JP6216869B2 - イコチニブの多形及びその使用 - Google Patents

Description

本発明は、イコチニブの多形、該多形の調製方法、その医薬組成物、並びにがん及びがんの発生に関連する疾患の治療のための新規な多形と医薬組成物の使用に関する。

チロシンキナーゼ受容体は、細胞外刺激に応答して、細胞増殖、血管新生、アポトーシス及び細胞増殖の他の重要な機能を制御するシグナル伝達カスケードを伝播する膜貫通タンパク質である。そのような受容体のクラスの一つである上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼは、脳、肺、肝臓、膀胱、乳房、頭頸部、食道、胃腸管、卵巣、子宮頸部又は甲状腺のがんを含む多くのヒトがんにおいて過度に発現される。

ＥＧＦＲは、多くのタイプの腫瘍細胞において発現される。認識リガンド（ＥＧＦ、ＴＧＦα（すなわち、トランスフォーミング成長因子α）及びニューレグリンを含む）の細胞外ドメインへの結合は、ファミリーメンバー間のホモ二量体化又はヘテロ二量体化を引き起こす。細胞質チロシンキナーゼドメインの近位は、各細胞質ドメイン内の特定のチロシン、セリン及びスレオニン残基のリン酸基転移につながる。形成されたホスホチロシンは、種々のアダプター分子のため、及び増殖性細胞応答を誘発するシグナル伝達カスケード（Ｒａｓ／マイトジェン活性化、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ及びＪａｋ／ＳＴＡＴ）のその後の活性化のためのドッキング部位として作用する。

ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、がん細胞の増殖、転移及び他のＥＧＦＲに関連するシグナル伝達応答をブロックし、抗腫瘍治療の臨床効果を達成しうることは様々な分子細胞生物学及び臨床研究により実証されてきた。類似化学構造を有する二つの経口ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、２００３年、進行性非小細胞肺がんについて米国ＦＤＡによる認可を受けたゲフィチニブ（イレッサ、アストラゼネカ社）（後に回収）、及び２００４年、進行性非小細胞肺がんと膵臓がん治療について米国ＦＤＡによる認可を受けたエルロチニブ塩酸塩（タルセバ、ロッシュ社及びＯＳＩ社）である。

多くの薬学的に活性な有機化合物は、複数種の三次元結晶構造で結晶化しうる。つまり、該化合物は異なる結晶形で結晶化できる。この現象（化学構造は同一だが結晶構造が異なる）は同質異像と呼ばれ、異なる分子構造を有する形態は多形と呼ばれる。

特定の有機医薬化合物の多形は、それらの別個の三次元結晶構造が原因で異なる物理的特性（例えば溶解性や吸湿性）を有しうる。しかし、結晶形自体の構造や性質を予測することは言うまでもなく、特定の有機化合物が異なる結晶形を形成するかどうかを予測することさえも通常では不可能である。薬学的に有用な化合物の新規な結晶形又は多形の発見は、医薬製品の総合特性を改善するための新しい機会を提供しうる。それは、製剤科学者が持つ、設計のために利用可能な材料のレパートリーを広げる。有用な化合物の新規な多形の発見によってこのレパートリーが広がる場合は、有利でありうる。

中国特許公告第１３０５８６０号は、２９ページの実施例１５・化合物２３にイコチニブ（遊離塩基）の構造を開示し、国際公開第２０１０／００３３１３号は、イコチニブ塩酸塩及びその新規な結晶質多形を開示している。

本発明はイコチニブ（すなわち、式Ｉの化合物）、そのほぼ純粋な多形、及びその薬学的に許容される塩に関する。

式Ｉ

一又は複数の多形で存在する、本発明の式Ｉの化合物。こうした多形は、フォームＩ、フォームＩＩ、フォームＩＩＩ及びフォームＩＶとして挙げられる。式Ｉの化合物及びその多形はより優れた溶解性及び化学的安定性を有し、臨床適用に好適となる。

一つの側面では、多形がフォームＩであって、そのＸ線粉末回折パターンが約７．６°、１４．７°、２０．９°、２３．１°及び２７．５°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する。

フォームＩの他の幾つかの実施態様では、そのＸ線粉末回折パターンが１１．６Å、６．０Å、４．３Å、３．９Å及び３．３Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。

フォームＩの幾つかの実施態様では、そのＸ線粉末回折パターンが約７．６°、１４．７°、２０．９°、２３．１°、２４．２°、２７．５°、２９．８°及び３０．９°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する。

フォームＩの更に他の幾つかの実施態様では、そのＸ線粉末回折パターンが１１．６Å、６．０Å、４．３Å、３．９Å、３．７Å、３．３Å、３．０Å及び２．９Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。

好ましくは、該Ｘ線粉末回折パターンは図１に示されている通りである。

好ましくは、フォームＩの融点は１７５−１７７℃である。

本発明はまた、Ｃ_１−Ｃ_４アルコールと水の混合物にイコチニブ塩酸塩を溶解させ、該混合物を６０℃に加温し、塩基の溶液をそれに滴下する工程を含む、多形を調製する方法を提供する。該反応溶液を１時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、６０℃以下で減圧中で８時間乾燥させ、結果として生じたフォームＩを回収した。

別の側面では、多形がフォームＩＩであって、そのＸ線粉末回折パターンが約５．５°、１９．７°及び２２．６°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する。

フォームＩＩの更に他の幾つかの実施態様では、そのＸ線粉末回折パターンが１６．０Å、４．５Å及び３．９Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。

フォームＩＩの幾つかの実施態様では、そのＸ線粉末回折パターンが約５．５°、１１．０°、１９．７°、２０．９°及び２２．６°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する。

フォームＩＩの更に他の幾つかの実施態様では、そのＸ線粉末回折パターンが１６．０Å、８．０Å、４．５Å、４．３Å及び３．９Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。

フォームＩＩの他の幾つかの実施態様では、そのＸ線粉末回折パターンが約５．５°、８．８°、１１．０°、１６．５°、１９．７°、２０．９°、２２．６°及び２３．７°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する。

フォームＩＩの更に他の幾つかの実施態様では、そのＸ線粉末回折パターンが１６．０Å、１０．１Å、８．０Å、５．４Å、４．５Å、４．３Å、３．９Å及び３．８Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。

好ましくは、該Ｘ線粉末回折パターンは図２に示されている通りである。

好ましくは、フォームＩＩの融点は１７６−１７８℃である。

本発明はまた、フォームＩをＮ_２下で約１６５℃に加熱する工程と、自然に室温まで冷却し、結果として生じるフォームＩＩを回収する工程とを含む、多形を調製する法を提供する。

別の側面では、多形がフォームＩＩＩであって、そのＸ線粉末回折パターンが約５．１°、１６．７°、２０．９°、２１．７°及び２３．９°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する。

フォームＩＩＩの他の幾つかの実施態様では、そのＸ線粉末回折パターンが１７．３Å、５．３Å、４．３Å、４．１Å及び３．７Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。

フォームＩＩＩの幾つかの実施態様では、そのＸ線粉末回折パターンが約５．１°、７．６°、１６．７°、１９．８°、２０．９°、２１．７°、２３．９°及び２４．７°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する。

フォームＩＩＩの更に他の幾つかの実施態様では、そのＸ線粉末回折パターンが１７．３Å、１１．７Å、５．３Å、４．５Å、４．３Å、４．１Å、３．７Å及び３．６Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。

好ましくは、該Ｘ線粉末回折パターンは図３に示されている通りである。

好ましくは、フォームＩＩＩの融点は１７５−１７８℃である。

本発明はまた、アセトニトリルの飽和蒸気中にフォームＩを室温で１週間置く工程と、結果として生じるフォームＩＩＩを回収する工程とを含む、多形を調製する方法を提供する。

別の側面では、多形がフォームＩＶであって、そのＸ線粉末回折パターンが約６．１°、１１．２°、１５．８°、１９．５°及び２２．５°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する。

フォームＩＶの他の幾つかの実施態様では、そのＸ線粉末回折パターンが１４．５Å、７．９Å、５．６Å、４．６Åお及び４．０Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。

フォームＩＶの幾つかの実施態様では、そのＸ線粉末回折パターンが約６．１°、１１．２°、１２．９°、１４．２°、１５．８°、１８．３°、１９．５°及び２２．５°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する。

フォームＩＶの更に他の幾つかの実施態様では、そのＸ線粉末回折パターンが１４．５Å、７．９Å、６．９Å、６．２Å、５．６Å、４．９Å、４．６Å及び４．０Åの面間隔で表される特徴的ピークを有する。

好ましくは、該Ｘ線粉末回折パターンは図４に示されている通りである。

好ましくは、フォームＩＶの融点は１７５−１７７℃である。

本発明はまた、メタノールの飽和蒸気中にフォームＩを室温で１週間置く工程と、結果として生じるフォームＩＶを回収する工程とを含む、多形を調製する方法を提供する。

本発明のフォームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶは、≧８５％、≧９５％、又は≧９９％もの純度を有しうる。

更に別の側面では、本発明は、イコチニブ塩酸塩を媒体中で塩基と反応させてイコチニブの多形を製造する工程を含む、イコチニブの多形を調製するための方法を提供する。この反応は、例えば４０−８０℃の温度で実施されうる。

適切な塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムを含む。

第二の反応媒体は、例えば、水とエタノール、水とイソプロパノール、水とメタノール、又は水とテトラヒドロフランを含みうる。

本発明の多形、とりわけフォームＩ、フォームＩＩ、フォームＩＩＩ及びフォームＩＶは、現在市販されている薬剤の活性成分であるイコチニブの塩酸塩よりも、予想外に有意に優れた生物学的利用能及び化学的安定性を示した。したがって、本発明は、治療有効量の本発明の多形と、薬学的に許容される賦形剤、アジュバント又は担体とを含む医薬組成物を更に提供する。

該医薬組成物は第二の治療活性成分を更に含み、経口投与に適した形態（例えば、錠剤又はカプセル剤）でありうる。

哺乳動物の過度の非悪性疾患、膵炎、腎疾患、がん、血管新生若しくは血管疾患の予防又は治療のため医薬、或いは哺乳動物の胚細胞移植のための医薬の製造における本発明の多形又は医薬組成物の使用も、本発明の範囲内である。

過度の非悪性過形成症は、例えば、良性皮膚過形成症又は良性前立腺肥大症でありうる。或いは、過度の非悪性疾患、膵炎、腎疾患、がん、血管新生又は脈管形成関連疾患は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、乾癬及び強皮症等の皮膚病）、糖尿病誘発性の皮膚疾患、糖尿病性網膜症、早発性網膜症、加齢変性によるシミ（ａｇｅｒｅｌａｔｅｄ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｔａｉｎｓ）、血管腫、神経膠腫、カポジ内部腫瘍、卵巣がん、乳がん、肺（ｈｕｎｇ）がん、膵臓がん、リンパ腫、前立腺、結腸及び皮膚の腫瘍、並びにこれらの合併症から選択される。

本発明のすべての多形は、ほぼ純粋である。

本明細書で使用される「ほぼ純粋」なる用語は、式Ｉの化合物の少なくとも８５重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、本発明の多形で、特にフォームＩ、フォームＩＩ、フォームＩＩＩ又はフォームＩＶの多形で存在することを指す。

上記の多形で説明されるメインピークは再現可能であり、誤差限界（規定値の±０．２）の範囲内である。

本発明において、「Ｘ線粉末回折パターンは図１に示されている通りである」とは、図１にあるような主要ピークを示すＸ線粉末回折パターンを指し、この場合主要ピークとは、図１の最も高いピーク（その相対強度を１００％とする）に対して、１０％より大きい相対強度、好ましくは３０％より大きい相対強度を有するピークを指す。同様に、本発明において、図２、３又は４に示されている通りのＸ線粉末回折パターンとは、図２、３又は４にあるような主要ピークを示すＸ線粉末回折パターンを指し、この場合主要ピークとは、図２、３又は４でそれぞれ最も高いピーク（その相対強度を１００％とする）に対して、１０％より大きい相対強度、好ましくは３０％より大きい相対強度を有するピークを指す。

本発明における結晶化は、特定の条件下での異なる多形間の動態と平衡に関する。したがって当業者は、得られた多形が結晶化過程の反応速度及び熱力学に依拠することを理解するであろう。特定の条件（溶媒系、温度、圧力及び本発明の化合物の濃度）下で、ある多形は他の多形（又は実際、他のどの多形）よりもより安定でありうる。しかし、相対的に熱力学的安定性が低い多形は、有利な反応速度を有しうる。多形は、反応速度以外の要因、例えば、時間、不純物分布、撹拌、多形種（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｓｅｅｄ）の有無によって影響を受けることもある。本発明の目的のために、種々の水和物及び溶媒和化合物の形態が「多形」の範囲に含まれる。

本発明は、式Ｉの化合物のフォームＩ、フォームＩＩ、フォームＩＩＩ又はフォームＩＶのうちの一又は複数の多形の治療有効量と、薬学的に許容される賦形剤、アジュバント又は担体とを含む医薬組成物を更に提供する。この場合、医薬組成物は、式Ｉの化合物のフォームＩ、フォームＩＩ、フォームＩＩＩ又はフォームＩＶの何れか一つを０．０１重量％−９９重量％、好ましくは１重量％−７０重量％、より好ましくは１０重量％−５０重量％含有する。

本明細書で使用される用語「治療有効量」とは、疾患、又は疾患若しくは障害の少なくとも一つの臨床症状を治療するために対象に投与された場合に、その疾患、障害又は症状に対する治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患、障害、及び／又は疾患若しくは障害の症状、疾患、障害、及び／又は疾患若しくは障害の症状の重症度、治療される対象の年齢、及び／又は治療される対象の体重に応じて変化しうる。如何なる場合でも適切な量は、当業者に明らかであるか又は常套的な実験によって決定されうる。併用療法の場合、「治療有効量」は、疾患、障害又は状態の有効な治療のために組み合わされた物質の総量を指す。

本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、吸入、直腸内、非経口又は局所投与を介して治療を必要とする対象に投与されうる。経口投与のために、医薬組成物は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の通常の固形剤、水又は油懸濁液等の液体製剤、又はシロップ、溶液、懸濁液等の他の液体製剤であってもよく；非経口投与のために、医薬組成物は、溶液、水、油懸濁液濃縮物、凍結乾燥粉末等であってもよい。好ましくは、医薬組成物の製剤は、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、坐剤、経鼻スプレー又は注射から、より好ましくは錠剤又はカプセル剤から選択される。医薬組成物は、正確な用量での単一の単位投与でありうる。加えて、医薬組成物は追加の活性成分を更に含んでもよい。

本発明の医薬組成物の製剤はすべて、薬学分野で一般的な方法により製造されうる。例えば、活性成分を一又は複数種の賦形剤と混合し、所望の製剤にすることもできる。「薬学的に許容される担体」とは、所望の医薬製剤に適した通常の医薬担体、例えば：希釈剤、水等のビヒクル、種々の有機溶媒等；デンプン、スクロース等の充填剤；セルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の結合剤；グリセロール等の湿潤剤；寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム等の崩壊剤；第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；ヘキサデカノール等の界面活性剤；カオリン及び石けん粘土等の吸収担体；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール等の潤滑剤を指す。加えて、医薬組成物は、分散化剤、安定剤、増粘剤、錯化剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、香料、甘味料及び色素等の他の薬学的に許容される賦形剤を更に含む。賦形剤は、所望の製剤及び投与のタイプに適していることが好ましい。

用語「疾患」又は「障害」又は「状態」は、任意の疾病、不快感、病気、症状又は徴候を指す。

別の側面において、本発明は、哺乳動物の過度の非悪性過形成症、膵炎、腎疾患、がん、血管新生若しくは脈管形成関連疾患の治療又は予防のための医薬、又は哺乳動物の胚細胞移植のための医薬の製造における本発明の化合物（イコチニブ及びその多形）及び／又は医薬組成物の使用を提供する。過度の非悪性過形成症は、良性皮膚過形成症又は良性前立腺肥大症でありうる。

好ましくは、本発明の多形又は医薬組成物は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、乾癬及び強皮症等の皮膚病）、糖尿病に含まれる皮膚疾患、糖尿病性網膜症、早発性網膜症、加齢変性によるシミ（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｔａｉｎｓ）、血管腫、神経膠腫、カポジ内部腫瘍、卵巣がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、前立腺、結腸及び皮膚の腫瘍、並びにこれらの合併症から選択される哺乳動物の過度の非悪性過形成症、膵炎、腎疾患、がん、血管新生又は脈管形成関連疾患の治療又は予防のための医薬の製造において使用されうる。

本明細書で言及する哺乳動物のうち、好ましいのはヒトである。

本発明は、哺乳動物における悪性組織の過形成を治療するための方法を提供する。本治療方法は、有効量のイコチニブ及び／又はその多形及び／又は医薬組成物の過形成症を有する哺乳動物患者への適用を含む。幾つかの実施態様では、該治療方法はまた、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、ＶＥＧＦＲ（血管内皮成長因子受容体）キナーゼ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＶＥＧＦＲ抗体医薬、及び／又はエンドスタチン薬の使用も含む。幾つかの実施態様では、該治療方法はまた、一又は複数の抗腫瘍剤、例えば、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、腫瘍抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、酵素阻害剤、生物反応調節剤、抗ホルモン剤等を使用することを含む。抗腫瘍剤は、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、メトトレキサート、５−ＦＵ、カンプトテシン、シクロホスファミド、ＢＣＮＵ、及び他の薬剤から選択されうる。

本発明のもう一つの目的のために、チロシンキナーゼ機能不全関連疾患を治療するための医薬の製造における本発明の化合物（イコチニブ及びその多形）及び／又は医薬組成物の使用が提供される。

好ましくは、本発明はチロシンキナーゼの機能不全によって起こる疾患の治療のための方法を提供する。本治療方法は、チロシンキナーゼの機能不全に起因する疾病を有する患者に有効量の本発明の化合物（イコチニブ及びその多形）及び／又は医薬組成物を投与することを含む。チロシンキナーゼ機能不全に関連する疾患は、限定されないが、脳、肺、肝臓、膀胱、乳房、頭頸部、食道、胃腸管、卵巣、子宮頸部又は甲状腺の腫瘍及びそれらの合併症の疾患を含む。

今述べた治療法の対象となる疾患は、好ましくは、脳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、腎臓がん、骨がん、肝臓がん、膀胱がん、胸部のがん、リンパ腫又は甲状腺腫瘍及びそれらの合併症から選択される。

上述の方法は、任意の化学療法、生物学的療法又は放射線療法と併用して適用されてもよい。

上述の治療方法は、同一の治療において、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦ抗体又はその両方の適用を更に含んでもよい。

投与される際の活性成分又は化合物の用量は、治療される患者の個々のニーズ、投与経路、疾患又は疾病の重症度、投薬スケジュール、並びに担当医の評価及び判断によって決定される。とはいえ、活性化合物に基づいて、有効用量の好ましい範囲は、単一又は別々の用量で１日に体重１キログラム当たり約０．０１−１２０ｍｇ、又はより好ましくは１日に体重１キログラム当たり１−５０ｍｇでありうる。場合によっては上記の用量範囲の下端を適用することがより適切である一方、より高用量でも有害な副作用を起こすことなく使用できる場合もある。

本発明の別の側面は、臨床応用のためのイコチニブを提供する。とりわけ、本発明は、次の治療オプションでイコチニブを用いる、がん患者のための臨床治療に関連し、治療オプションとはすなわち、イコチニブ及び／又はフォームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶの用量が１日１−３回の投与頻度で２５−２１００ｍｇ／日であってよく；好ましい用量が１日２−３回の投与頻度で７５−１２００ｍｇ／日であり；更により好ましい用量が１日２−３回の投与頻度で１００−１２００ｍｇ／日である。

式Ｉの化合物のフォームＩのＸ線粉末回折パターン。 式Ｉの化合物のフォームＩＩのＸ線粉末回折パターン。 式Ｉの化合物のフォームＩＩＩのＸ線粉末回折パターン。 式Ｉの化合物のフォームＩＶのＸ線粉末回折パターン。 結晶形Ｉイコチニブ塩酸塩及び式Ｉの化合物のフォームＩＩの血漿濃度・時間曲線。

本発明を説明する以下の実施例により本発明は、非限定的であるが、更に例示される。特に明記しない限り、これらの実施例で使用される技術又は方法は、当該技術分野で周知の従来の技術又は方法であった。
イコチニブの結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｅｍｐｙｒｅａｎコンソールを備えたパナリティカルのＸ線回折システムで生成された。回折ピーク位置は２８．４４３度の２θ値を有するシリコン粉末を使用して較正した。Ｅｍｐｙｒｅａｎ Ｃｕ ＬＥＦ Ｘ線管 Ｋアルファ放射線が供給源として使用された。

実施例１
フォームＩの調製

イコチニブ塩酸塩１００ｇを、エタノール３００ｍｌと水２００ｍｌの混合物に溶解させた。水１００ｍｌ中に水酸化ナトリウム１１．２ｇの溶液を、反応溶液のｐＨ値が１３になるまでイコチニブ塩酸塩溶液に６０℃で滴下した。次いで反応溶液を１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、６０℃以下で減圧下で８時間乾燥させ、９０ｇの所望のフォームＩを得た。また、該フォームＩの融点は、１７５−１７７℃である。

実施例２
フォームＩの調製

最初に、イコチニブ塩酸塩１０ｇをイソプロパノール３０ｍｌと水２０ｍｌの混合物に溶解させ、水１０ｍｌ中に水酸化カリウム１．６ｇの溶液を、反応混合物のｐＨ値が１３になるまでイコチニブ塩酸塩溶液に添加した。次いで、反応溶液を１−２時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、５０℃以下の温度で８−１０時間減圧下で乾燥させ、７．９ｇの所望のフォームＩを得た。

実施例３
フォームＩの調製

イコチニブ塩酸塩５ｇを、メタノール２０ｍｌと水１５ｍｌの混合物に溶解させた。次いで、このイコチニブ塩酸塩溶液に、水１０ｍｌ中に炭酸ナトリウム１．５ｇの溶液を、結果として生じる混合物のｐＨ値が１３になるまで４０℃で滴下した。次いで、反応溶液を１−２時間撹拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、次いで６０℃以下で８−１０時間減圧下で乾燥させ、４ｇの所望のフォームＩを得た。

実施例４
フォームＩの調製

テトラヒドロフラン２０ｍｌと水１５ｍｌの混合物にイコチニブ塩酸塩５ｇを溶解させ、次いで、このイコチニブ溶液に、水１０ｍｌ中に炭酸カリウム１．９ｇの溶液を、反応混合物のｐＨ値が１３になるまで５０℃で滴下した。次いで、反応溶液を１−２時間撹拌し、室温まで冷却し、沈殿物を得た。その沈殿物を濾過し、精製水で洗浄し、次いで６０℃以下の温度で８−１０時間減圧下で乾燥させ、４ｇの所望のフォームＩを得た。

実施例５
フォームＩＩの調製
実施例１の方法で調製されたフォームＩをＮ_２下で１５０℃まで加熱し、次いで自然に室温まで冷却し、所望のフォームＩＩを得た。また、該フォームＩＩの融点は１７６−１７８℃である。

実施例６
フォームＩＩの調製
実施例１の方法で調製されたフォームＩをＮ_２下で１６０℃まで加熱し、次いで自然に室温まで冷却し、所望のフォームＩＩを得た。

実施例７
フォームＩＩの調製
実施例１の方法で調製されたフォームＩをＮ_２下で１７０℃まで加熱し、次いで自然に室温まで冷却し、所望のフォームＩＩを得た。

実施例８
フォームＩＩの調製
実施例１の方法で調製されたフォームＩをＮ_２下で１８０℃まで加熱し、次いで自然に室温まで冷却し、所望のフォームＩＩを得た。

実施例９
フォームＩＩの調製
実施例１の方法で調製されたフォームＩをＮ_２下で１６５℃まで加熱し、次いで自然に室温まで冷却し、所望のフォームＩＩを得た。

実施例１０
フォームＩＩＩの調製
実施例１の方法で調製された１５ｍｇのフォームＩを３ｍｌバイアルに入れた。このバイアルを、アセトニトリルの飽和蒸気で満たされた２０ｍｌバイアル内に配置した。大きいバイアルを密閉し、室温で１週間保管し、所望の多形を回収した。また、該フォームＩＩＩの融点は１７５−１７８℃である。

実施例１１
フォームＩＶの調製
実施例１の方法で調製された１５ｍｇのフォームＩを３ｍｌバイアルに入れた。このバイアルを、メタノールの飽和蒸気で満たされた２０ｍｌバイアル内に配置した。大きい方のバイアルを密閉して室温で１週間保管し、所望の多形を回収した。また、該フォームＩＶの融点は１７５−１７７℃である。

実施例１２
イコチニブ塩酸塩及びイコチニブのフォームＩＩの薬物動態試験
薬物及び試薬：本試験で使用されるイコチニブ塩酸塩は、国際公開第２０１０／００３３１３号により開示の結晶形Ｉであった。イコチニブのフォームＩＩ及びイコチニブ塩酸塩は微粒子に粉砕したものであった。物質含有量（純度）は９９．０％以上であった。カルボキシメチルセルロースナトリウムは、医薬品等級のものであった。
実験動物：ＳＤラットを、イコチニブ塩酸塩群とフォームＩＩ群とに分けた。
製剤：各化合物の量を秤量した後、カルボキシメチルセルロースナトリウムを、試験化合物の濃度が０．５％になるように添加した。次いで、固体混合物を水中での最終濃度１０ｍｇ／ｍｌで添加し、その懸濁液を調製した。
投与及び試料収集：５ｍｌ／ｋｇの用量体積中イコチニブが５０ｍｇ／ｋｇに相当する用量で各懸濁液を絶食ＳＤラットに経口投与した。血液０．４ｍｌを、試験化合物の投与後０．５、１、１．５、２、４、６、８及び２４時間ごとにＥＤＴＡ−Ｋ入り抗凝固管に採取し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、１２０μＬの血漿を収集し、冷蔵で保存した。
高速液体クロマトグラフィーにより試料を分析した。クロマトグラフィー条件には、固定相としてＣ１８シラン結合シリカと、移動相としてアセトニトリル中リン酸二水素ナトリウムを０．０２ｍｏｌ／Ｌ（４０：６０、水酸化ナトリウム溶液を使ってｐＨを５．０まで調節）と、３３４ｎｍの検出波長とを利用した。イコチニブのフォームＩＩとイコチニブ塩酸塩の結晶形ＩとのＰＫプロファイルの比較を表１及び図５にまとめた。イコチニブのフォームＩＩはイコチニブ塩酸塩の結晶形Ｉよりも高い生物学的利用能を示した。

実施例１３
硬ゼラチンカプセル製剤化
経口組成物の特定の実施態様として、実施例１−１１の多形約１００ｍｇは、総量約５８０ｍｇから約５９０ｍｇとなってサイズ０の硬ゼラチンカプセルに詰めるために十分に微粉化されたラクトースを用いて製剤化される。

本発明は、その実施態様に関して添付の図面を参照しながら十分に説明してきたが、様々な変更及び修正が当業者には明らかになるであろうことに留意すべきである。このような変更及び修正は、添付の特許請求項の範囲によって定義されている本発明の範囲内に含まれるものとして理解されるべきである。

Claims (19)

1. 多形が、フォームＩＩであって、そのＸ線粉末回折パターンが５．５°、１１．０°、１９．７°、２０．９°及び２２．６°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する、式Ｉ：
   式Ｉ
   の化合物の多形。
2. Ｘ線粉末回折パターンが５．５°、８．８°、１１．０°、１６．５°、１９．７°、２０．９°、２２．６°及び２３．７°±０．２°の回折角２θで特徴的なピークを有する、請求項１に記載の多形。
3. 融点が１７６−１７８℃である、請求項１又は２に記載の多形。
4. 請求項１から３の何れか一項に記載の多形を調製する方法であって、
   ａ）：エタノールと水の混合物にイコチニブ塩酸塩を溶解させて該混合物を４０−６０℃に加温し、塩基溶液を滴下し、次いで該溶液を１時間撹拌してから室温に冷却し、多形を回収すること；及び
   ｂ）：ａ）にて得られた多形をＮ_２下で１５０−１８０℃の温度に加熱し、次いで自然に室温まで冷却し、結果として生じる多形を得ることを含む方法。
5. ｂ）の温度が１６０−１７０℃である、請求項４に記載の方法。
6. 前記温度が１６５℃である、請求項５に記載の方法。
7. 請求項１から３の何れか一項に記載の多形の治療有効量と、薬学的に許容される賦形剤、アジュバント又は担体とを含む医薬組成物。
8. 請求項１から３の何れか一項に記載の多形が≧８５重量％の純度を有する、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 請求項１から３の何れか一項に記載の多形が≧９９重量％の純度を有する、請求項７に記載の医薬組成物。
10. 第二の治療活性成分を更に含む、請求項７から９の何れか一項に記載の医薬組成物。
11. 経口投与に適している、請求項７から１０の何れか一項に記載の医薬組成物。
12. 錠剤又はカプセル剤の形態である、請求項７から１１の何れか一項に記載の医薬組成物。
13. 請求項１から３の何れか一項に記載の多形を０．０１重量％−９９重量％含む、請求項７から１２の何れか一項に記載の医薬組成物。
14. 請求項１から３の何れか一項に記載の多形を１０重量％−５０重量％含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 請求項１から３の何れか一項に記載の多形又は請求項７から１４の何れか一項に記載の医薬組成物を含む、脳、肺、肝臓、膀胱、胸、頭頸部、食道、胃腸管、乳房、卵巣、子宮頸部又は甲状腺の腫瘍或いはそれらの合併症の予防又は治療のための医薬。
16. 請求項１から３の何れか一項に記載の多形又は請求項７から１４の何れか一項に記載の医薬組成物を含む哺乳動物の、良性皮膚過形成症又は良性前立腺肥大症、膵炎、腎疾患、がん、血管新生若しくは血管疾患の予防又は治療のための医薬、或いは哺乳動物の胚細胞移植のための医薬。
17. 良性皮膚過形成症又は良性前立腺肥大症、膵炎、腎疾患、がん、血管新生若しくは血管疾患が、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症皮膚病、糖尿病誘発性の皮膚疾患、糖尿病性網膜症、早発性網膜症、加齢変性によるシミ（ａｇｅｒｅｌａｔｅｄ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｔａｉｎｓ）、血管腫、神経膠腫、カポジ内部腫瘍、卵巣がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、リンパ腫、前立腺、結腸及び皮膚の腫瘍並びにこれらの合併症から選択される、請求項１６に記載の医薬。
18. 前記慢性炎症性疾患は関節リウマチである請求項１７に記載の医薬。
19. 前記皮膚病は乾癬又は強皮症である請求項１７に記載の医薬。