ES2638646T3 - Nuevas formas polimorfas de fosfato de Icotinib y utilizaciones de las mismas - Google Patents

Nuevas formas polimorfas de fosfato de Icotinib y utilizaciones de las mismas Download PDF

Info

Publication number
ES2638646T3
ES2638646T3 ES14810815.2T ES14810815T ES2638646T3 ES 2638646 T3 ES2638646 T3 ES 2638646T3 ES 14810815 T ES14810815 T ES 14810815T ES 2638646 T3 ES2638646 T3 ES 2638646T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
polymorphic form
icotinib
form according
ray powder
powder diffraction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14810815.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Shaojing Hu
Wei LONG
Fei Wang
Yinxiang Wang
Lieming Ding
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Betta Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Betta Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Betta Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Betta Pharmaceuticals Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2638646T3 publication Critical patent/ES2638646T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
    • C30B29/54—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
    • C30B7/14—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions the crystallising materials being formed by chemical reactions in the solution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Piezo-Electric Or Mechanical Vibrators, Or Delay Or Filter Circuits (AREA)

Abstract

Forma polimorfa del compuesto de fórmula I:**Fórmula**

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
DESCRIPCION
Nuevas formas polimorfas de fosfato de Icotinib y utilizaciones de las mismas Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevas formas polimorfas de fosfato de Icotinib, a procedimientos para preparar estas nuevas formas polimorfas, a composiciones farmaceuticas de las mismas y a la utilizacion de nuevas formas polimorfas y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de cancer y enfermedades relacionadas con la aparicion de cancer.
Antecedentes de la invencion
Los receptores de tirosina cinasa son protefnas transmembranarias que, en respuesta a un estfmulo extracelular, propagan una cascada senalizadora para controlar la proliferacion celular, la angiogenesis, la apoptosis y otras caracterfsticas importantes del crecimiento celular. Una clase de dichos receptores, tirosina cinasas del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR), se expresa excesivamente en muchos canceres humanos, que incluyen cancer de cerebro, de pulmon, de hfgado, de vejiga, de mama, de cabeza y cuello, de esofago, gastrointestinal, de mama, de ovarios, de cuello uterino o de tiroides.
El EGFR se expresa en muchos tipos de celulas tumorales. La union de ligandos cognados (incluidos EGF, TGFa (es decir, el factor de crecimiento transformante-a) y neuregulinas) al dominio extracelular provoca homodimerizacion o heterodimerizacion entre miembros de la familia. La yuxtaposicion de dominios de tirosina cinasa citoplasmicos da como resultado la transfosforilacion de residuos de tirosina, serina y treonina especfficos dentro de cada dominio citoplasmico. Las fosfotirosinas formadas actuan como sitios de acoplamiento para diversas moleculas adaptadoras y la activacion subsiguiente de cascadas de transduccion de senal (Ras/activada por mitogeno, PI3K/Akt y Jak/STAT) que desencadenan respuestas celulares proliferativas.
Diversos estudios de biologfa molecular y celular y clfnicos han demostrado que los inhibidores de tirosina cinasa de EGFR pueden bloquear la proliferacion de celulas cancerosas, la metastasis y otras respuestas de transduccion de senal relacionadas con EGFR para lograr efectos terapeuticos antitumorales clfnicos. Dos inhibidores de cinasa de EGFR con estructuras qufmicas similares son Gefitinib (Iressa, AstraZeneca), aprobado por la U.S. FDA para cancer de pulmon de celulas no pequenas avanzado en 2003 (y posteriormente retirado), y Clorhidrato de Erlotinib (Tarceva, Roche y OSI), aprobado por la U.S. FDA para el tratamiento de cancer de pulmon de celulas no pequenas avanzado y de cancer de pancreas en 2004.
Muchos compuestos organicos farmaceuticamente activos pueden cristalizar en mas de un tipo de estructura cristalina tridimensional. Es decir, los compuestos pueden cristalizar en diferentes formas cristalinas. Este fenomeno (identica estructura qufmica pero diferente estructura cristalina) se denomina polimorfismo y las especies que tienen estructuras moleculares diferentes se denominan polimorfos.
Los polimorfos de un compuesto farmaceutico organico particular pueden tener propiedades ffsicas, tales como solubilidad e higroscopicidad, diferentes, debido a sus diferentes estructuras cristalinas tridimensionales. No obstante, generalmente no es posible predecir si un compuesto organico particular formara diferentes formas cristalinas, y aun menos predecir la estructura y las propiedades de las formas cristalinas en si. El descubrimiento de una nueva forma cristalina o polimorfa de un compuesto farmaceuticamente util puede proporcionar una nueva oportunidad para mejorar las caracterfsticas generales de un producto farmaceutico. Aumenta el repertorio de materiales que un cientffico de formulacion tiene disponible para su diseno. Puede ser ventajoso que este repertorio se aumente mediante el descubrimiento de nuevos polimorfos de un compuesto util.
La publicacion de patente china CN1305860C divulga la estructura de Icotinib (base libre), en la pagina 29, ejemplo 15, compuesto 23, y el documento WO 2010/003313 divulga clorhidrato de Icotinib y sus nuevos polimorfos cristalinos.
Descripcion de la invencion
La presente invencion se refiere a fosfato de Icotinib (es decir, el compuesto de formula I), a formas polimorfas aproximadamente puras del mismo y a sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen1
Formula I
En un aspecto, la presente invenciOn proporciona la forma polimorfa I de fosfato de Icotinib.
En algunas formas de realizaciOn, la forma polimorfa I de fosfato de Icotinib, cuando se caracteriza por difracciOn de polvo de rayos X, tiene un patrOn de difracciOn de rayos X con picos caracterfsticos a angulos de difracciOn 20 de aproximadamente 6,4°, 8,4°, 12,8°, 14,4° y 19,0° ± 0,2°.
En algunas formas de realizaciOn, la forma polimorfa I de fosfato de Icotinib, cuando se caracteriza por difracciOn de polvo de rayos X, tiene un patrOn de difracciOn de rayos X con picos caracterfsticos a angulos de difracciOn 20 de aproximadamente 6,4°, 8,4°, 12,8°, 14,4°, 19,0°, 20,7°, 22,7° y 25,7° ± 0,2°.
En algunas formas de realizaciOn adicionales, la forma polimorfa I de fosfato de Icotinib, cuando se caracteriza por difracciOn de polvo de rayos X, tiene picos caracterfsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar a 13,7 A, 10,5 A, 6,9 A, 6,1 A y 4,7 A.
En algunas formas de realizaciOn adicionales, la forma polimorfa I de fosfato de Icotinib, cuando se caracteriza por difracciOn de polvo de rayos X, tiene picos caracterfsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar a 13,7 A, 10,5 A, 6,9 A, 6,1 A, 4,7 A, 4,3 A, 3,9 A y 3,5 A.
En algunas formas de realizaciOn adicionales, el patrOn de difracciOn de polvo de rayos X de la forma polimorfa I es como se muestra en la figura 1.
En un aspecto, la presente invenciOn proporciona la forma polimorfa II de fosfato de Icotinib.
En algunas formas de realizaciOn, la forma polimorfa II de fosfato de Icotinib, cuando se caracteriza por difracciOn de polvo de rayos X, tiene un patrOn de difracciOn de rayos X con picos caracterfsticos a angulos de difracciOn 20 de 7,4°, 13,8°, 14,8°, 16,4° y 18,0° ± 0,2°.
En algunas formas de realizaciOn, la forma polimorfa II de fosfato de Icotinib, cuando se caracteriza por difracciOn de polvo de rayos X, tiene un patrOn de difracciOn de rayos X con picos caracterfsticos a angulos de difracciOn 20 de 7,4°, 13,8°, 14,8°, 16,4°, 18,0°, 20,2°, 22,1° y 23,5° ± 0,2°.
En algunas formas de realizaciOn, la forma polimorfa II de fosfato de Icotinib, cuando se caracteriza por difracciOn de polvo de rayos X, tiene picos caracterfsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar a 12,0 A, 6,4 A, 6,0 A, 5,4 A y 4,9 A.
En algunas formas de realizaciOn, la forma polimorfa II de fosfato de Icotinib, cuando se caracteriza por difracciOn de polvo de rayos X, tiene picos caracterfsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar a 12,0 A, 6,4 A, 6,0 A, 5,4 A, 4,9 A, 4,4 A, 4,0 A y 3,8 A.
En algunas formas de realizaciOn adicionales, el patrOn de difracciOn de polvo de rayos X de la forma polimorfa II es como se muestra en la figura 2.
En un aspecto, la presente invenciOn proporciona la forma polimorfa III de fosfato de Icotinib.
En algunas formas de realizaciOn, la forma polimorfa III de fosfato de Icotinib, cuando se caracteriza por difracciOn de polvo de rayos X, tiene un patrOn de difracciOn de rayos X con picos caracterfsticos a angulos de difracciOn 20 de 5,4°, 7,9°, 13,1°, 16,2° y 18,6° ± 0,2°.
En algunas formas de realizaciOn, la forma polimorfa III de fosfato de Icotinib, cuando se caracteriza por difracciOn de polvo de rayos X, tiene un patrOn de difracciOn de rayos X con picos caracterfsticos a angulos de difracciOn 20 de 5,4°, 7,9°, 13,1°, 16,2°, 18,6°, 19,7°, 20,9° y 24,0° ± 0,2°.
En algunas formas de realizaciOn, la forma polimorfa III de fosfato de Icotinib, cuando se caracteriza por difracciOn de polvo de rayos X, tiene picos caracterfsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar a
16,4 A, 11,1 A, 6,7 A, 5,5 A y 4,8 A.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En algunas formas de realizacion, la forma polimorfa III de fosfato de Icotinib, cuando se caracteriza por difraccion de polvo de rayos X, tiene picos caracterfsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar a
16.4 A, 11,1 A, 6,7 A, 5,5 A, 4,8 A, 4,5 A, 4,3 A y 3,7 A.
En algunas formas de realizacion adicionales, el patron de difraccion de polvo de rayos X de la forma polimorfa III es como se muestra en la figura 3.
En un aspecto, la presente invencion proporciona la forma polimorfa IV de fosfato de icotinib.
En algunas formas de realizacion, la forma polimorfa IV de fosfato de Icotinib, cuando se caracteriza por difraccion de polvo de rayos X, tiene un patron de difraccion de rayos X con picos caracterfsticos a angulos de difraccion 26 de 6,1°, 8,0°, 14,7°, 17,3° y 18,3° ± 0,2°.
En algunas formas de realizacion, la forma polimorfa IV de fosfato de Icotinib, cuando se caracteriza por difraccion de polvo de rayos X, tiene un patron de difraccion de rayos X con picos caracterfsticos a angulos de difraccion 26 de 6,1°, 8,0°, 14,7°, 17,3°, 18,3°, 20,2°, 21,3° y 23,8° ± 0,2°.
En algunas formas de realizacion, la forma polimorfa IV de fosfato de Icotinib, cuando se caracteriza por difraccion de polvo de rayos X, tiene picos caracterfsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar a
14.5 A, 11,0 A, 6,0 A, 5,1 A y 4,8 A.
En algunas formas de realizacion, la forma polimorfa III de fosfato de Icotinib, cuando se caracteriza por difraccion de polvo de rayos X, tiene picos caracterfsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar a
14.5 A, 11,0 A, 6,0 A, 5,1 A, 4,8 A, 4,4 A, 4,2 A y 3,7 A.
En algunas formas de realizacion adicionales, el patron de difraccion de polvo de rayos X de la forma polimorfa IV es como se muestra en la figura 4.
La forma polimorfa I, II, III o IV de la presente invencion puede presentar una pureza > 85%, > 95% o incluso > 99%.
En otro aspecto mas, la presente invencion proporciona procedimientos de preparacion de una forma polimorfa de fosfato de Icotinib que comprenden hacer reaccionar Icotinib con acido fosforico en un medio de reaccion y aislar la forma polimorfa de fosfato de Icotinib del medio de reaccion. La reaccion entre Icotinib y acido fosforico, por ejemplo, puede llevarse a cabo a temperatura ambiente.
En algunas formas de realizacion, el procedimiento de preparacion de una forma polimorfa de fosfato de Icotinib comprende hacer reaccionar Icotinib con acido fosforico en un medio de reaccion que incluye por lo menos un disolvente a temperatura ambiente.
En algunas formas de realizacion del procedimiento, el, por lo menos un, disolvente se selecciona de THF, dioxano, H2O o acetona.
En algunas formas de realizacion del procedimiento, el medio para hacer reaccionar Icotinib con acido fosforico puede ser una mezcla de H2O/THF o H2O/acetona.
En algunas formas de realizacion del procedimiento, como ejemplo no limitativo, la relacion en volumen entre H2O y THF, o entre H2O y acetona, puede variar de 1:10 a 1:30.
En algunas formas de realizacion del procedimiento, el medio para hacer reaccionar el Icotinib con acido fosforico se selecciona de THF, dioxano, H2O/THF y H2O/acetona, en el que la forma polimorfa de fosfato de Icotinib aislada del medio es la forma I del fosfato de icotinib.
En algunas formas de realizacion del procedimiento, el, por lo menos un, disolvente se selecciona de IPA, acetona, ACN, 2-butanona o EtOH.
En algunas formas de realizacion del procedimiento, el, por lo menos un, disolvente se selecciona de IPA, acetona, ACN, 2-butanona y EtOH, en el que la forma polimorfa del fosfato de Icotinib aislada del medio es la forma II del fosfato de icotinib.
En algunas formas de realizacion del procedimiento, la relacion molar entre acido fosforico e Icotinib puede variar de 1:1 a 2:1 (por ejemplo, 1:1, 1,5:1, 2:1).
En algunas formas de realizacion del procedimiento, la relacion molar entre acido fosforico e Icotinib es 1:1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En algunas formas de realizacion, el procedimiento de preparacion de una forma polimorfa de fosfato de Icotinib comprende por lo menos una etapa seleccionada de cristalizacion con antidisolvente inversa a partir de DMSO/EtOAc, cristalizacion con antidisolvente a partir de DMSO/EtOAc o DMF/DCM, o difusion de vapor a partir de DMSO/IPAc o DMSO/MTBE.
En algunas formas de realizacion del procedimiento, la etapa de cristalizacion con antidisolvente a partir de DMSO/EtOAc o DMF/DCM se lleva a cabo disolviendo fosfato de Icotinib en DMSO o DMF para obtener una disolucion saturada, anadiendo despues EtOAc o DCM a la disolucion saturada, agitando la disolucion resultante durante por lo menos 2 h y aislando la forma polimorfa del fosfato de icotinib.
En algunas formas de realizacion del procedimiento, la etapa de cristalizacion con antidisolvente inversa a partir de DMSO/EtOAc se lleva a cabo disolviendo fosfato de Icotinib en DMSO para obtener una disolucion saturada, anadiendo la disolucion saturada a EtOAc, agitando despues la disolucion resultante durante por lo menos 2 h y aislando la forma polimorfa del fosfato de icotinib.
En algunas formas de realizacion del procedimiento, la etapa de difusion de vapor a partir de DMSO/IPAc o DMSO/MTBE se realiza disolviendo fosfato de Icotinib en DMSO para obtener una disolucion saturada en un primer recipiente, disponiendo el primer recipiente en un segundo recipiente que contiene IPAc o MTBE e induciendo la precipitacion del fosfato de Icotinib a temperatura ambiente.
En algunas formas de realizacion, la cristalizacion utilizada en la presente memoria para aislar fosfato de Icotinib tal como se ha establecido anteriormente puede llevarse a cabo en un unico disolvente o en una mezcla de disolventes.
Los disolventes adecuados para la cristalizacion para lograr el aislamiento de un polimorfo pueden seleccionarse, pero sin limitacion, de entre alcoholes carboxflicos, cetonas, eteres, hidrocarburos halogenados, alcanos, benceno halogenado, nitrilo alifatico y otros disolventes aromaticos. Como ejemplo no limitativo, el disolvente para la cristalizacion de fosfato de Icotinib puede seleccionarse de isopropanol, acetato de etilo, etanol al 50%, agua, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, acetona y propanol.
La cristalizacion de las formas polimorfas de la presente divulgacion puede realizarse en un sistema de disolventes apropiado que comprende por lo menos un disolvente por evaporacion, enfriamiento y/o por adicion de antidisolventes (disolventes que son menos capaces de solubilizar el fosfato de Icotinib que los descritos en la presente invencion) para lograr la sobresaturacion en el sistema de disolventes.
Como se divulga en la presente memoria, la cristalizacion puede realizarse sin o con semillas cristalinas.
Las formas cristalinas individuales divulgadas en la presente memoria pueden desarrollarse en condiciones especfficas en funcion de las propiedades termodinamicas y de equilibrio particulares del procedimiento de cristalizacion. Por lo tanto, los expertos en la materia del polimorfismo en este ambito saben que los cristales formados son una consecuencia de las propiedades cineticas y termodinamicas del procedimiento de cristalizacion. En determinadas condiciones (por ejemplo, disolvente, temperatura, presion y concentracion del compuesto de la presente invencion), una forma cristalina particular puede ser mas estable que otra forma cristalina (o, de hecho, mas estable que cualquier otra forma cristalina). No obstante, la estabilidad termodinamica relativamente reducida de determinados cristales puede tener una cinetica ventajosa. Determinados factores adicionales diferentes a la cinetica, tales como el tiempo, la distribucion de impurezas, la agitacion y la presencia o ausencia de semillas cristalinas, etc., tambien pueden afectar a la forma cristalina.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de por lo menos una forma polimorfa de fosfato de Icotinib divulgada en la presente memoria y por lo menos un excipiente, coadyuvante o portador farmaceuticamente aceptable.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, o por lo menos uno de los sfntomas clfnicos de una enfermedad o un trastorno, es suficiente para que tenga un efecto en dicho tratamiento de la enfermedad, el trastorno o el sfntoma. La "cantidad terapeuticamente eficaz" puede variar en funcion del compuesto, la enfermedad, el trastorno y/o el sfntoma de la enfermedad o del trastorno, la gravedad de la enfermedad, el trastorno y/o el sfntoma de la enfermedad o del trastorno, la edad del sujeto que se va a tratar y/o el peso del sujeto que se va a tratar. Una cantidad apropiada en cualquier caso dado puede ser evidente para los expertos en la materia o puede determinarse mediante experimentos rutinarios. En caso de una politerapia, la "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad total del principio activo combinado para el tratamiento eficaz de una enfermedad, un trastorno o una afeccion.
En algunas formas de realizacion, la composicion farmaceutica comprende el 0,01% en peso-99% en peso de por lo menos una de los polimorfos cristalinos divulgados en la presente memoria.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En algunas formas de realizacion, la composicion farmaceutica comprende el 1% en peso-70% en peso de por lo menos una de los polimorfos cristalinos divulgados en la presente memoria.
En algunas formas de realizacion, la composicion farmaceutica comprende el 10% en peso-50% en peso de por lo menos una de los polimorfos cristalinos divulgados en la presente memoria.
El "portador farmaceuticamente aceptable" se refiere a portadores farmaceuticos convencionales adecuados para la formulacion farmaceutica deseada, por ejemplo: un diluyente, un vehfculo tal como agua, diversos disolventes organicos, etc.; un material de carga tal como almidon, sacarosa, etc.; un aglutinante tal como derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; un agente humectante tal como glicerina; un agente disgregante tal como agar, carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; un potenciador de la absorcion tal como amonios cuaternarios; un tensioactivo tal como hexadecanol; un portador de la absorcion tal como caolfn y arcilla jabonosa; un lubricante tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicol, etc. Ademas, la composicion farmaceutica puede comprender adicionalmente por lo menos otro excipiente farmaceuticamente aceptable tal como un agente descentralizado, un estabilizante, un espesante, un agente complejante, un agente amortiguador, un potenciador de la difusion, un polfmero, una fragancia, un edulcorante y un colorante. Preferentemente, el excipiente es adecuado para la formulacion deseada y el tipo de administracion.
En algunas formas de realizacion, los portadores farmaceuticos adecuados se seleccionan de agua, diversos disolventes organicos y diversos diluyentes o materiales de carga inertes. Si es necesario, las composiciones farmaceuticas pueden comprender adicionalmente uno o mas aditivos tales como especias, adhesivos y excipientes. Para administracion oral, los comprimidos pueden contener por lo menos un excipiente seleccionado, por ejemplo, de acido cftrico, una diversidad de agentes disgregantes tales como almidon, acido algfnico y algunos silicatos, y una diversidad de adhesivos tales como sacarosa, gelatina y goma arabiga. Ademas, pueden utilizarse lubricantes que incluyen estearato de magnesio y materiales de relleno de talco, por ejemplo, en la produccion de comprimidos. Estos componentes tambien pueden utilizarse, por ejemplo, para formular capsulas de gelatina blandas y duras. Cuando se precisa una suspension acuosa para administracion oral, el compuesto activo puede mezclarse con por lo menos un componente seleccionado de, por ejemplo, una diversidad de edulcorantes y agentes saborizantes, pigmentos y combinaciones de colorantes. Si es necesario puede utilizarse o generarse en suspensiones una diversidad de emulsionantes; tambien pueden utilizarse diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o sus combinaciones.
En algunas formas de realizacion, la composicion farmaceutica comprende adicionalmente por lo menos un principio activo adicional diferente del fosfato de Icotinib.
La composicion farmaceutica que comprende el polimorfo o los polimorfos de la presente invencion puede administrarse por via oral, por inhalacion o mediante administracion rectal, parenteral o topica a un sujeto con necesidad de tratamiento. Para la administracion oral, la composicion farmaceutica puede ser una formulacion solida normal tal como un comprimido, polvo, granulo, una capsula y similares, una preparacion lfquida tal como suspension en agua o en aceite u otra preparacion lfquida tal como jarabe, disolucion, suspension o similares. Para la administracion parenteral, la composicion farmaceutica puede ser una disolucion, disolucion acuosa, concentrado de suspension en aceite, polvo liofilizado o similares. Como ejemplo no limitativo, la formulacion de la composicion farmaceutica divulgada en la presente memoria se selecciona de entre comprimido, comprimido recubierto, supositorio, pulverizacion nasal e inyeccion. En algunas formas de realizacion, la formulacion de la composicion farmaceutica divulgada en la presente memoria se selecciona de entre comprimidos y capsulas.
En algunas formas de realizacion, la composicion farmaceutica es adecuada para administracion oral.
En algunas formas de realizacion, las composiciones farmaceuticas divulgadas en la presente memoria pueden administrarse por via oral en formas tales como comprimidos, capsulas, pfldoras, polvos, formas de liberacion sostenida, disoluciones y/o suspensiones; mediante inyeccion no intestinal en una forma tal como disolucion esteril, suspension o emulsion; mediante una forma de tratamiento local tal como pasta, crema o pomada; o mediante una forma de administracion rectal tal como supositorios. Las composiciones farmaceuticas divulgadas en la presente memoria pueden estar presentes como una forma de dosificacion unitaria que sea adecuada para aplicaciones con dosificaciones precisas.
En algunas formas de realizacion, la composicion farmaceutica se encuentra en forma de comprimidos o capsulas.
En algunas formas de realizacion, la composicion farmaceutica de la presente invencion puede producirse mediante procedimientos convencionales conocidos en el sector farmaceutico. Por ejemplo, se puede mezclar el principio activo con uno o mas excipientes, y convertir la mezcla en la formulacion objetivo.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona unas utilizaciones de la forma polimorfa de fosfato de Icotinib divulgada en la presente memoria o la composicion farmaceutica del mismo en la produccion de un medicamento
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
para el tratamiento o la prevencion en mamfferos de una enfermedad de hiperplasia no maligna excesiva, pancretitis, enfermedad renal, cancer, angiogenesis o una enfermedad relacionada con una incidencia vascular o para el trasplante de celulas embrionarias de mamfferos.
En algunas formas de realizacion, la enfermedad de hiperplasia no maligna excesiva es hiperplasia benigna de la piel o hiperplasia prostatica benigna.
En algunas formas de realizacion, la enfermedad de hiperplasia no maligna excesiva, pancreatitis, enfermedad renal, cancer, angiogenesis o una enfermedad relacionada con angiogenesis se selecciona de: angiogenesis tumoral, enfermedades inflamatorias cronicas, enfermedades de la piel, retinopatfa diabetica, retinopatfa prematura, manchas de degeneracion relacionada con la edad, hemangioma, glioma, tumor interno de Kaposi, cancer de ovarios, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de pancreas, linfoma, tumores de prostata, colon y piel y sus complicaciones. En algunas formas de realizacion, la enfermedad de la piel se selecciona de psoriasis, esclerodermia o enfermedades de la piel inducidas por diabetes; y la enfermedad inflamatoria cronica se selecciona de artritis reumatoide y aterosclerosis.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona un procedimiento para tratar hiperplasia tisular maligna en mamfferos. Este procedimiento de tratamiento comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de fosfato de Icotinib y/o sus formas cristalinas y/o las composiciones farmaceuticas divulgadas anteriormente a mamfferos con enfermedad de hiperplasia. En algunas formas de realizacion, el procedimiento de tratamiento puede incluir tambien la utilizacion de un inhibidor de MMP (metaloproteinasa de matriz), inhibidores de cinasa de VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular), un inhibidor de HER2, farmacos de anticuerpo de VEGFR y/o farmacos de endostatina. En algunas formas de realizacion, el procedimiento de tratamiento tambien incluye la utilizacion de uno o varios agentes antitumorales tales como inhibidores mitoticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos tumorales, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores enzimaticos, modificadores de la respuesta biologica, farmacos antihormonales, etc. Los agentes antitumorales se pueden seleccionar de carboplatino, paclitaxel, gemcitabina, metotrexato, 5-FU, camptotecina, ciclofosfamida, BCNU y otros medicamentos.
En algunas formas de realizacion, los mamfferos que se estan tratando son seres humanos.
En algunas formas de realizacion, los procedimientos establecidos anteriormente pueden aplicarse en combinacion con cualquier quimioterapia, terapia biologica y/o radioterapia.
En algunas formas de realizacion, el procedimiento de tratamiento expuesto anteriormente puede comprender adicionalmente la aplicacion de anticuerpos anti-EGFR, anticuerpos anti-EGF, o ambos, en el mismo tratamiento.
En algunas formas de realizacion, por lo menos el 85% del fosfato de Icotinib presente en la composicion farmaceutica se encuentra en forma cristalina. Como ejemplo no limitativo, por lo menos el 85% del fosfato de Icotinib presente en la composicion farmaceutica es por lo menos uno seleccionado de entre los polimorfos de fosfato de Icotinib divulgados en la presente memoria.
En algunas formas de realizacion, por lo menos el 95% del fosfato de Icotinib presente en la composicion farmaceutica se encuentra en forma cristalina. Como ejemplo no limitativo, por lo menos el 95% del fosfato de Icotinib presente en la composicion farmaceutica es por lo menos uno seleccionado de entre los polimorfos de fosfato de Icotinib divulgados en la presente memoria.
En algunas formas de realizacion, por lo menos el 99% del fosfato de Icotinib presente en la composicion farmaceutica se encuentra en forma cristalina. Como ejemplo no limitativo, por lo menos el 99% del fosfato de Icotinib presente en la composicion farmaceutica es por lo menos uno seleccionado de entre los polimorfos de fosfato de Icotinib divulgados en la presente memoria.
La expresion "aproximadamente puro" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a por lo menos el 85% en peso, tal como, por lo menos, el 95 % en peso, adicionalmente tal como, por lo menos, el 99 % en peso del compuesto de formula I divulgado en la presente memoria esta presente en una forma polimorfa de la presente invencion, en particular en las formas polimorfas de forma I, forma II, forma III o forma IV.
Los picos principales descritos en los polimorfos cristalinos anteriores son reproducibles y se encuentran dentro del lfmite de error (el valor especffico ± 0,2).
En la presente invencion, "el patron de difraccion de polvo de rayos X representado en la figura 1" se refiere al patron de difraccion de polvo de rayos X que muestra picos principales como en la figura 1, en la que los picos principales se refieren a aquellos con la intensidad relativa superior al 10%, preferentemente superior al 30%, con respecto al pico mas elevado (designandose su intensidad relativa de forma que sea el 100%) en la figura 1. Asimismo, en la presente invencion, el patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en las figuras 2, 3 o 4 se refiere al patron de difraccion de polvo de rayos X que muestra picos principales como en las figuras 2, 3 o 4,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
en las que los picos principales se refieren a aquellos con la intensidad relativa superior al 10%, preferentemente superior al 30%, con respecto al pico mas elevado (designandose su intensidad relativa de forma que sea el 100%) en las figuras 2, 3 o 4, respectivamente.
Breve descripcion de las figuras
Figura 1: Patron de difraccion de polvo de rayos X de la forma
Figura 2: Patron de difraccion de polvo de rayos X de la forma
Figura 3: Patron de difraccion de polvo de rayos X de la forma
Figura 4: Patron de difraccion de polvo de rayos X de la forma
Figura 5: Las curvas de concentracion en plasma-tiempo de forma polimorfa II del compuesto de Formula I.
Descripcion de las formas de realizacion
La presente invencion se ejemplificara adicionalmente de manera no limitativa mediante los ejemplos siguientes que ilustran la invencion. Las tecnicas o los procedimientos utilizados en estos ejemplos, a menos que se indique expresamente lo contrario, son tecnicas o procedimientos convencionales bien conocidos en la tecnica.
Los patrones de polvo de rayos X (XRPD) de las formas cristalinas de fosfato de Icotinib se generaron en un sistema de difraccion de rayos X PANalytical con consola Empyrean.
Las posiciones de los picos de difraccion se calibraron utilizando polvo de silicio que tenia un valor de 20 de 28,443 grados. Se utilizo como fuente una radiacion de K-alfa de tubo de rayos X de Cu LEF de Empyrean.
Abreviaturas utilizadas
TA: temperatura ambiente THF: tetrahidrofurano H2O:agua IPA: isopropanol ACN: acrilonitrilo EtOH: alcohol etilico IPAc: acetato de isopropilo DMSO: dimetilsulfoxido EtOAc: acetato de etilo MTBE: metil-terc-butileter DMF: N,N-dimetilformamida DCM: diclorometano
Ejemplo 1. Preparacion de la forma polimorfa I
Se disolvieron 100 g de clorhidrato de Icotinib en una mezcla de 300 ml de etanol y 200 ml de agua. Se anadio gota a gota una disolucion de 11,2 g de hidroxido de sodio en 100 ml de agua a 60°C a la disolucion de clorhidrato de Icotinib hasta que el pH de la disolucion de reaccion alcanzara un valor de 13. La disolucion de reaccion se agito durante 1 h y despues se enfrio a temperatura ambiente. El precipitado se filtro y se lavo con agua purificada y se seco durante 8 h al vacio a menos de 60°C para obtener 90 g de icontinib.
polimorfa I del compuesto de Formula I. polimorfa II del compuesto de Formula I. polimorfa III del compuesto de Formula I. polimorfa IV del compuesto de Formula I. la forma cristalina I de clorhidrato de Icotinib y la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen2
Clorhidrato de Icotinib Icotinib
La forma polimorfa I de fosfato de Icotinib se obtuvo haciendo reaccionar una disolucion de Icontinib con una disolucion de acido fosforico (relacion molar 1:1) en THF a temperatura ambiente. Los detalles del procedimiento son los siguientes: se disolvieron 10 mg de Icontinib en 1 ml de THF, tambien se disolvieron 18,9 pl de acido fosforico en 3 ml de THF para proporcionar una disolucion de acido fosforico de 0,1 mol/l. Despues se anadieron a la disolucion de Icontinib 0,26 ml de la disolucion de acido fosforico de 0,1 mol/l. La mezcla de reaccion se agito durante 24 h y despues se aislo la forma polimorfa I.
imagen3
Ejemplo 2. Preparacion de la forma polimorfa I
La forma polimorfa I se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de 1,5:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 1 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 1.
Ejemplo 3. Preparacion de la forma polimorfa I
La forma polimorfa I se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de 2:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 1 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 1.
Ejemplo 4. Preparacion de la forma polimorfa I
imagen4
Clorhidrato de icotinib Icotinib
Se disolvieron 10 g de clorhidrato de Icotinib en una mezcla de 30 ml de isopropanol y 20 ml de agua, se anadio una disolucion de 1,6 g de hidroxido de potasio en 10 ml de agua a la disolucion de clorhidrato de Icotinib hasta que el pH de la mezcla de reaccion alcanzara un valor de 13. La mezcla de reaccion se agito despues durante 12 h antes de enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se filtro y se lavo con agua purificada y se seco al vacfo durante 8-10 h a una temperatura inferior a 50°C proporcionando 7,9 g de icontinib.
La forma polimorfa I se obtuvo haciendo reaccionar una disolucion de Icontinib con una disolucion de acido fosforico (relacion molar 1:1) en dioxano a temperatura ambiente. Los detalles del procedimiento son los siguientes: se disolvieron 10 mg de Icontinib en 1 ml de dioxano, tambien se disolvieron 18,9 pl de acido fosforico en 3 ml de dioxano para obtener una disolucion en acido fosforico de 0,1 mol/l. Despues se anadieron a la disolucion de Icontinib 0,26 ml de la disolucion de acido fosforico de 0,1 mol/l a la disolucion de icontinib. La mezcla de reaccion se agito durante 24 h y despues se aislo la forma polimorfa I.
Ejemplo 5. Preparacion de la forma polimorfa I
Una quinta muestra de la forma polimorfa I se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1,5:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 4 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 4.
Ejemplo 6. Preparacion de la forma polimorfa I
Una sexta muestra de la forma polimorfa I se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de 2:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 4 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 4.
Ejemplo 7. Preparacion de la forma polimorfa I
imagen5
Se disolvieron 5 g de clorhidrato de Icotinib en una mezcla de 20 ml de metanol y 15 ml de agua. A esta disolucion de clorhidrato de Icotinib se le anadio gota a gota una disolucion de 1,5 g de carbonato de sodio en 10 ml de agua a 40°C hasta que el pH de la mezcla alcanzo un valor de 13. La mezcla de reaccion se agito despues durante 1-2 h antes de enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se filtro y se lavo con agua purificada y despues se seco al vacfo durante 8-10 h a menos de 60°C para proporcionar 4,0 g de icontinib.
La forma polimorfa I de fosfato de Icotinib se obtuvo haciendo reaccionar una disolucion de Icontinib con una disolucion de acido fosforico (relacion molar 1:1) en H2O/THF (1:19, v/v) a temperatura ambiente. Los detalles del procedimiento son los siguientes: Se disolvieron 10 mg de Icontinib en 1 ml de H2O/THF (1:19, v/v). Se disolvieron 18,9 pl de acido fosforico en 3 ml de H2O/THF (1:19, v/v) para obtener una disolucion de acido fosforico de 0,1 mol/l. Despues se anadieron 0,26 ml de la disolucion de acido fosforico de 0,1 mol/l a la disolucion de Icontinib y la mezcla de reaccion se agito durante 24 h y despues se aislo la forma polimorfa I.
Ejemplo 8. Preparacion de la forma polimorfa I
La forma polimorfa I se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de 1,5:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 7 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 7.
Ejemplo 9. Preparacion de la forma polimorfa I
La forma polimorfa I se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de 2:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 7 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 7.
Ejemplo 10. Preparacion de la forma polimorfa I
Se preparo la forma polimorfa I de fosfato de Icotinib utilizando la relacion en volumen de H2O y THF de 1:10 (es decir, H2O/THF 1:10, v/v) en lugar de 1:19 como en el ejemplo 7 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 7.
Ejemplo 11. Preparacion de la forma polimorfa I
Se preparo la forma polimorfa I de fosfato de Icotinib utilizando la relacion en volumen de H2O y THF de 1:30 (es decir, H2O/THF 1:30, v/v) en lugar de 1:19 como en el ejemplo 7 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 7.
Ejemplo 12. Preparacion de la forma polimorfa I
imagen6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Clorhidrato de Icotinib Icotinib
Se disolvieron 5 g de clorhidrato de Icotinib en una mezcla de 20 ml de THF y 15 ml de agua, y despues a esta disolucion de Icotinib se le anadio una disolucion de 1,9 g de carbonato de potasio en 10 ml de agua gota a gota a 50°C hasta que el pH de la mezcla de reaccion alcanzara un valor de 13. La mezcla de reaccion se agito despues durante 1-2 h antes de enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se filtro y se lavo con agua purificada y se seco al vacfo durante 8-10 h a una temperatura inferior a 60°C proporcionando 4 g de Icontinib.
La forma polimorfa I de fosfato de Icotinib se obtuvo haciendo reaccionar una disolucion de Icontinib con una disolucion de acido fosforico (relacion molar 1:1) en H2O/THF (1:19, v/v) a temperatura ambiente. Los detalles del procedimiento son los siguientes: Se disolvieron 10 mg de Icontinib en 1 ml de 2-butanona, se disolvieron 18,9 pl de acido fosforico en 3 ml de H2O/acetona (1:19, v/v) para obtener una disolucion de acido fosforico de 0,1 mol/l. Despues se anadieron 0,26 ml de la disolucion de acido fosforico de 0,1 mol/l a la disolucion de Icontinib. La mezcla de reaccion se agito durante 24 h y despues se aislo la forma polimorfa I.
Ejemplo 13. Preparacion de la forma polimorfa I
La forma polimorfa I se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de 1,5:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 12 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 12.
Ejemplo 14. Preparacion de la forma polimorfa I
La forma polimorfa I se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de 2:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 12 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 12.
Ejemplo 15. Preparacion de la forma polimorfa I
Se preparo la forma polimorfa I de fosfato de Icotinib utilizando la relacion en volumen de H2O y acetona de 1:10 (es decir, H2O/acetona 1:10, v/v) en lugar de 1:19 como en el ejemplo 12 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 12.
Ejemplo 16. Preparacion de la forma polimorfa I
Se preparo la forma polimorfa I de fosfato de Icotinib utilizando la relacion en volumen de H2O y acetona de 1:30 (es decir, H2O/acetona 1:30, v/v) en lugar de 1:19 como en el ejemplo 12 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 12.
Ejemplo 17. Preparacion de la forma polimorfa II
La forma polimorfa II de fosfato de Icotinib se obtuvo haciendo reaccionar una disolucion de Icontinib (del ejemplo 1) con una disolucion de acido fosforico (relacion molar 1:1) en IPA a temperatura ambiente.
Los detalles del procedimiento son los siguientes: se disolvieron 10 mg de Icontinib en 1 ml de IPA. Se disolvieron 18,9 pl de acido fosforico en 3 ml de IPA para obtener una disolucion de acido fosforico de 0,1 mol/l. Despues se anadieron 0,26 ml de la disolucion de acido fosforico de 0,1 mol/l a la disolucion de Icontinib y la mezcla de reaccion se agito durante 24 h y despues se aislo la forma polimorfa II.
Ejemplo 18. Preparacion de la forma polimorfa II
La forma polimorfa II de fosfato de Icotinib se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de 1,5:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 17 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 17.
Ejemplo 19. Preparacion de la forma polimorfa II
La forma polimorfa II de fosfato de Icotinib se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de 2:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 17 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 17.
Ejemplo 20. Preparacion de la forma polimorfa II
La forma polimorfa II se preparo del mismo modo (relacion molar 1:1) y siguiendo el mismo procedimiento que se proporciona en el ejemplo 17, excepto en que se reemplazo el IPA por acetona, y se aislo la forma polimorfa II de fosfato de Icotinib.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 21. Preparacion de la forma polimorfa II
La forma polimorfa II se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de 1,5:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 20 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 20.
Ejemplo 22. Preparacion de la forma polimorfa II
La forma polimorfa II se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib en la mezcla de reaccion de 2:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 20 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 20.
Ejemplo 23. Preparacion de la forma polimorfa II
La forma polimorfa II se preparo del mismo modo (relacion molar 1:1) y siguiendo el mismo procedimiento que se proporciona en el ejemplo 17, excepto en que se reemplazo el IPA por ACN, y se aislo la forma polimorfa II.
Ejemplo 24. Preparacion de la forma polimorfa II
La forma polimorfa II se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de 1,5:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 23 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 23.
Ejemplo 25. Preparacion de la forma polimorfa II
Una novena muestra de la forma polimorfa II se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de 2:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 23 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 23.
Ejemplo 26. Preparacion de la forma polimorfa II
La forma polimorfa II se preparo del mismo modo (relacion molar 1:1) y siguiendo el mismo procedimiento que se proporciona en el ejemplo 17, excepto en que se reemplazo el IPA por 2-butanona, y se aislo la forma polimorfa II.
Ejemplo 27. Preparacion de la forma polimorfa II
La forma polimorfa II se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de 1,5:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 26 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 26.
Ejemplo 28. Preparacion de la forma polimorfa II
La forma polimorfa II se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de 2:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 26 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 26.
Ejemplo 29. Preparacion de la forma polimorfa II
La forma polimorfa II se preparo del mismo modo (relacion molar 1:1) y siguiendo el mismo procedimiento que se proporciona en el ejemplo 17, excepto en que se reemplazo el IPA por EtOH, y se aislo la forma polimorfa II.
Ejemplo 30. Preparacion de la forma polimorfa II
La forma polimorfa II se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de 1,5:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 29 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 29.
Ejemplo 31. Preparacion de la forma polimorfa II
La forma polimorfa II se preparo utilizando la relacion molar de acido fosforico e Icotinib de 2:1 en lugar de 1:1 como en el ejemplo 29 siguiendo las mismas condiciones de reaccion que se describen en el ejemplo 29.
Ejemplo 32. Preparacion de la forma polimorfa III
Se llevo a cabo una cristalizacion con antidisolvente a partir de DMSO/EtOAc disolviendo 10 mg de la forma polimorfa II en DMSO para obtener una disolucion saturada. Se anadio EtOAc a la disolucion saturada para inducir la precipitacion. La disolucion resultante se agito durante 24 h y despues se aislo la forma polimorfa III.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 33. Preparacion de la forma polimorfa III
Se llevo a cabo la cristalizacion con antidisolvente inversa a partir de DMSO/EtOAc disolviendo 10 mg de la forma polimorfa II en DMSO para obtener una disolucion saturada, operacion seguida por la adicion de la disolucion saturada a 5 ml de EtOAc para inducir la precipitacion. La disolucion resultante se agito durante 24 h y despues se aislo la forma polimorfa III.
Ejemplo 34. Preparacion de la forma polimorfa III
Se realizo el procedimiento de difusion de vapor a partir de DMSO/IPAc disolviendo 10 mg de la forma polimorfa II en DMSO para obtener una disolucion saturada en un vial de vidrio de 3 ml. El vial de vidrio de 3 ml se sello despues dentro de un vial de vidrio de 20 ml que contenfa 4 ml de IPAc, y se dejo inducir la precipitacion a TA y se aislo la forma polimorfa III.
Ejemplo 35. Preparacion de la forma polimorfa III
Se realizo el procedimiento de difusion de vapor a partir de DMSO/MTBE disolviendo 10 mg de la forma polimorfa II en DMSO para obtener una disolucion saturada en un vial de vidrio de 3 ml. El vial de vidrio de 3 ml se sello despues dentro de un vial de vidrio de 20 ml que contenfa 4 ml de MTBE, y se dejo inducir la precipitacion a TA y se aislo la forma polimorfa III.
Ejemplo 36. Preparacion de la forma polimorfa IV
Se llevo a cabo una cristalizacion con antidisolvente a partir de DMF/DMC disolviendo 10 mg de la forma polimorfa II en DMF para obtener una disolucion saturada. Se anadio DMC a la disolucion saturada para inducir la precipitacion. La disolucion resultante se agito durante 24 h y despues se aislo la forma polimorfa IV.
Ejemplo 37. Estudio farmacocinetico de clorhidrato de Icotinib y la forma polimorfa II de fosfato de Icotinib
Farmacos y reactivos: El clorhidrato de Icotinib utilizado en este estudio fue la forma cristalina I divulgada por el documento WO2010/003313. La forma polimorfa II de fosfato de Icotinib y clorhidrato de Icotinib se molieron obteniendose partfculas finas. El contenido del material (pureza) no era inferior al 99,0%. La carboximetilmetilcelulosa sodica fue un suministro medica graduado.
Animales experimentales: Se dividieron ratas SD en un grupo de clorhidrato de Icotinib y un grupo de forma polimorfa II, consistiendo ambos grupos en la mitad de machos y la mitad de hembras.
Preparacion farmaceutica: La cantidad de cada compuesto se peso y despues se anadio carboximetilcelulosa sodica para proporcionar como resultado una concentracion del compuesto de ensayo del 0,5%. Se anadio despues la mezcla solida para preparar una suspension de la misma a una concentracion final de 10 mg/ml en agua.
Administracion y recogida de muestra: Cada una de las suspensiones se administro por via oral a ratas SD en ayunas a una dosis equivalente a 50 mg/kg de Icotinib en un volumen de dosis de 5 ml/kg. Se recogieron 0,4 ml de sangre en tubos de preanticoagulante de EDTA-K a intervalos de tiempo de 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 y 24 h despues de la administracion del compuesto de ensayo, se centrifugaron a 3000 rpm durante 10 minutos y se recogieron 120 pl de plasma y se conservaron en almacenamiento frfo.
Las muestras se analizaron mediante cromatograffa lfquida de alto rendimiento. Las condiciones cromatograficas utilizadas fueron sflice unida a silano C18 como fase estacionaria, 0,02 mol/l de hidrogenofosfato de sodio en acrilonitrilo (40:60, utilizando disolucion de hidroxido de sodio para ajustar el pH a 5,0) como fase movil y una longitud de onda de deteccion de 334 nm. La comparacion del perfil de PK de la forma cristalina I de clorhidrato de Icotinib y la forma polimorfa II de fosfato de Icotinib se resumio en la Tabla 1 y la figura 5. La forma polimorfa II de fosfato de Icotinib mostro una biodisponibilidad superior a la forma cristalina I de clorhidrato de icotinib.
Tabla 1
AUC(0-24) AUC(0-~) T1/2 T max Cmax
(mg/l*h) (mg/l*h) (h) (h) (mg/l)
Clorhidrato de Icotinib
Hembras 113,0 ± 24,0 123,6 ± 13,0 6,2 ± 3,5 3,0 ± 1,7 10,2 ± 1,9
Forma cristalina I
Machos 19,0 ± 7,1 19,1 ± 7,2 2,9 ± 0,4 2,3 ± 3,2 3,4 ± 0,4
Fosfato de Icotinib Forma polimorfa II
Hembras 155,2 ± 20,2 156,7 ± 17,8 2,9 ± 0,4 4,7 ± 1,2 13,1 ± 2,4
Machos
28,6 ± 8,1 28,7 ± 8,1 2,6 ± 0,2 2,3 ± 1,5 4,9 ± 0,8
Ejemplo 38. Formulacion de una capsula de gel dura
Como una forma de realizacion especffica de una composicion de administracion oral se formularon 5 aproximadamente 100 mg de la forma polimorfa de los ejemplos 1-37 con lactosa dividida finamente suficiente para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una capsula de gelatina dura de talla 0.
Aunque la presente invencion se ha descrito totalmente con respecto a formas de realizacion de la misma haciendo referencia a los dibujos adjuntos, debe apreciarse que resultaran evidentes diversos cambios y 10 modificaciones para los expertos en la materia. Debe apreciarse que dichos cambios y modificaciones estan comprendidos dentro del alcance de la presente invencion tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (28)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Forma polimorfa del compuesto de formula I:
    imagen1
    Formula I
  2. 2. Forma polimorfa segun la reivindicacion 1, en la que la forma polimorfa es de la forma polimorfa I y su patron de difraccion de polvo de rayos X presenta unos picos caracterfsticos a angulos de difraccion 20 obtenidos utilizando una radiacion de cobre K-alfa de 6,4°, 8,4°, 12,8°, 14,4° y 19,0° ± 0,2°.
  3. 3. Forma polimorfa segun la reivindicacion 2, en la que su patron de difraccion de polvo de rayos X presenta unos picos caracterfsticos a angulos de difraccion 20 de 6,4°, 8,4°, 12,8°, 14,4°, 19,0°, 20,7°, 22,7° y 25,7° ± 0,2°.
  4. 4. Forma polimorfa segun la reivindicacion 2 o 3, en la que el patron de difraccion de polvo de rayos X es como se representa en la figura 1.
  5. 5. Forma polimorfa segun la reivindicacion 1, en la que la forma polimorfa es de la forma polimorfa II y su patron de difraccion de polvo de rayos X presenta unos picos caracterfsticos a angulos de difraccion 20 obtenidos utilizando una radiacion de cobre K-alfa de 7,4°, 13,8°, 14,8°, 16,4° y 18,0° ± 0,2°.
  6. 6. Forma polimorfa segun la reivindicacion 5, en la que su patron de difraccion de polvo de rayos X presenta unos picos caracterfsticos a angulos de difraccion 20 de 7,4°, 13,8°, 14,8°, 16,4°, 18,0°, 20,2°, 22,1° y 23,5° ± 0,2°.
  7. 7. Forma polimorfa segun la reivindicacion 5 o 6, en la que el patron de difraccion de polvo de rayos X es como se representa en la figura 2.
  8. 8. Forma polimorfa segun la reivindicacion 1, en la que la forma polimorfa es de la forma polimorfa III y su patron de difraccion de polvo de rayos X presenta unos picos caracterfsticos a angulos de difraccion 20 obtenidos utilizando una radiacion de cobre K-alfa de 5,4°, 7,9°, 13,1°, 16,2° y 18,6° ± 0,2°.
  9. 9. Forma polimorfa segun la reivindicacion 8, en la que su patron de difraccion de polvo de rayos X presenta unos picos caracterfsticos a angulos de difraccion 20 de 5,4°, 7,9°, 13,1°, 16,2°, 18,6°, 19,7°, 20,9° y 24,0° ± 0,2°.
  10. 10. Forma polimorfa segun la reivindicacion 8 o 9, en la que el patron de difraccion de polvo de rayos X es como se representa en la figura 3.
  11. 11. Forma polimorfa segun la reivindicacion 1, en la que la forma polimorfa es de la forma polimorfa IV y su patron de difraccion de polvo de rayos X presenta unos picos caracterfsticos a angulos de difraccion 20 obtenidos utilizando una radiacion de cobre K-alfa de 6,1°, 8,0°, 14,7°, 17,3° y 18,3° ± 0,2°.
  12. 12. Forma polimorfa segun la reivindicacion 11, en la que su patron de difraccion de polvo de rayos X presenta unos picos caracterfsticos a angulos de difraccion 20 de 6,1°, 8,0°, 14,7°, 17,3°, 18,3°, 20,2°, 21,3° y 23,8° ± 0,2°.
  13. 13. Forma polimorfa segun la reivindicacion 11 o 12, en la que el patron de difraccion de polvo de rayos X es como se representa en la figura 4.
  14. 14. Procedimiento de preparacion de una forma polimorfa segun la reivindicacion 1, que comprende las etapas siguientes:
    a) . cristalizar de manera reactiva la disolucion de Icotinib con disoluciones de acido fosforico en THF, dioxano, H2O/THF o H2O/acetona para obtener la forma polimorfa segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4; o
    b) . cristalizar de manera reactiva la disolucion de Icotinib con disoluciones de acido fosforico en IPA, acetona, ACN, 2-butanona o EtOH respectivamente para obtener la forma polimorfa segun cualquiera de las
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    reivindicaciones 5 a 7; o
    c) . por lo menos una etapa seleccionada de entre cristalizacion con antidisolvente o con antidisolvente inversa a partir de DMSO/EtOAc, difusion de vapor a partir de DMSO/IPAc o DMSO/MTBE para obtener la forma polimorfa segun cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10; o
    d) . por lo menos una etapa seleccionada de entre cristalizacion con antidisolvente a partir de DMF/DCM para obtener la forma polimorfa segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13.
  15. 15. Procedimiento segun la reivindicacion 14, en el que:
    (a) . la temperature de la etapa a), b), c) o d) es la temperature ambiente; o
    (b) . la relacion en volumen de H2O y THF, o H2O y acetona en la etapa a) esta comprendida entre 1:10 y 1:30; o
    (c) la relacion molar entre acido fosforico e Icotinib en la etapa a) o b) esta comprendida entre 1:1 y 2:1.
  16. 16. Procedimiento segun la reivindicacion 14 o 15, en el que la relacion molar entre acido fosforico e Icotinib es 1:1.
  17. 17. Procedimiento segun la reivindicacion 14, en el que la etapa c) o d), comprende:
    (i) . disolver fosfato de Icotinib en DMSO para obtener una disolucion saturada, anadir EtOAc a la disolucion saturada, agitar la disolucion resultante durante por lo menos 2 h y aislar la forma polimorfa segun cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10; o
    (ii) . disolver fosfato de Icotinib en DMSO para obtener una disolucion saturada, anadir la disolucion saturada en EtOAc, agitar la disolucion resultante durante por lo menos 2 h y aislar la forma polimorfa segun cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10; o
    (iii) . disolver fosfato de Icotinib en DMSO para conseguir una disolucion saturada en un primer recipiente, disponer el primer recipiente en un segundo recipiente que contiene IPAc o MTBE e inducir la precipitacion para obtener la forma polimorfa segun cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10; o
    (iv) . disolver fosfato de Icotinib en DMF para obtener una disolucion saturada, anadir DCM a la disolucion saturada, agitar la disolucion resultante durante por lo menos 2 h y aislar la forma polimorfa segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13.
  18. 18. Composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de la forma polimorfa segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un excipiente, adyuvante o portador farmaceuticamente aceptables.
  19. 19. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 18, en la que la forma polimorfa segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 presenta una pureza > 85% en peso.
  20. 20. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 18, en la que la forma polimorfa segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 presenta una pureza > 99% en peso.
  21. 21. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, que comprende por lo menos un principio activo adicional.
  22. 22. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en la que la composicion farmaceutica es adecuada para la administracion oral.
  23. 23. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en la que la composicion farmaceutica se encuentra en forma de comprimidos o capsulas.
  24. 24. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, en la que la composicion comprende 0,01% en peso-99% en peso de la forma polimorfa segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
  25. 25. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 24, en la que la composicion comprende 10% en peso- 50% en peso de la forma polimorfa segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
  26. 26. Forma polimorfa segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25 para su utilizacion en el tratamiento o la prevencion en mamfferos de una enfermedad de hiperplasia no maligna excesiva, pancretitis, enfermedad renal, cancer, angiogenesis o
    enfermedad relacionada con un incidente vascular o para su utilizacion en el trasplante de celulas embrionarias de mamffero.
  27. 27. Forma polimorfa o composicion para su utilizacion segun la reivindicacion 26, en la que la enfermedad de 5 hiperplasia no maligna excesiva es una hiperplasia de piel benigna o una hiperplasia prostatica benigna.
  28. 28. Forma polimorfa o composicion para su utilizacion segun la reivindicacion 26 o 27, en la que la enfermedad de hiperplasia no maligna excesiva, la pancreatitis, la enfermedad renal, el cancer, la angiogenesis o la enfermedad relacionada con angiogenesis se selecciona de entre: angiogenesis tumoral, enfermedades
    10 inflamatorias cronicas, enfermedades de la piel, retinopatfa diabetica, retinopatfa prematura, manchas de degeneracion relacionada con la edad, hemangioma, glioma, tumor interno de Kaposi, cancer de ovarios, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer pancreatico, linfoma, tumores de prostata, colon y piel y sus complicaciones.
    15 29. Forma polimorfa o composicion para su utilizacion segun la reivindicacion 28, en la que las enfermedades de
    la piel son psoriasis, esclerodermia o enfermedades de la piel inducidas por diabetes; y las enfermedades inflamatorias cronicas son artritis reumatoide o ateroesclerosis.
ES14810815.2T 2013-06-09 2014-06-09 Nuevas formas polimorfas de fosfato de Icotinib y utilizaciones de las mismas Active ES2638646T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013077091 2013-06-09
WOPCT/CN2013/077091 2013-06-09
PCT/CN2014/079488 WO2014198211A1 (en) 2013-06-09 2014-06-09 New polymorphic forms of icotinib phosphate and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2638646T3 true ES2638646T3 (es) 2017-10-23

Family

ID=52021657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14810815.2T Active ES2638646T3 (es) 2013-06-09 2014-06-09 Nuevas formas polimorfas de fosfato de Icotinib y utilizaciones de las mismas

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9688687B2 (es)
EP (1) EP3007700B1 (es)
JP (1) JP6523259B2 (es)
KR (1) KR102270538B1 (es)
AU (1) AU2014280710B2 (es)
BR (1) BR112015030589B1 (es)
CA (1) CA2914698C (es)
ES (1) ES2638646T3 (es)
HK (1) HK1207589A1 (es)
RU (1) RU2712169C2 (es)
SG (1) SG11201509753SA (es)
TW (1) TWI535724B (es)
WO (1) WO2014198211A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3007700B1 (en) * 2013-06-09 2017-06-28 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. New polymorphic forms of icotinib phosphate and uses thereof
WO2021062347A1 (en) * 2019-09-27 2021-04-01 Duke University Compositions and methods for the prevention and treatment of pancreatitis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2396079A1 (en) 2000-01-07 2001-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
AU2009267683B2 (en) 2008-07-08 2014-04-03 Beta Pharma, Inc. Icotinib hydrochloride, synthesis, crystallographic form, medical combination, and uses thereof
CN105237510A (zh) 2011-10-31 2016-01-13 贝达药业股份有限公司 埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体
ES2666335T3 (es) 2013-06-09 2018-05-04 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. Forma polimórfica de Icotinib y usos de la misma
EP3007700B1 (en) 2013-06-09 2017-06-28 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. New polymorphic forms of icotinib phosphate and uses thereof
SG11201602826VA (en) 2013-10-11 2016-05-30 Betta Pharmaceuticals Co Ltd Icotinib-containing topical skin pharmaceutical compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2914698A1 (en) 2014-12-18
AU2014280710B2 (en) 2016-12-22
BR112015030589B1 (pt) 2022-07-05
EP3007700A1 (en) 2016-04-20
US20160145262A1 (en) 2016-05-26
WO2014198211A1 (en) 2014-12-18
SG11201509753SA (en) 2015-12-30
HK1207589A1 (zh) 2016-02-05
EP3007700B1 (en) 2017-06-28
BR112015030589A8 (pt) 2020-01-07
EP3007700A4 (en) 2016-08-10
US9688687B2 (en) 2017-06-27
TW201512204A (zh) 2015-04-01
KR20160018714A (ko) 2016-02-17
CA2914698C (en) 2017-08-22
JP6523259B2 (ja) 2019-05-29
TWI535724B (zh) 2016-06-01
RU2016100027A (ru) 2017-07-18
JP2016520625A (ja) 2016-07-14
AU2014280710A1 (en) 2016-01-21
BR112015030589A2 (pt) 2017-07-25
KR102270538B1 (ko) 2021-06-29
RU2712169C2 (ru) 2020-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2638646T3 (es) Nuevas formas polimorfas de fosfato de Icotinib y utilizaciones de las mismas
ES2666335T3 (es) Forma polimórfica de Icotinib y usos de la misma
ES2656699T3 (es) Formas polimorfas de maleato de Icotinib y utilizaciones de las mismas