KR101804449B1

KR101804449B1 - 아이코티닙의 다형체 형태 및 이의 용도

Info

Publication number: KR101804449B1
Application number: KR1020167000444A
Authority: KR
Inventors: 샤오징 후; 웨이 롱; 페이 왕; 인시앙 왕; 리에밍 딩
Original assignee: 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2013-06-09
Filing date: 2014-06-09
Publication date: 2017-12-04
Also published as: JP2016526046A; RU2710013C2; WO2014198212A1; JP6216869B2; EP3008071A1; SG11201509920UA; ES2666335T3; BR112015030751B1; EP3008071A4; AU2014280711B2; AU2014280711A1; TWI529174B; US20160108055A1; RU2016100028A3; BR112015030751A2; RU2016100028A; CA2914857C; KR20160018735A; TW201506029A; HK1207641A1

Abstract

화학식 I의 화합물의 다형체 형태, 이의 제조 및 약학적 조성물, 및 질환(disease), 장애(disorder) 또는 상태(condition)의 치료를 위한, 또는 질환(disease), 장애(disorder) 또는 상태(condition)의 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 다형체의 용도가 제공된다.
[화학식 I]

Description

아이코티닙의 다형체 형태 및 이의 용도{POLYMORPHIC FORMS OF ICOTINIB AND USES THEREOF}

본 발명은 아이코티닙의 다형체 형태, 이들 다형체 형태를 제조하는 공정, 이의 약학적 조성물, 및 암 및 암 발생-관련 질환(cancer occurrence-related disease)의 치료용 신규한 다형체 형태 및 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

타이로신 키나아제 수용체는 세포 외 자극, 세포 증식을 조절하는 신호전달 캐스케이드(signaling cascade)를 전파, 혈관신생(angiogenesis), 세포사멸(apoptosis) 및 세포 성장의 다른 중요한 특성에 대응하는 막관통 단백질(trans-membrane protein)이다. 이러한 수용체의 일 부류인, 표피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor)(EGFR)는 많은 인간의 암에서 지나치게 발현되며, 뇌, 폐, 간, 방광, 유방(breast), 두경부(head and neck), 식도(esophagus), 위장(gastrointestinal), 난소, 자궁경부(cervix) 또는 갑상선 암을 포함한다.

EGFR은 많은 유형의 종양 세포에서 발현된다. 동족 리간드(EGF, TGFα(예를 들어, 형질전환 성장 인자-α) 및 뉴레귤린)의 결합은 족 구성원(family member) 사이의 호모- 또는 헤테로 이합체화를 유발한다. 세포질 타이로신 키나아제 도메인의 병렬(juxtaposition)은 각 세포질 도메인 내의 특정 타이로신, 세린 및 트레오닌 잔기의 인산전이반응을 야기한다. 형성된 포스포타이로신은 다양한 어댑터(adaptor) 분자를 위한 정박소(docking site)로서 역할을 하고 신호 변환 캐스케이드(signal transduction cascade)(Ras/미토겐-활성, PI3K/Akt 및 Jak/STAT)의 이후 활성은 증식하는 세포 반응을 촉발시킨다.

다양한 분자 및 세포 생물학 및 임상 연구는 EGFR 타이로신 키나아제 억제제가 임상 항-종양 치료 효과를 달성하기 위하여 암세포 증식, 전이 및 다른 EGFR-연관 신호 변환 반응(EGFR-related signal transduction response)을 차단할 수 있다는 것을 증명하였다. 유사한 화학적 구조를 가진 두 가지 구강 EGFR 키나아제 억제제는, 2003년에 후기 비-소세포 폐암(advanced non-small cell lung cancer)을 위하여 U.S. FDA에 의해 승인된 제피티닙(Gefitinib)(Iressa, AstraZeneca)(그리고 나중에 철회됨), 그리고 2004년에 후기 비-소세포 폐암 및 췌장암 치료를 위하여 U.S. FDA에 의해 승인된 에를로티닙 하이드로클로라이드(Erlotinib Hydrochloride)(Tarceva, Roche 및 OSI)가 있다.

많은 약학적 활성 유기 화합물(pharmaceutically active organic compound)은 하나 이상의 3차원 결정 구조로 결정화될 수 있다. 즉, 화합물은 상이한 결정 형태로 결정화될 수 있다. 이러한 현상은 (동일한 화학 구조이나 상이한 결정 구조) 다형성(polymorphism)으로서 나타내고, 상이한 분자 구조를 가진 종(species)은 다형체(polymorph)로서 나타낸다.

특정한 유기 약학적 화합물의 다형체는 그들의 구별되는 3차원 결정 구조 때문에 상이한 물리적 특징, 예컨대 용해도 및 흡습성을 가질 수 있다. 그러나, 그들 결정 형태의 구조 및 특징을 예측하는 것은 고사하고, 특정 유기 화합물이 상이한 결정 형태를 형성할 것인지 예측하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 약학적으로 유용한 화합물의 새로운 결정 또는 다형체 형태의 발견은 약학적 제품의 전반적인 특성을 상승시키기 위한 새로운 기회를 제공할 수 있다. 이는 제형 과학자(formulation scientist)가 설계에 사용할 수 있는 물질의 목록(repertoire)을 확장한다. 이러한 목록이 유용한 화합물의 새로운 다형체의 발견에 의해 확장될 때 유리할 수 있다.

중국특허 공개 번호 CN1305860C는 29 페이지, 실시예 15, 화합물 23에 아이코티닙(유리 염기)의 구조를 개시하고, WO 2010/003313는 아이코티닙 하이드로클로라이드 및 이의 신규한 결정 다형체(crystalline polymorph)를 개시한다.

본 발명은 아이코티닙(예를 들어, 화학식 I의 화합물), 대체로(approximately) 순수한 다형체 형태(polymorph form), 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

[화학식 I]

본 발명의 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 다형체 형태로 존재한다. 이들 다형체 형태는 형태 I(Form I), 형태 II(Form II), 형태 III(Form III), 형태 IV(Form IV)로 명명된다. 화학식 I의 화합물 및 이의 다형체 형태는 더 우수한 용해도 및 화학적 안정성을 갖고, 그것들을 임상 적용(clinical application)에 바람직하게 만든다.

일 측면에서, 다형체 형태는 다형체 형태 I(Polymorph Form I)이고, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 7.6°, 14.7°, 20.9°, 23.1° 및 27.5°±0.2°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크(characteristic peaks)를 갖는다.

다형체 형태 I의 일부 다른 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 11.6Å, 6.0Å, 4.3Å, 3.9Å 및 3.3Å의, 면간 거리(interplanar distance)로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.

다형체 형태 I의 일부 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴을 대략 7.6°, 14.7°, 20.9°, 23.1°, 24.2°, 27.5°, 29.8° 및 30.9°±0.2°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크(characteristic peaks)를 갖는다.

다형체 형태 I의 더욱 일부 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 11.6Å, 6.0Å, 4.3Å, 3.9Å, 3.7Å, 3.3Å, 3.0Å 및 2.9Å의, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.

바람직하게는, X-선 분말 회절 패턴은 도 1에 나타낸 바와 같다.

바람직하게는, 다형체 형태 I의 녹는점은 175-177℃이다.

본 발명은 또한 다형체를 제조하는 방법을 제공하고, 이러한 방법은 아이코티닙 하이드로클로라이드를 C₁-C₄ 알코올 및 물의 혼합액에 용해하고, 상기 혼합액을 60℃로 가온하고 염기성 용액을 적가하는 단계를 포함한다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하였고 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하였고 정제수로 세척하였고 60℃ 미만의 진공하에서 8시간 동안 건조시켜 생성된 다형체 형태 I을 수득하였다.

또 다른 측면에서, 상기 다형체 형태는 다형체 형태 II 이고, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 5.5°, 19.7° 및 22.6°±0.2°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.

다형체 형태 II의 더욱 일부 다른 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 16.0Å, 4.5Å 및 3.9Å의, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.

다형체 형태 II의 일부 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 5.5°, 11.0°, 19.7°, 20.9° 및 22.6°±0.2°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.

다형체 형태 II의 더욱 일부 다른 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 16.0Å, 8.0Å, 4.5Å, 4.3Å, 및 3.9Å의, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.

다형체 형태 II의 일부 다른 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 5.5°, 8.8°, 11.0°, 16.5°, 19.7°, 20.9°, 22.6° 및 23.7°±0.2°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.

다형체 형태 II의 더욱 일부 다른 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 16.0Å, 10.1Å, 8.0Å, 5.4Å, 4.5Å, 4.3Å, 3.9Å 및 3.8Å의, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.

바람직하게는, X-선 분말 회절 패턴은 도 2에 나타낸 바와 같다.

바람직하게는, 다형체 형태 II의 녹는점은 176-178℃이다.

본 발명은 또한 다형체를 제조하는 방법을 제공하며, 형태 I(Form I)의 다형체를 N₂ 하에서 약 165℃로 가열하고, 방치하여(naturally) 실온으로 냉각시켜 생성된 다형체 형태 II를 회수하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 상기 다형체 형태는 다형체 형태 III 이고, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 5.1°, 16.7°, 20.9°, 21.7° 및 23.9°±0.2°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.

다형체 형태 III의 일부 다른 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 17.3Å, 5.3Å, 4.3Å, 4.1Å 및 3.7Å의, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.

다형체 형태 III의 일부 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 5.1°, 7.6°, 16.7°, 19.8°, 20.9°, 21.7°, 23.9° 및 24.7°±0.2°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.

다형체 형태 III의 더욱 일부 다른 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 17.3Å, 11.7Å, 5.3Å, 4.5Å, 4.3Å, 4.1Å, 3.7Å 및 3.6Å의, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.

바람직하게는, X-선 분말 회절 패턴은 도 3에 나타낸 바와 같다.

바람직하게는, 다형체 형태 III의 녹는점은 175-178℃이다.

본 발명은 또한 다형체를 제조하는 방법을 제공하며, 실온에서 일주일 동안 아세토니트릴의 포화 증기에 형태 I(Form I)의 다형체를 놓고, 생성된 다형체 형태 III을 회수하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 상기 다형체 형태는 다형체 형태 IV 이고, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 6.1°, 11.2°, 15.8°, 19.5° 및 22.5°±0.2°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.

다형체 형태 IV의 일부 다른 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 14.5Å, 7.9Å, 5.6Å, 4.6Å 및 4.0Å의, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.

다형체 형태 IV의 일부 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 대략 6.1°, 11.2°, 12.9°, 14.2°, 15.8°, 18.3°, 19.5° 및 22.5°±0.2°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는다.

다형체 형태 IV의 더욱 일부 다른 양태에서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 14.5Å, 7.9Å, 6.9Å, 6.2Å, 5.6Å, 4.9Å, 4.6Å 및 4.0Å의, 면간 거리로 표시된, 특징적인 피크를 갖는다.

바람직하게는, X-선 분말 회절 패턴은 도 4에 나타낸 바와 같다.

바람직하게는, 다형체 형태 IV의 녹는점은 175-177℃이다.

본 발명은 또한 다형체를 제조하는 방법을 제공하며, 실온에서 일주일 동안 메탄올의 포화 증기에 형태 I(Form I)의 다형체를 놓고, 생성된 다형체 형태 IV를 회수하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다형체 형태 I, II, III, 또는 IV는 85% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상의 순도도 가질 수 있다.

더욱 또 다른 측면에서, 본 발명은 아이코티닙의 다형체 형태를 제조하는 공정을 제공하며, 배지(media)에서 아이코티닙 하이드로클로라이드를 염기와 반응시켜 다형체 형태의 아이코티닙을 생산하는 단계를 포함한다. 상기 반응은 예를 들어, 40-80℃의 온도에서 수행될 수 있다.

적합한 염기의 예로는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카보네이트, 및 포타슘 카보네이트를 포함한다.

2차 반응 배지는 예를 들어, 물 및 에탄올, 물 및 아이소프로판올, 물 및 메탄올, 또는 물 및 테트라하이드로퓨란을 포함할 수 있다.

본 발명의 다형체 형태, 특히 다형체 형태 I, 다형체 형태 II, 다형체 형태 III 및 다형체 형태 IV 는 아이코티닙 하이드로클로라이드, 시장에서 유통되는 약물의 활성 성분보다 특히 예상치 못한 더 나은 생체이용율(bioavailability) 및 화학적 안정성을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 다형체 형태의 치료적으로 유효량(therapeutically effective amount) 및 약학적으로 허용가능한 첨가제(excipient), 애쥬번트(adjuvant) 또는 담체(carrier)를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다.

약학적 조성물은 2차 치료적 활성 성분(second therapeutically active ingredient)을 추가로 포함할 수 있고, 구강 투여에 적합한 형태일 수 있다(예를 들어, 정제 또는 캡슐).

또한, 포유동물에서 과도한 비-악성 질환(excessive non-malignant disease), 췌장염(pancreatitis), 신장 질환(kidney disease), 암(cancer), 혈관신생(angiogenesis) 또는 혈관 질환(vascular disease)의 예방 또는 치료를 위한, 또는 포유동물 배아 세포 이식(mammalian embryo cell transplantation)을 위한 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 다형체 형태 또는 약학적 조성물의 용도는 본 발명의 범위 내에 있다.

상기 과도한 비-악성 질환(excessive non-malignant disease)은, 예를 들어, 양성 피부 과형성(benign skin hyperplasia) 또는 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia)일 수 있다. 또는, 과도한 비-악성 질환(excessive non-malignant disease), 췌장염(pancreatitis), 신장 질환(kidney disease), 암(cancer), 혈관신생(angiogenesis) 또는 혈관 발생-연관 질병(vascular occurrence-related illness)은 종양 혈관신생(tumor angiogensis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 죽상동맥경화증 죽상동맥경화증(atherosclerosis atherosclerosis)과 같은 만성 염증성 질환(chronic inflammatory disease), 건선(psoriasis) 및 피부경화증(scleroderma)과 같은 피부 질환(skin diseases), 당뇨병-유래 피부 질환(diabetes-induced skin diseases), 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 조기망막병증(premature retinopathy), 노화연관 퇴행성 착색(agerelated degeneration stains), 혈관종(hemangionma), 신경교종(glioma), 카포시 내부 종양(Kaposiinternal tumor), 난소암(ovarian cancer), 유방암(breast cancer), 헝 암(hung cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 림프종(lymphoma), 전립선(prostate), 결장(colon) 및 피부(skin) 종양(tumors) 및 이들의 합병증 중에서 선택된다.

본 발명의 모든 다형체는 대체로(approximately) 순수하다.

본원에 사용된 용어 "대체로 순수하다"는 화학식 I의 화합물의 적어도 85 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%, 더 바람직하게는 적어도 99 중량%가 본 발명의 다형체 형태, 특히 형태 I(Form I), 형태 II(Form II), 형태 III(Form III) 또는 형태 IV(Form IV)의 다형체 형태로 존재한다는 것을 나타낸다.

상기 다형체에 설명된 주요 피크(main peak)는 재현 가능하며 오차 한계(지정된 값 ± 0.2) 내에 있다.

본 발명에서, "도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴"은 도 1에서와 같은 주요 피크(major peak)를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내며, 여기서 주요 피크는 도 1에서 최대 피크(이의 상대적 강도가 100%인 것으로 표시되는 것)에 대해 10% 이상, 바람직하게는 30% 이상인 상대적 강도를 갖는 것들을 나타낸다. 마찬가지로, 본 발명에서, 도 2, 3 또는 4에서와 같은 주요 피크(major peak)를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내며, 여기서 주요 피크는 각각 도 2, 3 또는 4에서 최대 피크(이의 상대적 강도가 100%인 것으로 표시되는 것)에 대해 10% 이상, 바람직하게는 30% 이상인 상대적 강도를 갖는 것들을 나타낸다.

본 발명의 결정화(Crystallization)는 특정 조건하에서 상이한 다형체 형태간의 역학(dynamics) 및 평형(equilibria)에 관한 것이다. 따라서, 당업계의 통상의 기술자는 생성된 다형체 형태는 결정화 공정의 동역학(kinetics) 및 열역학(thermodynamics)에 의존한다는 것을 인식할 것이다. 특정 조건 하에서(용매 시스템, 온도, 압력, 및 본 발명의 화합물의 농도), 다형체 형태는 또 다른 것보다 더 안정할 수 있다(또는, 실제로 임의의 다른 다형체 형태보다 더 안정할). 그러나, 열역학적으로 덜 안정한 다형체는 동역학(kinetics)에 유리할 수 있다. 다형체 형태는 또한 동역학(kinetics) 이외에 시간, 불순물 분포(impurity distribution), 교반(agitation), 다형체 씨앗(polymorphic seed)의 존재 또는 부재와 같은 다른 인자에 영향을 받을 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 다양한 수화물 및 용매화물 형태는 "다형체"의 범위에 포함된다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 형태 I(Form I), 형태 II(Form II), 형태 III(Form III), 또는 형태 IV(Form IV) 중 하나 이상의 다형체의 치료적으로 유효량(therapeutically effective amount), 및 약학적으로 허용가능한 첨가제(excipient), 애쥬번트(adjuvant) 또는 담체(carrier)를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 여기서, 약학적 조성물은 화학식 I의 화합물의 형태 I(Form I), 형태 II(Form II), 형태 III(Form III), 또는 형태 IV(Form IV) 중 임의의 하나의 다형체를 0.01 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 70 중량%, 더 바람직하게는 10 중량% 내지 50 중량%를 함유한다.

본원에 사용된 용어 "치료적으로 유효량"은 질환(disease), 또는 적어도 하나의 질환(disease) 또는 장애(disorder)의 임상 증상을 치료하기 위하여 개체에 투여될 때, 질환(disease), 장애(disorder) 또는 증상(symptom)을 위한 그러한 치료에 영향을 주기에 충분한 화합물의 양을 나타낸다. 상기 "치료적으로 유효량"은 화합물, 질환(disease), 장애(disorder), 및/또는 질환 또는 장애의 증상, 질환, 장애의 중증도(severity), 및/또는 질환 또는 장애의 증상, 치료될 개체의 연령, 및/또는 치료될 개체의 무게에 따라 달라질 수 있다. 임의의 제시된 예에서 적절한 양은 당해 분야의 통상의 기술자에게 자명할 수 있거나 통상적인 실험에 의하여 결정될 수 있다. 병용 요법(combination therapy)의 경우에는, "치료적으로 유효량"은 질환(disease), 장애(disorder) 또는 상태(condition)의 효과적인 치료를 위한 병용 대상(object)의 총량을 나타낸다.

본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 치료를 필요로 하는 개체에 구강, 흡입(inhalation), 직장(rectal), 비경구(parenteral) 또는 국소 투여(topical administration)를 통하여 투여될 수 있다. 구강 투여를 위하여, 약학적 조성물은 정제, 분말, 과립, 캡슐 등과 같은 일반 고체 제형, 물 또는 오일 현탁액과 같은 액체 제형 또는 시럽, 용액, 현탁액 등과 같은 다른 액체 제형일 수 있고; 비경구 투여를 위하여, 약학적 조성물은 용액, 수용액(water solution), 오일 현탁 농축물(oil suspension concentrate), 동결건조 분말(lyophilized powder) 등일 수 있다. 바람직하게는, 약학적 조성물의 제형은 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 좌제, 비강 스프레이(nasal spray) 또는 주사(injection)로부터 선택되고, 더 바람직하게는 정제 또는 캡슐이다. 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 단위 투여(single unit administration) 될 수 있다. 또한, 약학적 조성물은 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.

모든 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 약학적 분야에서 통상의 방법에 의하여 생산될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 하나 이상의 첨가제(excipient)와 혼합한 후 원하는 제형으로 만들 수 있다. "약학적으로 허용가능한 담체"는 원하는 약학적 제형에 적합한 통상적인 약학적 담체를 나타낸다, 예를 들어: 희석제, 물, 다양한 유기 용매 등과 같은 비히클(vehicle), 전분, 수크로오스 등과 같은 충진제(filler); 셀룰로오스 유도체, 알지네이트(alginate), 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 결합제(binder); 글리세롤과 같은 습윤제; 아가(agar), 칼슘 카보네이트 및 소듐 바이카보네이트와 같은 붕해제; 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 강화제(absorption enhancer); 헥사데카놀과 같은 계면활성제; 카올린 및 소프 클레이(soap clay)와 같은 흡수 담체; 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 윤활제. 또한, 약학적 조성물은 분산제(decentralized agent), 안정화제, 점증제(thickener), 착화제(complexing agent), 완충제, 침투 강화제(permeation enhancer), 폴리머, 방향물질(aromatics), 감미제, 및 염료를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 첨가제는 원하는 제형 및 투여 유형에 적합하다.

용어 "질환(disease)" 또는 "장애(disorder)" 또는 "상태(condition)"는 임의의 질환(disease), 불편(discomfort), 질병(illness), 증상 또는 징후(indication)를 나타낸다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 과도한 비-악성 과형성 질환(excessive non-malignant hyperplasia disease), 췌장염(pancreatitis), 신장 질환(kidney disease), 암(cancer), 혈관신생(angiogenesis) 또는 혈관 발생-연관 질병(vascular occurrence-related illness)의 치료 또는 예방을 위한, 또는 포유동물 배아 세포 이식(mammalian embryo cell transplantation)을 위한 약제를 제조하기 위한 화합물(아이코티닙 및 이의 다형체) 및/또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 과도한 비-악성 과형성 질환(excessive non-malignant hyperplasia disease)은 양성 피부 과형성(benign skin hyperplasia) 또는 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia)일 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 다형체 또는 약학적 조성물은 포유동물에서 과도한 비-악성 과형성 질환(excessive non-malignant hyperplasia disease), 췌장염(pancreatitis), 신장 질환(kidney disease), 암(cancer), 혈관신생(angiogenesis) 또는 혈관 발생-연관 질병(vascular occurrence-related illness)이 종양 혈관신생(tumor angiogensis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis)과 같은 만성 염증성 질환(chronic inflammatory disease), 건선(psoriasis) 및 피부경화증(scleroderma)과 같은 피부 질환(skin diseases), 피부 질환 포함된 당뇨병(diabetes included skin diseases), 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 조기망막병증(premature retinopathy), 노화-연관 퇴행성 착색(age-related degeneration stains), 혈관종(hemangionma), 신경교종(glioma), 카포시 내부 종양(Kaposi internal tumor), 난소암(ovarian cancer), 유방암(breast cancer), 폐암(lung cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 림프종(lymphoma), 전립선(prostate), 결장(colon) 및 피부(skin) 종양(tumors) 및 이들의 합병증 중에서 선택되는 것의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위하여 사용될 수 있다.

본원에 언급된 포유동물 중에서, 인간이 바람직하다.

본 발명은 포유동물에서 악성 조직 과형성(malignant tissue hyperplasia)을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이 치료 방법은 과형성 질환(hyperplasia disease)을 가진 포유동물 환자에게 아이코티닙 및/또는 이의 다형체 형태 및/또는 약학적 조성물의 유효량의 적용을 포함한다. 일부 양태에서, 치료 방법은 또한 MMP (기질 금속단백분해효소) 억제제, VEGFR (혈관표피성장인자 수용체) 키나아제 억제제, HER2 억제제, VEGFR 항체 약물, 및/또는 엔도스타틴 약물(endostatin drug)의 사용을 포함한다. 일부 양태에서, 치료 방법은 또한 유사분열 억제제(mitotic inhibitors), 알킬화제(alkylating agent), 항-대사물질(anti-metabolites), 종양 항생제(tumor antibiotics), 성장 인자 억제제(growth factor inhibitors), 세포 사이클 억제제(cell cycle inhibitors), 효소(enzymes), 효소 억제제(enzyme inhibitors), 생체반응조절물질(biological response modifiers), 항-호르몬 약물(anti-hormones drugs) 등과 같은 하나 이상의 항-종양제를 사용하는 것을 포함한다. 항-종양제는 카보플라틴(carboplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 젬시타빈(gemcitabine), 메토트렉세이트(methotrexate), 5-FU, 캄프토테신(camptothecin), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), BCNU 및 다른 약제로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 타이로신 키나아제 장애(tyrosine kinase dysfunction)와 관련된 질환(disease)의 치료용 약제를 제조하기 위한 화합물(아이코티닙 및 이의 다형체) 및/또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.

바람직하게는, 본 발명은 타이로신 키나아제 장애(tyrosine kinase dysfunction)에 의하여 유발된 질환(disease)의 치료를 위한 방법을 제공한다. 치료 방법은 타이로신 키나아제 장애에 의하여 유발된 질환을 가진 환자에게 화합물(아이코티닙 및 이의 다형체) 및/또는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 타이로신 키나아제 장애-연관 질환은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 뇌(brain), 폐(lung), 간(liver), 방광(bladder), 흉부(chest), 두경부(head and neck), 식도(esophagus), 위장관(gastrointestinal tract), 난소(ovary), 자궁경부(cervix) 또는 갑상선(thyroid) 종양(tumor) 및 이들의 합병증의 질환을 포함한다.

방금 설명된 치료 방법의 대상 질환(disease)은 바람직하게는 뇌암(brain cancer), 폐암(lung cancer)(비-소세포 폐암(NSCLC)과 같은), 신장암(kidney cancer), 골암(bone cancer), 간암(liver cancer), 방광암(bladder cancer), 흉부암(chest cancer), 림프종(lymphoma) 또는 갑상선(thyroid) 종양(tumor) 및 이들의 합병증으로부터 선택된다.

상기-설명된 방법은 임의의 화학적 치료, 생물학적 치료 또는 방사선 치료와 병용하여 적용될 수 있다.

상기-설명된 치료 방법은 동일한 치료에서 항-EGFR 항체, 항-EGF 항체, 또는 둘 다의 적용을 추가로 포함할 수 있다.

투여될 때 활성 성분 또는 화합물의 투여량은 지정 의사의 평가 및 판단뿐만 아니라, 치료될 환자의 개별적인 요구(needs), 투여 경로, 질환(disease) 또는 질병(illness)의 중증도, 투여 일정에 의하여 결정될 것이다. 그러나, 활성 화합물에 기초하여, 바람직한 효과적인 투여량의 범위는 단일 또는 분할 투여로 대략 체중 킬로그램 당 하루에 0.01-120mg; 또는 더 바람직하게는 체중 킬로그램 당 하루에 1-50mg 일 수 있다. 다른 경우에, 더 높은 투여량은 해로운 부작용을 유발함 없이 사용될 수 있지만, 일부 경우에는 상기-설명된 투여량 범위의 하단을 적용하는 것이 더 적합하다.

본 발명의 또 다른 측면은 임상 적용을 위한 아이코티닙을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명은 암 환자를 위한 다음의 치료 옵션(option)으로 아이코티닙을 이용한 임상 치료와 관련된다: 본 발명의 또 다른 측면은 임상 적용(clinical application)을 위한 아이코티닙을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명은 암 환자를 위한 다음의 치료 옵션(option)으로 아이코티닙을 이용한 임상 치료에 관한 것이다: 아이코티닙 및/또는 다형체 형태 I, II, III, 또는 IV의 투여량은 하루에 1-3 회의 투여 빈도로 25-2100mg/일 일 수 있고; 바람직한 투여량은 하루에 2-3 회의 투여 빈도로 75-1200mg/일 이며; 더욱 더 바람직한 투여량은 하루에 2-3 회의 투여 빈도로 100-1200mg/일 이다.

도 1은 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 화학식 II의 화합물의 다형체 형태 II의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 3은 화학식 III의 화합물의 다형체 형태 III의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 4는 화학식 IV의 화합물의 다형체 형태 IV의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 5는 결정체 형태 I 아이코티닙 하이드로클로라이드 및 화학식 I의 화합물의 다형체 형태의 혈장 농도-시간 곡선이다.

본 발명은 이에 한정되는 것은 아니지만, 본 발명을 설명하는 하기 실시예에 의하여 추가로 예시된다. 이들 실시예에 사용된 기술 또는 방법은, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 당 업계에 공지된 통상의 기술 또는 방법이다.

아이코티닙의 결정체 형태를 위한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴은 엠피리안 콘솔(Empyrean console)과 함께 PANalytical X-선 회절 시스템(PANalytical X-ray Diffraction System) 상에서 생성하였다. 회절 피크 위치는 28.443 도의 2θ 값을 갖는 실리콘 분말을 사용하여 측정하였다. 엠피리안 Cu LEF X-선 튜브 K-알파 방사선(Empyrean Cu LEF X-ray tube K-Alpha radiation)을 소스(source)로서 사용하였다.

실시예 1

형태 I(Form I)의 제조

아이코티닙 하이드로클로라이드 100g을 에탄올 300ml 및 물 200ml의 혼합액에 용해하였다. 물 100ml 중 소듐 하이드록사이드 11.2g의 용액을 60℃에서 아이코티닙 하이드로클로라이드 용액에 반응 용액의 pH 값이 13에 도달할 때까지 적가로(dropwisely) 첨가하였다. 그 다음, 반응 용액을 1시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 60℃ 미만의 진공하에서 8시간 동안 건조시켜 원하는 형태 I(Form I) 90g을 수득하였다. 그리고 다형체 형태 I의 녹는점은 175-177℃였다.

실시예 2

형태 I(Form I)의 제조

아이코티닙 하이드로클로라이드 10g을 아이소프로판올 30ml 및 물 20ml의 혼합액에 용해하고, 물 10ml 중 포타슘 하이드록사이드 1.6g의 용액을 아이코티닙 하이드로클로라이드 용액에 반응 혼합액의 pH 값이 13에 도달할 때까지 첨가하였다. 그 다음, 반응 용액을 1-2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 정제수로 세척하고 50℃ 미만의 온도에서 진공하에 8-10시간 동안 건조시켜 원하는 형태 I(Form I) 7.9g을 수득하였다.

실시예 3

형태 I(Form I)의 제조

아이코티닙 하이드로클로라이드 5g을 메탄올 20ml 및 물 15ml의 혼합액에 용해하였다. 물 10ml 중 소듐 카보네이트 1.5g의 용액을 아이코티닙 하이드로클로라이드 용액에 최종 혼합액(resultant mixture)의 pH 값이 13에 도달할 때까지 40℃에서 적가로(dropwisely) 첨가하였다. 실온으로 냉각시키기 전에 반응 용액을 1-2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 정제수로 세척하고 60℃ 미만의 온도에서 진공하에 8-10시간 동안 건조시켜 원하는 형태 I(Form I) 4g을 수득하였다.

실시예 4

형태 I(Form I)의 제조

아이코티닙 하이드로클로라이드 5g을 테트라하이드로퓨란 20ml 및 물 15ml의 혼합액에 용해하고, 물 10ml 중 포타슘 카보네이트 1.9g의 용액을 이 아이코티닙 용액에 최종 혼합액(resultant mixture)의 pH 값이 13에 도달할 때까지 50℃에서 첨가하였다. 그 다음, 실온으로 냉각시키기 전에 반응 용액을 1-2시간 동안 교반하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고 정제수로 세척하고 60℃ 미만의 온도에서 진공하에 8-10시간 동안 건조시켜 원하는 형태 I(Form I) 4g을 수득하였다.

실시예 5

형태 II(Form II)의 제조

실시예 1의 방법으로부터 제조된 형태 I(Form I)을 N₂ 하에서 150℃로 가열한 후, 방치하여(naturally) 실온으로 냉각시켜 원하는 형태 II(Form II)를 수득하였다. 그리고 다형체 형태 II의 녹는점은 176-178℃였다.

실시예 6

형태 II(Form II)의 제조

실시예 1의 방법으로부터 제조된 형태 I(Form I)을 N₂ 하에서 160℃로 가열한 후, 방치하여(naturally) 실온으로 냉각시켜 원하는 형태 II(Form II)를 수득하였다.

실시예 7

형태 II(Form II)의 제조

실시예 1의 방법으로부터 제조된 형태 I(Form I)을 N₂ 하에서 170℃로 가열한 후, 방치하여(naturally) 실온으로 냉각시켜 원하는 형태 II(Form II)를 수득하였다.

실시예 8

형태 II(Form II)의 제조

실시예 1의 방법으로부터 제조된 형태 I(Form I)을 N₂ 하에서 180℃로 가열한 후, 방치하여(naturally) 실온으로 냉각시켜 원하는 형태 II(Form II)를 수득하였다.

실시예 9

형태 II(Form II)의 제조

실시예 1의 방법으로부터 제조된 형태 I(Form I)을 N₂ 하에서 165℃로 가열한 후, 방치하여(naturally) 실온으로 냉각시켜 원하는 형태 II(Form II)를 수득하였다.

실시예 10

형태 III(Form III)의 제조

실시예 1의 방법으로부터 제조된 형태 I(Form I) 15mg을 3-ml 바이알(vial) 내에 넣었다. 상기 바이알을 아세토니트릴의 포화 증기로 채워진 20ml 바이알 내에 배치하였다. 큰 바이알을 봉인하고 실온에서 1주일 동안 유지하여 원하는 다형체를 회수하였다. 그리고 다형체 형태 III의 녹는점은 175-178℃였다.

실시예 11

형태 IV(Form IV)의 제조

실시예 1의 방법으로부터 제조된 형태 I(Form I) 15mg을 3-ml 바이알(vial) 내에 넣었다. 상기 바이알을 메탄올의 포화 증기로 채워진 20ml 바이알 내에 배치하였다. 더 큰 바이알을 봉인하고 실온에서 1주일 동안 유지하여 원하는 다형체를 회수하였다. 그리고 다형체 형태 IV의 녹는점은 175-177℃ 였다.

실시예 12

아이코티닙 하이드로클로라이드 및 아이코티닙의 다형체 형태 II의 약동학 연구(Pharmacokinetic study)

약물 및 시약: 본 연구에 사용된 아이코티닙 하이드로클로라이드는 WO2010/003313에 의하여 개시된 결정체 형태 I 이었다. 아이코티닙의 다형체 형태 II 및 아이코티닙 하이드로클로라이드는 미세 입자로 분쇄하였다. 물질 함량(순도)은 적어도 99.0% 였다. 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스는 의료 공급 등급이었다.

실험 동물: SD 랫(rat)을 아이코티닙 하이드로클로라이드 군 및 다형체 형태 II 군으로 나누었다.

조제(Pharmaceutical preparation): 각 화합물의 양을 칭량한 후, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스를 0.5% 농도의 테스트 화합물에 첨가하였다. 그 이후, 최종 농도가 물 중 10mg/ml인 이의 현탁액을 제조하기 위하여 고체 혼합물을 첨가하였다.

투여 및 샘플 수집(sample collection): 각 현탁액을 단식시킨 SD 랫에게 50 mg/kg 아이코티닙 투여당량(dose equivalent)을 5ml/kg의 부피 투여량으로 구강 투여하였다. 혈액 0.4ml을 테스트 화합물의 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8 및 24 시간의 간격으로 EDTA-K 사전 항응고제(EDTA-K pre anticoagulant) 튜브에 수집하고, 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 혈장 120μl를 수집하여 냉장고(cold storage)에 보관하였다.

샘플을 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography)로 분석하였다. 그로마토그래피 조건은 C18-실란 접착된 실리카를 고정상으로서, 0.02 몰/L의 아세토니트릴 중 소듐 디하이드로젠 포스페이트(40:60, pH를 5.0으로 조절하기 위하여 소듐 하이드록사이드 용액을 사용함)를 이동상으로서 이용하였고 검출 파장(detection wavelength)은 334nm를 이용하였다. 아이코티닙의 다형체 형태 II 및 아이코티닙 하이드로클로라이드의 결정체 형태 I의 PK 프로필(profile) 비교를 표 1 및 도 5에 요약하였다. 아이코티닙의 다형체 형태 II는 아이코티닙 하이드로클로라이드의 결정체 형태 I 보다 더 높은 생체이용율(bioavailability)을 보여주었다.

군(Group)	성별	AUC_（0-24） (mg/L*h)	AUC_（0-8） (mg/L*h)	T_1/2 (h)	T_max (h)	C_max (mg/L)
아이코티닙 하이드로클로라이드의 결정체 형태 I	수컷	39.2±27.6	39.8±28.5	3.1±1.4	1.3±1.1	4.9±2.6
아이코티닙의 다형체 형태 II	수컷	62.4±30.1	63.0±30.0	3.5±0.6	4.5±2.6	5.8±2.6

실시예 13

하드 젤 캡슐(Hard Gel Capsule)의 제형

구강 조성물의 특정 양태로서, 실시예 1-11의 다형체 형태 약 100mg을 사이즈 0 하드 젤 캡슐을 채우기 위하여 약 580mg 내지 약 590mg의 총량을 제공하기 위하여 충분히 미세하게 쪼개진 락토오스와 함께 조제하였다.

본 발명이 첨부된 도면을 참조하여 이의 실시예와 관련하여 충분하게 설명되었지만, 다양한 변경 및 변형이 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이라는 점을 주목하여야 한다. 이러한 변경 및 변형은 첨부된 청구범위에 의하여 정의된 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.

Claims

다음 화학식 I의 다형체 화합물:
[화학식 I]

여기서 상기 다형체 화합물은 형태 II(Form II)이고, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 5.5°, 11.0°, 19.7°, 20.9° 및 22.6 ± 0.2°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 것인 다형체 화합물.
제1항에 있어서, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 5.5°, 8.8°, 11.0°, 16.5°, 19.7°, 20.9°, 22.6° 및 23.7 ± 0.2°의 회절 각도 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 것인 다형체 화합물.
제1항에 있어서, 녹는점이 176-178℃인 것인 다형체 화합물.
다음을 포함하는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 다형체 화합물을 제조하는 방법:
a) 아이코티닙 하이드로클로라이드를 에탄올 및 물의 혼합액에 용해하고, 상기 혼합액을 40-60℃로 가온하고 염기성 용액을 적가한 후; 용액을 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하여 생성된 다형체 화합물을 회수하고; 그리고
b) 상기 a)에서 얻어진 다형체 화합물을 N₂ 하에서 150-180℃의 온도로 가열한 후, 방치하여(naturally) 실온으로 냉각시켜 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 다형체 화합물을 수득한다.
제4항에 있어서, 상기 b)의 온도는 160-170℃인 것인 방법.
제5항에 있어서, 상기 온도는 165℃인 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 다형체 화합물의 치료적으로 유효량(therapeutically effective amount), 및 약학적으로 허용가능한 첨가제(excipeient), 애쥬번트(adjuvant) 또는 담체(carrier)를 포함하는, 종양 및 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 타이로신 키나아제 장애(tyrosine kinase dysfunction)와 관련된 질환(disease)의 치료용 약학적 조성물.
제7항에 있어서, 상기 다형체 화합물은 85 중량% 이상의 순도를 갖는 것인 약학적 조성물.
제7항에 있어서, 상기 다형체 화합물은 99 중량% 이상의 순도를 갖는 것인 약학적 조성물.
제7항에 있어서, 2차 치료적 활성 성분(second therapeutically active ingredient)을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
제7항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 약학적 조성물.
제7항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 정제(tablet) 또는 캡슐(capsule) 제형인 약학적 조성물.
제7항에 있어서, 상기 조성물은 상기 다형체 화합물 0.01 중량% 내지 99 중량%를 포함하는 것인 약학적 조성물.
제13항에 있어서, 상기 조성물은 상기 다형체 화합물 10 중량% 내지 50 중량%를 포함하는 것인 약학적 조성물.
종양 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 타이로신 키나아제 장애(tyrosine kinase dysfunction)와 관련된 질환(disease)의 치료용 약제를 제조하기 위하여, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 다형체 화합물을 사용하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 타이로신 키나아제 장애와 관련된 질환은 뇌(brain) 종양, 폐(lung) 종양, 간(liver) 종양, 방광(bladder) 종양, 흉부(chest) 종양, 두경부(head and neck) 종양, 식도(esophagus) 종양, 위장관(gastrointestinal tract) 종양, 유방(breast) 종양, 난소(ovary) 종양, 자궁경부(cervix) 종양 또는 갑상선(thyroid) 종양인 것인 방법.
포유동물에서 양성 피부 과형성(benign skin hyperplasia), 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 췌장염(pancreatitis), 신장종양, 신장암, 암(cancer), 혈관신생(angiogenesis), 혈관 종양 및 혈관 암으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위하여, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 다형체 화합물을 사용하는 방법.
포유동물에서 종양 혈관신생(tumor angiogensis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 죽상동맥경화증 (atherosclerosis), 건선(psoriasis), 피부경화증, 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 조기망막병증(premature retinopathy), 노화연관 퇴행성 착색(agerelated degeneration stains), 혈관종(hemangionma), 신경교종(glioma), 카포시 내부 종양(Kaposiinternal tumor), 난소암(ovarian cancer), 유방암(breast cancer), 헝 암(hung cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 림프종(lymphoma), 전립선(prostate) 종양, 결장(colon) 종양 및 피부(skin) 종양으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위하여, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 다형체 화합물을 사용하는 방법.
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