KR20210107783A - 선택적 에스트로겐 수용체 분해제의 신규 염 - Google Patents

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KR20210107783A
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인벤티스바이오 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본원은 선택적 에스트로겐 수용체 분해제와 관련된 화합물, 염, 결정형, 약물 조성물, 및 이의 제조 방법을 제공한다. 본원은 또한 상기 화합물, 염, 결정형 및 약물 조성물을 사용하여 유방암과 같은 질환 또는 병증을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

선택적 에스트로겐 수용체 분해제의 신규 염
본 발명은 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)의 신규 염, 이를 포함하는 약물 조성물 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
유방암은 전 세계 여성들의 가장 흔한 사망 원인이다. 대부분의 유방암(약 80%)의 성장은 에스트로겐 수용체(ER)에 의해 매개되는 신호 전달 경로에 달렸다. 따라서，ER 또는 이의 신호 전달 경로의 표적화는 여전히 유방암을 치료하기 위한 약물을 개발하는 핵심이다. 에스트로겐 수용체(ERα 및 ERβ를 포함)는 호르몬인 에스트로겐(17β-에스트라디올)에 의해 활성화되는 수용체이다. ER양성(ER+) 유방암에 대한 현재의 요법에 포함되는 약물은 수용체의 리간드 결합 도메인에 직접 결합하여 ER의 활성을 억제하는 약물(예를 들어 타목시펜); 에스트로겐의 합성을 차단하는 약물(예를 들어 아나스트로졸 및 레트로졸과 같은 아로마타제 억제제); 또는 ER의 분해를 유도하는 약물(예를 들어 풀베스트란트)이 있다.
에스트로겐 수용체를 억제하거나 에스트로겐의 생성을 차단하는 약물들은 일반적으로 ER+ 유방암 및 기타 호르몬 의존성 암의 치료 및 관리에 사용되고 있다. 그러나, 약물 내성은 유방암 치료, 특히 말기암 치료에 있어서 여전히 어려운 과제로 남아 있다.
선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)는 에스트로겐 수용체에 결합하여 에스트로겐 수용체의 분해를 초래하는 소분자(small molecule) 부류이다. 연구에 의하면, SERD는 기타 약물(예를 들어 타목시펜 및/또는 아로마타제 억제제)에 대해 약물 내성이 있는 암을 치료함에 있어서 특히 유용하다(McDonnell et al., J. Med. Chem. 2015, 58, 4883-4887). 풀베스트란트는 ER+ 유방암의 치료용으로 승인된 SERD이다. 그러나, 풀베스트란트는 빠르게 대사되고, 매월 근육 내 주사에 의해 투여되며, 이는 시험관 내(in vitro) 연구에서 관측된 ER의 완전 분해와 비교하여 ER의 효과적인 분해를 제한한다(임상 샘플에서 약 50%의 ER가 분해된다). 최근, 아로마타아제 억제제의 치료에 대해 약물 내성을 나타냈던 유방암 환자들의 생검 샘플에서 ER 돌연변이가 검출되었다. 이들 돌연변이는 주로 ER의 리간드 결합 도메인 내의 537번 및 538번 아미노산에서 빈번하게 발생하고 있다. 흥미롭게도, 이들 돌연변이된 ER은 여전히 타목시펜 및 풀베스트란트에 결합하여 이들에 의해 어느 정도 억제된다(Li et al., 2013 Cell Reports 4, 1116-1130; Toy et al., 2013, 45, 1439-1445; Robinson et al., Nature Genetics 2013, 45, 1446-1451). 또한, 풀베스트란트는 여전히 돌연변이된 Try537Ser ER 단백질을 효과적으로 분해할 수 있는 것으로 나타나 있다. 풀베스트란트와 유사한 ER 분해를 표적화하는 화합물도 돌연변이된 ER 단백질을 효과적으로 분해할 수 있으며, 아로마타제 억제제에 대해 약물 내성을 나타냈던 유방암 환자들을 치료하는데 사용될 수 있다.
WO2017/136688에는 유방암, 특히 ER+ 유방암 및/또는 기타 ER 관련 질환과 같은 다영한 질환 또는 병증의 치료에 사용될 수 있는 다양한 SERD가 기재되어 있다. 다양한 실시 형태에서, 본 발명은 결정형 및/또는 실질적으로 순수한 분리된 염으로서 SERD의 특정 염, 이를 포함하는 약물 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정된 구체적인 실시 형태는 (E)-3-(3,5-디클로로-4-((1R, 3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아크릴산("화합물 FA")의 아민염에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 아민염은 메글루민염, 트리알킬아민염, 라이신염, 아르기닌염, 트로메타민염(tromethamine salt), 콜린염 또는 암모늄염이다.
일부 실시 형태에서, 본 개시는 화합물 FA의 메글루민염을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 FA의 메글루민염은 본원에 정의된 바와 같은 결정형 I, II 또는 III일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 개시는 화합물 FA의 라이신염을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 FA의 라이신염은 L-라이신염(1:1 몰비)이다. 일부 실시 형태에서, L-라이신염은 본원에 정의된 바와 같은 결정형A의 형태일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 개시는 화합물 FA의 트리알킬아민염, 예를 들어 디이소프로필에틸아민염을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 트리알킬아민염은 결정 형태이다.
일부 실시 형태에서, 본 개시는 화합물 FA의 트로메타민염을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 상기 트로메타민염은 결정 형태일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 개시는 화합물 FA의 콜린염을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 상기 콜린염은 결정 형태일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 또한 화합물 FA의 아민염을 제조하는 방법을 제공한다. 통상적으로, 상기 방법은 화합물 FA를 적합한 용매에 용해시켜 화합물 FA의 용액을 형성한 다음, 적합한 아민을 상기 용액에 첨가하는 것을 포함한다.
본 개시의 일부 실시 형태는 또한 화합물 FA 또는 이의 염을 제조하는 합성 방법에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 적합한 조건(예를 들어, 톨루엔에서 가열)에서, 트립타민 화합물(본원에 기재됨) 또는 이의 염을 알데히드 화합물(본원에 기재됨) 또는 이의 염과 반응시켜, 화합물 FA 또는 이의 염을 형성하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 화합물 FA 또는 이의 염을 화합물 FA의 아민염으로 전환하는 것을 포함한다(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같다).
본 개시의 염, 예를 들어 본원의 아민염(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 결정형)은 약물 조성물, 예를 들어 증식 질환 또는 병증, 예를 들어 유방암, 특히 ER+ 유방암, 및/또는 ER과 관련된 질환 또는 병증을 치료하기 위한 약물 조성물에 포함될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 치료 유효량의 본 개시의 염 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 특정된 실시 형태에서, 약물 조성물 중의 활성 성분은 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하거나, 또는 실질적으로 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염으로 구성되거나, 또는 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염으로 구성될 수 있다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 약물 조성물 중의 활성 성분은 결정형 II인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하거나, 또는 실질적으로 결정형 II인 화합물 FA의 메글루민염으로 구성되거나, 또는 결정형 II인 화합물 FA의 메글루민염으로 구성될 수 있다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 약물 조성물 중의 활성 성분은 결정형 III인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하거나, 또는 실질적으로 결정형 III인 화합물 FA의 메글루민염으로 구성되거나, 또는 결정형 III인 화합물 FA의 메글루민염으로 구성될 수 있다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 약물 조성물 중의 활성 성분은 결정형 I, 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염, 또는 이들의 혼합물을 포함하거나, 또는 실질적으로 이들로 구성되거나, 또는 이들로 구성될 수 있다. 본원의 염, 예를 들어 본원의 아민염(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 결정형)은 단독으로 사용하거나, 서로 조합하여 사용하거나 또는 별개의 약제(예를 들어 본원에 기재된 약제)와 함께 사용할 수 있다.
본원에 기재된 약물 조성물은 임의의 적합한 투여 경로에 맞춰 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약물 조성물을 경구 투여용으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 정제 또는 캡슐일 수 있다.
본 발명의 특정 실시 형태는 본 발명의 염, 예를 들어 본원의 아민염(예를 들어 본원에 기재된 임의의 결정형) 및/또는 본원의 약물 조성물을 사용하여 ER과 관련된 질환 또는 병증, 예를 들어 ER+ 유방암 또는 ER과 관련된 부인과 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 방법은 임의의 특정된 투여 경로에 한정되지 않는다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 투여는 경구 투여일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본원의 방법은 필요한 피험자에게 별개의 약제(예를 들어, 본원에 기재된 약제)를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 동시에 또는 임의의 순서로 별개의 약제를 투여할 수 있다.
도 1a는 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 I의 대표적 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 보여준다. 도 1b는 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 I의 대표적 열중량 분석(TGA) 및 시차주사 열량측정법(DSC) 분석을 보여준다. 도 1c는 XRPD 패턴을 보여주며, 이에 의하면 25℃/92.5%RH의 조건에서 10일 동안 보관 후, 결정형 I은 변화가 없었다.
도 2a는 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 II의 대표적 XRPD 패턴을 보여준다. 도 2b는 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 II의 대표적 TGA 및 DSC 분석을 보여준다.
도 3a는 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 III(이수화물)의 대표적 XRPD 패턴을 보여준다. 도 3b는 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 III의 대표적 TGA 및 DSC 분석을 보여준다.
도 4a는 화합물 FA의 L-라이신염(1:1 몰비)의 결정형A의 대표적 XRPD 패턴을 보여준다. 도 4b는 결정형A의 대표적 DSC 분석을 보여준다.
도 5a는 화합물 FA의 트로메타민염의 결정형(1:1 몰비)의 대표적 XRPD 패턴을 보여준다. 실시예 8의 첫 번째 조건(메탄올을 용매로 함)에서 얻은 트로메타민염의 대표적 XRPD 패턴은 하부에 도시되었다. 실시예 8의 두 번째 조건(아세토니트릴/물을 용매로 함)에서 얻은 트로메타민염의 대표적 XRPD 패턴은 상부에 도시되었다. 도 5b는 첫 번째 조건에서 얻은 결정형의 대표적 TGA 및 DSC 분석을 보여준다. 도 5c는 두 번째 조건에서 얻은 결정형의 대표적 TGA 및 DSC 분석을 보여준다.
도 6a는 화합물 FA의 콜린염의 고체 형태(1:1 몰비)의 대표적 XRPD 패턴을 보여준다. 실시예 9의 MTBE(메틸 tert-부틸 에테르) 방법으로 얻은 콜린염(무정형)의 대표적 XRPD 패턴은 상부에 도시되었다. 실시예 9의 아세토니트릴 방법으로 얻은 콜린염(결정)의 대표적 XRPD 패턴은 하부에 도시되었다. 도 6b는 아세토니트릴 방법으로 얻은 결정형의 대표적 TGA 및 DSC 분석을 보여준다.
도 7a는 동적 수분 흡착 분석(DVS) 연구 이전(하부 추적선) 및 이후(상부 추적선)의 유리산 화합물 FA의 고체 형태의 대표적 XRPD 패턴을 보여준다. 도 7a는 DVS 연구 이전 및 이후 유리산의 고체 형태는 이들의 XRPD 패턴에 의해 입증된 바와 같이 변하지 않았음을 보여준다. 도 7b는 유리산 화합물 FA의 고체 형태의 대표적 DSC 패턴을 보여준다.
도 8a는 실시예 2에서 제조된 화합물 FA의 디이소프로필에틸아민염의 결정형(1:1 몰비)의 대표적 XRPD 패턴을 보여준다. 도 8b는 해당 결정형의 대표적 DSC 분석을 보여준다.
다양한 실시 형태에서, 본 발명은 SERD의 신규 염에 관한 것이다. 본원에서 상세하게 토론한 바와 같이, 본 발명자는 화합물 FA, (E)-3-(3,5-디클로로-4-((1R, 3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아크릴산은 특정 염기(예를 들어 알칼리/알칼리성 염기 및 아민 염기)와 염을 형성할 수 있으나, HCl와 같은 테스트를 거친 여러 가지 산은 포함되지 않음을 발견하였다. 예를 들어 아민염의 일부 염은 고체 형태로 존재할 수 있으며, 결정, 용매화물, 수화물 또는 무정형 형태일 수 있다. 이러한 염은 화합물 FA를 제조, 제형화 및 사용하는 대체 방법을 제공하였다. 실시예 부분에서 예를 들어 설명한 바와 같이, 화합물 FA의 L-라이신 및 메글루민의 일부 대표적 염 형태은 각종 결정형으로 존재할 수 있으며, 화합물 FA(즉 유리산 형태) 자체와 비교하면, 이들은 pH 1.2 및 6.8에서 물에서의 용해도 및 안정성이 모두 크게 향상되었다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 유리산 형태와 비교하면, 본원의 염 형태는 각종 약물의 용도에 더 적합하다.
아민염
다양한 실시 형태에서, 본 발명은 (E)-3-(3,5-디클로로-4-((1R, 3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아크릴산("화합물 FA")의 아민염(예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 아민염)에 관한 것이다.
Figure pct00001
화합물 FA는 이론적으로는 화합물 FA 중의 카르복실산 작용기의 내부 이온화가 가능하더라도 외부 산 또는 염기와 형성된 염과 구별하기 위해, 본원에서는 그 유리산의 형태로 불린다.
각종 아민염은 본 개시에 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아민염은 메글루민염, 트리알킬아민염, 라이신염, 아르기닌염, 트로메타민염, 콜린염 또는 암모늄염일 수 있다. 통상적으로, 본원의 아민염은 고체 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들어 결정형 또는 무정형 형태 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 아민염은 실질적으로 순수할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 화합물 FA의 아민염(예를 들어, L-라이신염 또는 메글루민염)은, 중량 및/또는 HPLC 면적을 기준으로 한 순도가 적어도 70%(예를 들어, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97% 또는 적어도 99%)인 것을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 FA의 아민염(예를 들어, L-라이신염 또는 메글루민염)은, 중량 및/또는 HPLC 면적을 기준으로 한 순도가 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 99%, 또는 지정값 사이의 임의의 범위인 것을 특징으로 한다. 문맥상 명백히 다르지 않는 한, 실질적으로 순수한 염 중의 염의 중량백분율을 계산하고자, 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물 형태 이외의 모든 물질을 모두 불순물(예를 들어 잔류 용매, 수분 물질 등을 포함)로 간주한다. 의심의 여지가 없도록, 본원의 실질적으로 순수한 염 및 1종 이상의 기타 성분을 포함하는 조성물은 본원의 실질적으로 순수한 염 및 1종 이상의 기타 성분의 혼합물로 이해해야 한다. 예를 들어, 이러한 조성물은 본원의 실질적으로 순수한 염과 1종 이상의 기타 성분(예를 들어 물, 약학적으로 허용 가능한 부형제 등)을 혼합하는 것을 통해 직접 또는 간접적으로 얻을 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화합물 FA의 메글루민염을 제공한다. 별도의 설명이 없는 한, 본원의 메글루민염은 화합물 FA와 메글루민의 1:1 몰비의 염을 의미한다. 본원의 모든 실시예에서, 화합물 FA의 메글루민염은 하기 식으로 나타낼 수 있다.
Figure pct00002
화합물 FA의 메글루민염은 다양한 결정형으로 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 메글루민염은 결정형 I로 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 메글루민염은 결정형 II로 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 메글루민염은 결정형 III으로 존재할 수 있으며, 이는 이수화물 형태로 결정된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 염이 존재하는 것으로 또는 특정의 결정형으로 존재하는 것으로 설명되었을 경우, 일부 실시 형태에서, 염은 실질적으로 상기 특정 형태로 존재하는 것으로 이해해야 한다. 그러나, 일부 실시 형태에서, 염은 1종 이상의 기타 고체 형태(무정형 형태 포함)와의 혼합물로 존재하도록 특정 형태로 존재할 수도 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 메글루민염은 실질적으로(예를 들어 80 중량% 초과, 90 중량% 초과 또는 95 중량% 초과) 결정형 I로 존재할 수 있으며, 또한 일부 실시 형태에서, (예를 들어, XRPD에 의해) 검출될 수 있는 기타 고체 형태가 없다. 일부 실시 형태에서, 메글루민염은 결정형 I, 결정형 II, III 및 무정형 형태로부터 선택된 1종 이상의 고체 형태와의 혼합물로 존재할 수 있다.
본 개시의 일부 실시 형태는 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 I에 관한 것이다. 실시예 부분에서 상세하게 설명된 바와 같이, 화합물 FA는 고체 형태로 존재할 수 있으나, 상기 고체 형태의 특징은 낮은 결정도를 갖는 것이다. 화합물 FA 자체와 비교하면, 메글루민염의 결정형 I은 더욱 이상적인 안정성, 용해성 및 기타 이화학적 특성을 나타내며, 그 중 일부는 실시예 부분에서 예를 들어 설명하였다. 예를 들어, 화합물 FA와 비교하면, 메글루민염의 결정형 I은 pH 1.2 및 6.8에서 모두 더 높은 수용성을 갖는다. 또한, 결정형 I은 우수한 보관 안정성을 가짐을 발견하였다. 예를 들어, 25℃/92.5%RH의 조건에서 10일 동안 보관 후, 결정형 I은 변화가 없었다. 또한, 실시예 부분에서 상세하게 나타낸 바와 같이, 결정형 I은 성공적으로 확장되므로, 대규모로 제조될 수 있다. 예를 들어 실시예 2를 참조하기 바란다. 따라서, 메글루민염의 결정형 I은 다양한 약물의 응용에 더 적합하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 결정형 I은 화합물 FA의 메글루민염의 한 가지 결정형을 의미하며, 이는 (1) 도 1a와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (2) 도 1a의 주피크(예를 들어, 상대적 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상인 피크)를 갖는 XRPD 패턴, 각도 2θ, ±0.2°; (3) 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 전부)의 4.7, 9.1, 10.0, 17.6, 18.2, 19.0, 21.5 및 23.7도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 XRPD 패턴; (4) 1개 이상(예를 들어 8개 이상, 12개 이상, 16개 이상, 또는 20개 이상)의 4.7, 9.1, 10.0, 11.3, 13.0, 13.3, 13.5, 15.1, 16.4, 17.6, 18.2, 18.8, 19.0, 20.0, 20.4, 21.5, 22.4, 23.7, 23.9, 24.9 및 25.3도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (5) 개시 온도가 약 224.8℃, 및/또는 피크 온도가 약 226.5℃인 흡열 피크를 갖는 DSC 패턴; (6) 도 1b에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1)과 (5), (1)과 (6), (2)와 (5), (2)와 (6), (3)과 (5), (3)과 (6), (4)와 (5), 또는 (4)와 (6))을 통해 특성화할 수 있다. 본원에서 사용되는 XRPD 패턴의 주피크는 4-30도(2θ)의 회절 각도 및 10% 이상의 상대적 강도를 갖는 피크를 의미한다. 일부 실시 형태에서, XRPD 패턴의 주피크는 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상의 상대적 강도를 갖는 피크를 의미할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 결정형 I은 4개 이상(예를 들어 4, 5, 6, 7 또는 전부)의 4.7, 9.1, 10.0, 17.6, 18.2, 19.0, 21.5 및 23.7도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특성화할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 결정형 I은 4.7, 9.1, 10.0, 17.6, 18.2, 19.0, 21.5 및 23.7도 2θ, ±0.2°의 모든 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특성화할 수 있다.
본원은 결정형 I의 메글루민염을 제조하는 예시적 방법을 설명했다. 통상적으로, 상기 방법은 화합물 FA를 용매(예를 들어, 메탄올 또는 이소프로판올)에 용해시켜 용액을 형성하고; 용액에 약 1당량의 메글루민염(예를 들어 메탄올 용액에서)을 첨가하여 메글루민염을 형성하는 것을 포함할 수 있으며, 상기 메글루민염은 침전될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 FA를 용매(예를 들어, 메탄올 또는 이소프로판올)에 현탁 또는 부분 용해시켜 현탁액 또는 부분 용액을 형성하고, 또한 상기 방법은 상기 현탁액 또는 부분 용액에 약 1당량의 메글루민염(예를 들어 메탄올 용액에서)를 첨가하여 메글루민염을 형성하는 것을 포함하고, 상기 메글루민염은 침전될 수 있다. 본원은 결정형 I의 제조예를 제공하였다. 일부 실시 형태에서, 결정형 I은 메글루민염의 기타 결정형에 의해 제조될 수도 있다. 실시예 6D에 나타낸 바와 같이, 실온에서 이소프로판올에서 교반할 경우, 결정형 I, II 및 이수화물(결정형 III)의 고체 혼합물은 최종 주요 고체 형태로서 결정형 I로 전환될 수 있다. 유사하게, 물 속에서 60℃에서 가열할 경우, 결정형 I 및 이수화물 결정형 III의 혼합물도 최종 주요 고체 형태로서 결정형 I로 전환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 결정형 I은 적합한 조건에서 각종 용매를 사용하거나 또는 조합하여 재결정시킬 수 있다. 재결정에 사용되는 적합한 용매는 테트라하이드로퓨란(THF), 톨루엔, 메탄올(MeOH), 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, 에테르, 이소아밀올, 부틸아세테이트, 에틸포메이트, 1,4-디옥산, n-부탄올, tert-부탄올, n-헵탄, 시클로헥산, 메틸이소부틸케톤, 디메틸벤젠, 이소부틸아세테이트, 2-부타논, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 및 물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용매는 단독으로 사용하거나 또는 여러 가지를 조합하여 사용할 수 있다. 재결정 기술은 본 분야에서 공지된 것이다. 예를 들어, 실온 또는 가열 조건에서 1종 이상의 용매에서 화합물 FA의 메글루민염을 슬러리화할 수 있으며; 1종 이상의 용매에서 화합물 FA의 메글루민염을 가열한 후, 냉각시킬 수 있으며; 화합물 FA의 메글루민염을 용매에 용해시킨 후, 반용매을 첨가할 수 있으며; 기타 기술, 예를 들어 고체/액체 확산 또는 액체/액체 확산을 이용할 수도 있다.
본 개시의 일부 실시 형태는 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 II에 관한 것이다. 결정형 II는 예를 들어 화합물 FA의 메글루민염의 이수화물 형태(결정형 III)를 건조시켜 제조할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 결정형 II는 화합물 FA의 메글루민염의 한 가지 결정형을 의미하며, 이는 (1) 도 2a와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (2) 도 2a의 주피크(예를 들어, 상대적 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크)를 갖는 XRPD 패턴, 각도2θ, ±0.2°; (3) 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개)의 8.0, 12.0, 12.4, 16.1, 17.2, 19.7, 22.1, 22.5 및 23.9도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (4) 1개 이상(예를 들어, 8개 이상, 12개 이상 또는 16개 이상)의 4.0, 8.0, 10.3, 12.0, 12.4, 14.7, 14.9, 15.5, 16.1, 17.2, 19.7, 20.8, 22.1, 22.5, 23.9, 24.5, 24.8 및 26.3도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (5) 개시 온도가 약 174.1℃ 및/또는 피크 온도가 약 178.0℃인 흡열 피크를 갖는 DSC 패턴; (6) 도 2b에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 패턴; 또는 이들의 조합(예를 들어, (1)과 (5), (1)과 (6), (2)와 (5), (2)와 (6), (3)과 (5), (3)과 (6), (4)와 (5) 또는 (4)와 (6))을 통해 특성화할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 결정형 II는 4개 이상의 8.0, 12.0, 12.4, 16.1, 17.2, 19.7, 22.1, 22.5 및 23.9도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특성화된다. 일부 실시 형태에서, 결정형 II는 8.0, 12.0, 12.4, 16.1, 17.2, 19.7, 22.1, 22.5 및 23.9도 2θ, ±0.2°의 모든 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특성화된다.
메글루민염의 결정형 III은 수화물 형태로 결정되고, 더 구체적으로 이수화 물형태로 결정된다. 이수화물 결정형 III은 안정적인 고체 형태일 수 있다. 예를 들어, 상호 전환 실험에서 나타낸 바와 같이, 결정형 I, II 및 III의 혼합물을 실온에서 물에서 교반하면 최종 주요 고체 형태로 이수화물 결정형 III가 생성될 수 있다. 실시예 부분에서 이수화물 형태를 제조하는 예시적 방법을 설명했다. 본원에서 사용된 바와 같이, 결정형 III은 화합물 FA의 메글루민염의 한 가지 결정형을 의미하며, 이는 (1) 도 3a와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (2) 도 3a의 주피크(예를 들어, 상대적 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크)를 갖는 XRPD 패턴, 각도2θ, ±0.2°; (3) 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개)의 7.5, 10.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.6, 24.9 및 28.1도 2θ, ±0.2 °의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (4) 1개 이상(예를 들어 8개 이상, 12개 이상, 16개 이상, 20개 이상 또는 24개 이상)의 3.7, 6.4, 7.5, 10.2, 11.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 17.8, 20.3, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 22.8, 23.8, 24.6, 24.9, 25.5, 25.9, 26.5, 28.1, 30.9 및 31.4도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (5) 개시 온도가 각각 약 63.4℃ 및 176.4℃이고 및/또는 피크 온도가 각각 약 92.5℃ 및 178.7℃인 2개의 흡열 피크를 갖는 DSC 패턴; (6) 도 3b에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 패턴; 또는 이들의 조합(예를 들어, (1)과 (5), (1)과 (6), (2)와 (5), (2)와 (6), (3)과 (5), (3)과 (6), (4)와 (5) 또는 (4)와 (6))를 통해 특성화할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 결정형 III은 4개 이상의 7.5, 10.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.6, 24.9 및 28.1도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특성화된다. 일부 실시 형태에서, 결정형 III은 8개 이상의 7.5, 10.2, 12.0, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.9, 및 28.1도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특성화된다. 일부 실시 형태에서, 결정형 III은 12개 이상의 7.5, 10.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.6, 24.9 및 28.1도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특성화된다. 일부 실시 형태에서, 결정형 III는 7.5, 10.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.6, 24.9 및 28.1도 2θ, ±0.2°의 모든 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특성화된다.
일부 실시 형태에서, 본 개시는 또한 하기 공정 1-4 중 어느 하나에 의해 생성될 수 있는 메글루민염을 제공한다.
공정 1: 23.45 mg의 화합물 FA를 500 μL의 0.1 M메글루민/(메탄올-물) 용액에 용해시킨다. 맑은 용액을 1시간 동안 교반한다. 침전이 나타날 때가지 농축시킨다. 200 μL의 이소프로필아세테이트를 첨가하면, 용액이 맑아진다. 약 10분 동안 교반하면, 고체가 나타난다. 600μL의 이소프로필아세테이트를 더 첨가하고, 20분 동안 계속 교반한다. 여과하여 고체 샘플을 수집한다. 샘플은 진공에서 40℃에서 밤새 건조시킨다.
공정 2: 24.02 mg의 화합물 FA를 1 mL의 0.05 M메글루민/물 용액에 용해시킨다. 맑은 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 약 50 μL로 농축시키고, 400 μL의 이소프로필아세테이트를 첨가한다. 약 10분 동안 교반하면, 고체가 나타난다. 200 μL의 이소프로필아세테이트를 더 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반한다. 여과하여 고체 샘플을 수집한다.
공정 3: 24.01 mg의 화합물 FA를 500 μL의 0.1 M메글루민/(메탄올-물) 용액에 용해시킨다. 맑은 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 고체 샘플이 나타날 때까지 농축시키고, 400 μL의 물을 첨가한다. 30분 동안 교반하고, 여과하여 생성물을 얻는다. 40℃에서 밤새 진공 건조시켜, 샘플을 특성화한다.
공정 4: 실온에서 교반하면서, 23.13 mg의 화합물 FA를 500 μL의 IPA에 용해시킨다. 1 mL의 0.05 M메글루민/메탄올 용액을 첨가한다. 맑은 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 고체 샘플이 나타날 때까지 농축시키고, 200 μL의 IPA를 첨가한다. 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하여 생성물을 얻는다.
일부 실시 형태에서, 본 개시는 또한 화합물 FA의 라이신염을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 라이신염은 라이신과 화합물 FA의 몰비가 약 1:1인 L-라이신염이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 FA의 L-라이신염은 결정형 또는 무정형 형태, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 실시 형태에서, L-라이신염은 결정형A이다. 본원에서 사용되는 결정형A는 화합물 FA의 L-라이신염의 한 가지 결정형(1:1 몰비)이며, 이는 (1) 도 4a와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (2) 도 4a의 주피크(예를 들어, 상대적 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크)를 갖는 XRPD 패턴, 2θ각도, ±0.2°; (3) 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 10.2, 13.0, 19.4, 20.9, 22.2, 22.4 및 22.9도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (4) 1개 이상(예를 들어, 4개 이상, 8개 이상, 10개 이상, 또는 전부)의 4.2, 10.2, 11.1, 13.0, 13.3, 19.4, 20.9, 22.2, 22.4, 22.9, 24.6및 31.7도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (5) 개시 온도가 약 244.1℃ 및/또는 피크 온도가 약 249.1℃인 흡열 피크를 갖는 DSC 패턴; (6) 도 4b에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 패턴; 또는 이들의 조합(예를 들어, (1)과 (5), (1)과 (6), (2)와 (5), (2)와 (6), (3)과 (5), (3)과 (6), (4)와 (5), 또는 (4)와 (6))을 통해 특성화할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 결정형A는 4개 이상의 10.2, 13.0, 19.4, 20.9, 22.2, 22.4 및 22.9도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특성화된다. 일부 실시 형태에서, 결정형A는 10.2, 13.0, 19.4, 20.9, 22.2, 22.4 및 22.9도 2θ, ±0.2°의 모든 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특성화된다.
일부 실시 형태에서, 본 개시는 또한 하기 공정 A-C 중 어느 하나에 의해 생성될 수 있는 라이신염을 제공한다.
공정 A: 50℃에서 교반하면서, 23.93 mg의 화합물 FA를 400 μL의 이소부탄올에 용해시킨다. 25 μL의 1 M L-라이신/수용액(0.5당량)을 첨가하고, 50℃에서 반응시킨다. 대략 5분이면 침전이 나타난다. 다시 20분 동안 반응시키고, 반응 용액을 천천히 실온으로 냉각시킨다. 여과하여 샘플을 수집한다.
공정 B: 50℃에서 교반하면서, 24.00 mg의 화합물 FA를 400 μL의 이소부탄올에 용해시킨다. 50 μL의 1 M L-라이신/수용액(1 당량)을 첨가하고, 50℃에서 반응시킨다. 대략 13분 후 침전이 나타난다. 다시 15분 동안 반응시키고, 반응 용액을 천천히 실온으로 냉각시킨다. 여과하여 샘플을 수집한다.
공정 C: 478μL의 메탄올에 14.82 mg의 라이신을 첨가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 고체 샘플은 용해되지 않는다. 43.88mg의 화합물 FA를 첨가하여도, 용액은 여전히 혼탁하다. 실온에서 밤새 교반하고, 여과하여 고체 샘플을 얻는다.
본 개시의 일부 실시 형태는 또한 기타 아민염에 관한 것이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 화합물 FA의 트리알킬아민염을 제공한다. 이러한 트리알킬아민염은 약물 조성물에 직접 사용되거나, 또는 화합물 FA 또는 이의 염의 제조를 촉진할 수 있다. 예를 들어 실시예 2를 참조하기 바란다. 일부 실시 형태에서, 트리알킬아민염은 디이소프로필에틸아민염이다. 일부 실시 형태에서, 트리알킬아민염은 하기 구조로 표시되는 화합물 FA의 디이소프로필에틸아민염이다.
Figure pct00003
일부 실시 형태에서, 디이소프로필에틸아민염은 결정 형태이다. 일부 실시 형태에서, 상기 디이소프로필에틸아민염은 (1) 도 8a에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (2) 도 8a의 주피크(예를 들어, 상대적 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크)를 갖는 XRPD 패턴, 각도2θ, ±0.2°; (3) 도 8b에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 패턴; 또는 이들의 조합에 의해 특성화되는 고체 형태일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 또한 화합물 FA의 트로메타민염을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 트로메타민염은 결정형 또는 무정형 형태일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 트로메타민염은 (1) 도 5a의 두 패턴 중 어느 하나와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (2) 도 5a의 두 패턴 중 어느 하나의 주피크(예를 들어, 상대적 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상인 피크)를 갖는 XRPD 패턴, 각도2θ, ±0.2°; (3) 각각 도 5b 또는 5C에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 패턴; 또는 이들의 조합에 의해 특성화되는 고체 형태일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 또한 화합물 FA의 콜린염을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 상기 콜린염은 결정형 또는 무정형 형태이다. 일부 실시 형태에서, 상기 콜린염은 (1) 도 6a의 하부 추적선과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (2) 도 6a의 하부 추적선의 주피크(예를 들어, 상대적 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크)를 갖는 XRPD 패턴, 각도2θ, ±0.2°; (3) 각각 도 6b에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 패턴; 또는 이들의 조합에 의해 특성화되는 결정형이다. 주의해야 할 것은, 도 6a의 상부 XRPD 추적선은 콜린염의 무정형 형태를 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 본 개시는 또한 기타 유용한 각종 아민염, 예를 들어 아르기닌염 및 암모늄염을 제공한다.
합성 방법
본 개시의 일부 실시 형태는 또한 화합물 FA 또는 이의 염(예를 들어 아민염)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본원의 방법은 각 측면에서 유리하다. 예를 들어, 본원의 방법은 트립타민 화합물과 알데히드에 의해 화합물 FA를 형성하는 것을 허용하며, 알데히드 화합물 중의 카르복실산 작용기를 보호할 필요가 없다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 적합한 조건에서 트립타민 화합물
Figure pct00004
또는 이의 염을 알데히드
Figure pct00005
또는 이의 염과 반응시켜, 화합물 FA
Figure pct00006
또는 이의 염을 형성하는 것을 포함한다. Pictet-Spengler반응에 적합한 것으로 알려진 조건과 같은 다양한 조건들은 전환을 실현하는데 적합하다. 이러한 적합한 조건도 본원에서 예를 들어 설명하였다. 일부 실시 형태에서, 반응은 용매에서 가열하면서 진행될 수있다. 예를 들어 화합물 FA를 얻도록, 톨루엔에서 가열하면서(예를 들어 환류 온도에서) 진행된다.
일부 실시 형태에서, 화합물 FA의 아민염이 필요하다. 이러한 실시 형태에서, 상기 방법은 화합물 FA 또는 이의 염을 화합물 FA의 아민염으로 전환한 것을 더 포함한다. 통상적으로, 이러한 전환은 화합물 FA를 적합한 용매에 용해시켜 화합물 FA의 용액을 형성하고, 용액에 적정량의 아민(통상적으로 약 1:1의 몰비)을 첨가하는 것을 포함한다. 이후, 예를 들어 재결정을 통해 아민염을 얻을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물 FA를 적합한 용매(예를 들어, 메탄올 또는 이소프로판올)에 현탁 또는 부분 용해시켜 현탁액 또는 부분 용액을 형성할 수 있으며; 상기 방법은 상기 현탁액 또는 부분 용액에 적정량의 아민(통상적으로 약 1:1의 몰비)을 첨가하여 아민염을 형성하는 것을 포함할 수 있다.
예를 들어, 일부 실시 형태에서, 화합물 FA의 디이소프로필에틸아민염이 필요하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 화합물 FA 또는 이의 염을 디이소프로필에틸아민과 반응시켜 화합물 FA의 디이소프로필에틸아민염을 제공하는 것을 포함할 수 있다.
Figure pct00007
상기 디이소프로필에틸아민염은 결정 형태일 수 있다(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같다). 일부 실시 형태에서, 상기 디이소프로필에틸아민염은 화합물 FA 또는 화합물 FA의 메글루민염의 제조 및/또는 정제를 촉진시키는데 사용될 수 있다. 실시예 2에서 이러한 용법을 예시하였다.
일부 실시 형태에서, 화합물 FA의 메글루민염이 필요하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 화합물 FA 또는 이의 염을 메글루민과 반응시켜 화합물 FA의 메글루민염을 제공하는 것을 포함할 수 있다.
Figure pct00008
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 화합물 FA의 디이소프로필에틸아민염을 메글루민과 반응시켜 화합물 FA의 메글루민염을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 먼저, 디이소프로필에틸아민염을 중화시켜 화합물 FA을 형성한 다음, 메글루민과 반응시켜 메글루민염을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 추가적으로 메글루민염을 재결정시켜 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 I, II 또는 III을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 메글루민염은 무정형 형태, 또는 결정형 I, II 및/또는 III의 어느 하나와의 혼합물 중의 무정형 형태로 제조할 수 있다.
다양한 방법을 통해 트립타민 화합물을 얻을 수 있으며, 상기 방법은 어떤 특정된 합성 경로에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 하기 방법을 통해 상기 트립타민 화합물을 제조할 수 있으며, 상기 방법은 염기(예를 들어 트리알킬아민, 예를 들어 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 플루오로트리플레이트 화합물
Figure pct00009
를
Figure pct00010
와 반응시키는 것을 포함한다.
플루오로트리플레이트 화합물
Figure pct00011
도 다양한 방법을 통해 얻을 수 있으며, 상기 방법은 어떤 특정된 합성 경로에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 하기 방법을 통해
Figure pct00012
를 제조할 수 있으며, 상기 방법은 환원제(예를 들어 붕소 시약, 예를 들어 NaBH4)로
Figure pct00013
를 환원시켜 알코올
Figure pct00014
을 형성한 다음, 이 알코올을 트리플루오로메탄설포네이트 공여제(예를 들어 트리플루오로메탄술폰산 무수물)와 반응시켜
Figure pct00015
를 형성하는 것을 포함하고, 상기 반응은 일반적으로 염기(예를 들어 피리딘)의 존재하에서 진행된다. 트리플루오로메탄설포네이트 환원 및 전환하기 위한 기타 조건은 본 분야에서 알려진 이러한 전환을 위한 조건을 포함한다. 또는, 일부 실시 형태에서, 불소 화합물(예를 들어 HF/피리딘)의
Figure pct00016
에폭시드 개환을 통해 알코올
Figure pct00017
을 제조할 수 있다. 이 대체 방법의 하나의 예가 본원의 실시예 3에 예시되었다.
유사하게, 다양한 방법을 통해 알데히드 화합물
Figure pct00018
을 제조할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 하기 방법을 통해 상기 알데히드 화합물을 제조할 수 있으며, 상기 방법은 염기로 디클로로 화합물,
Figure pct00019
를 음이온 중간체로 전환하는 것을 포함하고, 상기 중간체는 이후 알데히드 공여제와 반응하여
Figure pct00020
, 또는 이의 염을 형성한다. 일반적으로, 사용되는 염기는 강염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드이다. 알데히드 공여제는 본 분야에서 알려진 것으로, 음이온 중간체와 반응하여 벤즈알데히드를 형성할 수 있는 모든 화합물을 포함할 수 있으며, 예를 들어 디메틸포름아미드를 본원에서의 알데히드 공여제로 사용할 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 방법과 실시예 2에 기재된 방법은 실질적으로 동일하다.
일부 실시 형태에서, 본 개시는 또한 본원의 임의의 방법을 통해 생산된 임의의 제품, 및 이러한 제품의 사용 방법에 관한 것이다.
약물 조성물
다양한 실시 형태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 염(예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 아민염), 및 임의로 선택되는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약물 조성물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 약물 조성물은 본 발명의 염(예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 아민염), 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본원에 기재된 약물 조성물은 증식성 질환(예를 들어, ER+ 유방암) 또는 ER과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 1종 이상의 본 발명의 염(예를 들어, 화합물 FA의 아민염, 예를 들어 결정형 I, II 또는 III인 화합물 FA의 메글루민염 또는 결정형A인 화합물 FA의 라이신염)을 포함하는 약물 조성물을 제공한다. 통상적으로, 약물 조성물은 치료 유효량의 1종 이상의 본 발명의 염(예를 들어, 결정형 I, II 또는 III인 화합물 FA의 메글루민염 또는 결정형A인 화합물 FA의 라이신염) 및 임의로 선택되는 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 1종 이상의 본원에 기재된 실질적으로 순수한 아민염을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 1종 이상의 결정형을 포함하며, 이는 결정형 I, II 또는 III인 화합물 FA의 메글루민염 또는 결정형A인 화합물 FA의 라이신염으로부터 선택된다.
일부 구체적인 실시 형태에서, 약물 조성물은 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 약물 조성물 중의 활성 성분은 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염을 포함할 수 있으며, 실질적으로 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염으로 구성되거나, 또는 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염으로 구성된다. 일부 실시 형태에서, 화합물 FA는 실질적으로 결정형 I로 약물 조성물에 존재하며, 예를 들어 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로, 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 화합물 FA가 결정형 I로 약물 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 실질적으로 어떤 기타 고체 형태의 화합물 FA, 예를 들어 기타 염 또는 기타 결정형도 포함하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 검출 불가능한 양의 유리산 형태의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 염 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 검출 불가능한 양의 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 염 형태의 화합물 FA을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 결정형의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 검출 불가능한 양의 결정형 I 이외의 결정형의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 약물 조성물에서 전체 화합물 FA의 중량은 모든 형태의 화합물 FA을 종합한 중량을 의미하며, 예를 들어 유리산 형태, 염, 결정형, 무정형 형태, 수화물, 용매화물 등을 포함하여, 유리산의 화합물 FA의 당량 중량으로 나타낸다. 주어진 약물 조성물 중 각종 서로 다른 형태의 중량백분율을 계산하기 위하여, 본 분야의 기술자는 각종 서로 다른 형태의 중량은 먼저 각자의 유리산 화합물 FA의 당량 중량으로 전환되고, 이후 본원에서 정의한 전체 화합물 FA의 중량으로 나눈다는 것을 알아야 한다.
일부 구체적인 실시 형태에서, 약물 조성물 중의 활성 성분은 결정형 I, 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 실질적으로 결정형 I, 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염 또는 이들의 혼합물로 구성되거나, 또는 결정형 I, 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염 또는 이들의 혼합물로 구성된다. 일부 실시 형태에서, 화합물 FA는 결정형 I 및 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염의 혼합물로 약물 조성물에 존재할 수 있으며, 예를 들어, 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 화합물 FA가 결정형 I 또는 무정형 형태로 약물 조성물에 존재한다.
일부 구체적인 실시 형태에서, 약물 조성물은 결정형 II인 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 약물 조성물 중의 활성 성분은 결정형 II인 화합물 FA의 메글루민염을 포함할 수 있으며, 실질적으로 결정형 II인 화합물 FA의 메글루민염으로 구성되거나, 또는 결정형 II인 화합물 FA의 메글루민염으로 구성된다. 일부 실시 형태에서, 화합물 FA는 실질적으로 결정형 II로 약물 조성물에 존재하며, 예를 들어, 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로, 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 화합물 FA가 결정형 II로 약물 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 실질적으로 어떠한 기타 고체 형태의 화합물 FA, 예를 들어 기타 염 또는 기타 결정형도 포함하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 검출 불가능한 양의 유리산 형태의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 염 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2%미만, 1% 미만 또는 검출 불가능한 양의 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 염 형태의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 결정형 II인 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 결정형의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2%미만, 1% 미만 또는 검출 불가능한 양의 결정형 II 이외의 결정형의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 약물 조성물 중의 활성 성분은 결정형 II, 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 실질적으로 결정형 II, 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염 또는 이들의 혼합물로 구성되거나, 또는 결정형 II, 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염 또는 이들의 혼합물로 구성된다. 일부 실시 형태에서, 화합물 FA는 결정형 II 및 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염의 혼합물로 약물 조성물에 존재할 수 있으며, 예를 들어, 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 화합물 FA는 결정형 II 또는 무정형 형태로 약물 조성물에 존재할 수 있다.
일부 구체적인 실시 형태에서, 약물 조성물은 결정형 III인 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 약물 조성물 중의 활성 성분은 결정형 III인 화합물 FA의 메글루민염을 포함할 수 있으며, 실질적으로 결정형 III인 화합물 FA의 메글루민염으로 구성되거나, 또는 결정형 III인 화합물 FA의 메글루민염으로 구성된다. 일부 실시 형태에서, 화합물 FA는 실질적으로 결정형 III으로 약물 조성물에 존재하며, 예를 들어, 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 화합물 FA가 결정형 III으로 약물 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 실질적으로 어떠한 기타 고체 형태(예를 들어 기타 염 또는 기타 결정형)의 화합물 FA도 포함하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 검출 불가능한 양의 유리산 형태의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 염 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2%미만, 1% 미만 또는 검출 불가능한 양의 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 염 형태의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 결정형 III인 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 결정형의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 검출 불가능한 양의 결정형 III 이외의 결정형의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 약물 조성물 중의 활성 성분은 결정형 III, 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 실질적으로 결정형 III, 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염 또는 이들의 혼합물로 구성되거나, 또는 결정형 III, 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염 또는 이들의 혼합물로 구성된다. 일부 실시 형태에서, 화합물 FA는 결정형 III 및 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염의 혼합물로 약물 조성물에 존재할 수 있으며, 예를 들어, 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 화합물 FA가 결정형 III 또는 무정형 형태로 약물 조성물에 존재할 수 있다.
통상적으로, 화합물 FA의 메글루민염(예를 들어, 결정형 I, II, III 및/또는 무정형 형태)을 포함하는 약물 조성물은 대량의 유리산 화합물 FA를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 본원의 상술한 약물 조성물은 메글루민염 및 유리산 형태의 혼합물(평형을 통해 존재할 수 있는 모든 양을 제외)을 더 포함할 수 있다.
기타 염, 예를 들어 본원에 기재된 화합물 FA의 어느 하나 이상의 기타 아민염, 예를 들어 화합물 FA의 L-라이신염(1:1 몰비)은, 본원에 기재된 화합물 FA의 메글루민염(예를 들어 결정형 I)과 유사하게 제조될 수 있다.
예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 결정형A인 화합물 FA의 L-라이신염을 포함할 수 있다. 일부 구체적인 실시 형태에서, 약물 조성물 중의 활성 성분은 결정형A인 화합물 FA의 L-라이신염을 포함할 수 있으며, 실질적으로 결정형A인 화합물 FA의 L-라이신염으로 구성되거나, 또는 결정형A인 화합물 FA의 L-라이신염으로 구성된다. 일부 실시 형태에서, 화합물 FA는 실질적으로 결정형A로 약물 조성물에 존재하며, 예를 들어, 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 화합물 FA가 결정형A로 약물 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 실질적으로 어떠한 기타 고체 형태(예를 들어 기타 염 또는 기타 결정형)의 화합물 FA도 포함하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 검출 불가능한 양의 유리산 형태의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 화합물 FA의 L-라이신염(1:1 몰비) 이외의 염 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 검출 불가능한 양의 화합물 FA의 L-라이신염(1:1 몰비) 이외의 염 형태의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 결정형A인 화합물 FA의 L-라이신염(1:1 몰비) 이외의 결정형의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 검출 불가능한 양의 결정형A 이외의 결정형의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 그러나, 일부 실시 형태에서, 약물 조성물은 무정형 형태의 화합물 FA의 L-라이신염(1:1 몰비)을 더 포함할 수 있다.
기타 염, 예를 들어 트로메타민염, 콜린염 등을 유사하게 제조할 수 있다.
통상적으로, 약물 조성물에는 유효량의 본 발명의 염(예를 들어 화합물 FA의 아민염, 예를 들어 결정형 I, II 또는 III인 화합물 FA의 메글루민염 또는 결정형A인 화합물 FA의 라이신염)이 함유된다. 특정 실시 형태에서, 유효량은 치료 유효량(예를 들어, 치료가 필요한 피험자의 증식성 질환을 치료하는 유효량)이다. 특정 실시 형태에서, 증식성 질환은 암, 예를 들어 ER+ 유방암이다. 특정 실시 형태에서, 상기 유효량은 예방 유효량(예를 들어, 예방이 필요한 피험자의 증식성 질환을 예방하고 및/또는 예방이 필요한 피험자의 증식성 질환을 완화하는 유효량)이다.
약리학 분야에서 알려진 모든 방법을 통해 본원에 기재된 약물 조성물을 제조할 수 있다. 통상적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 염을 담체 또는 부형제 및/또는 1종 이상의 기타 보조 성분과 조합하고, 이후, 필요 및/또는 희망하면, 원하는 단일 투여량 또는 다중 투여량의 단위로 제품을 성형, 및/또는 포장하는 것을 포함한다.
약물 조성물은 단일 단위 투여량 및/또는 복수의 단일 단위 투여량으로 제조, 포장 및/또는 대량 판매할 수 있다. "단위 투여량"은 소정 양의 활성 성분을 포함하는 약물 조성물의 분리량이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 피험자에게 투여되는 활성 성분의 투여량 및/또는 해당 투여량의 편리한 분량으로서, 예를 들어 해당 투여량의 1/2 또는 1/3이다.
본원에서 설명한 약물 조성물 중의 활성 성분, 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 모든 기타 성분의 상대적 양은 치료 대상의 신분, 크기 및/또는 상태에 따라 다르며, 추가적으로 조성물의 투여 경로에 따라 다르다. 상기 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본원의 약물 조성물의 제조에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 부형제는, 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 계면활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 접착제, 방부제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제 또한 조성물 내에 존재할 수 있다.
약물 조성물을 임의의 투여 경로, 예를 들어 경구 투여로 제형화할 수 있다. 통상적으로, 약물 조성물은 고체 제형이다. 그러나, 일부 실시 형태에서, 기타 제형, 예를 들어 액체, 현탁액 또는 반고체 제형을 사용할 수도 있다.
경구 투여용 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립제를 포함한다. 이 같은 고체 제형에서, 활성 성분은 적어도 하나의 불활성의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체(예를 들어 소디움 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트) 및/또는 (a) 예를 들어 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, (b) 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아와 같은 접착제, (c) 예를 들어 글리세롤과 같은 보습제, (d) 예를 들어 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, (e) 예를 들어 파라핀과 같은 지연제, (f) 예를 들어 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수촉진제, (g) 예를 들어, 세틸알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, (h) 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 (i) 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌글리콜 및 소듐라우릴설페이트와 같은 윤활제 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 완충제를 포함할 수 있다.
락토오스(lactose) 또는 유당(milk sugar)과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 이용하여 유사한 유형의 고체 조성물을 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로 사용한다. 장용 코팅제와 같은 코팅제와 셀 및 약리학 분야에서 널리 알려진 기타 코팅제로 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 제형을 제조할 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제(opacifying agent)를 포함할 수 있고, 이들은 선택적으로 지연된 방식으로, 활성 성분(들)만을 방출 또는 바람직하게는 장관(intestinal track)의 특정 부분에서 방출하는 조성물을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 락토오스(lactose) 또는 유당(milk sugar)과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 이용하여 유사한 유형의 고체 조성물을 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로 사용할 수 있다.
활성 성분(예를 들어, 본 발명의 염)은 상술한 바와 같은 1종 이상의 부형제로 마이크로 캡술화한 형태일 수 있다. 코팅제 및 셀(예를 들어 장용 코팅제, 방출 제어 코팅제 및 약물 제형 분야에서 널리 알려진 기타 코팅제)를 이용하여 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 제형를 제조할 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 성분은 적어도 하나의 불활성 희석제(예를 들어 수크로오스, 락토오스 또는 전분)와 혼합된다. 이러한 제형은 일반적인 관례에 따라 불활성 희석제 이외의 기타 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 기타 타정 보조제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제(opacifying agent)를 포함할 수 있고, 이들은 선택적으로 지연된 방식으로, 활성 성분(들)만을 방출 또는 바람직하게는 장관(intestinal track)의 특정 부분에서 방출하는 조성물을 가질 수 있다. 사용 가능한 캡슐화제의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본원에서 제공된 약학 조성물에 대한 설명이 주로 인간에 투여하기에 적합한 약학 조성물에 관한 것일지라도, 이 같은 조성물은 일반적으로 각종 동물에 투여하기에 적합하다. 조성물을 다양한 동물에 투여하기에 적합하게 만들기 위한, 인간에 투여하기에 적합한 약학 조성물의 개질은 잘 알려져 있으며, 통상의 지식을 가진 수의학 약리학자라면 통상의 실험에 의해 이 같은 개질을 설계 및/또는 실시할 수 있다.
본 개시의 염은 일반적으로 투여량 단위 형태로 제형화되어, 투여가 용이하고 투여량이 균일하도록 한다. 그러나, 본원에 기재된 조성물의 매일 총사용량은 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 의사에 의해 결정됨을 이해해야 한다. 모든 특정 피험자 또는 생물체에 있어서, 특정된 치료 유효량의 수준은 치료하고자 하는 질환 및 질환의 심각 정도; 사용되는 특정 활성 성분의 활성; 사용되는 구체적 조성; 피험자의 연령, 체중, 전체적인 건강 상황, 성별 및 음식; 사용되는 특정 활성 성분의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 지속 시간; 사용되는 특정 활성 성분과 병합 사용 또는 이와 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 널리 알려진 인자를 포함하는 다양한 인자에 의해 결정된다.
본 개시는 또한 키트(예를 들어 약물 팩)를 포함한다. 제공된 키트는 본원에 기재된 약물 조성물 또는 염 및 용기(예를 들어, 바이얼(vial), 앰풀(ampule), 병, 주사기 및/또는 디스펜서 패키지(dispenser package), 또는 기타 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제공된 키트는 선택적으로 본원에 개시된 약학 조성물 또는 본 개시의 염의 희석 또는 현탁을 위한 약학적 부형제를 포함하는 제2 용기를 더 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제1 용기 및 제2 용기에 제공되는 본 발명의 약물 조성물 또는 염이 조합되어 하나의 단위 제형을 형성한다.
특정 실시 형태에서, 본원에 기재된 키트는 제1 용기를 포함하고, 상기 제1 용기는 본 발명의 염 또는 본원에 기재된 약물 조성물을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본원에 기재된 키트는 필요한 피험자의 증식성 질환(예를 들어, ER+ 유방암) 치료, 및/또는 필요한 피험자의 증식성 질환 예방에 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 SERD는 스테로이드 호르몬(예를 들어 에스트로겐)과 관련된 질환 및/또는 병증의 치료에 사용될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본원에 기재된 키트는 키트 내에 포함된 화합물 또는 약물 조성물을 사용하기 위한 설명서를 더 포함한다. 본원에 기재된 키트는 또한 미국 식품의약국(FDA)과 같은 규제 기관이 요구하는 바와 같은 정보를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 키트에 포함된 정보는 처방 정보이다. 특정 실시 형태에서, 키트 및 설명서는 필요한 피험자의 증식성 질환 치료 및/또는 필요한 피험자의 증식성 질환 예방 방법을 제공한다. 본원에 기재된 키트는 1종 이상의 본원에 기재된 별개의 약제를 단독의 조성물로서 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 1종 이상의 별개의 약제는 1종 이상의 별개의 항증식제일 수 있으며, 본원의 염과 함께 동일하거나 또는 별개의 조성물에 포함될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항증식제는 CDK4/CDK6억제제, 예를 들어 팔보시클립일 수 있다.
치료 방법
본 발명의 염 및 본원에 기재된 약물 조성물은 증식성 질환 및/또는 스테로이드 호르몬(예를 들어 에스트로겐)과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. WO2017/136688에서 토론한 바와 같이, 그 내용은 인용을 통해 본원에 전체적으로 병합되며, 동일한 유형의 약물(예를 들어 풀베스트란트) 및 임상시험 중의 약물, 예를 들어 GDC-0810 및 AZD9496과 비교하면, SERD는 화합물 FA가 ER의 분해를 유도하여 ER+ 유방암 세포의 성장을 억제하고 더 좋은 인간 간세포 제거율을 나타낸다.
따라서, 일부 실시 형태에서, 본 개시는 또한 치료가 필요한 피험자의 증식성 질환 및/또는 스테로이드 호르몬(예를 들어 에스트로겐)과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 피험자에게 유효량(예를 들어, 치료 유효량)의 본 개시의 염(예를 들어 화합물 FA의 아민염, 예를 들어 결정형 I, II 또는 III인 화합물 FA의 메글루민염 또는 결정형A인 화합물 FA의 라이신염), 또는 본원에 기재된 약물 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 개시는 또한 예방이 필요한 피험자에게 증식성 질환 및/또는 스테로이드 호르몬(예를 들어 에스트로겐)과 관련된 질환을 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 피험자에게 유효량(예를 들어, 예방 유효량)의 본 개시의 염(예를 들어 화합물 FA의 아민염, 예를 들어 결정형 I, II 또는 III인 화합물 FA의 메글루민염 또는 결정형A인 화합물 FA의 라이신염), 또는 본원에 기재된 약물 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 상기 방법은 암의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 특정 실시 형태에서, 상기 암은 유방암이다. 특정 실시 형태에서, 상기 방법은 부인과 질환 또는 ER과 관련된 암, 예를 들어 난소암, 자궁경부암 또는 자궁내막암 및 유방암, 특히 ER+ 유방암의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 일부 실시 형태에서, 암(예를 들어, ER+ 유방암과 같은 유방암)은 에스트로겐 조절제(예를 들어 타목시펜 및/또는 아로마타제 억제제)에 대해 약물 내성이 있다.
특정 실시 형태에서, 본원에 기재된 방법은 피험자에게 별개의 약제, 예를 들어 별개의 항증식제를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 항증식제는 CDK4/CDK6억제제, 예를 들어 팔보시클립일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본원에 기재된 방법은 생체 샘플을 별개의 약제와 접촉시키는 것을 더 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본원에 기재된 방법은 조직을 별개의 약제와 접촉시키는 것을 더 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본원에 기재된 방법은 세포를 별개의 약제와 접촉시키는 것을 더 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본원에 기재된 방법은 방사선 요법, 면역 요법 및/또는 이식(예를 들어, 골수 이식)을 더 포함한다.
본 개시의 염 및/또는 조성물은 장내(예를 들어 경구), 비경구, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수강 내, 경막 내, 피하, 심실 내, 경피, 진피 내, 직장, 질 내, 복강 내, 국소(분말, 연고, 크림 및/또는 적제에 의한 국소) 경로를 포함한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 구체적으로 고려되는 경로로는 경구 투여, 정맥 내투여(예를 들어, 전신성 정맥 내 주사), 혈액 및/또는 림프 공급(lymph supply)을 통한 국부 투여 및/또는 변병 부위(affected site)로의 직접 투여 경로가 있다. 통상적으로, 가장 적합한 투여 경로는 약제의 성질(예를 들어, 위장관 환경에서의 안정성) 및/또는 피험자의 상태(예를 들어, 피험자가 경구 투여를 견딜 수 있는지 여부)를 비롯한 다양한 인자들에 의해 결정된다.
본 개시의 염 및/또는 조성물은 1종 이상의 증식성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 별개의 약제(예를 들어, 치료학적 및/또는 예방적 활성제)와 함께 투여될 수 있다. 상기 염 또는 조성물은 별개의 약제와 함께 투여될 수 있으며, 상기 별개의 약제는 치료가 필요한 피험자의 증식성 질환 치료 및/또는 예방이 필요한 피험자의 증식성 질환 예방 시 본 개시의 염 및/또는 조성물의 활성(예를 들어, 효력 및/또는 효능)을 개선하고, 생체 이용률을 개선하며, 안전성을 향상시키고, 약물 내성을 줄이며, 물질대사를 감소 및/또는 개선하고, 배설을 억제하고 및/또는 피험자, 생체 샘플, 조직 또는 세포 내 분포를 개변한다. 또한, 사용된 요법은 동일한 병증에 대해 목적하는 효과 및/또는 상이한 효과를 달성할 수 있음을 이해해야 한다. 특정 실시 형태에서, 본 개시의 염 및 별개의 약제를 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물은 화합물 및 별개의 약제 중 하나를 포함하지만 둘 모두를 포함하지는 않는 약학 조성물에서는 나타나지 않는 상승효과(synergistic effect)를 나타낸다.
본 개시의 염 또는 조성물은 1종 이상의 별개의 약제와 동시에, 그 이전 또는 그 이후에 투여될 수 있으며, 이는 예를 들어 증식성 질환을 치료 및/또는 예방하는 병용 요법으로서 유용할 수 있다. 약제는 치료학적 활성제를 포함한다. 약제는 또한 예방적 활성제를 포함한다. 약제는 약물 화합물(예를 들어, 미국 연방 규정집(CFR)에 규정된 미국 식품의약국에 의해 인간 또는 수의용으로 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당, 다당류, 핵단백질, 점액 단백질, 지질 단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 항체, 항체과 같은 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포와 같은 유기 소분자를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 별개의 약제는 증식성 질환을 치료할 수 있는 약제이다. 특정 실시 형태에서, 별개의 약제는 증식성 질환을 예방할 수 있는 약제이다. 특정 실시 형태에서, 별개의 약제는 규제 기관(예를 들어, 미국 FDA)에 의해 승인된 증식성 질환을 치료 및/또는 예방하는 약제이다. 상기 약제에 대해 결정된 투여량 및/또는 시간표에 따라 각각의 별개의 약제를 투여할 수 있다. 별개의 약제는 단일 투여량으로 서로 함께 및/또는 본 개시의 염 또는 조성물과 함께 투여되거나 또는 상이한 투여량으로 투여될 수도 있다. 실시 형태에서 특정 조합을 사용함에 있어서 본 개시의 염과 별개의 약제의 접합성 및/또는 실현하고자 하는 원하는 치료 및/또는 예방 효과를 고려해야 한다. 통상적으로, 별개의 약제를 단독으로 사용하지 않는 수준의 조합으로 별개의 약제를 사용하는 것이 바람직하다. 일부 실시예에서, 조합 사용하는 수준은 단독 사용하는 수준보다 낮다.
특정 실시 형태에서, 별개의 약제는 항증식제(예를 들어, 항암제, 예를 들어 면역 종양제(예를 들어, 항PD-1항체) 또는 세포(예를 들어, CAR-T세포))이다. 특정 실시 형태에서, 별개의 약제는 항혈관신생제(anti-angiogenesis agent), 항염증성제, 면역 억제제, 항세균제, 항바이러스제, 심혈관제, 콜레스테롤 저하제, 항-당뇨제, 항-알레르기제, 통증 완화제 또는 이들의 조합이다. 특정 실시 형태에서, 본 개시의 염 또는 약물 조성물은 표적화 요법(예를 들어, mTOR 신호 전달 경로 억제제), 세포 요법, 수술, 방사선 요법, 면역 요법 및 화학 요법(예를 들어, 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin))을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항암 요법과 함께 투여될 수 있다.
선택 가능한 실시 형태
실시 형태 1. (E)-3-(3,5-디클로로-4-((1R, 3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아크릴산("화합물 FA")의 아민염(예를 들어 약학적으로 허용 가능한 아민염):
Figure pct00021
실시 형태 2. 실시 형태 1에 기재된 아민염으로서, 예를 들어 결정형 또는 무정형 형태와 같은 고체 형태, 또는 이들의 혼합물인 메글루민염, 트리알킬아민염, 라이신염, 아르기닌염, 트로메타민염, 콜린염 또는 암모늄염이다.
실시 형태 3. 실시 형태 2에 기재된 아민염으로서, 하기 구조로 표시되는 화합물 FA의 메글루민염이다.
Figure pct00022
실시 형태 4. 실시 형태 3에 기재된 아민염으로서, 결정형 I의 메글루민염이며, (1) 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개)의 4.7, 9.1, 10.0, 17.6, 18.2, 19.0, 21.5 및 23.7도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 1개 이상(예를 들어 8개 이상, 12개 이상, 16개 이상 또는 20개 이상)의 4.7, 9.1, 10.0, 11.3, 13.0, 13.3, 13.5, 15.1, 16.4, 17.6, 18.2, 18.8, 19.0, 20.0, 20.4, 21.5, 22.4, 23.7, 23.9, 24.9 및 25.3도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 1a에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 1b에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차주사열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1)과 (4), (2)와 (4) 또는 (3)과 (4))을 특징으로 한다.
실시 형태 5. 실시 형태 3에 기재된 아민염으로서, 결정형 II의 메글루민염이며, (1) 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개)의 8.0, 12.0, 12.4, 16.1, 17.2, 19.7, 22.1, 22.5 및 23.9도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 1개 이상(예를 들어, 8개 이상, 12개 이상 또는 16개 이상)의 4.0, 8.0, 10.3, 12.0, 12.4, 14.7, 14.9, 15.5, 16.1, 17.2, 19.7, 20.8, 22.1, 22.5, 23.9, 24.5, 24.8 및 26.3도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 2a에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 2b에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차주사열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1)과 (4), (2)와 (4) 또는 (3)과 (4))을 특징으로 한다.
실시 형태 6. 실시 형태 3에 기재된 아민염으로서, 결정형 III의 메글루민염이며, (1) 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개)의 7.5, 10.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.6, 24.9 및 28.1도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 1개 이상(예를 들어 8개 이상, 12개 이상, 16개 이상, 20개 이상 또는 24개 이상)의 3.7, 6.4, 7.5, 10.2, 11.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 17.8, 20.3, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 22.8, 23.8, 24.6, 24.9, 25.5, 25.9, 26.5, 28.1, 30.9 및 31.4도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 3a에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 3b에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차주사열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1)과 (4), (2)와 (4) 또는 (3)과 (4))을 특징으로 한다.
실시 형태 7. 실시 형태 2에 기재된 아민염으로서, 화합물 FA의 L-라이신염이다.
실시 형태 8. 실시 형태 7에 기재된 아민염으로서, 결정형A의 L-라이신염이며, (1) 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 10.2, 13.0, 19.4, 20.9, 22.2, 22.4 및 22.9도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 1개 이상(예를 들어 4개 이상, 8개 이상, 10개 이상, 또는 전부)의 4.2, 10.2, 11.1, 13.0, 13.3, 19.4, 20.9, 22.2, 22.4, 22.9, 24.6및 31.7도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 4a에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 4b에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차주사열량계（DSC） 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1)과 (4), (2)와 (4) 또는 (3)과 (4))을 특징으로 한다.
실시 형태 9. 실시 형태 2에 기재된 아민염으로서, 하기 구조로 표시되는 화합물 FA의 디이소프로필에틸아민염이다.
Figure pct00023
실시 형태 10. 실시 형태 9에 기재된 아민염으로서, 결정 형태이다.
실시 형태 11. 실시 형태 2에 기재된 아민염으로서, 화합물 FA의 트로메타민염이다.
실시 형태 12. 실시 형태 11에 기재된 아민염으로서, 결정 형태이다.
실시 형태 13. 실시 형태 2에 기재된 아민염으로서, 화합물 FA의 콜린염이다.
실시 형태 14. 실시 형태 13에 기재된 아민염으로서, 결정 형태이다.
실시 형태 15. 실시 형태 2에 기재된 아민염으로서, 화합물 FA의 암모늄염 또는 아르기닌염이다.
실시 형태 16. 약물 조성물로서, 실시 형태 1-15 중 어느 하나에 기재된 아민염, 및 임의로 선택되는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
실시 형태 17. 증식성 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 필요한 피험자에게 유효량의 실시 형태 1-15 중 어느 하나에 기재된 아민염 또는 실시 형태 16에 기재된 약물 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
실시 형태 18. 실시 형태 17에 기재된 방법으로서, 상기 증식성 질환은 암이다.
실시 형태 19. 실시 형태 18에 기재된 방법으로서, 상기 암은 유방암 또는 부인과 질환 또는 암이다.
실시 형태 20. 실시 형태 18 또는 19에 기재된 방법으로서, 상기 암은 ER+ 유방암 또는 ER과 관련된 부인과 질환 또는 암이다.
실시 형태 21. 실시 형태 17-20 중 어느 하나에 기재된 방법으로서, 상기 피험자에게 유효량의 별개의 항증식제를 투여하는 것을 더 포함한다.
실시 형태 22. 실시 형태 21에 기재된 방법으로서, 상기 별개의 항증식제는 CDK4/CDK6억제제, 예를 들어 팔보시클립이다.
실시 형태 23. 화합물 FA 또는 이의 아민염을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은,
a) 적합한 조건에서, 트립타민 화합물
Figure pct00024
또는 이의 염을 알데히드
Figure pct00025
또는 이의 염과 반응시켜, 화합물 FA
Figure pct00026
, 또는 이의 염을 형성하는 것;
b) 선택적으로 화합물 FA 또는 이의 염을 화합물 FA의 아민염으로 전환하는 것을 포함한다.
실시 형태 24. 실시 형태 23에 기재된 방법으로서, 상기 아민염은 디이소프로필에틸아민염이고, 상기 방법은 화합물 FA 또는 이의 염을 디이소프로필에틸아민과 반응시켜 화합물 FA의 디이소프로필에틸아민염을 제공하는 것을 포함한다.
Figure pct00027
실시 형태 25. 실시 형태 23에 기재된 방법으로서, 상기 아민염은 메글루민염이고, 상기 방법은 화합물 FA 또는 이의 염을 메글루민과 반응시켜 화합물 FA의 메글루민염을 제공하는 것을 포함한다.
Figure pct00028
실시 형태 26. 실시 형태 25에 기재된 방법으로서, 화합물 FA의 디이소프로필에틸아민염을 메글루민과 반응시켜 화합물 FA의 메글루민염을 제공하는 것을 포함한다.
실시 형태 27. 실시 형태 23-26 중 어나 하나에 기재된 방법으로서, 상기 트립타민 화합물은 염기 존재 하에
Figure pct00029
과
Figure pct00030
을 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 제조된다.
실시 형태 28. 실시 형태 27에 기재된 방법으로서,
Figure pct00031
은 환원제로
Figure pct00032
를 환원시켜 알코올
Figure pct00033
를 형성한 다음, 상기 알코올을 트리플루오로메탄설포네이트 공여제와 반응시켜
Figure pct00034
를 형성하는 것을 포함하는 방법으로 제조된다.
실시 형태 29. 실시 형태 27에 기재된 방법으로서,
Figure pct00035
는,
Figure pct00036
를 불소 화합물(예를 들어, HF/피리딘)과 반응시켜 알코올
Figure pct00037
를 형성한 다음, 상기 알코올을 트리플루오로메탄설포네이트 공여제와 반응시켜
Figure pct00038
를 형성하는 것을 포함하는 방법으로 제조된다.
실시 형태 30. 실시 형태 23-29 중 어느 하나에 기재된 방법으로서, 상기 알데히드는 염기를 사용하여 디클로로 화합물
Figure pct00039
를 음이온 중간체로 전환하고, 이후 알데히드 공여제와 반응시켜
Figure pct00040
, 또는 이의 염을 형성하는 것을 포함하는 방법으로 제조된다.
정의
문맥상 명백히 다르지 않는 한, 본원에 기재된 임의의 실시 형태에서, 본원의 화합물/염은 주로(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 등) 그려 놓은 입체 이성질체（적용된다면）로 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 본원의 화합물 FA는 거울상 이성질체가 과량으로 85%를 초과(예를 들어, 90%ee 초과, 95%ee 초과, 또는 99%ee 초과)하는 거울상 이성질체 순도를 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본원의 화합물 FA는 비거울상 이성질체가 과량으로 85%를 초과(예를 들어, 90%de 초과, 95%de 초과, 또는 99%de 초과)하는 비거울상 이성질체 순도를 가질 수 있으며; 일부 실시 형태에서, 본원의 화합물 FA는 아크릴산 이중 결합에 대해서도 실질적으로 E 구성을 가질 수 있으며, 예를 들어 1% 미만 또는 검출 불가능한 Z 구성을 가진다.
본원에서 사용되는 "본 개시의 염"은 본원에 기재된 화합물 FA의 임의의 염을 의미하고, 바람직하게, 본원에 기재된 화합물 FA의 아민염은 고체 형태일 수 있으며, 예를 들어 1종 이상의 본원에 기재된 결정형(예를 들어, 결정형 I, II 또는 III인 화합물 FA의 메글루민염 또는 결정형A인 화합물 FA의 라이신염), 무정형 형태 또는 이의 임의의 혼합물이고, 무수물, 수화물 또는 용매화물일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본 발명과 관련된 양을 수식하는 용어 "대략"은 통상의 테스트 및 처리; 이러한 테스트 및 처리에서의 부주의한 오류; 본 발명에서 사용되는 성분의 제조, 공급원 또는 순도 상의 차이 등을 통해 발생할 수 있는 수치 변화를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "대략" 특정치는 해당 특정치도 포함하며, 예를 들어 약 10%는 10%를 포함한다. 용어 "대략"으로 수식되었는지 여부에 관계없이, 청구범위는 열거된 수량의 동등 형태를 모두 포함한다. 일 실시 형태에서, 용어 "대략"은 보고된 수치의 20% 이내를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 질환 또는 병증 및/또는 이와 관련된 증상을 해소, 감소 또는 개선하는 것을 의미한다. 배제하지 않았더라도, 질환 또는 병증의 치료는 상기 질환 또는 병증 및/또는 이와 관련된 증상을 완전히 해소할 필요가 없다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 등은 "예방적 치료"를 포함할 수 있으며, 이는 질환 또는 병증이 더 이상 발전하지 않았거나 또는 질환 또는 병증이 재발하지 않았으나, 위험 또는 경향이 존재하는 피험자의 질환 또는 병증이 더 이상 발전하거나 또는 이전에 통제되었던 질환 또는 병증이 재발하는 가능성을 낮추는 것을 의미한다. 용어 "치료" 및 동의어는 치료가 필요한 피험자에게 치료 유효량의 본 개시의 염을 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 질환 또는 병증(예를 들어 유방암, 예를 들어 ER+ 유방암)의 1종 이상의 증상을 개선하기에 충분한 치료제(예를 들어, 본 발명의 염 중의 어느 하나 이상의 염)의 양, 또는 질환 또는 병증의 출현 또는 발전을 방지하거나, 또는 질환 또는 병증의 소실 또는 치유를 유도하기 충분한 양을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "피험자"(본원에서는 "환자"로 대체 가능)는 치료, 관찰 또는 실험 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다. 본원에 기재된 임의의 실시 형태에서, 피험자는 사람일 수 있다.
실시예
실시예 1. 일반적인 방법
재료: 시작 재료, 시약, 용매 등은 일반적으로 상업적 경로를 통해 얻을 수 있다.
1 H NMR은 automated sample(B-ACS 120)가 장착된 Bruker Advance 300을 사용하여 수행된다.
분말 X선 회절(XRPD): X선 회절계(Bruker D8 advance)를 사용하여 고체 샘플을 검사한다. 시스템은 LynxEye 감지기가 장착되어 있다. X선의 파장은 1.5406Å이다. 3-40도 2θ에서 샘플을 스캔하고, 스텝 사이즈는 0.02° 2θ이다. 관 전압 및 전류는 각각 40 KV 및 40 mA이다.
편광 현미경 분석(PLM): PLM 분석은 Nikon Instruments Eclipse 80i에서 수행된다. 상기 이미지는 DS 카메라로 캡처되어 컴퓨터로 전송된다. 사진은 NIS-Elements D3.0 소프트웨어를 사용하여 처리한다.
TGA 분석: TGA 분석은 TA Instruments TGA Q500에서 수행된다. 샘플을 개방되어 있는 타르 처리된 알루미늄 팬에 놓고, 자동으로 무게를 측정한 다음, TGA로에 삽입한다. 샘플을 10℃/min의 속도로 최종 온도까지 가열한다.
DSC 분석: DSC 분석은 TA Instruments Q200에서 수행된다. 보정 표준은 인듐이다. 중량 샘플을 TA DSC팬에 넣고, 중량을 정확하게 기록한다. 질소(50 ml/min) 분위기에서 샘플을 10℃/min의 속도로 최종 온도까지 가열한다.
동적 수분 흡수 분석(DVS): DVS는 IGAsorp(영국 Hiden Isochema)를 사용하여 결정한다. 스텝 모드에서, 10-90%의 목표 RH 전체 주기로 샘플을 테스트한다. 10%RH의 증가량으로 분석한다.
HPLC 분석: 이하 대표적인 HPLC방법을 나타냈으며, 상기 방법은 예를 들어 본원의 염의 순도, 용해도 및 안정성을 분석하는데 사용될 수 있다.
Figure pct00041
실시예 2. (E)-3-(3,5-디클로로-4-((1R, 3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아크릴산메글루민의 제조
Figure pct00042
DMF(500 mL)에서 3,5-디클로로벤즈알데히드(250.0 g, 1.43 mol), 말론산(223.0 g, 2.14 mol) 및 피리딘(250 mL)의 혼합물을 30℃ 내지 75℃의 온도에서 반응이 완료될 때까지 가열한다. 이후 혼합물을 10 내지 20℃로 냉각시키고, 염산 용액(0.6N, 5L)을 첨가한다. 혼합물은 10 내지 20℃에서 6시간 동안 교반하여 여과한다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 40 내지 60℃에서 진공에서 건조시켜 1(281g, 90%수율)을 생성한다.
N2에서, -80 내지 -60℃에서, 1(50.0 g, 0.23 mol)의 THF(1 L) 용액에 LDA(2.0 M의 THF 용액, 290 mL)를 적가한다. 혼합물을 상기 온도 범위에서 0.5시간 동안 교반하고, 이후 DMF(42.0g, 0.58mol)를 천천히 첨가한다. 얻어진 혼합물을 -70 내지 -50℃에서 반응이 완료될 때까지 교반한다. 물(10mL) 및 염산(2.0M, 900mL)을 순차적으로 첨가한다. 유기층을 분리하고, NaCl수용액(5%, 250mL)으로 세척하며, 200mL로 농축시킨다. 잔여물에 DCM(50mL)를 첨가하고, 얻어진 슬러리를 20 내지 30℃에서 6시간 동안 교반하여 여과한다. 진공에서, 필터 케이크를 30 내지 40℃에서 건조시켜 2(36.1g, 64%수율)를 생성한다.
NaBH4(16.5 g, 0.44 mol)의 THF(120 mL)에서의 현탁액에 3(40.0 g, 0.33 mol)을 여러 부분으로 나누어 첨가하고, N2에서 반응 온도를 35 내지 45℃로 유지한다. 혼합물을 35 내재 45℃에서 반응이 완료될 때까지 교반한다. KHCO3수용액(20%, 80L) 및 DCM(400mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 여과한다. 유기층을 분리하고, NaCl수용액(20%, 200mL)으로 세척하며, 4Å분자체(24g) 상에서 건조 및 여과하여 조물질4의 DCM 용액을 생성한다. 4의 DCM 용액에 피리딘(52.7g, 0.67mol)을 첨가한 후, Tf2O(98.7g, 0.35mol)를 천천히 첨가하고, 반응 온도를 -10 내지 0℃로 유지한다. 혼합물을 0 내지 10℃에서 반응이 완료될 때까지 교반한다. 물(400mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하며, NaHCO3수용액(6.5%, 400mL) 및 NaCl수용액(20%, 200mL)으로 순차적으로 세척하고, 농축시켜 5(57.7g, 78%수율)를 생성한다.
6(20.0 g, 0.115 mol) 및 DIPEA(19.3 g, 0.149 mol)의 MeCN(200 mL) 용액에 5(40.0 g, 0.178 mol)를 첨가하고, N2에서, 혼합물을 65 내지 75℃에서 반응이 완료될 때까지 가열한다. 진공에서 반응 혼합물을 20 내지 30℃에서 농축시킨 다음, EtOAc(300mL)를 첨가한다. NaHCO3수용액(6.5%, 200L), 물(2Х100L)로 얻어진 혼합물을 세척하고, 농축시킨다. -5 내지 5℃에서, 조잔여물에 MeCN(40mL) 및 EtOAc(20mL)를 첨가한 다음, 염화수소 용액(4.0M의 EtOAc 용액, 40mL)을 첨가한다. 혼합물을 -5 내지 5℃에서 8시간 동안 교반하여 여과한다. EtOAc(65L)로 필터 케이크를 세척하고, 진공에서 50 내지 65℃에서 건조시켜 7(23.9g, 73%수율)을 생성한다.
7(12.8g, 0.045mol)의 톨루엔(250mL)에서의 현탁액에 Na2CO3수용액(13%, 208g)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한다. 유기층을 분리한다. 유기층에 DIPEA(3.64g) 및 2(10g, 0.041mol)를 첨가하고, N2에서 혼합물을 100 내지 120℃에서 반응이 완료될 때까지 가열한다. 혼합물을 45-55℃로 냉각시킨 다음, 8의 시드 결정 및 EtOAc(200mL)를 첨가한다. 추가 양의 EtOAc(2Х250mL)를 슬러리로 증류시키는 것을 통해 용매를 톨루엔에서 EtOAc로 전환킨 다음, DIPEA(5.2g)를 첨가한다. 슬러리를 15 내지 25℃에서 12시간 동안 교반하여 여과한다. EtOAc(28mL) 및 톨루엔(12mL)의 혼합 용매로 필터 케이크를 세척하고, 진공에서 35 내지 45℃에서 건조시켜 8(18.0g, 73%수율)을 생성한다.
8(17.5g, 0.029mol)의 EtOAc(315mL)에서의 현탁액에 구연산 수용액(1.5%, 226mL)을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 각 층을 분리한다. 유기층을 구연산 수용액(0.1%, 262mL), 물(2Х175mL)로 세척하고, 35mL의 저부피로 농축시킨다. 농축액에 메탄올(210 mL)을 첨가한 다음, 메글루민 수용액(20%, 26.2 g) 및 9의 시드 결정을 첨가한다. 혼합물을 15 내지 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 추가 양의 메글루민 수용액(20%, 8.8g)을 첨가한다. 이후, 혼합물을 15 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하여 여과한다. MeOH 및 물의 혼합 용액(6:1, 70 mL)으로 필터 케이크를 세척하고, 진공에서 46 내지 65℃에서 건조시켜 9(15.2 g, 78%수율)를 얻으며, 이는 결정형 I이다. HRMS시스템은 [M + H]+의 이온 피크: m/z 475.1348를 나타낸다.
하기 표는 9의 양성자 NMR 및 이의 할당을 나타낸다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
*참조 DMSO-d6, δ= 2.50 ppm
※s: singlet; d: doublet; t: triplet; m: multiplet; dd: 2개의 doublet; td: 3개의 doublet; brs: 넓은 singlet;
brd: 넓은 doublet
8의 시드 결정을 제조하는 단계: 7(128g, 0.45mol)의 톨루엔(2.5L)에서의 현탁액에 Na2CO3수용액(13%, 2080g)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한다. 유기층을 분리한다. 유기층에 DIPEA(36.4g) 및 2(100g, 0.41mol)를 첨가하고, N2에서 혼합물을 100 내지 120℃에서 반응이 완료될 때까지 가열한다. 상기 혼합물을 45-55℃로 냉각시킨다. 추가 양의 EtOAc(2Х2.5L)를 슬러리로 도입하여 톨루엔 증류를 수행한 다음, DIPEA(52g)를 첨가한다. 슬러리를 15 내지 25℃에서 12시간 이상 교반하여 여과한다. EtOAc(280mL) 및 톨루엔(120mL)의 혼합물로 필터 케이크를 세척하고, 진공에서 35 내지 45℃에서 건조시켜 8(180.5g, 73%수율)을 생성하며, 시드 결정으로 사용된다. 8의 결정형의 대표적 XRPD 및 DSC 패턴은 도 8a 및 8b에 도시되었다.
9의 시드 결정을 제조하는 단계: 8(8.7g, 0.014mol)의 EtOAc(157mL)에서의 현탁액에 구연산 수용액(1.5%, 112mL)을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 각 층을 분리한다. 구연산 수용액(0.1%, 130mL), 물(2Х87mL)로 유기층을 세척하고, 약 17mL의 저부피로 농축시킨다. 농축물에 메탄올(104mL)을 첨가한 다음, 메글루민 수용액(20%, 13.0g)을 첨가한다. 상기 혼합물을 15 내지 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 추가 양의 메글루민 수용액(20%, 4.4g)을 첨가한다. 이후, 혼합물을 15 내지 25℃에서 16시간 이상 교반하여 여과한다. MeOH 및 물(6:1, 35mL)의 혼합물로 필터 케이크를 세척하고, 46 내지 65℃에서 진공 건조시켜 9(7.6g, 수율78%)을 생성하며, 시드 결정(결정형 I)으로 사용된다.
실시예 3. 2-플루오로-2-메틸프로판-1-올을 제조하는 대체 방법
Figure pct00046
N2에서 10(1.0당량)의 MTBE(10 V) 용액을 -20℃±5℃로 냉각시킨다. Olah시약(2.0 당량)을 시스템에 적가하고, 혼합물의 온도을 -10℃ 이하로 유지한다. 첨가 후, 반응을 25℃±5℃로 가온하고, 동일한 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반한다. 이후, H2O(10V)을 천천히 첨가하여 반응을 급냉시킨다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3(3V) 및 염수(3V)로 세척한 다음, MgSO4 건조를 거친다. 여과 후, 여액을 조심스럽게 농축시켜, 원하는 알코올 4를 얻으며, 이는 담황색 액체로서, 추가로 정제할 필요 없이 다음 단계에 사용할 수 있다.
실시예 4. 화합물 FA, (E)-3-(3,5-디클로로-4-((1R, 3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아크릴산의 고체 상태 특성화
화합물 FA를 제조하는 단계: 7(33.4 g, 0.12 mol)(실시예 2 참조)의 톨루엔(575 mL)에서의 현탁액에 Na2CO3수용액(13%, 540 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반한다. 각 층을 분리한다. 유기층에 2(25g, 0.10mol)(실시예 2 참조)를 첨가하고, N2에서 혼합물을 100 내지 120℃에서 반응이 완료될 때까지 가열한다. 혼합물을 약 25mL로 농축시킨 다음, MTBE(250mL) 및 헵탄(250mL)을 첨가하고, 여과한다. 필터 케이크를 진공에서 35 내지 45℃에서 건조시켜, 화합물 FA(30.6 g, 64%의 수율)을 생성한다.
본 실시예는 1 H NMR, LCMS, XRPD, PLM, TGA, DSC 및 DVS를 통해 상기 획득한 고체 상태의 화합물 FA를 분석하였다.
1H NMR 및 TGA 프로파일은 잔류 용매가 있음을 보여주었다. XRPD 패턴 및 PLM사진은 샘플이 낮은 결정도를 가진 결정임을 보여주었다. LCMS 분석 결과, 순도는 97.11%(254nm, 면적백분율)이다. TGA 프로파일에서, 분해 전 중량 손실은 약 1.58% 및 2.39%였다. DSC 패턴에서 흡열 피크가 관찰되었고, 개시 온도는 142.17℃였다. 이에 기반하면, 샘플은 용매화물이어야 한다. 대표적인 XRPD 및 DSC 패턴은 도 7a 및 7b에 각각 도시되었다.
DVS 결과, 80%RH에서 약 1.7%의 수분을 흡수하였다. DVS 테스트 후, 샘플의 XRPD 패턴은 변화가 없었다. 도 7a를 참조하기 바란다.
실시예 5. 염의 선별
12종의 용매를 사용하여 96웰 플레이트에서 15종의 산 및 10종의 염기로 화합물 FA에 대해 염의 선별을 수행하였다. 15종의 산과 염을 형성할 수 없으나, NaOH, KOH, L-아르기닌, L-라이신, 암모니아수, 메글루민 및 콜린 하이드록사이드를 포함하는 몇 가지 염기와 염을 형성할 수 있다. 테스트한 15종의 산은 염산, 인산, 황산, L-타타르산, 브롬화수소산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 구연산, 메탄설폰산, 벤조산, 벤젠설폰산, 숙신산, 말레산, L-락트산 및 말론산이다. 테스트한 염기는 NaOH, KOH, L-아르기닌, L-라이신, 암모니아수, 니코틴아미드, 메글루민, 트로메타민, 콜린 하이드록사이드 및 글루타민이다. 선별 실험에서 테스트한 용매는 메탄올, 아세토니트릴, 에탄올, MTBE, IPA, 아세톤, 2-부타논, 물, 이소부탄올, EtOAc, THF 및 이소프로필아세테이트이다.
간단하게 말하면, 산의 경우, 적정량의 15종의 산을 메탄올로 용해시켜, 농도가 0.1 M인 용액을 제조한다. 약 420 mg의 화합물 FA를 메탄올에 용해시켜, 농도가 30 mg/ml인 용액을 제조한다. 이후, 화합물 FA의 용액을 96웰 플레이트의 15 * 8웰에 할당한다. 각 웰에는 100μL의 화합물 FA의 용액을 함유한다. 각 행에 65μL의 각종 산 용액을 첨가하되, H2SO4산은 32.5μL를 첨가한다. 건조 후, 200μL의 8종의 테스트 용매를 A-O행의 제1-8열에 첨가한다. 웰을 핀홀이 있는 필름으로 덮고, 실험실의 흄후드를 조작하는 환경 조건에서 증발시킨다. XRPD, 1H NMR 등을 통해 얻어진 일부 고체 샘플을 분석하였다.
염기의 경우, 적정량의 10종의 염기를 메탄올 또는 메탄올과 물의 혼합물로 용해시켜, 농도가 0.1 M인 용액을 제조한다. 적정량의 화합물 FA를 아세톤으로 용해시켜, 농도가 30 mg/mL인 용액을 제조한다. 이후, 화합물 FA의 용액을 96웰 플레이트의 10 * 12웰에 할당한다. 각 웰은 100μL의 화합물 FA의 용액을 포함한다. 65μL의 각종 염기 용액을 각 행에 첨가한다. 건조 후, 200μL의 12종의 용매를 10행의 1-12열에 첨가한다. 웰을 핀홀이 있는 필름으로 덮고, 차광하며, 질소 가스 조건에서 증발시킨다. XRPD 및 1H NMR을 통해 얻어진 일부 고체 샘플을 측정한다.
산을 사용하여 염의 선별을 수행한 결과
건조 후, 96웰 플레이트 중의 대부분 샘플은 끈적이거나 유리질이었다. F, G, I 및 L행에는 고체가 없었다. XRPD 및 1H NMR을 통해 고체 샘플을 분석하였다. 또한 1H NMR을 통해 F1, G1, I8 및 L5를 분석하였다. 화합물 FA와 비교하면, 모든 1H NMR 패턴은 모두 화학적 이동 변화가 없었다. 따라서, 테스트 조건에서, 화합물 FA는 모든 15종의 산과 염을 형성할 수 없다는 결론을 얻었다.
염기를 사용하여 염의 선별을 수행한 결과
10종의 염기가 96웰 플레이트에서 화합물 FA의 염을 선별하는데 사용되었다. 건조 후, C, D, F, H 및 K행에서 고체 샘플이 나타났다. A 및 B행의 샘플은 유리질이었다. E행 및 G행에서, 모든 웰은 모두 유리질이었으며, E10 및 G10만 반고체 상태였다. L행에서, 모든 웰은 모두 유리질 또는 유질이었으나, L10은 황색 및 백색 분말의 혼합물이었다.
XRPD를 통해 고체 샘플을 분석하고, NMR를 통해 각 행의 하나의 샘플을 분석하였다. 결과, 화합물 FA는 NaOH, KOH, L-아르기닌, L-라이신, 암모니아수, 메글루민, 트로메타민 및 콜린 하이드록사이드와 염을 형성하였다.
실시예 5의 96웰 플레이트 선별의 초기 결과에 따라, 9종의 염기와 화합물 FA를 구비한 소규모 확장 실험을 테스트하였다. L-라이신염 및 메글루민염을 얻었고, 이후 용해도 및 안정성 연구를 위해 확장하였다(실시예 7 참조). 다형체 선별에서 얻은 메글루민염의 고체 형태를 추가로 연구하였으며, 실시예 6을 참조하기 바란다. 소규모 확장 조건에서, L-아르기닌, 암모니아수, MgCl2 및 CaCl2를 사용하여 결정 고체를 얻지 못하였다. 화합물 FA는 트로메타민, 콜린 하이드록사이드와 염을 형성하였고, 둘 다 용매화물이어야 한다(실시예 8 및 9 참조). 테스트하는 조건에서, 화합물 FA는 글루타민과 염을 형성하지 않았다.
실시예 6. 화합물 FA의 메글루민염의 다형체 및 상호 전환
화합물 FA의 메글루민염을 제조하여, 다형체 선별을 위한 초기 물질(결정형 I)로 사용하였다. 용매 결정, 침전, 슬러리, 증발 및 확산 방법과 같은 다양한 결정화 방법을 통해, 단일 및 이원 용매 혼합물을 사용하여 선별을 수행하였다. 기타 결정형을 탐구하기 위하여 열 처리 및 기계적 처리도 수행하였다.
X선 분말 회절계(XRPD), 시차주사열량계(DSC), 열중량 분석계(TGA) 및 편광 현미경(PLM)을 사용하여 얻어진 고체 샘플을 특성화하였다.
선별에서 두 가지 결정형(결정형 I, II) 및 이수화물을 감정 및 제조하였다. 실온 및 60℃에서 물 및 IPA에서 상이한 형태 및 이수화물의 상호 전환을 연구하였다. 결과, 실온에서, 이수화물은 물에서 가장 안정되고; IPA(실온 및 60℃) 및 60℃의 물에서, 결정형 I은 가장 안정된 결정형이다. 또한, 결정형 I의 결정형은 92.5%RH에서 10일 보관 후에도 여전히 변하지 않았다.
실시예 6A. 메글루민염의 결정형 I
결정형 I의 제조: 실온에서 교반하면서, 1.08536 g의 메글루민을 50 mL의 메탄올에 첨가한다. 별도의 30 mL의 메탄올을 첨가하여 20분 동안 교반하면, 고체 샘플은 거의 용해된다. 2.6g의 화합물 FA를 첨가하면, 용액이 맑아진다. 25분 후 침전이 나타난다. 1시간 후 현탁액을 농축하여 건조시킨다. 20 mL의 IPA를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 이후, 30mL의 IPA를 첨가하여 2시간 동안 교반한다. 여과하여 샘플을 수집한다. 특성화한 후, 샘플을 다형체 선별의 시작 재료로 사용한다.
결정형 I의 물리적 처리: 결정형 I의 메글루민염을 2분 동안 및 5분 동안 연마한다. 연마 후, 결정도가 낮아지나, 결정형은 여전히 결정형 I이다.
결정형 I의 특성화: 샘플은 봉상의 결정이다. TGA 및 DSC 패턴에 의하면, 분해 전 중량 손실은 약 0.2%이고, 흡열 피크의 개시 온도는 224.83℃이다. 해당 샘플은 결정형 I로 명명된다. 대표적인 XRPD 및 DSC 패턴은 도 1a-1b에 도시하였다. XRPD피크표는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
표 1. 결정형 I의 XRPD피크표.
Figure pct00047
Figure pct00048
실시예 6B. 메글루민염 형태의 결정형 III
이수화물의 제조: 60℃에서 교반하면서, 약 60 mg의 메글루민염(결정형I)을 3 mL의 메탄올에 용해시킨다. 6 mL의 물을 첨가하고, 60℃에서 30분 동안 교반한다. 맑은 용액을 천처히 실온으로 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반한다. 침전이 발생하지 않았다. 1mL의 물을 첨가하여 다시 밤새 교반하면, 고체 샘플이 나타나고 여과하여 수집한다. 40℃에서 4h 건조시킨 후, XRPD에 의하면 대부분 샘플은 무수(결정형 II)로 변한다. 물에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 건조시켜, 이수화물을 제조한다.
대체 가능하게, 용매/반용매 침전법을 사용하여 이수화물 형태를 제조할 수 있다. 예를 들어, 60℃에서 교반하면서, 약 20 mg의 메글루민염을 1 mL의 메탄올에 용해시킨다. 2 mL의 물을 첨가하고, 60℃에서 20분 동안 교반한다. 천천히 실온으로 냉각시킨다. 먼저 용액이 맑아진다. 실온에서 밤새 교반하면 침전이 발생한다. 해당 첨전으로부터 얻은 결정형은 이수화물이다.
XRPD, TGA 및 DSC를 통해 샘플을 테스트한다. 분해 전 중량 손실은 약 6.824%이다. DSC 패턴에서, 2개 흡열 피크가 있으며, 개시 온도는 63.4℃ 및 176.4℃이다.
이수화물의 특성화: 대표적인 XRPD 및 DSC 패턴은 도 3a-3b에 도시되었다. XRPD피크표는 하기 표2에 나타낸 바와 같다.
표 2. 이수화물 메글루민염의 XRPD피크표
Figure pct00049
실시예 6C. 메글루민염의 결정형 II
결정형 II의 제조: 이상 제조된 이수화물을 60℃에서 5시간 건조시킨 후, 40℃에서 밤새 건조시킨다. 즉시 XRPD, TGA 및 DSC를 통해 샘플을 테스트한다. 건조 샘플의 XRPD 패턴은 결정형 I 및 이수화물(도 2a)과 다르다. TGA 및 DSC에 의하면, 분해 전에 중량 손실이 없었고, DSC 패턴에는 2개의 흡열 피크(도 2b)가 있다. 샘플의 용융점은 174.13℃이다. 개시 온도는 43.41℃이고, 엔탈피가 3.999 J/g인 작은 흡열 피크가 탈용매화 피크여야 한다. DSC테스트 동안 물을 거의 흡수하지 말아야 한다. 용융점이 174.13℃인 샘플은 결정형 II로 불린다. 해당 샘플은 상호 전환 연구에 사용된다.
결정형 II의 특성화: 대표적인 XRPD 및 DSC 패턴은 도 2a-2b에 도시되었다. XRPD피크표는 하기 표 3에 나타낸 바와 같다.
표 3: 결정형 II의 XRPD피크
Figure pct00050
Figure pct00051
실시예 6D. 메글루민염의 결정형 상호 전환 연구
상호 전환 연구: IPA 또는 물에서 동일한 양의 서로 다른 형태의 고체를 혼합하는 것을 통해 상호 전환 연구를 각각 진행한다. 현탁액을 실온 및 60℃에서 몇일 교반하고, 그 동안 현탁액을 여과하여 XRPD를 통해 분석한다.
서로 다른 물질을 사용하여, 온도 및 용매의 8가지 조건에서 상호 전환 연구를 진행한다. 결과, 이수화물은 실온의 물에서 가장 안정적인 결정형이고, 결정형 I는 60℃의 물 및 IPA에서 가장 안정적인 결정형이다.
표 4는 모든 조건 및 결과를 열거하였다.
표 4. 상호 전환 연구 결과.
Figure pct00052
실시예 6E. 메글루민염의 결정형 안정성 연구
결정형 I의 92.5%RH에서 10일 동안의 고체 안정성 테스트: 약 20 mg의 메글루민염의 결정형 I을 25℃/92.5%RH의 조건에서 10일 동안 방치한다. 10일째, XRPD를 통해 샘플을 분석한다.
결과, 메글루민염의 결정형 I은 10일 후 변하지 않았다. 대표적인 XRPD 패턴은 도 1c에 도시되었다.
결론. 화합물 FA의 고체 상태의 메글루민염을 제조하여, 다형체 선별의 초기 원료(결정형 I)로 사용하였다. 선별에서 두 가지 결정형(결정형 I, II) 및 이수화물을 감정 및 제조하였다. 실온 또는 60℃에서 물 및 IPA에서 서로 다른 형태 및 이수화물의 상호 전환 연구를 진행하였다. 결과, 이수화물은 실온의 물에서 가장 안정적이고, 결정형 I은 IPA(실온 및 60℃) 및 60℃의 물에서 가장 안정적이다. 또한, 메글루민염의 결정형 I은 92.5%RH에서 10일 보관 후 변하지 않았다.
실시예 7. L-라이신염 및 메글루민염을 제조하여 용해도 및 안정성 테스트에 사용한다.
라이신염: 교반하면서 50℃에서 239.8mg의 화합물 FA를 4.5mL의 이소부탄올에 용해시킨다. 0.52mL의 1M L-라이신/수용액을 첨가한다. 대략 15분 후 침전이 나타난다. 50℃에서 약 1시간 동안 교반 반응시킨다. 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체 샘플을 수집하며, 진공에서 60℃에서 밤새 건조시킨다. 얻어진 라이신염은 결정형A이다. 대표적인 XRPD 및 DSC 패턴은 도 4a-4b에 도시되었다. XRPD피크표는 하기 표 5에 나타낸 바와 같다.
표 5. 결정형A의 L-라이신염의 XRPD피크
Figure pct00053
Figure pct00054
메글루민염: 실온에서 교반하면서 237.92 mg의 화합물 FA를 5 mL의 IPA에 용해시킨다. 이후, 10mL의 0.05M메글루민/메탄올 용액을 첨가한다. 약 25분 후 침전이 발생한다. 실온에서 3시간 동안 교반 반응시킨다. 여과하여 고체 샘플을 얻고, 60℃에서 밤새 진공 건조시킨다. 분석에 의하면 얻어진 메글루민염은 결정형 I이다.
용해도 테스트: 약 20 mg의 화합물 FA, L-라이신염 및 메글루민염의 무게를 달아 작은 병에 넣고, 3 mL의 pH1.2 또는 pH 6.8완충액을 첨가하여 포화 용액을 제조한다. 모든 현탁액은 실온에서 200 rpm의 속도로 24시간 동안 흔든다. 30분 및 24시간 후, 샘플 용액을 여과하고 HPLC를 통해 분석하여 용해도를 결정한다. 24시간 후, 나머지 고체를 수집하고 XRPD를 통해 측정한다.
안정성 테스트: 약 20mg의 화합물 FA, L-라이신염 및 메글루민염의 무게를 달아 작은 병에 넣고, 40℃/75%RH의 조건에서 8일 동안 방치한다. 0일째 및 8일째에, 아세토니트릴/물(1/1)을 사용하여 고체 샘플을 용해시켜, 농도가 0.2 mg/mL인 용액을 제조한다. HPLC를 통해 샘플 용액을 분석하고, XRPD를 통해 고체 샘플을 검사한다.
용해도 테스트 결과
30분 및 24시간 후, pH 1.2 및 pH 6.8의 완충 용액에서 화합물 FA, L-라이신염 및 메글루민염의 용해도를 테스트하였다. XRPD를 통해 24시간 후 나머지 고체 샘플을 분석하였다. HPLC 결과, 테스트한 3개 샘플은 pH 1.2 완충 용액에서 불안정하였다.
불순물 및 주피크 면적의 총합을 통해 용해도를 계산하였다. 모든 용해도 결과는 표 6에 열거하였다. 30분 및 24시간 후, 테스트한 두 가지 염의 용해도는 모두 화합물 FA보다 훨씬 높았다. XRPD 분석 결과, L-라이신염은 무정형으로 변했고, 화합물 FA 및 메글루민염의 결정도는 낮아졌다. 1H NMR 분석에 의하면, pH 1.2 완충액에서 분해가 발생했고, pH6.8 완충액에서 해리가 발생했다.
표 6. 라이신염, 메글루민염 및 화합물 FA의 용해도
Figure pct00055
불순물 및 주피크 면적의 합으로 pH1.2의 용해도를 계산한다.
고체 안정성 테스트 결과
40℃/75%RH에서 8일 보관 후, HPLC 및 XRPD를 통해 화합물 FA, L-라이신염 및 메글루민염의 고체 안정성을 테스트하였다. HPLC결과(표 7), 뚜렷한 분해가 발생하지 않았고, 두 가지 테스트 염의 순도가 더 높았다. 40℃/75%RH에서 8일 보관 후, XRPD 패턴은 변하지 않았다. 화합물 FA, L-라이신염 및 메글루민염은 40℃/75%RH에서 물리적 및 화학적으로 모두 8일 동안 안정했다.
표 7. 라이신염, 메글루민염 및 화합물 FA의 안정성
Figure pct00056
결론
결정 L-라이신염 및 메글루민염(이수화물 및 무수물)을 성공적으로 제조하였고, 1H NMR, XRPD, DSC, TGA 및 DVS를 통해 특성화하였다. 각종 염의 고체 상태의 특성을 비교함으로써, 용해도/고체 안정성 테스트를 통해, L-라이신염(결정형A) 및 무수 메글루민염(결정형 I)을 선택하여 유리산과 함께 추가적으로 평가하였다.
용해도 테스트에서, 30분 및 24시간 후, 두 가지 염은 화합물 FA보다 훨씬 높은 용해도를 나타냈다. 화합물 FA 및 염은 pH 1.2의 완충액에서 전부 분해되었다. 고체 안정성 평가에서, L-라이신염 및 메글루민염은 40℃/75%RH의 조건에서 물리적 및 화학적으로 모두 8일 동안 안정했다. 이들의 순도는 화합물 FA보다 높았다.
실시예 8. 화합물 FA, (E)-3-(3,5-디클로로-4-((1R, 3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아크릴산의 트로메타민염의 제조
두 가지 조건에서 트로메타민염을 제조하였다.
한 가지 조건에서는, 실온에서 교반하면서, 23.73 mg의 화합물 FA를 500 μL의 0.1 M 트로메타민/메탄올 용액에 용해시킨다. 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 농축 건조시켜, 끈적한 생성물을 얻었다. 200 μL의 에틸아세테이트를 첨가하여, 끈적한 샘플을 용해시킨다. 400 μLn-헵탄을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 여과하여 샘플을 수집한다.
다른 한 가지 조건에서는, 50℃에서 교반하면서 23.99mg의 화합물 FA를 800μL의 아세토니트릴에 용해시킨다. 50 μL의 1 M 트로메타민/수용액을 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시키고 약 300 μL로 농축시키면, 고체 샘플이 나타난다. 약 1.75시간 교반한 후, 여과하여 샘플을 얻는다.
두 가지 샘플을 모두 1H NMR, XRPD, TGA 및 DSC를 통해 특성화한다. XRPD 및 1H NMR에 의하면 잔류 용매와의 결정염이 형성된다. 에틸아세테이트/n-헵탄에서 얻은 샘플은, 약 3.8%의 중량 손실 및 117.4℃에서의 흡열 피크가 관찰되었다. ACN에서 생성된 샘플은, 5.4%의 중량 손실 및 3개의 흡열 피크가 검출되었다. 이들은 모두 용매화물이다. 대표적인 XRPD 및 DSC 패턴은 도 5a-5c에 도시되었다.
실시예 9. 화합물 FA, ((E)-3-(3,5-디클로로-4-((1R, 3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아크릴산의 콜린염의 제조
아세토니트릴 및 MTBE를 용매로 하여 콜린염을 제조한다.
ACN단계: 50℃에서 교반하면서, 23.76 mg의 화합물 FA를 400 μL의 아세토니트릴에 용해시킨다. 13.6 μL의 46%콜린 하이드록사이드46%(W/W)수용액을 첨가하면, 몇 분 후 침전이 발생한다. 50℃에서 30분 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시킨 후 고체 샘플을 수집한다.
MTBE단계: 실온에서 교반하면서, 24.00 mg의 화합물 FA을 200 μL의 MTBE에 용해시킨다. 13.6 μL의 46%콜린 하이드록사이드46%(W/W)수용액을 첨가하면, 약 3분 후 침전이 발생한다. 1시간 동안 반응시키고, 여과하여 고체를 얻는다.
양자의 1H NMR결과, n(화합물 FA)/n(콜린 하이드록사이드)의 비＝ 1/1로 염을 형성하고, 잔류 용매의 피크가 관찰되었다. XRPD를 통해 MTBE에서 제조된 샘플은 무정형임이 입증되었다(도 6a). TGA 및 DSC를 통해 아세토니트릴로부터의 결정 샘플을 테스트하였다(도 6b). 분해 전에 약 6.4%의 중량 손실 및 2개의 흡열 피크가 있었다. 샘플은 용매화물이다.
"발명의 내용" 및 "요약" 부분이 아닌 "상세한 설명" 부분은 청구범위를 해석하기 위한 것임을 이해해야 한다. 발명의 내용 부분 및 요약 부분은 발명자가 구상한 본 발명의 전체 실시 형태가 아닌 하나 이상의 예시적 실시 형태를 설명할 수 있다. 따라서, 본 발명 및 첨부된 청구범위를 어떠한 방식으로도 제한하려는 의도는 아니다.
이상 특정 기능 및 그 관계를 구현하는 것을 보여주는 기능적 구성 블록에 의해 본 발명을 설명하였다. 설명의 편의를 위해, 이러한 기능적 구성 요소의 경계를 임의로 정의했다. 지정된 기능 및 그 관계가 제대로 수행되기만 하면 다른 경계를 정의할 수 있다.
속으로 기술된 본 발명의 다양한 측면에 관하여, 모든 개별 종은 개별적으로 본 발명의 개별적인 측면으로 간주된다. 본 발명의 각 측면이 특징을 "포함"하는 것으로서 설명되는 경우, "해당 특징으로 구성"되거나 또는 "실질적으로 해당 특징으로 구성"되는 실시 형태를 예상할 수도 있다.
특정 실시 형태들에 대한 전술한 설명은, 본 발명의 일반적인 본질을 충분히 드러냄으로써, 당업자들은 본 기술 분야의 지식을 적용하여 본 발명의 일반적인 개념을 벗어나지 않고서도 과도한 실험 없이 그러한 특정 실시 형태와 같은 다양한 응용들에 대해 용이하게 수정 및/또는 개진할 수 있을 것이다. 따라서, 이러한 개진 및 수정은 본원에서 제시되는 교시 및 지침에 기초하여 개시된 실시 형태의 등가 형태의 의미 및 범위 내에 있도록 의도된다. 본원에서의 문구 또는 용어는 설명을 위한 것이지 제한하려는 것이 아니며, 따라서 본 명세서의 용어 또는 문구는 교시 및 지침을 고려하여 당업자에 의해 해석되어야 한다.
본 발명의 넓이 및 범위는 전술한 예시적인 실시형태들 중 어느 것에 의해서도 제한되지 않아야 한다.
본원에서 기술되는 다양한 측면, 실시 형태, 및 선택은 모두 임의의 및 모든 변형으로 결합될 수 있다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원들은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참고로 포함된 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본원에서 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 용어의 의미 또는 정의가 참고로 포함된 문서에서의 동일한 용어의 의미 또는 정의와 상충하는 경우, 본 명세서에서 해당 용어에 부여된 의미 또는 정의가 적용될 것이다.

Claims (28)

  1. 하기 구조로 표시되는 화합물 FA의 메글루민염.
    Figure pct00057
  2. 제1항에 있어서,
    상기 메글루민염은 결정형 I이며, (1) 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개)의 4.7, 9.1, 10.0, 17.6, 18.2, 19.0, 21.5 및 23.7도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 1개 이상(예를 들어 8개 이상, 12개 이상, 16개 이상 또는 20개 이상)의 4.7, 9.1, 10.0, 11.3, 13.0, 13.3, 13.5, 15.1, 16.4, 17.6, 18.2, 18.8, 19.0, 20.0, 20.4, 21.5, 22.4, 23.7, 23.9, 24.9 및 25.3도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 1a에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 1b에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차주사열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1)과 (4), (2)와 (4), 또는 (3)과 (4))을 특징으로 하는, 화합물 FA의 메글루민염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 메글루민염은 결정형 II이며, (1) 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개)의 8.0, 12.0, 12.4, 16.1, 17.2, 19.7, 22.1, 22.5 및 23.9도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 1개 이상(예를 들어, 8개 이상, 12개 이상 또는 16개 이상)의 4.0, 8.0, 10.3, 12.0, 12.4, 14.7, 14.9, 15.5, 16.1, 17.2, 19.7, 20.8, 22.1, 22.5, 23.9, 24.5, 24.8 및 26.3도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 2a에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 2b에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차주사열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1)과 (4), (2)와 (4), 또는 (3)과 (4))을 특징으로 하는, 화합물 FA의 메글루민염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 메글루민염은 결정형 III이며, (1) 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개)의 7.5, 10.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.6, 24.9 및 28.1도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 1개 이상(예를 들어 8개 이상, 12개 이상, 16개 이상, 20개 이상, 또는 24개 이상)의 3.7, 6.4, 7.5, 10.2, 11.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 17.8, 20.3, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 22.8, 23.8, 24.6, 24.9, 25.5, 25.9, 26.5, 28.1, 30.9 및 31.4도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 3a에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 3b에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차주사열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1)과 (4), (2)와 (4), 또는 (3)과 (4))을 특징으로 하는, 화합물 FA의 메글루민염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 메글루민염, 및 임의로 선택되는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약물 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 약물 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    제2항에 따른 메글루민염을 포함하고, 상기 약물 조성물은 메글루민염 이외의 염 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 약물 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2항에 따른 메글루민염을 포함하고, 상기 약물 조성물은 결정형 I 이외의 결정 형태의 화합물 FA의 메글루민염을 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 약물 조성물.
  9. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    제3항에 따른 메글루민염을 포함하고, 상기 약물 조성물은 메글루민염 이외의 염 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 약물 조성물.
  10. 제5항, 제6항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    제3항에 따른 메글루민염을 포함하고, 상기 약물 조성물은 결정형 II 이외의 결정 형태의 화합물 FA의 메글루민염을 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 약물 조성물.
  11. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    제4항에 따른 메글루민염을 포함하고, 상기 약물 조성물은 메글루민염 이외의 염 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 약물 조성물.
  12. 제5항, 제6항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    제4항에 따른 메글루민염을 포함하고, 상기 약물 조성물은 결정형 III 이외의 결정 형태의 화합물 FA의 메글루민염을 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 약물 조성물.
  13. 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염을 더 포함하는, 약물 조성물.
  14. 필요한 피험자에게 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 메글루민염 또는 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약물 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 증식성 질환은 암인 증식성 질환을 치료하는 방법.
  16. 필요한 피험자에게 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 메글루민염 또는 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약물 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 유방암 및/또는 부인과 질환 또는 암을 치료하는 방법.
  17. 필요한 피험자에게 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 메글루민염 또는 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약물 조성물을 투여하는 것을 포함하는, ER+ 유방암 및/또는 ER과 관련된 부인과 질환 또는 암을 치료하는 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피험자에게 유효량의 별개의 항증식제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    상기 방법은 ER+ 유방암을 치료하기 위한 것인 방법.
  20. a) 적합한 조건에서, 트립타민 화합물
    Figure pct00058
    또는 이의 염을 알데히드
    Figure pct00059
    또는 이의 염과 반응시켜, 화합물 FA
    Figure pct00060
    , 또는 이의 염을 형성하는 것;
    b) 선택적으로 화합물 FA 또는 이의 염을 화합물 FA의 아민염으로 전환하는 것을 포함하는, 화합물 FA 또는 이의 아민염을 제조하는 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 아민염은 디이소프로필에틸아민염이고, 상기 방법은 화합물 FA 또는 이의 염을 디이소프로필에틸아민과 반응시켜 화합물 FA의 디이소프로필에틸아민염을 제공하는 것을 포함하는, 화합물 FA 또는 이의 아민염을 제조하는 방법.
    Figure pct00061
  22. 제20항에 있어서,
    상기 아민염은 메글루민염이고, 상기 방법은 화합물 FA 또는 이의 염을 메글루민과 반응시켜 화합물 FA의 메글루민염을 제공하는 것을 포함하는, 화합물 FA 또는 이의 아민염을 제조하는 방법.
    Figure pct00062
  23. 제22항에 있어서,
    화합물 FA의 디이소프로필에틸아민염을 메글루민과 반응시켜 화합물 FA의 메글루민염을 제공하는 것을 포함하는, 화합물 FA 또는 이의 아민염을 제조하는 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 트립타민 화합물은,
    염기의 존재 하에
    Figure pct00063
    를
    Figure pct00064
    과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 제조되는, 화합물 FA 또는 이의 아민염을 제조하는 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    Figure pct00065
    은,
    환원제로
    Figure pct00066
    를 환원시켜 알코올
    Figure pct00067
    를 형성한 다음, 상기 알코올을 트리플루오로메탄설포네이트 공여제와 반응시켜
    Figure pct00068
    를 형성하는 것을 포함하는 방법으로 제조되는, 화합물 FA 또는 이의 아민염을 제조하는 방법.
  26. 제24항에 있어서,
    Figure pct00069
    는,
    Figure pct00070
    를 불소 화합물(예를 들어, HF/피리딘)과 반응시켜 알코올
    Figure pct00071
    를 형성한 다음, 상기 알코올을 트리플루오로메탄설포네이트 공여제와 반응시켜
    Figure pct00072
    를 형성하는 것을 포함하는 방법으로 제조되는, 화합물 FA 또는 이의 아민염을 제조하는 방법.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알데히드는,
    염기를 사용하여 디클로로 화합물
    Figure pct00073
    를 음이온 중간체로 전환하고, 이후 알데히드 공여제와 반응시켜
    Figure pct00074
    , 또는 이의 염을 형성하는 것을 포함하는 방법으로 제조되는, 화합물 FA 또는 이의 아민염을 제조하는 방법.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항의 방법으로 제조되는 제품.
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