RU2016100028A - Полиморфные формы икотиниба и их применения - Google Patents

Claims (49)

1     . Полиморфная форма соединения формулы Ⅰ,

формула Ⅰ.

2     . Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представляет собой форму Ⅰ, и ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих 7,6°, 14,7°, 20,9°, 23,1° и 27,5° ± 0,2°.

3     . Полиморфная форма по п. 2, где рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих 7,6°, 14,7°, 20,9°, 23,1°, 24,2°, 27,5°, 29,8° и 30,9° ± 0,2°.

4     . Полиморфная форма по п. 2, где рентгеновская порошковая дифрактограмма представлена в том же виде, как и на фигуре 1.

5     . Полиморфная форма по п. 2, где температура плавления составляет 175-177℃.

6     . Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представляет собой форму Ⅱ, и ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих 5,5°, 11,0°, 19,7°, 20,9° и 22,6°± 0,2°.

7     . Полиморфная форма по п. 6, где ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих 5,5°, 8,8°, 11,0°, 16,5°, 19,7°, 20,9°, 22,6° и 23,7° ± 0,2°.

8     . Полиморфная форма по п. 6, где рентгеновская порошковая дифрактограмма представлена в том же виде, как и на фигуре 2.

9     . Полиморфная форма по п. 6, где температура плавления составляет 176-178℃.

10     . Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представляет собой форму Ⅲ, и ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих 5,1°, 16,7°, 20,9°, 21,7° и 23,9° ± 0,2°.

11     . Полиморфная форма по п. 10, где ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих 5,1°, 7,6°, 16,7°, 19,8°, 20,9°, 21,7°, 23,9° и 24,7° ± 0,2°.

12     . Полиморфная форма по п. 10, где рентгеновская порошковая дифрактограмма представлена в том же виде, как и на фигуре 3.

13     . Полиморфная форма по п. 10, где температура плавления составляет 175-178℃.

14     . Полиморфная форма по п. 1, где полиморфная форма представляет собой форму Ⅳ, и ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих 6,1°, 11,2°, 15,8°, 19,5° и 22,5° ± 0,2°.

15     . Полиморфная форма по п. 14, где ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих 6,1°, 11,2°, 12,9°, 14,2°, 15,8°, 18,3°, 19,5° и 22,5° ± 0,2°.

16     . Полиморфная форма по п. 14, где рентгеновская порошковая дифрактограмма представлена в том же виде, как и на фигуре 4.

17     . Полиморфная форма по п. 14, где температура плавления составляет 175-177℃.

18     . Способ получения полиморфной формы по п. 1, предусматривающий:

a) растворение икотиниба гидрохлорида в смеси этанола и воды, причем смесь нагревают до 40-60℃ и раствор основания добавляют по каплям; затем раствор перемешивают в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры и извлекают полученную в результате полиморфную форму по любому из пп. 2-5; или

b) нагревание полиморфной формы по любому из пп. 2-5 до температуры 150-180℃ в N2, а затем охлаждение до комнатной температуры естественным образом с получением в результате полиморфной формы по любому из пп. 6-9; или

c) помещение полиморфной форма по любому из пп. 2-5 в насыщенные пары ацетонитрила при комнатной температуре и извлечение полученной в результате полиморфной формы по любому из пп. 10-13; или

d) помещение полиморфной формы по любому из пп. 2-5 в насыщенные пары метанола при комнатной температуре и извлечение полученной в результате полиморфной формы по любому из пп. 14-17.

19     . Способ по п. 18, где температура для b) составляет 160-170℃.

20     . Способ по п. 19, где температура составляет 165℃.

21     . Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество полиморфа по любому из пп. 1-17 и фармацевтически приемлемое вспомогательное средство, добавочное средство или носитель.

22     . Фармацевтическая композиция по п. 21, где полиморфная форма по любому из пп. 1-17 имеет чистоту ≥85 вес. %.

23     . Фармацевтическая композиция по п. 21, где полиморфная форма по любому из пп. 1-17 имеет чистоту ≥99 вес. %.

24     . Фармацевтическая композиция по п. 21, дополнительно содержащая второй терапевтически активный ингредиент.

25     . Фармацевтическая композиция по п. 21, где фармацевтическая композиция является подходящей для перорального введения.

26     . Фармацевтическая композиция по п. 21, где фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки или капсулы.

27     . Фармацевтическая композиция по п. 21, где композиция содержит 0,01 вес. % - 99 вес. % полиморфной формы по п. 1.

28     . Фармацевтическая композиция п. 27, где композиция содержит 10 вес. % - 50 вес. % полиморфной формы по п. 1.

29     . Применение полиморфной формы по любому из пп. 1-17 в производстве лекарственного препарата для лечения заболевания, связанного с дисфункцией тирозинкиназы.

30     . Применение по п. 29, где заболевание, связанное с дисфункцией тирозинкиназы, представляет собой опухоли головного мозга, легкого, печени, мочевого пузыря, грудной клетки, головы и шеи, пищевода, желудочно-кишечного тракта, молочной железы, яичника, шейки матки или щитовидной железы или их осложнения.

31     . Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 21-28 в производстве лекарственного препарата для лечения заболевания, связанного с дисфункцией тирозинкиназы.

32     . Применение по п. 31, где заболевание, связанное с дисфункцией тирозинкиназы, представляет собой опухоли головного мозга, легкого, печени, мочевого пузыря, грудной клетки, головы и шеи, пищевода, желудочно-кишечного тракта, молочной железы, яичника, шейки матки или щитовидной железы или их осложнения.

33     . Применение полиморфа по любому из пп. 1-17 в производстве лекарственного препарата для предупреждения или лечения у млекопитающих интенсивного незлокачественного заболевания, панкреатита, заболевания почек, рака, ангиогенеза или заболевания сосудов или для трансплантации клеток эмбриона млекопитающего.

34     . Применение по п. 33, где интенсивное незлокачественное заболевание представляет собой доброкачественную гиперплазию кожи или доброкачественную гиперплазию предстательной железы.

35     . Применение по п. 33, где интенсивное незлокачественное заболевание, панкреатит, заболевание почек, рак, болезнь, связанная с ангиогенезом или возникновением сосудов, выбраны из опухолевого ангиогенеза, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз и склеродермия, вызванных диабетом кожных заболеваний, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, внутренней опухоли Капоши, рака яичника, рака молочной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, лимфомы, опухолей предстательной железы, толстой кишки и кожи, а также их осложнений.

36     . Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 21-28 в производстве лекарственного препарата для предупреждения или лечения у млекопитающих интенсивного незлокачественного заболевания, панкреатита, заболевания почек, рака, ангиогенеза или заболевания сосудов или для трансплантации клеток эмбриона млекопитающего.

37     . Применение по п. 36, где интенсивное незлокачественное заболевание представляет собой доброкачественную гиперплазию кожи или доброкачественную гиперплазию предстательной железы.

38     . Применение по п. 36, где интенсивное незлокачественное заболевание, панкреатит, заболевание почек, рак, болезнь, связанная с ангиогенезом или возникновением сосудов, выбраны из опухолевого ангиогенеза, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз и склеродермия, вызванных диабетом кожных заболеваний, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, внутренней опухоли Капоши, рака яичника, рака молочной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, лимфомы, опухолей предстательной железы, толстой кишки и кожи, а также их осложнений.

39     . Способ лечения заболевания, связанного с дисфункцией тирозинкиназы, предусматривающий введение пациенту с заболеванием терапевтически эффективного количества формы по любому из пп. 1-17 или фармацевтической композиции по любому из пп. 21-28.

40     . Способ по п. 39, дополнительно предусматривающий введение пациенту ингибитора матриксной металлопротеиназы, ингибитора киназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов, ингибитора HER 2, лекарственного средства на основе антитела к рецептору фактора роста эндотелия сосудов или лекарственного средства на основе эндостатина.

41     . Способ по п. 39, дополнительно предусматривающий введение пациенту противоопухолевого средства, выбранного из ингибиторов митоза, алкилирующих средств, антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов ферментов, модификаторов биологического ответа и антигормональных лекарственных средств.

42     . Способ лечения заболевания, связанного с дисфункцией тирозинкиназы, предусматривающий введение пациенту с заболеванием терапевтического эффективного количества соединения в полиморфной форме по любому из пп. 1-17 и/или фармацевтической композиции по любому из пп. 21-28.

43     . Способ по п. 42, где заболевания представляют собой рак головного мозга, рак легкого, рак почки, рак кости, рак печени, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, толстой кишки, прямой кишки, рак молочной железы, рак яичника, меланому, рак кожи, рак надпочечника, рак шейки матки, лимфому или опухоли щитовидной железы, а также их осложнения.