BR112015030751B1

BR112015030751B1 - Formas polimórficas de icotinib e usos das mesmas

Info

Publication number: BR112015030751B1
Application number: BR112015030751-5A
Authority: BR
Inventors: Shaojing Hu; Wei Long; Fei Wang; Yinxiang Wang; Lieming Ding
Original assignee: Betta Pharmaceuticals Co., Ltd
Priority date: 2013-06-09
Filing date: 2014-06-09
Publication date: 2022-08-30
Also published as: EP3008071A4; RU2710013C2; WO2014198212A1; US9611272B2; CA2914857A1; AU2014280711A1; AU2014280711B2; HK1207641A1; TWI529174B; KR101804449B1; JP6216869B2; RU2016100028A3; EP3008071B1; ES2666335T3; BR112015030751A2; TW201506029A; RU2016100028A; EP3008071A1; JP2016526046A; US20160108055A1

Abstract

FORMAS POLIMÓRFICAS DE ICOTINIB E USOS DAS MESMAS. Trata-se de formas polimórficas do composto de Fórmula I, preparação das mesmas e composições farmacêuticas e uso de um polimorfo acima no tratamento de uma doença, um distúrbio ou uma afecção, ou na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, um distúrbio ou uma afecção.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se às formas polimórficas de Icotinib, processos para preparar essas formas polimórficas, composições farmacêuticas das mesmas e uso de novas formas polimórficas e composições farmacêuticas para o tratamento de câncer e doenças relacionadas à ocorrência de câncer.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Os receptores de tirosina quinase são proteínas transmembranas que, em resposta a um estímulo extracelular, propagam uma cascata de sinalização para controlar proliferação celular, angiogênese, apoptose e outros recursos importantes de crescimento celular. Uma classe de tais receptores, o receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) de tirosina quinases, é excessivamente expressado em muitos cânceres humanos, incluindo câncer cerebral, de pulmão, de fígado, de bexiga, de mama, de cabeça e pescoço, de esôfago, gastrointestinal, de ovário, de colo do útero ou de tireoide.

[003] O EGFR é expressado em muitos tipos de células de tumor. A ligação de ligantes cognatos (incluindo EGF, TGFa (isto é, Fator -a de Crescimento de Transformação) e neuregulinas) ao domínio extracelular causa homo ou heterodimerização entre membros de família. A justaposição de domínios de tirosina quinase citoplasmáticos resulta em transfosforilação de resíduos de tirosina, serina e treonina específicos dentro de cada domínio citoplasmático. As fosfotirosinas formadas atuam como sítios de ancoragem para várias moléculas de adaptador e subsequente ativação de cascatas de transdução de sinal (Ras/ativado por mitogênio, PBK/Akt e Jak/STAT) que disparam respostas celulares proliferativas.

[004] Diversos estudos clínicos e biológicos celulares e moleculares demonstraram que os inibidores de tirosina quinase de EGFR podem bloquear a proliferação de células cancerosas, metástase e outras respostas de transdução de sinal relacionadas ao EGFR para alcançar efeitos terapêuticos antitumor clínicos. Dois inibidores de quinase de EGFR orais com estruturas químicas similares são Gefitinib (Iressa, AstraZeneca), aprovado pelo FDA dos Estados Unidos para câncer de pulmão de células não pequenas em 2003 (e, posteriormente, retirado), e cloridrato Erlotinib (Tarceva, Roche e OSI), aprovado pelo FDA dos Estados Unidos para tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pâncreas avançados em 2004.

[005] Muitos compostos orgânicos farmaceuticamente ativos podem cristalizar em mais de um tipo de estrutura cristalina tridimensional. Isto é, os compostos podem cristalizar em formas cristalinas diferentes. Esse fenômeno (estrutura química idêntica, porém estrutura cristalina diferente) é chamado de polimorfismo e as espécies que têm estruturas moleculares diferentes são chamadas de polimorfos.

[006] Os polimorfos de um composto farmacêutico orgânico em particular podem ter propriedades físicas diferentes, como solubilidade e capacidade higroscópica, devido às suas estruturas cristalinas tridimensionais distintas. Entretanto, de modo geral, não é possível predizer se um composto orgânico em particular irá ou não irá formar formas cristalinas diferentes, e menos ainda predizer a estrutura e as propriedades das próprias formas cristalinas. A constatação de uma nova forma cristalina ou polimorfa de um composto farmaceuticamente útil pode fornecer uma nova oportunidade para aprimorar as características gerais de um produto farmacêutico. Isso amplia o repertório de materiais que um cientista de formulação tem disponível para projetar. Pode ser vantajoso quando esse repertório é ampliado pela constatação de novos polimorfos de um composto útil.

[007] A publicação de patente chinesa de no CN1305860C revela a estrutura de Icotinib (base livre) na página 29, Exemplo 15, Composto 23, e o documento de no WO 2010/003313 revelou o cloridrato de icotinib e seus novos polimorfos cristalinos. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[008] A presente invenção se refere ao Icotinib (isto é, o composto de Fórmula I), formas polimorfas aproximadamente puras e sal farmacêutico aceitável do mesmo.

[009] O composto de Fórmula I da presente invenção existe em uma ou mais formas polimórficas. Essas formas polimórficas são chamadas de Forma I , Forma II , Forma III e Forma IV. O composto de Fórmula I e suas formas polimórficas têm melhor solubilidade e estabilidade química, o que os torna preferenciais para aplicações clínicas.

[010] Em um aspecto, a forma polimorfa é de Forma Polimorfa I e seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de aproximadamente 7,6°, 14,7°, 20,9°, 23,1° e 27,5°±0,2°.

[011] Em algumas outras modalidades de Forma Polimorfa I, seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos, expressados em termos da distância interplanar, de 11,6 A, 6,0 A, 4,3 A, 3,9 A e 3,3 A.

[012] Em algumas modalidades de Forma Polimorfa I, seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de aproximadamente 7,6°, 14,7°, 20,9°, 23,1°, 24,2°, 27,5°, 29,8° e 30,9°±0,2°.

[013] Em algumas outras modalidades de Forma Polimorfa I, seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos, expressados em termos da distância interplanar, de 11,6 A, 6,0 A, 4,3 A, 3,9 A, 3,7 A, 3,3 A, 3,0 A e 2,9 A.

[014] De preferência, o padrão de difração de raios X de pó é mostrado conforme na Figura 1.

[015] De preferência, o ponto de fusão da Forma Polimorfa I é de 175 a 177 °C.

[016] A presente invenção também fornece um método para preparar o polimorfo que compreende as etapas de dissolver cloridrato de icotinib na mistura de álcool C1-C4 e água, sendo que a mistura foi aquecida até 60 °C e uma solução de base foi gotejada. A solução de reação foi agitada por 1 h e resfriada até temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com água purificada e seco por 8 h em vácuo abaixo de 60 °C para obter a Forma Polimorfa I resultante.

[017] Em outro aspecto, a forma polimorfa é de Forma Polimorfa II e seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de aproximadamente 5,5°, 19,7° e 22,6°±0,2°.

[018] Ainda em algumas outras modalidades de Forma Polimorfa II, seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos, expressados em termos da distância interplanar, de 16,0 A, 4,5 A e 3,9 A.

[019] Em algum modalidades de Forma Polimorfa II , seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de aproximadamente 5,5°, 11,0°, 19,7°, 20,9°, e 22,6°±0,2°.

[020] Ainda em algumas outras modalidades de Forma Polimorfa II, seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos, expressados em termos da distância interplanar, de 16,0 A, 8,0 A, 4,5 A, 4,3 A e 3,9 A.

[021] Em algumas outras modalidades de Forma Polimorfa II, seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de aproximadamente 5,5°, 8,8°, 11,0°, 16,5°, 19,7°, 20,9°, 22,6° e 23,7°±0,2°.

[022] Ainda em algumas outras modalidades de Forma Polimorfa II, seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos, expressados em termos da distância interplanar, de 16,0 A, 10,1 A, 8,0 A, 5,4 A, 4,5 A, 4,3 A, 3,9 A e 3,8 A.

[023] De preferência, o padrão de difração de raios X de pó é mostrado conforme na Figura 2.

[024] De preferência, o ponto de fusão da Forma Polimorfa II é de 176 a 178 °C.

[025] A presente invenção também fornece um método para preparar o polimorfo que compreende as etapas de aquecer o polimorfo de Forma II a cerca de 165 °C sob N2 e resfriar até temperatura ambiente naturalmente para recuperar a Forma Polimorfa II resultante.

[026] Em outro aspecto, a forma polimorfa é de Forma Polimorfa III e seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de aproximadamente 5,1°, 16,7°, 20,9°, 21,7° e 23,9°±0,2°.

[027] Em algumas outras modalidades de Forma Polimorfa III, seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos, expressados em termos da distância interplanar, de 17,3 A, 5,3 A, 4,3 A, 4,1 A e 3,7 A.

[028] Em algumas modalidades de Forma Polimorfa III, seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de aproximadamente 5,1°, 7,6°, 16,7°, 19,8°, 20,9°, 21,7°, 23,9° e 24,7°±0,2°.

[029] Ainda em algumas outras modalidades de Forma Polimorfa III, seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos, expressados em termos da distância interplanar, de 17,3 A, 11,7 A, 5,3 A, 4,5 A, 4,3 A, 4,1 A, 3,7 A e 3,6 A.

[030] De preferência, o padrão de difração de raios X de pó é mostrado conforme na Figura 3.

[031] De preferência, o ponto de fusão da Forma Polimorfa III é de 175 a 178 °C.

[032] A presente invenção também fornece um método para preparar o polimorfo que compreende as etapas de colocar o polimorfo de Forma I no vapor saturado de acetonitrila em temperatura ambiente por uma semana e recuperar a Forma Polimorfa III resultante.

[033] Em outro aspecto, a forma polimorfa é de Forma Polimorfa IV e seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de aproximadamente 6,1°, 11,2°, 15,8°, 19,5° e 22,5°±0,2°.

[034] Em algumas outras modalidades de Forma Polimorfa IV, seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos, expressados em termos da distância interplanar, de 14,5 A, 7,9 A, 5,6 A, 4,6 A e 4,0 A.

[035] Em algumas modalidades de Forma Polimorfa IV, seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de aproximadamente 6,1°, 11,2°, 12,9°, 14,2°, 15,8°, 18,3°, 19,5° e 22,5°±0,2°.

[036] Ainda em algumas outras modalidades de Forma Polimorfa IV, seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos, expressados em termos da distância interplanar, de 14,5 A, 7,9 A, 6,9 A, 6,2 A, 5,6 A, 4,9 A, 4,6 A e 4,0 A.

[037] De preferência, o padrão de difração de raios X de pó é mostrado conforme na Figura 4.

[038] De preferência, o ponto de fusão da Forma Polimorfa IV é de 175 a 177 °C.

[039] A presente invenção também fornece um método para preparar o polimorfo que compreende as etapas de colocar o polimorfo de Forma I no vapor saturado de metanol em temperatura ambiente por uma semana e recuperar a Forma Polimorfa IV resultante.

[040] As Formas Polimorfas I , II , III ou IV desta invenção podem ter uma pureza de >85%, >95%, ou mesmo >99%.

[041] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece processos para preparar uma forma polimorfa de Icotinib que compreende a etapa de reagir cloridrato de icotinib com uma base em um meio para produzir Icotinib na forma polimorfa. Essa reação pode ser executada, por exemplo, na temperatura de 40 a 80 °C.

[042] Exemplos de uma base adequada incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e carbonato de potássio.

[043] O segundo meio de reação pode incluir, por exemplo, água e etanol, água e isopropanol, água e metanol ou água e tetraidrofurano.

[044] As formas polimorfas desta invenção, particularmente, Forma Polimorfa I, Forma Polimorfa II, Forma Polimorfa III e Forma Polimorfa IV, exibiram inesperadas biodisponibilidade e estabilidade química significativamente melhores que o cloridrato de icotinib, o ingrediente ativo de um fármaco atualmente no mercado. Consequentemente, a invenção fornece adicionalmente composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma polimorfa desta invenção e um excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[045] A composição farmacêutica pode incluir adicionalmente um segundo ingrediente terapeuticamente ativo e pode estar em uma forma adequada para administração oral (por exemplo, um tablete ou cápsula).

[046] Também no escopo desta invenção está o uso de uma forma polimorfa ou uma composição farmacêutica desta invenção na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento em mamíferos de uma doença não maligna excessiva, pancreatite, doença dos rins, câncer, angiogênese ou doença vascular, ou para transplantação de célula embrionária de mamífero.

[047] A doença não maligna excessiva pode ser, por exemplo, hiperplasia de pele benigna ou hiperplasia de próstata benigna. Ou, a doença não maligna excessiva, pancreatite, doença dos rins, câncer, angiogênese ou enfermidade relacionada a ocorrência vascular é selecionada a partir de: angiogênese de tumor, doença inflamatória crônica como artrite reumatoide, aterosclerose, doenças de pele como psoríase e escleroderma, doenças de pele induzidas por diabetes, retinopatia diabética, retinopatia prematura, manchas de degeneração relacionada à idade, hemangioma, glioma, tumor interno de Kaposi, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de pâncreas, linfoma, tumores de próstata, cólon e pele e suas complicações.

[048] Todos os polimorfos da presente invenção são aproximadamente puros.

[049] O termo "aproximadamente puro" como usado no presente documento se refere a pelo menos 85% em peso, de preferência pelo menos 95% em peso, com mais preferência pelo menos 99% em peso do composto de Fórmula I que existe em uma forma polimórfica da presente invenção, particularmente nas formas polimórficas de Forma I, Forma II, Forma III ou Forma IV.

[050] Os picos principais descritos nos polimorfos acima são reproduzíveis e estão dentro do limite de erro (o valor especificado ± 0,2).

[051] Na presente invenção, "o padrão de difração de raios X de pó é mostrado conforme na Figura 1" se refere ao padrão de difração de raios X de pó que mostra picos principais conforme na Figura 1, em que picos principais se refere àqueles com a intensidade relativa maior que 10%, de preferência maior que 30%, em relação ao pico mais alto (com sua intensidade relativa designada para ser 100%) na Figura 1. De modo semelhante, na presente invenção, o padrão de difração de raios X de pó mostrado conforme nas Figuras 2, 3 ou 4 se refere ao padrão de difração de raios X de pó que mostra picos principais conforme nas Figuras 2, 3 ou 4, em que picos principais se refere àqueles com a intensidade relativa maior que 10%, de preferência maior que 30%, em relação ao pico mais alto (com sua intensidade relativa designada para ser 100%) nas Figuras 2, 3 ou 4, respectivamente.

[052] A cristalização na presente invenção está relacionada à dinâmica e equilíbrios entre formas polimórficas diferentes sob certas condições. Portanto, os versados na técnica compreenderão que a forma polimórfica resultante depende da cinética e termodinâmica do processo de cristalização. Sob certas condições (sistema de solvente, temperatura, pressão e a concentração do composto da presente invenção), uma forma polimórfica pode ser mais estável que outra (ou realmente ser mais estável que quaisquer outras formas polimórficas). Entretanto, os polimorfos que são menos estáveis termodinamicamente podem ser favoráveis em cinética. A forma polimorfa também pode ser afetada por fatores além de cinética, como tempo, distribuição de impurezas, agitação, presença ou ausência de partícula inicial polimórfica. Para os propósitos desta invenção, várias formas de hidrato e solvato são incluídas no escopo de "polimorfo".

[053] A presente invenção fornece adicionalmente uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais polimorfos de Forma I, Forma II, Forma III ou Forma IV do composto de Fórmula I e um excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável. Em que a composição farmacêutica contém de 0,01% em peso a 99% em peso, de preferência de 1% em peso a 70% em peso, com mais preferência de 10% em peso a 50% em peso de qualquer polimorfo de Forma I, Forma II, Forma III ou Forma IV do composto de Fórmula I.

[054] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado no presente documento, se refere à quantidade de um composto que, quando administrado a um sujeito para tratar uma doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio, é suficiente para afetar tal tratamento da doença, distúrbio ou sintoma. A "quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar com o composto, a doença, distúrbio e/ou sintomas da doença ou distúrbio, gravidade da doença, distúrbio e/ou sintomas da doença ou distúrbio, a idade do sujeito a ser tratado e/ou o peso do sujeito a ser tratado. Uma quantidade adequada em qualquer dado caso pode ser evidente aos versados na técnica ou pode ser determinada por experimentos de rotina. No caso de terapia de combinação, a "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade total dos objetos de combinação para o tratamento eficaz de uma doença, um distúrbio ou uma afecção.

[055] A composição farmacêutica que compreende o composto da presente invenção pode ser administrado por meio de administração oral, inalação, retal, parenteral ou tópica a um sujeito que necessita de tratamento. Para administração oral, a composição farmacêutica deve ser uma formulação sólida regular, como tabletes, pó, grânulo, cápsulas e similares, uma formulação líquida, como suspensão em água ou óleo ou outra formulação líquida como xarope, solução, suspensão ou similares; para administração parenteral, a composição farmacêutica pode ser solução, solução aquosa, concentrado em suspensão em óleo, pó liofilizado ou similares. De preferência, a formulação da composição farmacêutica é selecionada a partir de tablete, tablete revestido, cápsula, supositório, aspersão nasal ou injeção, com mais preferência tablete ou cápsula. A composição farmacêutica pode ser uma administração unitária com uma dosagem precisa. Além disso, a composição farmacêutica pode compreender adicionalmente ingredientes ativos adicionais.

[056] Todas as formulações da composição farmacêutica da presente invenção podem ser produzidas pelos métodos convencionais no campo farmacêutico. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser misturado a um ou mais excipientes para, então, fazer a formulação desejada. O "carreador farmaceuticamente aceitável" se refere a carreadores farmacêuticos convencionais adequados para a formulação farmacêutica desejada, por exemplo: um diluente, um veículo como água, vários solventes orgânicos, etc., um enchimento como amido, sacarose, etc.; um aglutinante como derivados de celulose, alginatos, gelatina e polivinil pirrolidona (PVP); um umectante como glicerol; um agente de desintegração como ágar, carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio; um melhorador de absorção como composto de amônio quaternário; um tensoativo como hexadecanol; um carreador de absorção como caulim e argila sabão; um lubrificante como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicol, etc. Além disso, a composição farmacêutica compreende adicionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis como um agente descentralizado, um estabilizante, um espessante, um agente complexante, um agente tampão, um melhorador de permeação, um polímero, essência aromática, um adoçante e um corante. De preferência, o excipiente é adequado para a formulação desejada e o tipo de administração.

[057] O termo "doença" ou "distúrbio" ou "afecção" se refere a qualquer doença, desconforto, enfermidade, sintomas ou indicações.

[058] Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso dos compostos (Icotinib e seus polimorfos) e/ou das composições farmacêuticas na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção em mamíferos de doença de hiperplasia não maligna excessiva, pancreatite, doença dos rins, câncer, angiogênese ou enfermidade relacionada a ocorrência vascular, ou para a transplantação de célula embrionária de mamífero. A doença de hiperplasia não maligna excessiva pode ser uma hiperplasia de pele benigna ou uma hiperplasia de próstata benigna.

[059] De preferência, os polimorfos ou a composição farmacêutica da presente invenção podem ser usados na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção em mamíferos de doença de hiperplasia não maligna excessiva, pancreatite, doença dos rins, câncer, angiogênese ou enfermidade relacionada a ocorrência vascular selecionada a partir de angiogênese de tumor, doenças inflamatórias crônicas como artrite reumatoide, aterosclerose, doenças de pele como psoríase e escleroderma, doenças de pele induzidas por diabetes, retinopatia diabética, retinopatia prematura, manchas de degeneração relacionada à idade, hemangioma, glioma, tumor interno de Kaposi, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de pâncreas, linfoma, tumores de próstata, cólon e pele e suas complicações.

[060] Dentre os mamíferos mencionados no presente documento, os seres humanos são preferenciais.

[061] Esta invenção fornece um método para tratar hiperplasia de tecido maligna em mamíferos. Esse método de tratamento inclui a aplicação de uma quantidade eficaz de Icotinib e/ou de suas formas polimorfas e/ou das composições farmacêuticas a pacientes mamíferos com doença de hiperplasia. Em algumas modalidades, o método de tratamento também inclui o uso de inibidor de MMP (metaloproteinase da matriz), inibidores de quinase de VEGFR (receptor de fator de crescimento endotelial vascular), inibidor de HER2, fármacos anticorpos de VEGFR e/ou fármacos de endostatina. Em algum modalidades, o método de tratamento também inclui o uso de um ou mais agentes antitumor como inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos de tumor, inibidores de fator de crescimento, inibidores de ciclo celular, enzimas, inibidores de enzima, modificadores de resposta biológica, fármacos anti-hormônio e assim por diante. Os agentes antitumor podem ser selecionados a partir de carboplatina, paclitaxel, gencitabina, metotrexato, 5-FU, camptotecina, ciclofosfamida, BCNU e outras medicações.

[062] Outro propósito desta invenção é fornecer o uso dos compostos (Icotinib e seus polimorfos) e/ou das composições farmacêuticas na fabricação de um medicamento para tratar uma doença relacionada à disfunção de tirosina quinase.

[063] De preferência, esta invenção fornece um método para o tratamento de doença causada por disfunção de tirosina quinase. Esse método de tratamento inclui administrar a um paciente com a doença causada por disfunção de tirosina quinase uma quantidade eficaz dos compostos (Icotinib e seus polimorfos) e/ou das composições farmacêuticas. As doença relacionadas à disfunção de tirosina quinase incluem, porém sem limitação, doença de tumores cerebral, de pulmão, de fígado, de bexiga, na mama, na cabeça e pescoço, no esôfago, no trato gastrointestinal, no ovário, no colo do útero ou na tireoide e suas complicações.

[064] As doenças-alvo para o método de tratamento recentemente descrito são, de preferência, selecionadas a partir de câncer cerebral, câncer de pulmão (como câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), câncer de rim, câncer de osso, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer no peito, linfoma, ou tumores na tireoide e suas complicações.

[065] Os métodos acima descritos podem ser aplicados em combinação com qualquer terapia química, terapia biológica ou terapia de radiação.

[066] Os métodos de tratamento acima descritos podem incluir adicionalmente a aplicação de anticorpos anti-EGFR, anticorpos anti-EGF, ou de ambos, no mesmo tratamento.

[067] A dosagem do ingrediente ou composto ativo quando administrado será determinada pelas necessidades individuais do paciente a ser tratado, via de administração, gravidade da doença ou enfermidade, programação de dosagem, assim como avaliação e discernimento do médico designado. Entretanto, com base no composto ativo, a faixa preferencial da dosagem eficaz pode ser de aproximadamente 0,01 a 120 mg diários por quilograma de peso corporal; ou com mais preferência de 1 a 50 mg por dia por quilograma de peso corporal em doses únicas ou separadas. Em alguns casos, é mais adequado aplicar o limite inferior da faixa de dosagem acima descrita, embora em outros casos a dosagem superior possa ser usada sem causar efeitos colaterais nocivos.

[068] Outro aspecto da presente invenção é fornecer Icotinib para aplicações clínicas. Em particular, a presente invenção está relacionada ao tratamento clínico com Icotinib com as seguintes opções de tratamento para pacientes com câncer: a dosagem de Icotinib e/ou de Forma Polimorfa I, II, III ou IV pode ser de 25 a 2100 mg/dia, com a frequência de administração sendo de 1 a 3 vezes por dia; uma dosagem preferencial é de 75 a 1200 mg/dia, com a frequência de administração sendo de 2 a 3 vezes por dia; uma dosagem ainda mais preferencial é de 100 a 1200 mg/dia, com a frequência de administração sendo de 2 a 3 vezes por dia. DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[069] Figura 1: O padrão de difração de raios X de pó da Forma Polimorfa I do composto de Fórmula I.

[070] Figura 2: O padrão de difração de raios X de pó da Forma Polimorfa II do composto de Fórmula I.

[071] Figura 3: O padrão de difração de raios X de pó da Forma Polimorfa III do composto de Fórmula I.

[072] Figura 4: O padrão de difração de raios X de pó da Forma Polimorfa IV do composto de Fórmula I.

[073] Figura 5: As curvas de concentração plasmática-tempo da Forma Cristalina I de Cloridrato de Icotinib e da Forma Polimorfa II do composto de Fórmula I. EXEMPLOS

[074] A presente invenção é adicionalmente exemplificada, porém sem limitação, pelos seguintes exemplos que ilustram a invenção. As técnicas ou métodos usados nesses exemplos, a menos que seja expressamente declarado de outro modo, foram técnicas ou métodos convencionais bastante conhecidos na técnica.

[075] Os padrões de difração de raios X em pó (XRPD) para as formas cristalinas de Icotinib foram gerados em um Sistema de Difração de Raios-X PANalytical com console Empyrean. As posições de pico de difração foram calibradas com o uso de silício em pó, que tem um valor de 2θ de 28,443 graus. Uma radiação K-Alfa de tubo de raios X de Cu LEF Empyrean foi usada como a fonte. EXEMPLO 1 PREPARAÇÃO DA FORMA I

[076] 100 g de cloridrato de icotinib foram dissolvidos na mistura de 300 ml de etanol e 200 ml de água. Uma solução de 11,2 g de hidróxido de sódio em 100 ml de água foi adicionada por gotejamento a 60 °C à solução de cloridrato de icotinib até que o valor de pH da solução de reação alcançasse 13. A solução de reação foi então agitada por uma hora e, então, resfriada até a temperatura ambiente.

[077] O precipitado foi filtrado e lavado com água purificada e seco por 8 horas sob vácuo abaixo de 60 °C para obter 90 g da Forma I desejada. E o ponto de fusão da Forma Polimorfa I é de 175 a 177 °C. EXEMPLO 2 PREPARAÇÃO DA FORMA I

[078] 10 g de cloridrato de icotinib foram primeiramente dissolvidos na mistura de 30 ml de isopropanol e 20 ml de água, uma solução de 1,6 g de hidróxido de potássio em 10 ml de água foi adicionada à solução de cloridrato de icotinib até que o valor de pH da mistura de reação alcançasse 13. A solução de reação foi então agitada por 1 a 2 h e resfriada até a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com água purificada e seco sob vácuo por 8 a 10 horas a uma temperatura abaixo de 50 °C para render 7,9 g da Forma I desejada. EXEMPLO 3 PREPARAÇÃO DA FORMA I

[079] 5 g de cloridrato de icotinib foram dissolvidos na mistura de 20 ml de metanol e 15 ml de água. À essa solução de cloridrato de icotinib foi então adicionada por gotejamento uma solução de 1,5 g de carbonato de sódio em 10 ml de água a 40 °C até que o valor de pH da mistura resultante alcançasse 13. A solução de reação foi então agitada por 1 a 2 h antes de resfriar até a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com água purificada e, então, seco sob vácuo por 8 a 10 horas abaixo de 60 °C para obter 4 g da Forma I desejada. EXEMPLO 4 PREPARAÇÃO DA FORMA I

[080] 5 g de cloridrato de icotinib foram dissolvidos em uma mistura de 20 ml de tetraidrofurano e 15 ml de água e, então, à essa solução de Icotinib foi adicionada uma solução de 1,9 g de carbonato de potássio em 10 ml de água gotejada a 50 °C até que o valor de pH da mistura de reação resultante alcançasse 13. A solução de reação foi então agitada por 1 a 2 h antes de resfriar até a temperatura ambiente para render um precipitado. O precipitado foi filtrado e lavado com água purificada e, então, seco por 8 a 10 horas sob vácuo a uma temperatura abaixo de 60 °C para render 4 g da Forma I desejada.

EXEMPLO 5 PREPARAÇÃO DA FORMA II

[081] A Forma I preparada a partir do método do Exemplo 1 foi aquecida até 150 °C sob N2 e então resfriada até temperatura ambiente naturalmente para obter a Forma II desejada. E o ponto de fusão da Forma Polimorfa II é de 176 a 178 °C.

EXEMPLO 6 PREPARAÇÃO DA FORMA II

[082] A Forma I preparada a partir do método do Exemplo 1 foi aquecida até 160 °C sob N2 e então resfriada até temperatura ambiente naturalmente para obter a Forma II desejada.

EXEMPLO 7 PREPARAÇÃO DA FORMA II

[083] A Forma I preparada a partir do método do Exemplo 1 foi aquecida até 170 °C sob N2 e então resfriada até temperatura ambiente naturalmente para obter a Forma II desejada.

EXEMPLO 8 PREPARAÇÃO DA FORMA II

[084] A Forma I preparada a partir do método do Exemplo 1 foi aquecida até 180 °C sob N2 e então resfriada até temperatura ambiente naturalmente para obter a Forma II desejada.

EXEMPLO 9 PREPARAÇÃO DA FORMA II

[085] A Forma I preparada a partir do método do Exemplo 1 foi aquecida até 165 °C sob N2 e então resfriada até temperatura ambiente naturalmente para obter a Forma II desejada.

EXEMPLO 10 PREPARAÇÃO DA FORMA III

[086] 15 mg da Forma I preparada a partir do método do Exemplo 1 foram colocados em um frasco de 3 ml. Esse frasco foi colocado dentro de um frasco de 20 ml preenchido com vapor saturado de acetonitrila. O frasco grande foi vedado e mantido em temperatura ambiente por uma semana e recuperou o polimorfo desejado. E o ponto de fusão da Forma Polimorfa III é de 175 a 178 °C.

EXEMPLO 11 PREPARAÇÃO DA FORMA IV

[087] 15 mg da Forma I preparada a partir do método do Exemplo 1 foram colocados em um frasco de 3 ml. Esse frasco foi colocado dentro de um frasco de 20 ml preenchido com vapor saturado de metanol. O frasco maior foi vedado e mantido em temperatura ambiente por uma semana e recuperou o polimorfo desejado. E o ponto de fusão da Forma Polimorfa IV é de 175 a 177 °C.

EXEMPLO 12 ESTUDO FARMACOCINÉTICO DE CLORIDRATO DE ICOTINIB E DA FORMA POLIMORFA II DE ICOTINIB

[088] Fármacos e Reagentes: o cloridrato de icotinib usado neste estudo foi da Forma Cristalina I revelada pelo documento de no WO2010/003313. A Forma Polimorfa II de Icotinib e cloridrato de icotinib foram triturados em partículas finas. O teor de material (pureza) não era menor que 99,0%. Carboximetil celulose sódica foi fornecida em grau médico.

[089] Animais do experimento: Ratos SD foram divididos no grupo de cloridrato de Icotinib e no grupo de uma Forma Polimorfa II.

[090] Preparação farmacêutica: a quantidade de cada composto foi pesada e, então, carboximetil celulose sódica foi adicionada para resultar na concentração de composto de teste de 0,5%. A mistura sólida foi então adicionada para preparar uma suspensão da mesma a uma concentração final de 10 mg/ml em água.

[091] Administração e coleta de amostra: cada suspensão foi administrada\ oralmente aos ratos SD em jejum a uma dose equivalente a 50 mg/kg de Icotinib em um volume de dose de 5 ml/kg. 0,4ml de sangue foi coletado em tubos previamente preparados com anticoagulante EDTA-K em intervalos de tempo de 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a administração do composto de teste, centrifugados a 3000 rpm por 10 minutes, e 120μl de plasma foram coletados e mantidos em armazenamento a frio.

[092] As amostras foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência. As condições cromatográficas utilizadas foram sílica ligada a C18-silano como fase estacionária, 0,02 mol/l de di-hidrogênio fosfato de sódio em acetonitrila (40:60, com uso de solução de hidróxido de sódio para ajustar o pH a 5,0) como a fase móvel e um comprimento de onda de detecção de 334 nm. A comparação entre o perfil de PK da Forma Polimorfa II de Icotinib e da Forma Cristalina I de cloridrato de icotinib foi resumida na Tabela 1 e na Figura 5. A Forma Polimorfa II de Icotinib mostrou maior biodisponibilidade que a Forma Cristalina I de cloridrato de icotinib.

EXEMPLO 13 FORMULAÇÃO DE UM CÁPSULA GELATINOSA DURA

[093] Como uma modalidade específica de uma composição oral, cerca de 100 mg da Forma Polimorfa dos Exemplos 1 a 11 é formulada com lactose finamente dividida suficiente para fornecer uma quantidade total de cerca de 580 mg a cerca de 590 mg para preencher uma cápsula gelatinosa dura de tamanho 0.

[094] Embora a presente invenção tenha sido completamente descrita em conjunto com modalidades da mesma em referência aos desenhos anexos, deve-se observar que várias alterações e modificações se tornarão evidentes aos versados na técnica. Tais alterações e modificações devem ser compreendidas como estando incluídas dentro do escopo da presente invenção, conforme definido pelas reivindicações em anexo.

Claims

1. Forma polimorfa do composto de Fórmula I,

caracterizada pelo fato de que a forma polimorfa é de Forma II e seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 5,5°, 11,0°, 19,7°, 20,9° e 22,6° ± 0,2°.

2. Forma polimorfa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que seu padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos em ângulos de difração 2 θ de 5,5°, 8,8°, 11,0°, 16,5°, 19,7°, 20,9°, 22,6° e 23,7° ± 0,2°.

3. Forma polimorfa, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o ponto de fusão é 176 a 178 °C.

4. Método para preparar uma forma polimorfa, do tipo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por compreender: a) dissolver cloridrato de icotinib na mistura de etanol e água, sendo que a mistura é aquecida até 40 a 60 °C e uma solução de uma base, selecionada dentre hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e carbonato de potássio, é gotejada; então, a solução é agitada por 1 h, resfriada até temperatura ambiente, e recuperar a forma polimorfa resultante, cujo padrão de difração de raios X de pó tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 7,6°, 14,7°, 20,9°, 23,1° e 27,5° ± 0,2°, e opcionalmente em 24,2°, 29,8° e 30,9° ± 0,2°, e que opcionalmente tem um ponto de fusão de 175 a 177°C; e b) a forma polimorfa de a) foi aquecida até a temperatura de 150 a 180 °C sob N2, então resfriada até temperatura ambiente naturalmente para obter a forma polimorfa resultante, do tipo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a temperatura de b) é de 160 a 170 °C.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a temperatura é de 165 °C.

7. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do polimorfo, do tipo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um excipiente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável, em que a dita forma polimórfica tem opcionalmente uma pureza de 85% em peso ou 99% em peso.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a composição compreende de 0,01% em peso a 99% em peso da forma polimorfa, do tipo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a composição compreende de 10% em peso a 50% em peso da forma polimorfa, do tipo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

10. Uso de uma forma polimorfa, do tipo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser para fabricação de um medicamento para tratar uma doença relacionada à disfunção de tirosina quinase, em que a doença relacionada à disfunção de tirosina quinase é um tumor cerebral, de pulmão, fígado, bexiga, peito, cabeça e pescoço, esôfago, trato gastrointestinal, mama, ovário, colo do útero ou tireoide.

11. Uso de uma forma polimorfa, do tipo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser para fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento em mamíferos de uma doença não maligna excessiva, pancreatite, doença dos rins, câncer, angiogênese ou doença vascular, ou para transplantação de célula embrionária de mamífero, em que a doença não maligna excessiva é hiperplasia de pele benigna ou hiperplasia de próstata benigna.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença não maligna excessiva, pancreatite, doença dos rins, câncer, angiogênese ou doença vascular é selecionada a partir de: angiogênese de tumor, doença inflamatória crônica, aterosclerose, doenças de pele, doenças de pele, doenças de pele induzidas por diabetes, retinopatia diabética, retinopatia prematura, manchas de degeneração relacionada à idade, hemangioma, glioma, tumor interno de Kaposi, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de pâncreas, linfoma, tumores de próstata, cólon e pele.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória crônica é artrite reumatoide.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença de pele é psoríase ou escleroderma.

15. Uso de uma composição farmacêutica, do tipo definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado por ser para fabricação de um medicamento para tratar uma doença relacionada à disfunção de tirosina quinase, em que a doença relacionada à disfunção de tirosina quinase é um tumor cerebral, de pulmão, fígado, bexiga, peito, cabeça e pescoço, esôfago, trato gastrointestinal, mama, ovário, colo do útero ou tireoide.

16. Uso de uma composição farmacêutica, do tipo definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado por ser para fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento em mamíferos de uma doença não maligna excessiva, pancreatite, doença dos rins, câncer, angiogênese ou doença vascular, ou para transplantação de célula embrionária de mamífero, em que a doença não maligna excessiva é hiperplasia de pele benigna ou hiperplasia de próstata benigna.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença não maligna excessiva, pancreatite, doença dos rins, câncer, angiogênese ou doença vascular é selecionada a partir de: angiogênese de tumor, doença inflamatória crônica, aterosclerose, doenças de pele, doenças de pele, doenças de pele induzidas por diabetes, retinopatia diabética, retinopatia prematura, manchas de degeneração relacionada à idade, hemangioma, glioma, tumor interno de Kaposi, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de pâncreas, linfoma, tumores de próstata, cólon e pele.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória crônica é artrite reumatoide.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença de pele é psoríase ou escleroderma.