TWI535724B - 埃克替尼磷酸鹽的新晶型及其用途 - Google Patents

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Description

埃克替尼磷酸鹽的新晶型及其用途
本發明涉及埃克替尼磷酸鹽的新晶型、這些新晶型的製備方法、含所述新晶型的藥物組合物，所述新晶型及藥物組合物治療癌症和與癌症相關疾病的用途。
酪氨酸激酶受體是跨膜蛋白，其回應細胞外刺激並傳播信號級聯以控制細胞增殖、血管生成、細胞凋亡和細胞生長的其他重要功能。其中一類這樣的受體是表皮生長因數受體(EGFR)酪氨酸激酶。在人類的許多腫瘤中，這些受體過度表達，包括腦、肺、肝臟、膀胱、乳腺、頭頸部、食道、胃腸道、卵巢、子宮頸或甲狀腺的腫瘤。
EGFR表達於多種類型的腫瘤細胞，並和其同源配體(包括EGF，TGFα(即，轉化生長因數-α)和神經調節蛋白)結合到胞外結構域而引起族成員之間的均聚或異聚。細胞質酪氨酸激酶結構域的接觸變形(juxtaposition)導致每一個細胞質結構域內的特定酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化作用。形成的磷酸酪氨酸作為各種適配分子和隨後啟動信號轉導串聯(RAS/有絲分裂原活化、PI3K/Akt和JAK/STAT)的對接位點觸發細胞增殖。
多種分子和細胞生物學以及臨床研究表明，EGFR酪氨酸激酶抑制劑可以阻斷癌細胞的增殖、轉移和其他與EGFR相關的信號轉導，從而達到臨床抗腫瘤治療效應。兩個化學結構上類似的口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司)於2003年被美國FDA批准用於晚期非小細胞肺癌的治療(後來撤回)及鹽酸厄洛替尼(特羅凱，羅氏及OSI公司)於2004年被美國FDA批准用於晚期非小細胞肺癌和胰腺癌的治療。
許多具有藥物活性的有機化合物可以以一種以上的三維晶體結構進行結晶。也就是說，化合物可以以不同的結晶形式進行結晶，這一現象(相同的化學結構，不同的分子排列結構)被稱為同質多晶現象(polymorphism)，具有這種不同晶型結構的化合物被稱為多晶型物。
特定有機藥物化合物的多晶型物，由於各自的獨特的三維結構，而具有不同的物理性質，如溶解性、吸濕性及穩定性等。但是，通常無法預測特定有機藥物化合物是否會形成不同的結晶形式，更不可能預測晶型本身的結構和性質。探索可藥用化合物的新晶型或多晶型物提供了提高醫藥產品的整體性能的機會，同時擴大了製劑科學家設計時可用的材料品種。由於發現有用化合物的新晶型而擴大了製劑設計的材料品種，顯然是有利的。
中國專利公開號CN1305860C第29頁實施例15的化合物23披露了埃克替尼(自由堿)的結構，WO2010/003313披露了鹽酸埃克替尼及其新的晶型。
本發明涉及埃克替尼的磷酸鹽(即，式I化合物)，及其基本上純的晶型，和其藥學上可接受的鹽。
一方面，本發明提供了埃克替尼磷酸鹽的晶型I。
在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型I，其X射線粉末衍射圖譜具有衍射角2θ約為6.4°、8.4°、12.8°、14.4°和19.0°±0.2°的特徵峰。
在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型I，其X射線粉末衍射圖譜具有衍射角2θ約為6.4°、8.4°、12.8°、14.4°、19.0°、20.7°、22.7°和25.7°±0.2°的特徵峰。
在另一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型I，其X-射線粉末衍射圖譜具有的特徵峰以晶面間距表示為13.7Å、10.5Å、6.9Å、6.1Å和4.7Å。
在另一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型I中，其X-射線粉末衍射圖譜具有的特徵峰以晶面間距表示為13.7Å、10.5Å、6.9Å、6.1Å、4.7Å、4.3Å、3.9Å和3.5Å。
在另一些實施方式中，晶型I的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。
一方面，本發明提供了埃克替尼磷酸鹽的晶型Ⅱ。
在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型Ⅱ，其X射線粉末衍射圖譜具有衍射角2θ為7.4°、13.8°、14.8°、16.4°和18.0°±0.2°的特徵峰。
在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型Ⅱ，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為7.4°、13.8°、14.8°、16.4°、18.0°、20.2°、22.1°和23.5°±0.2°的特徵峰。
在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型Ⅱ，其X-射線粉末衍射圖譜具有的特徵峰以晶面間距表示為12.0Å、6.4Å、6.0Å、5.4Å和4.9Å。
在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型Ⅱ中，其X-射線粉末衍射圖譜具有的特徵峰以晶面間距表示為12.0Å、6.4Å、6.0Å、5.4Å、4.9Å、4.4Å、4.0Å和3.8Å。
在另一些實施方式中，晶型Ⅱ的X-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。
一方面，本發明提供了埃克替尼磷酸鹽的晶型III。
在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型III，其X射線粉末衍射圖譜具有衍射角2θ為5.4°、7.9°、13.1°、16.2°和18.6°±0.2°的特徵峰。
在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型III，其X射線粉末衍射圖譜具有衍射角2θ為5.4°、7.9°、13.1°、16.2°、18.6°、19.7°、20.9°和24.0°±0.2°的特徵峰。
在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽晶型III，其X-射線粉末衍射圖譜具有的特徵峰以晶面間距表示為16.4Å、11.1Å、6.7Å、5.5Å和4.8Å。
在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽晶型III，其X-射線粉末衍射圖譜具有的特徵峰以晶面間距表示為16.4Å、11.1Å、6.7Å、5.5Å、4.8Å、4.5Å、4.3Å和3.7Å。
在另一些實施方式中，晶型III的X-射線粉末衍射圖譜如圖3所示。
一方面，本發明提供了埃克替尼磷酸鹽的晶型IV。
在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型IV，其X射線粉末衍射圖譜具有衍射角2θ為6.1°、8.0°、14.7°、17.3°和18.3°±0.2°的特徵峰。
在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽的晶型IV，其X射線粉末衍射圖譜具有衍射角2θ為6.1°、8.0°、14.7°、17.3°、18.3°、20.2°、21.3°和23.8°±0.2°的特徵峰。
在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽晶型IV，其X-射線粉末衍射圖譜具有的特徵峰以晶面間距表示為4.5Å、11.0Å、6.0Å、5.1Å和4.8Å。
在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽晶型IV，其X-射線粉末衍射圖譜具有的特徵峰以晶面間距表示為4.5Å、11.0Å、6.0Å、5.1Å、4.8Å、4.4Å、4.2Å和3.7Å。
在一些實施方式中，晶型IV的X-射線粉末衍射圖譜如圖4所示。
本發明的埃克替尼磷酸鹽的晶型I、晶型Ⅱ、晶型III或晶型IV的純度85%，95%，或甚至99%。
又一方面，本發明提供了埃克替尼磷酸鹽晶型的製備方法，包括埃克替尼和磷酸在介質中反應，及從介質中分離出埃克替尼磷酸鹽晶體。埃克替尼和磷酸間的反應，例如可以在室溫下進行。
在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽晶型的製備方法，包括室溫條件下埃克替尼和磷酸在至少含有一種溶劑的介質中反應。
在一些製備方法的實施方式中，所述至少一種溶劑選自四氫呋喃(THF)、二氧六環、水或丙酮。
在一些製備方法的實施方式中，埃克替尼與磷酸反應的介質可以是水/THF或水/丙酮的混合溶劑。
在一些製備方法的實施方式中，水和THF或水和丙酮之間的體積比範圍為1：10到1：30。
在一些製備方法的實施方式中，埃克替尼和磷酸反應的介質選自THF、二氧六環、水/THF或水/丙酮，並且其中從所述介質中分離出的埃克替尼磷酸鹽的晶型為埃克替尼磷酸鹽的晶型I。
在一些製備方法的實施方式中，所述至少一種溶劑選自異丙醇(IPA)、丙酮、丙烯腈(ACN)、2-丁酮或乙醇(EtOH)。
在一些製備方法的實施方式中，所述至少一種溶劑選自IPA、丙酮、ACN、2-丁酮或EtOH，並且其中從所述介質中分離出的埃克替尼磷酸鹽晶型為埃克替尼磷酸鹽的晶型Ⅱ。
在一些製備方法的實施方式中，磷酸和埃克替尼的摩爾比範圍為1：1到2：1(例如，1：1，1.5：1，2：1)。
在一些製備方法的實施方式中，磷酸和埃克替尼的摩爾比為1：1。
在一些實施方式中，埃克替尼磷酸鹽晶型的製備方法包括至少一個步驟，選自二甲基亞碸(DMSO)/乙酸乙酯(EtOAc)逆反溶劑結晶、DMSO/EtOAc或你，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)/二氯甲烷(DCM)反溶劑結晶，或DMSO/乙酸異丙酯(IPAc)或DMSO/甲基叔丁基醚(MTBE)蒸發擴散。
在一些製備方法的實施方式中，DMSO/EtOAc或DMF/DCM反溶劑結晶步驟為：將埃克替尼磷酸鹽溶解於DMSO或DMF配製成飽和溶液，向飽和溶液中加入EtOAc或DCM，攪拌至少2小時，分離得到埃克替尼磷酸鹽晶體。
在一些製備方法的實施方式中，DMSO/EtOAc逆反溶劑結晶步驟為：將埃克替尼磷酸鹽溶解于DMSO配製成飽和溶液，將該飽和溶液加入到EtOAc中，攪拌至少2小時，分離得到埃克替尼磷酸鹽晶體。
在一些製備方法的實施方式中，DMSO/IPAc或DMSO/MTBE蒸發擴散步驟為：將埃克替尼磷酸鹽溶解於DMSO在第一容器中配製成飽和溶液，將所述第一容器放于盛有IPAc或MTBE的第二容器中，在室溫下誘導埃克替尼磷酸鹽沉澱。
在一些實施方式中，用於上述埃克替尼磷酸鹽的結晶可在單一溶劑或混合溶劑中進行。
用於結晶的合適溶劑選自，但不限於，低碳醇、酮、醚、酯、鹵代烴、烷、鹵代苯、脂肪腈及其他的芳香族溶劑。作為非限制性實施例，用於埃克替尼磷酸鹽結晶的溶劑可以選自IPA、EtOAc、50%EtOH、水、DMF、甲醇、EtOH、丙酮及丙醇。
本發明披露的晶型可以從含有至少一種溶劑的合適的溶劑體系中結晶，可通過溶劑蒸發、冷卻和/或通過加入反溶劑(本發明中所述埃克替尼磷酸鹽溶解性較差的溶劑)，在溶劑體系中達到過飽和實現。
如本發明所披露的，結晶可使用或不使用晶種。
本發明披露的獨特的晶型的結晶與特定條件下結晶過程的動力學和平衡性能有關。因此，本領域的技術人員會意識到，得到的晶型取決於結晶過程的動力學和熱力學。在特定條件下(如，溶劑、溫度、壓力和本發明化合物的濃度)，一種晶型可能要比另一種晶型穩定(或實際上比任何其他晶型穩定)。然而，具有相對較低熱力學穩定性的晶型可能動力學上有利。因此動力學之外的因素，例如時間、雜質分佈、攪動、晶種的存在與否等也可能影響結晶的形式。
另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，包括治療有效量的至少一種上述埃克替尼磷酸鹽晶型和至少一種藥學上可接受的賦形劑、輔料或載體。
術語“治療有效量”是指一個化合物用於治療物件時對於治療一種疾病、或一種疾病或病症的至少一種臨床症狀時，足以影響對疾病、病症或症狀的這種治療的量。“治療有效量”可以隨著化合物，疾病、病症、和/或疾病或病症的症狀，疾病、病症、和/或疾病或病症的症狀的嚴重程度，被治療患者的年齡，和/或被治療患者的體重等變化。在任意可能的情況下，一個合適的劑量對那些本領域的技術人員可以是顯而易見的，也可以是用常規實驗確定的。在聯合治療的情況下，“治療有效量”是指有效治療疾病、病症或病狀的聯用物件的總量。
在一些實施方式中，藥物組合物包括1重量%-99重量%的本發明的至少一種晶型。
在一些實施方式中，藥物組合物包括1重量%-70重量%的本發明的至少一種晶型。
在一些實施方式中，藥物組合物包括10重量%-30重量%的本發明的至少一種晶型。
所述“藥學上可接受的載體”是指適合於期望藥物製劑的常規的藥用載體。例如：諸如水、各種有機溶劑等的稀釋劑；諸如澱粉、蔗糖等的填充劑；諸如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的黏合劑；諸如甘油的濕潤劑；諸如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉的崩解劑；諸如季銨化合物吸收促進劑；諸如十六烷醇的表面活性劑；諸如高嶺土和皂黏土的吸收載體；諸如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和聚乙二醇等的潤滑劑。另外還可以在藥物組合物中加入其它藥學上可接受的輔料如分散劑、穩定劑、增稠劑、絡合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳香劑、甜味劑和染料。優選使用適合期望劑型和期望給藥方式的輔料。
在一些實施方式中，合適的藥物載體選自水、各種有機溶劑和各種惰性稀釋劑或填料。如有需要，所述藥物組合物可含有一種或多種添加劑，如香料、粘合劑和賦形劑。對於口服給藥，片劑可包含至少一種賦形劑選自，例如檸檬酸；諸如澱粉、藻酸及某些複合矽酸鹽的各種分解劑；諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠的各種粘合劑。此外，諸如硬脂酸鎂及滑石粉的潤滑劑常用於製作片劑的填料。這些成分也可填充於軟和硬的明膠膠囊中。當用於口服而且需要是水懸浮液時，其中的活性化合物可與選自各種甜味劑或香味劑、顏料或染 料組合的至少一種成分混合。如有需要，可使用各種乳化劑或懸浮劑；還可使用諸如水、乙醇、丙二醇、甘油、或他們的組合的稀釋劑。
在一些實施方式中，所述藥物組合物還包括至少一種其他活性成分。
包括本發明的晶型的藥物組合物可通過口服、鼻吸入、直腸、腸胃外或局部施用的方式對需要治療的患者給藥。用於口服時，藥物組合物可以製成諸如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑等的常規的固體劑型，諸如水或油懸浮劑的液體劑型或諸如糖漿、溶液、懸浮液等的其他液體劑型；用於腸胃外給藥時，藥物組合物可以製成溶液、水溶液、油性懸浮劑、凍乾粉針等。作為非限制性的實施例，本發明的藥物組合物的劑型選自片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑。在一些實施方式中，本發明的藥物組合物的劑型選自片劑或膠囊。
在一些實施方式中，所述藥物組合物適合於口服給藥。
在一些實施方式中，所述藥物組合物，可以諸如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、持續釋放劑、溶液和/或懸浮液的形式口服給藥；以諸如無菌溶液、懸浮液或乳液的非腸道注射的形式給藥；以諸如膏劑、乳膏或軟膏的局部施用的形式給藥；或者以諸如栓劑的直腸施用的形式給藥。本發明的藥物組合物可以是適合於精確劑量的單一施用的單位劑量形式。
在一些實施方式中，所述藥物組合物的劑型為片劑或膠囊。
在一些實施方式中，本發明的藥物組合物可以通過藥學領域的常規方法製備。例如，將活性成分與一種或多種輔料混合，然後將其製成所需的劑型。
另一方面，本發明提供了使用所述埃克替尼磷酸鹽晶型或其藥物組合物在製備用於治療或預防哺乳動物過度的非惡性增生疾病、胰腺炎、腎臟疾病、癌症、血管生成或血管生成相關疾病，或用於哺乳動物的胚胎細胞移植的藥物的應用。
在一些實施方式中，所述過度的非惡性增生疾病是良性皮膚增生或良性前列腺增生。
在一些實施方式在，所述過度的非惡性增生疾病、胰腺炎、腎臟疾病、癌症、血管生成或血管生成相關疾病選自：腫瘤血管生成、慢性炎性疾病、皮膚病、糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、與年齡有關的退化性染色、血管瘤、神經膠質瘤、卡波濟內瘤(Kaposiinternal tumor)、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、前列腺癌、結腸癌和皮膚腫瘤及它們的併發症。
在一些實施方式中，所述皮膚病選自牛皮癬、硬皮病或糖尿病誘發的皮膚病；慢性炎性疾病選自類風濕性關節炎或動脈粥樣硬化。
另一方面，本發明還提供了一種治療哺乳類動物的惡性組織增生的方法。這種治療方法包括對患有此增生疾病的哺乳動物患者給予治療有效量的所述埃克替尼磷酸鹽和/或其晶型和/或藥物組合物。在某些實施方案中，該治療方法還包括使用MMP(基質金屬蛋白酶)抑制劑，VEGFR(血管內皮生長因數受體)激酶抑制劑，HER2抑制劑，VEGFR抗體藥物和/或內皮抑素(Endostatin) 藥物。在其他一些實施方案中，該治療方法還包括使用一種或多種抗腫瘤藥物，如有絲分裂抑制劑，烷化劑，抗代謝物，腫瘤抗生素，生長因數抑制劑，細胞週期抑制劑，酶，酶抑制劑，生物反應調節劑，抗激素藥物等。抗腫瘤藥物可選自卡鉑、紫杉醇、吉西他濱、甲氨蝶吟、5-氟尿嘧啶、喜樹堿、環磷醯胺、氯化亞硝脲或其他藥物。
在一些實施方式中，所述被治療的哺乳動物是人類。
又一方面，本發明提供了一種治療哺乳動物組織過度增生疾病的方法，包括對患有此疾病的患者給予治療有效量的至少一種所述埃克替尼磷酸鹽的晶型和/或其藥物組合物。
在一些實施方式中，所述治療方法進一步包括對患者給予至少一種其他的活性成分，其可選自MMP抑制劑、VEGFR激酶抑制劑、HER2抑制劑、VEGFR抗體藥物或內皮抑素藥物。
在一些實施方式中，所述治療方法進一步包括對患者給予一種抗腫瘤劑，其選自有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、腫瘤抗生素、生長因數抑制劑、細胞週期抑制劑、酶，酶抑制劑、生物反應調節劑或抗激素藥物。
在一些實施方式中，本發明還提供了治療與酪氨酸激酶功能紊亂相關疾病的方法，其包括對患有此疾病的患者給予治療有效量的至少一種所述埃克替尼磷酸鹽的晶型和/或其藥物組合物。
在一些實施方式中，所述酪氨酸激酶功能紊亂相關疾病選自腦、肺、肝臟、膀胱、胸、頭頸、食道、胃腸道、乳腺、卵巢、子宮頸或甲狀腺腫瘤及它們的併發症。
在治療方法的一些實施方式中，所述疾病選自腦癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、宮頸癌、淋巴瘤或甲狀腺腫瘤及它們的併發症。
在一些實施方式中，上述治療方法可以與任何化學治療、生物治療和/或放射治療相結合。
在一些實施方式中，上述治療方法可進一步包括在同一治療中施用抗-EGFR抗體和抗-EGF抗體中的任何一個或兩個。
在一些實施方式中，所述藥物組合物中含有至少85%的埃克替尼磷酸鹽的晶型。在非限制性的實施例中，所述藥物組合物中含有至少85%的埃克替尼磷酸鹽至少有一個選自上述埃克替尼磷酸鹽的晶型。
在一些實施方式中，所述藥物組合物中含有至少95%的磷酸埃克替尼磷酸鹽的晶型。在非限制性的實施例中，所述藥物組合物中含有至少95%的埃克替尼磷酸鹽至少有一個選自上述埃克替尼磷酸鹽的晶型。
在一些實施方式中，所述藥物組合物中含有至少99%的磷酸埃克替尼磷酸鹽的晶型。在非限制性的實施例中，所述藥物組合物中含有至少99%的埃克替尼磷酸鹽至少有一個選自上述埃克替尼磷酸鹽的晶型。
本文所用的術語“基本上純的”是指至少85重量%，優選至少95重量%，更優選99重量%的結構式I所示的化合物以一種本發明所述的晶型存在。
上述晶型主要的峰可再現並且在誤差限度內(即所述值±0.2)。
本發明中，“具有如圖1所示的X射線粉末衍射圖譜”是指X-射線粉末衍射圖示出的主要的峰如圖1所示，其中主要的峰是指與圖1中最高的峰(其相對強度定為100%)相比，相對強度超過10%，優選超過30%的那些峰。同樣地，本發明中，具有如圖2、圖3或圖4所示的X-射線粉末衍射圖，分別指X-射線衍射圖示出的主要的峰如圖2、圖3及圖4所示，其中主要的峰是指與圖2、圖3及圖4中最高的峰(其相對強度定為100%)相比，相對強度超過10%，優選超過30%的那些峰。
圖1：結構式I所示化合物晶型I的X-射線粉末衍射圖譜；圖2：結構式I所示化合物晶型Ⅱ的X-射線粉末衍射圖譜；圖3：結構式I所示化合物晶型III的X-射線粉末衍射圖譜；圖4：結構式I所示化合物晶型IV的X-射線粉末衍射圖譜；圖5：埃克替尼鹽酸鹽晶型I和結構式I所示化合物晶型Ⅱ的血藥濃度-時間曲線圖。
本發明通過但不限於下述實施例，來進一步說明本發明。在這些實施例中使用的技術或方法，除非另有說明，為本領域的常規技術或方法。
埃克替尼磷酸鹽的晶型的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜是在擁有Empyrean控制台的PANalytical X-射線衍射系統上測得的。衍射峰位置用具有 28.443°的2θ值的單晶矽進行校正。X-射線光源是一個Empyrean銅LEFX-射線管的K-alpha射線。
實施例1. 晶型I的製備
100g埃克替尼鹽酸鹽溶於300ml乙醇和200ml水的混合溶劑中。將11.2g氫氧化鈉溶于100ml水中形成的溶液60℃下滴入上述混合溶液中，至pH值為13。反應液攪拌1小時，冷卻至室溫，析出固體。過濾並用純淨水洗滌，低於60℃真空乾燥8小時得到90g埃克替尼。
室溫下，埃克替尼溶液與磷酸溶液(摩爾比為1：1)在THF中反應制得埃克替尼磷酸鹽的晶型I第1號樣品。具體步驟：10mg埃克替尼溶於1ml THF,18.9μL磷酸溶液加入到3ml THF製成0.1mol/L磷酸溶液。0.26ml的0.1mol/L磷酸溶液加入到埃克替尼溶液，所得反應混合物攪拌24小時，分離得到晶型I。
實施例2. 晶型I的製備
晶型I的製備步驟和條件與實施例1相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為1.5：1。
實施例3. 晶型I的製備
晶型I第3號樣品的製備步驟和條件與實施例1相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為2：1。
實施例4. 晶型I的製備
晶型I第4號樣品的製備步驟如下：10g埃克替尼鹽酸鹽溶於30ml IPA和20ml水的混合溶劑中，將1.6g氫氧化鉀溶于10ml水形成的溶液加入到鹽酸埃克替尼溶液中，至pH值為13。將反應混合物攪拌1-2小時，冷卻至室溫，析出固體。過濾並用純淨水洗滌，低於50℃下真空乾燥8-10小時，得到7.9g埃克替尼。
室溫下，摩爾比為1：1的埃克替尼溶液與磷酸溶液在二氧六環中依據以下步驟反應制得磷酸埃克替尼晶型I。首先10mg埃克替尼溶於1ml二氧六環中形成埃克替尼溶液。另外，18.9μL磷酸溶液加入到3ml二氧六環製成0.1mol/L磷酸溶液。0.26ml的0.1mol/L磷酸溶液加入到埃克替尼溶液，所得反應混合物攪拌24小時，分離得到晶型I。
實施例5. 晶型I的製備
晶型I第5號樣品的製備步驟和條件與實施例4相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為1.5：1。
實施例6. 晶型I的製備
晶型I第6號樣品的製備步驟和條件與實施例4相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為2：1。
實施例7. 晶型I的製備
首先，5g埃克替尼鹽酸鹽溶於20ml甲醇和15ml水的混合溶劑中，將1.5g碳酸鈉溶于10ml水形成的溶液在40℃下滴加到鹽酸埃克替尼溶液中，至pH值為13。將反應混合物攪拌1-2小時，冷卻至室溫，析出固體。過濾並用純淨水洗滌，低於60℃下真空乾燥8-10小時，得到4.0g埃克替尼。
室溫下，埃克替尼溶液與磷酸溶液(摩爾比1：1)在水/THF(體積比1：19)中依據下列步驟反應制得埃克替尼磷酸鹽的晶型I第7號樣品。首先10mg埃克替尼溶于1ml水/THF(體積比1：19)中形成埃克替尼溶液。另外，18.9μL磷酸溶液加入到3ml水/THF(體積比1：19)製成0.1mol/L磷酸溶液。0.26ml的0.1mol/L磷酸溶液加入到埃克替尼溶液，所得反應混合物攪拌24小時，分離得到晶型I。
實施例8. 晶型I的製備
晶型I第8號樣品的製備步驟和條件與實施例7相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為1.5：1。
實施例9. 晶型I的製備
晶型I第9號樣品的製備步驟和條件與實施例7相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比2：1。
實施例10. 晶型I的製備
晶型I第10號樣品的製備步驟和條件與實施例7相同，只是改變了反應溶劑中水與THF的體積比為1：10。
實施例11. 晶型I的製備
晶型I第11號樣品的製備步驟和條件與實施例7相同，只是改變了反應溶液中水與四氫呋喃的體積比為1：30。
實施例12. 晶型I的製備
5g埃克替尼鹽酸鹽溶於20ml THF和15ml水的混合溶劑中，將1.9g碳酸鉀溶于10ml水形成的溶液在50℃下滴加到鹽酸埃克替尼溶液中，至pH值為13。反應混合物攪拌1-2小時，冷卻至室溫，析出固體。過濾並用純淨水洗滌，低於60℃下真空乾燥8-10小時，得到4.0g埃克替尼。
室溫下，埃克替尼溶液與磷酸溶液(摩爾比1：1)在水/丙酮(體積比1：19)中依據下列步驟反應制得埃克替尼磷酸鹽的晶型I第12號樣品。首先10mg埃克替尼溶于1ml水/丙酮(體積比1：19)中形成埃克替尼溶液。另外，18.9μL磷酸溶液加入到3ml水/丙酮(體積比1：19)製成0.1mol/L磷酸溶液。0.26ml 的0.1mol/L磷酸溶液加入到埃克替尼溶液。所得反應混合物攪拌24小時，分離得到埃克替尼磷酸鹽的晶型I。
實施例13. 晶型I的製備
晶型I第13號樣品的製備步驟和條件與實施例12相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為1.5：1。
實施例14. 晶型I的製備
晶型I第14號樣品的製備步驟和條件與實施例12相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為2：1。
實施例15. 晶型I的製備
晶型I的製備步驟和條件與實施例12相同，只是改變了反應溶劑中水與丙酮的體積比為1：10。
實施例16. 晶型I的製備
晶型I的製備步驟和條件與實施例12相同，只是改變了反應溶劑中水與丙酮的體積比為1：30。
實施例17. 晶型Ⅱ的製備
室溫下，通過埃克替尼(來自實施例1)溶液與磷酸溶液(摩爾比1：1)在IPA中依據下列步驟反應制得埃克替尼磷酸鹽的晶型Ⅱ第1號樣品。
首先10mg埃克替尼溶於1ml IPA中形成埃克替尼溶液。另外，18.9μL磷酸溶液加入到3ml IPA製成0.1mol/L磷酸溶液。0.26ml的0.1mol/L磷酸溶液加入到埃克替尼溶液，所得反應混合物攪拌24小時，分離得到埃克替尼磷酸鹽的晶型Ⅱ。
實施例18. 晶型Ⅱ的製備
晶型Ⅱ第2號樣品的製備步驟和條件與實施例17相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為1.5：1。
實施例19. 晶型Ⅱ的製備
晶型Ⅱ第3號樣品的製備步驟和條件與實施例17相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為2：1。
實施例20. 晶型Ⅱ的製備
晶型Ⅱ第4號樣品的製備步驟和條件與實施例17相同，只是反應溶劑由丙酮代替IPA。
實施例21. 晶型Ⅱ的製備
晶型Ⅱ第5號樣品的製備步驟和條件與實施例20相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為1.5：1。
實施例22. 晶型Ⅱ的製備
晶型Ⅱ第6號樣品的製備步驟和條件與實施例20相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為2：1。
實施例23. 晶型Ⅱ的製備
晶型Ⅱ第7號樣品的製備步驟和條件與實施例17相同，只是反應溶劑由ACN代替IPA。
實施例24. 晶型Ⅱ的製備
晶型Ⅱ第8號樣品的製備步驟和條件與實施例23相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為1.5：1。
實施例25. 晶型Ⅱ的製備
晶型Ⅱ第9號樣品的製備步驟和條件與實施例23相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為2：1。
實施例26. 晶型Ⅱ的製備
晶型Ⅱ第10號樣品的製備步驟和條件與實施例17相同，只是反應溶劑由2-丁酮代替IPA。
實施例27. 晶型Ⅱ的製備
晶型Ⅱ第11號樣品的製備步驟和條件與實施例26相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為1.5：1。
實施例28. 晶型Ⅱ的製備
晶型Ⅱ第12號樣品的製備步驟和條件與實施例26相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為2：1。
實施例29. 晶型Ⅱ的製備
晶型Ⅱ第13號樣品的製備步驟和條件與實施例17相同，只是反應溶劑由EtOH代替IPA。
實施例30. 晶型Ⅱ的製備
晶型Ⅱ第14號樣品的製備步驟和條件與實施例29相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為1.5：1。
實施例31. 晶型Ⅱ的製備
晶型Ⅱ第15號樣品的製備步驟和條件與實施例29相同，只是改變了反應溶液中磷酸與埃克替尼的摩爾比為2：1。
實施例32. 晶型III的製備
DMSO/EtOAc反溶劑結晶步驟為：將10mg晶型Ⅱ溶于DMSO配製成飽和溶液。向飽和溶液中加入EtOAc。得到的溶液攪拌24小時，分離得到晶型III第1號樣品。
實施例33. 晶型III的製備
DMSO/EtOAc逆反溶劑結晶步驟為：將10mg晶型Ⅱ溶解于DMSO配製成飽和溶液，向5mlEtOAc中加入此飽和溶液以產生沉澱。得到的溶液攪拌24小時，分離得到晶型III第2號樣品。
實施例34. 晶型III的製備
DMSO/IPAc蒸發擴散步驟為：將10mg晶型Ⅱ溶解于DMSO配製成飽和溶液，置於3ml小玻璃瓶中。將3ml小玻璃瓶封于盛有4ml IPAc的20ml小玻璃瓶中，在室溫下產生沉澱，分離得到晶型III第3號樣品。
實施例35. 晶型III的製備
DMSO/MTBE蒸發擴散步驟為：將10mg晶型Ⅱ溶解于DMSO配製成飽和溶液，置於3ml小玻璃瓶中。將3ml小玻璃瓶封于盛有4ml MTBE的20ml小玻璃瓶中，在室溫下產生沉澱，分離得到晶型III第4號樣品。
實施例36. 晶型Ⅳ的製備
DMF/DCM反溶劑結晶步驟為：將10mg晶型Ⅱ溶于DMF配製成飽和溶液。向飽和溶液中加入DCM，得到的溶液攪拌24小時，產生沉澱，分離得到晶型Ⅳ。
實施例37. 埃克替尼鹽酸鹽及埃克替尼磷酸鹽晶型Ⅱ的藥代動力學試驗
藥品與試劑：本研究中所使用的埃克替尼鹽酸鹽是WO2010/003313披露的晶型I。埃克替尼磷酸鹽晶型Ⅱ和埃克替尼鹽酸鹽均被磨成細顆粒。物質含量(純度)不小於99%。羥甲基纖維素鈉是醫療供應級。
試驗動物：SD大鼠被隨機分為埃克替尼鹽酸鹽組和晶型Ⅱ組，兩組雌雄各半。
藥物配製：各化合物的量稱重然後加入羧甲基纖維素鈉使試驗化合物的濃度為0.5%。然後在水中加入固體混合物以製備其水懸浮液使其終濃度為10mg/ml。
給藥和樣品採集：每個懸浮液以在5ml/kg的劑量體積中埃克替尼的等效劑量為50mg/kg口服給藥於禁食SD大鼠。在試驗化合物給藥後的0.5、1、1.5、2、4、6、8和24小時的時間間隔採集0.4ml血液於EDTA-K預抗凝管中，以3000rpm離心10分鐘，收集120μl血漿，冷藏。
樣品通過HPLC分析。色譜條件下利用C18-矽烷鍵合矽作為固定相，用0.02mmol/L的磷酸二氫鈉/丙烯腈溶液(40：60，用氫氧化鈉調節pH至5.0)作為流動相，檢測波長334nm。埃克替尼鹽酸鹽晶型I和埃克替尼磷酸鹽晶型Ⅱ的PK的對比如表1和圖5所示。可以得出結論：埃克替尼磷酸鹽晶型Ⅱ的生物利用度高於埃克替尼鹽酸鹽晶型I。
實施例38. 硬膠囊的配方
作為一個口服藥的明確具體化，大約100mg實施例1-37記載的多晶型用充分細微劃分的乳糖調配得到總量約為580mg至590mg去填充0型硬膠囊。
雖然本發明已經結合實施例連同參考附圖進行了詳細的描述，但是值得注意的是，各種變化和修改對本領域技術人員而言都是顯而易見的。這樣的變化和修改都應理解為包括在本發明所附申請專利範圍的範圍內。

Claims (28)

  1. 一種結構式I所示化合物埃克替尼磷酸鹽的晶型， 其特徵在於，所述晶型為晶型I，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為6.4°、8.4°、12.8°、14.4°和19.0°±0.2°的特徵峰。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的晶型，其特徵在於，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為6.4°、8.4°、12.8°、14.4°、19.0°、20.7°、22.7°和25.7°±0.2°的特徵峰。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的晶型，其特徵在於，具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。
  4. 一種結構式I所示化合物埃克替尼磷酸鹽的晶型， 其特徵在於，所述晶型為晶型Ⅱ，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為7.4°、13.8°、14.8°、16.4°和18.0°±0.2°的特徵峰。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的晶型，其特徵在於，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為7.4°、13.8°、14.8°、16.4°、18.0°、20.2°、22.1°和23.5°±0.2°的特徵峰。
  6. 如申請專利範圍第4或5項所述的晶型，其特徵在於，具有如圖2所示的X-射線粉末衍射圖。
  7. 一種結構式I所示化合物埃克替尼磷酸鹽的晶型， 其特徵在於，所述晶型為晶型Ⅲ，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為5.4°、7.9°、13.1°、16.2°和18.6°±0.2°的特徵峰。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的晶型，其特徵在於，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為5.4°、7.9°、13.1°、16.2°、18.6°、19.7°、20.9°和24.0°±0.2°的特徵峰。
  9. 如申請專利範圍第7或8項所述的晶型，其特徵在於，具有如圖3所示的X-射線粉末衍射圖。
  10. 一種結構式I所示化合物埃克替尼磷酸鹽的晶型， 其特徵在於，所述晶型為晶型Ⅳ，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為6.1°、8.0°、14.7°、17.3°和18.3°±0.2°的特徵峰。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的晶型，其特徵在於，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為6.1°、8.0°、14.7°、17.3°、18.3°、20.2°、21.3°和23.8°±0.2°的特徵峰。
  12. 如申請專利範圍第10或11項任一項所述的晶型，其特徵在於，具有如圖4所示的X-射線粉末衍射圖。
  13. 一種製備埃克替尼磷酸鹽晶型的方法，其特徵在於所述方法包括：a)埃克替尼溶液與磷酸溶液在THF、二氧六環、水/THF或水/丙酮溶液中反應得到如申請專利範圍第1-3項任一項所述的晶型；或b)埃克替尼溶液與磷酸溶液在IPA、丙酮、ACN、2-丁酮或乙醇溶液中反應得到如申請專利範圍第4-6項任一項所述的晶型；或c)至少一步選自：使用逆反溶劑或反溶劑DMSO/EtOAc進行結晶，或使用DMSO/IPAc或DMSO/MTBE進行蒸發擴散而得到如申請專利範圍第7-9項任一項所述的晶型；或d)至少一步選自使用反溶劑DMF/DCM進行結晶而得到如申請專利範圍第10-12項任一項所述的晶型。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的製備方法，其特徵在於：(a)其中步驟a)、b)、c)或d)的反應溫度為室溫；或 (b)其中步驟a)中水和THF或水和丙酮的體積比範圍為1：10到1：30；或(c)其中步驟a)或b)中磷酸和埃克替尼的摩爾比範圍為1：1到2：1。
  15. 如申請專利範圍第13或14項所述的製備方法，其特徵在於磷酸和埃克替尼的摩爾比為1：1。
  16. 如申請專利範圍第13項所述的製備方法，其特徵在於步驟c)或d)包含：(i)將埃克替尼磷酸鹽溶解於DMSO中配製成飽和溶液，加入EtOAc，攪拌至少2小時，分離得到如申請專利範圍第7-9項任一項所述的晶型；或(ii)將埃克替尼磷酸鹽溶解於DMSO中配製成飽和溶液，將該飽和溶液加入到EtOAc中，攪拌至少2小時，分離得到如申請專利範圍第7-9項任一項所述的晶型；或(iii)將埃克替尼磷酸鹽溶解於DMSO在第一容器中配製成飽和溶液，將所述第一容器放于盛有IPAc或MTBE的第二容器中，在室溫下誘導沉澱得到如申請專利範圍第7-9項任一項所述的晶型；或(iv)將埃克替尼磷酸鹽溶解於DMF中配製成飽和溶液，加入DCM，攪拌至少2小時，分離得到如申請專利範圍第10-12項任一項所述的晶型。
  17. 一種藥物組合物，其特徵在於，含有治療有效量的如申請專利範圍第1-12項任一項所述的晶型和藥學上可接受的賦形劑、輔料或載體。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的藥物組合物，其特徵在於，如申請專利範圍第1-12項任一項所述的晶型純度為85重量%。
  19. 如申請專利範圍第17項所述的藥物組合物，其特徵在於，如申請專利範圍第1-12項任一項所述的晶型純度為99重量%。
  20. 如申請專利範圍第17-19項任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，含有至少一種其他活性成分。
  21. 如申請專利範圍第17-19項任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物適於口服給藥。
  22. 如申請專利範圍第17-19項任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物為片劑或膠囊。
  23. 如申請專利範圍第17-19項任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包含0.01重量%-99重量%的如申請專利範圍第1-12項任一項所述晶型。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包含10重量%-50重量%的如申請專利範圍第1-12項任一項所述晶型。
  25. 一種如申請專利範圍第1-12項任一項所述晶型或如申請專利範圍第17-24項任一項所述藥物組合物在製備用於治療或預防哺乳動物的過度的非惡性增生疾病、胰腺炎、腎臟疾病、癌症、血管生成或血管生成相關疾病，或用於哺乳動物胚胎細胞移植藥物的應用。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的應用，其特徵在於，所述過度的非惡性增生疾病是良性皮膚增生或良性前列腺增生。
  27. 如申請專利範圍第25或26項所述的應用，其特徵在於，所述過度的非惡性增生疾病、胰腺炎、腎臟疾病、癌症、血管生成或血管生成相關疾病選自：腫瘤血管生成、慢性炎性疾病、皮膚病、糖尿病性視網膜病、早熟視網膜病、與年齡相關的退化性染色、血管瘤、神經膠質瘤、卡波濟內瘤(Kaposiinternal tumor)、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、前列腺癌、結腸癌及皮膚腫瘤及它們的併發症。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的應用，其特徵在於，所述皮膚病選自牛皮癬、硬皮病或糖尿病誘發的皮膚病；慢性炎性疾病選自類風濕性關節炎或動脈粥樣硬化。
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