定性研究
結晶型Ｉは、９２．５％ＲＨで１０日間の固体安定性を測定した：約２０ｍｇメグルミン塩の結晶型Ｉを、２５℃／９２．５％ＲＨの条件で１０日間放置した。１０日目、ＸＲＰＤにより試料を解析した。

結果から、メグルミン塩の結晶型Ｉは、１０日後に変化しなかったと分かった。代表的ＸＲＰＤパターンは、図１Ｃに示す。

結論
化合物ＦＡの固形のメグルミン塩を製造し、結晶多型スクリーンの開始原料（結晶型Ｉ）として使用された。スクリーンで２種類の結晶型（結晶型Ｉ、ＩＩ）及び二水和物が同定と製造された。室温で又は６０℃で水及びＩＰＡに異なる形式及び二水和物の相互変換研究を行った。結果から、二水和物が室温で水に最も安定であり、結晶型ＩがＩＰＡ（室温及び６０℃）に及び６０℃の水に最も安定であると分かった。なお、メグルミン塩の結晶型Ｉは、９２．５％ＲＨで１０日間保存した後に変化しなかった。

実施例７．溶解度及び安定性測定のためのＬ－リシン塩及びメグルミン塩の製造
リシン塩：撹拌しながら５０℃で２３９．８ｍｇの化合物ＦＡを４．５ｍＬのイソブタノールに溶解した。０．５２ｍＬの１Ｍ Ｌ－リシン／水溶液を添加した。約１５分間後、沈殿が生成した。５０℃で反応を約１時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過により固体試料を回収し、真空で６０℃で一晩乾燥した。得られたリシン塩は、結晶型Ａであった。代表的ＸＲＰＤ及びＤＳＣスペクトルは、図４Ａ～４Ｂに示す。ＸＲＰＤピークの表は、以下の表５に示す。

（表５）結晶型ＡのＬ－リシン塩のＸＲＰＤピーク

メグルミン塩：室温で撹拌しながら２３７．９２ｍｇの化合物ＦＡを５ｍＬ ＩＰＡに溶解した。そして１０ｍＬの０．０５Ｍメグルミン／メタノール溶液を添加した。約２５分間後、沈殿が生成した。室温で反応を３時間撹拌した。濾過により固体試料が得られ、６０℃で真空で一晩乾燥した。解析により、得られたメグルミン塩が結晶型Ｉであると分かった。

溶解度測定：約２０ｍｇの化合物ＦＡ、Ｌ－リシン塩及びメグルミン塩をバイアルに測り取り、３ｍＬ ｐＨ１．２又はｐＨ ６．８緩衝液を添加して飽和溶液を調製した。全ての懸濁液を室温で２００ｒｐｍの速度で２４時間振とうした。３０分間及び２４時間で、試料溶液を濾過してＨＰＬＣにより解析し、溶解度を決定した。２４時間で、残りの固体を回収して、ＸＲＰＤにより測定した。

安定性測定：約２０ｍｇの化合物ＦＡ、Ｌ－リシン塩及びメグルミン塩をバイアルに測り取り、４０℃で／７５％ＲＨの条件で８日間放置した。０日目及び８日目に、アセトニトリル／水（１／１）を使用して固体試料を溶解し、濃度が０．２ｍｇ／ｍＬである溶液を調製した。ＨＰＬＣにより試料溶液を解析し、ＸＲＰＤにより固体試料を検査した。

溶解度測定結果
３０分間及び２４時間で、ｐＨ １．２及びｐＨ ６．８緩衝溶液で化合物ＦＡ、Ｌ－リシン塩及びメグルミン塩の溶解度を測定した。ＸＲＰＤにより２４時間での残りの固体試料を解析した。ＨＰＬＣ結果から、測定された三つの試料がｐＨ １．２緩衝溶液において不安定であることが分かった。

不純物及びメインピーク面積の合計により溶解度を計算した。全ての溶解度結果は、表６にまとめる。３０分間及び２４時間で、測定された二種類の塩の溶解度は、いずれも化合物ＦＡよりも高かった。ＸＲＰＤ解析から、Ｌ－リシン塩がアモルファスとなった一方、化合物ＦＡ及びメグルミン塩の結晶度が低下したと分かった。^１Ｈ ＮＭＲ解析に基づいて、ｐＨ １．２緩衝液において分解が発生し、ｐＨ６．８緩衝液にイオン化が発生した。

（表６）リシン塩、メグルミン塩及び化合物ＦＡの溶解度

不純物及びメインピーク面積の合計を用いてｐＨ１．２の溶解度を計算した。

固体安定性測定結果
４０℃／７５％ＲＨで８日間保存した後、ＨＰＬＣ及びＸＲＰＤにより化合物ＦＡ、Ｌ－リシン塩及びメグルミン塩の固体安定性を測定した。ＨＰＬＣ結果（表７）は、明らかな分解が発生することなく、そして２種類の測定された塩の純度がより高いと分かった。４０℃／７５％ＲＨで８日間保存した後、ＸＲＰＤパターンが変化しなかった。化合物ＦＡ、Ｌ－リシン塩及びメグルミン塩は、４０℃／７５％ＲＨで物理化学的に８日間安定であった。

（表７）リシン塩、メグルミン塩及び化合物ＦＡの安定性

結論
結晶Ｌ－リシン塩及びメグルミン塩（二水和物及び無水物）の製造が成功し、^１Ｈ ＮＭＲ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＤＶＳにより同定された。それぞれの塩の固形特性と比較することにより、溶解度／固体安定性測定により、Ｌ－リシン塩（結晶型Ａ）及び無水メグルミン塩（結晶型Ｉ）を選択して、遊離酸とともにさらに評価した。

溶解度測定では、３０分間及び２４時間で、２種類の塩は、化合物ＦＡと比較して遥かに高い溶解度を示した。化合物ＦＡ及び塩は、ｐＨ １．２緩衝液に全て分解した。固体安定性評価では、Ｌ－リシン塩及びメグルミン塩は、いずれも、４０℃／７５％ＲＨの条件で物理化学的に８日間安定した。それらの純度は、化合物ＦＡよりも高かった。

実施例８．化合物ＦＡ、（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アクリル酸のトロメタミン塩の製造
２つの条件でトロメタミン塩を製造した。

一つの条件で、室温で撹拌しながら、２３．７３ｍｇの化合物ＦＡを５００μＬの０．１Ｍ トロメタミン／メタノール溶液に溶解した。室温で１時間反応した。乾燥まで濃縮し、粘稠の生成物が得られた。２００μＬ酢酸エチルを添加し、粘稠の試料を溶解させた。４００μＬｎ－ヘプタンを添加し、室温で一晩撹拌した。濾過により試料を回収した。

もう一つの条件で、５０℃で撹拌しながら２３．９９ｍｇの化合物ＦＡを８００μＬのアセトニトリルに溶解した。５０μＬ １Ｍ トロメタミン／水溶液を添加し、５０℃で１時間反応した。室温まで冷却し、約３００μＬまで濃縮し、固体試料が生成した。約１．７５時間撹拌後、濾過により試料が得られた。

２種類の試料は、いずれも、^１Ｈ ＮＭＲ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡとＤＳＣにより同定された。ＸＲＰＤ及び^１Ｈ ＮＭＲは、残留溶媒との結晶塩を形成したことをわかった。酢酸エチル／ｎ－ヘプタンで得られた試料について、約３．８％の重量損失及び１１７．４℃での吸熱ピークが観察された。ＡＣＮで生成された試料について、５．４％の重量損失及び３つの吸熱ピークが検出された。それらの２つは、いずれも溶媒和物であった。代表的ＸＲＰＤ及びＤＳＣスペクトルは、図５Ａ～５Ｃに示す。

実施例９．化合物ＦＡ、（Ｅ）－３－（３，５－ジクロロ－４－（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール－１－イル）フェニル）アクリル酸のコリン塩の製造
アセトニトリル及びＭＴＢＥは、溶媒として使用して、コリン塩を製造した。

ＡＣＮ工程：５０℃で撹拌しながら、２３．７６ｍｇの化合物ＦＡを４００μＬのアセトニトリルに溶解した。１３．６μＬ ４６％コリン水酸化物４６％（Ｗ／Ｗ）水溶液を添加し、数分間後に、沈殿が生成した。５０℃で３０分間反応し、室温まで冷却した後、固体試料を回収した。

ＭＴＢＥ工程：室温で撹拌しながら、２４．００ｍｇの化合物ＦＡを２００μＬＭＴＢＥに溶解した。１３．６μＬ ４６％コリン水酸化物４６％（Ｗ／Ｗ）水溶液を添加し、約３分間後、沈殿が生成した。１時間反応し、濾過により固体が得られた。

両者の^１Ｈ ＮＭＲの結果は、いずれも、ｎ（化合物ＦＡ）／ｎ（水酸化コリン）の比＝１／１で塩を形成すると分かって、残留溶媒のピークが観察された。ＸＲＰＤにより、ＭＴＢＥで製造された試料がアモルファスであると実証した（図６Ａ）。ＴＧＡとＤＳＣによりアセトニトリルからの結晶試料を測定した（図６Ｂ）。分解前に、約６．４％の重量損失があり、及び二つの吸熱ピークが存在した。試料は、溶媒和物であった。

「発明内容」と「要約」の部分ではなく、「詳細な説明」の部分は、特許請求の範囲を説明するために使用されることを理解すべきである。概要及び要約の部分では、発明者が検討した本発明の１つ以上の例示的な実施形態を説明できるが、すべての例示的な実施形態ではないため、本発明及び添付の特許請求の範囲をいかなる方法でも制限することは意図されていない。

以上、特定の機能とその関係の実現を示す機能構成ブロックを用いて本発明について説明した。説明の便宜上、ここではこれらの機能部材の境界を任意に定義した。指定した機能とその関係を適切に実行すれば、他の境界を定義できる。

属として説明された本発明の態様については、すべての単独種が単独で本発明の単独の態様と考えられる。本発明の各態様を「特徴を含む」と記載した場合、「この特徴からなる」又は「基本的にこの特徴からなる」実施形態も考えられる。

前述した特定の実施形態についての説明は、本発明の一般的性質を十分に明らかにすることができるので、当技術分野の知識を応用することにより、他者が過度な実験を行うことなく、本発明の一般的概念を逸脱することなく、特定の実施形態など様々な応用を容易に修正及び／又は改変することができる。したがって、ここで提案した教示と指導に基づいて、このような改変と修正の意図は、開示した実施形態の同等の形の意味と範囲内にある。本明細書の用語又は用語は説明の目的のためであって限定の目的のためではないことを理解されたい。したがって、本明細書の用語又は用語は、教示及び指導に基づいて技術者により解釈される。

本発明の幅と範囲は、上記の例示的な実施形態により制限されるべきではない。

ここで説明するすべての態様、実施形態、及び選択は、任意の変形例とすべての変形例で組み合わせることができる。

ここで言及されるすべての出版物、特許、及び特許出願は、個々の出版物、特許、又は特許出願が具体的に、かつ個別に参照により組み込まれていることを指摘されているかのように、参照により本明細書に同程度に組み込まれている。本書内の用語の意味又は定義が、参照により組み込まれた文書内の同じ用語の意味又は定義とある程度矛盾している場合は、本文書内でその用語に割り当てられている意味又は定義に基づく。

Claims (19)

1. 以下の構造で示される化合物ＦＡのメグルミン塩：
   

   

   
   の結晶であって、
   該結晶は、結晶型Ｉであり、以下のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：
   ４．７、９．１、１０．０、１７．６、１８．２、１９．０、２１．５及び２３．７度２θ、±０．２°
   を特徴とする、結晶。
2. 前記結晶が、以下のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：
   ４．７、９．１、１０．０、１１．３、１３．０、１３．３、１３．５、１５．１、１６．４、１７．６、１８．２、１８．８、１９．０、２０．０、２０．４、２１．５、２２．４、２３．７、２３．９、２４．９及び２５．３度２θ、±０．２°
   を特徴とする、請求項１記載の結晶。
3. 以下の構造で示される化合物ＦＡのメグルミン塩：
   

   

   の結晶であって、
   該結晶は、結晶型ＩＩであり、以下のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：
   ８．０、１２．０、１２．４、１６．１、１７．２、１９．７、２２．１、２２．５及び２３．９度２θ、±０．２°
   を特徴とする、結晶。
4. 前記結晶が、以下のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：
   ４．０、８．０、１０．３、１２．０、１２．４、１４．７、１４．９、１５．５、１６．１、１７．２、１９．７、２０．８、２２．１、２２．５、２３．９、２４．５、２４．８及び２６．３度２θ、±０．２°
   を特徴とする、請求項３記載の結晶。
5. 以下の構造で示される化合物ＦＡのメグルミン塩：
   

   

   の結晶であって、
   該結晶は、結晶型ＩＩＩであり、以下のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：
   ７．５、１０．２、１２．０、１４．５、１５．６、１７．０、１７．４、１９．２、１９．７、２０．６、２１．５、２２．０、２２．５、２３．８、２４．６、２４．９及び２８．１度２θ、±０．２°
   を特徴とする、結晶。
6. 前記結晶が、以下のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン：
   ３．７、６．４、７．５、１０．２、１１．２、１２．０、１４．５、１５．６、１７．０、１７．４、１７．８、２０．３、１９．２、１９．７、２０．６、２１．５、２２．０、２２．５、２２．８、２３．８、２４．６、２４．９、２５．５、２５．９、２６．５、２８．１、３０．９及び３１．４度２θ、±０．２°
   を特徴とする、請求項５記載の結晶。
7. 請求項１～６のいずれか一項記載の結晶と、任意で薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
8. 遊離酸形式の化合物ＦＡを全化合物ＦＡの重量で１０％未満有する、請求項７記載の医薬組成物。
9. 請求項１記載の結晶を含み、メグルミン塩以外の塩形式の化合物ＦＡを全化合物ＦＡの重量で１０％未満有する、請求項７又は８記載の医薬組成物。
10. 請求項１記載の結晶を含み、結晶型Ｉ以外の結晶形式の化合物ＦＡのメグルミン塩を全化合物ＦＡの重量で１０％未満有する、請求項７～９のいずれか一項記載の医薬組成物。
11. アモルファス形式の化合物ＦＡのメグルミン塩をさらに含む、請求項７～１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
12. 有効量の請求項１～６のいずれか一項記載の結晶を含む、対象における増殖性疾患を治療するための、医薬組成物。
13. 前記増殖性疾患が癌である、請求項１２記載の医薬組成物。
14. 有効量の請求項１～６のいずれか一項記載の結晶を含む、対象における乳癌及び／又は婦人科疾患もしくは癌を治療するための医薬組成物。
15. 有効量の請求項１～６のいずれか一項記載の結晶を含む、対象におけるＥＲ＋乳癌及び／又はＥＲに関連する婦人科疾患もしくは癌を治療するための医薬組成物。
16. 有効量の追加の抗増殖剤と組み合わせて前記対象に投与される、請求項１２～１５のいずれか一項記載の医薬組成物。
17. ＥＲ＋乳癌を治療するための、請求項１５又は１６記載の医薬組成物。
18. 化合物ＦＡのメグルミン塩を製造する方法であって、
    ａ）適切な条件下で、トリプタミン化合物：
    

    

    又はその塩とアルデヒド：
    

    

    又はその塩とを反応させて、化合物ＦＡ：
    

    

    、又はその塩を形成することと；
    ｂ）化合物ＦＡ又はその塩を化合物ＦＡのメグルミン塩：
    

    

    に変換することと
    を含み、
    該変換する工程ｂ）が、化合物ＦＡ又はその塩とジイソプロピルエチルアミンとを反応させて、化合物ＦＡのジイソプロピルエチルアミン塩：
    

    

    を提供すること、および、
    該化合物ＦＡのジイソプロピルエチルアミン塩とメグルミンとを反応させて、化合物ＦＡのメグルミン塩を提供することを含む、方法。
19. 前記トリプタミン化合物が、塩基の存在で
    

    

    と
    

    

    とを反応させることを含むプロセスにより製造される、請求項１８記載の方法。

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