TW201506029A - 埃克替尼的晶型及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及結構式I所示化合物的多晶型、其製備方法、其藥物組合物以及上述任一種晶型在治療疾病、病症或症狀的應用或者製備治療疾病、或症狀的藥物中的應用。 □

Description

埃克替尼的晶型及其應用
本發明涉及埃克替尼的多晶型，這些多晶型的製備方法、含所述多晶型的藥物組合物，所述多晶型及藥物組合物治療癌症和與癌症相關疾病的用途。
酪氨酸激酶受體是跨膜蛋白，其回應細胞外刺激並傳播信號級聯以控制細胞增殖、血管生成、細胞凋亡和細胞生長的其他重要功能。其中一類這樣的受體是表皮生長因數受體(EGFR)酪氨酸激酶。在人類的許多腫瘤中，這些受體過度表達，包括腦、肺、肝臟、膀胱、乳腺、頭頸部、食道、胃腸道、卵巢、子宮頸或甲狀腺的腫瘤。
EGFR表達於多種類型的腫瘤細胞，並和其同源配體(包括EGF，TGFα(即，轉化生長因數-α)和神經調節蛋白)結合到胞外結構域而引起族成員之間的均聚或異聚。細胞質酪氨酸激酶結構域的接觸變形(juxtaposition)導致每一個細胞質結構域內的特定酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化作用。形成的磷酸酪氨酸作為各種適配分子和隨後啟動信號轉導串聯(RAS/有絲分裂原活化、PI3K/Akt和JAK/STAT)的對接位點觸發細胞增殖。
多種分子和細胞生物學以及臨床研究表明，EGFR酪氨酸激酶抑制劑可以阻斷癌細胞的增殖、轉移和其他與EGFR相關的信號轉導，從而達到臨床抗腫瘤治療效應。兩個化學結構上類似的口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司)於2003年被美國FDA批准用於晚期非小細胞肺癌的治療(後來撤回)及鹽酸厄洛替尼(特羅凱，羅氏及OSI公司)於2004年被美國FDA批准用於晚期非小細胞肺癌和胰腺癌的治療。
許多具有藥物活性的有機化合物可以以一種以上的三維晶體結構進行結晶。也就是說，化合物可以以不同的結晶形式進行結晶，這一現象(相同的化學結構，不同的分子排列結構)被稱為同質多晶現象(polymorphism)，具有這種不同晶型結構的化合物被稱為多晶型物。
特定有機藥物化合物的多晶型物，由於各自的獨特的三維結構，而具有不同的物理性質，如溶解性、吸濕性及穩定性等。但是，通常無法預測特定有機藥物化合物是否會形成不同的結晶形式，更不可能預測晶型本身的結構和性質。探索可藥用化合物的新晶型或多晶型物提供了提高醫藥產品的整體性能的機會，同時擴大了製劑科學家設計時可用的材料品種。由於發現有用化合物的新晶型而擴大了製劑設計的材料品種，顯然是有利的。
中國專利公開號CN1305860C第29頁實施例15的化合物23披露了埃克替尼(自由堿)的結構，WO2010/003313披露了鹽酸埃克替尼及其新的晶型。
本發明涉及埃克替尼(即結構式I所示的化合物)，基本上純的晶型，及其藥學上可接受的鹽。
本發明結構式I所示的化合物可以以一種以上的多晶型存在。這些多晶型簡稱為晶型I、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ。結構式I的化合物及其多晶型具有更好的溶解性和化學穩定性，更適合臨床應用。
一方面，多晶型為晶型I，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為7.6°、14.7°、20.9°、23.1°和27.5°±0.2°的特徵峰。
在晶型I的一些實施方式中，上述晶型所述衍射角對應的晶面間距分別為11.6Å、6.0Å、4.3Å、3.9Å和3.3Å。
在晶型I的一些實施方式中，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為7.6°、14.7°、20.9°、23.1°、24.2°、27.5°、29.8°和30.9°±0.2°的特徵峰。
在晶型I的一些實施方式中，上述晶型所述衍射角對應的晶面間距分別為11.6Å、6.0Å、4.3Å、3.9Å、3.7Å、3.3Å、3.0Å和2.9Å。
作為優選，上述晶型I具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。
作為優選，上述晶型I的熔點為175-177℃。
本發明還提供了上述晶型I的製備方法，包括如下步驟：將鹽酸埃克替尼溶解於C1-C4醇和水的混合溶劑中，加熱至60℃，滴加堿溶液。攪拌1 小時，冷卻至室溫。過濾，沉澱用純水洗滌，60℃以下真空乾燥8小時即得晶型I。
另一方面，多晶型為晶型Ⅱ，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為5.5°、19.7°、和22.6°±0.2°的特徵峰。
在晶型Ⅱ的一些實施方式中，上述晶型所述衍射角對應的晶面間距分別為16.0Å、4.5Å、和3.9Å。
在晶型Ⅱ的一些實施方式中，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為5.5°、11.0°、19.7°、20.9°和22.6°±0.2°的特徵峰。
在晶型Ⅱ的一些實施方式中，上述晶型所述衍射角對應的晶面間距分別為16.0Å、8.0Å、4.5Å、4.3Å和3.9Å。
在晶型Ⅱ的一些實施方式中，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為5.5°、8.8°、11.0°、16.5°、19.7°、20.9°、22.6°和23.7°±0.2°的特徵峰。
在晶型Ⅱ的一些實施方式中，上述晶型所述衍射角對應的晶面間距分別為16.0Å、10.1Å、8.0Å、5.4Å、4.5Å、4.3Å、3.9Å和3.8Å。
作為優選，上述晶型Ⅱ具有如圖2所示的X-射線粉末衍射圖。
作為優選，上述晶型Ⅱ的熔點為176-178℃。
本發明還提供了上述晶型Ⅱ的製備方法，包括如下步驟：N2條件下，將晶型I加熱至約165℃，自然冷卻至室溫，即得晶型Ⅱ。
另一方面，多晶型為晶型Ⅲ，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為5.1°、16.7°、20.9°、21.7°和23.9°±0.2°的特徵峰。
在晶型Ⅲ的一些實施方式中，上述晶型所述衍射角對應的晶面間距分別為17.3Å、5.3Å、4.3Å、4.1Å和3.7Å。
在晶型Ⅲ的一些實施方式中，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為5.1°、7.6°、16.7°、19.8°、20.9°、21.7°、23.9°和24.7°±0.2°的特徵峰。
在晶型Ⅲ的一些實施方式中，上述晶型所述衍射角對應的晶面間距分別為17.3Å、11.7Å、5.3Å、4.5Å、4.3Å、4.1Å、3.7Å和3.6Å。
作為優選，上述晶型Ⅲ具有如圖3所示的X-射線粉末衍射圖。
作為優選，上述晶型Ⅲ的熔點為175-178℃。
本發明還提供了上述晶型Ⅲ的製備方法，包括如下步驟：室溫下，將晶型I於乙腈飽和蒸汽中靜置一周，即得晶型Ⅲ。
另一方面，多晶型為晶型Ⅳ，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為6.1°、11.2°、15.8°、19.5°和22.5°±0.2°的特徵峰。
在晶型Ⅳ的一些實施方式中，上述晶型所述衍射角對應的晶面間距分別為14.5Å、7.9Å、5.6Å、4.6Å和4.0Å。
在晶型Ⅳ的一些實施方式中，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為6.1°、11.2°、12.9°、14.2°、15.8°、18.3°、19.5°和22.5°±0.2°的特徵峰。
在晶型Ⅳ的一些實施方式中，上述晶型所述衍射角對應的晶面間距分別為14.5Å、7.9Å、6.9Å、6.2Å、5.6Å、4.9Å、4.6Å和4.0Å。
作為優選，上述晶型Ⅳ具有如圖4所示的X-射線粉末衍射圖。
作為優選，上述晶型Ⅳ的熔點為175-177℃。
本發明還提供了上述晶型Ⅳ的製備方法，包括如下步驟：室溫下，將晶型I於甲醇的飽和蒸汽中靜置一周，即得晶型Ⅳ。
本發明所述的晶型I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的純度85%，95%，或甚至99%。
另一方面，本發明還提供了一種埃克替尼晶型的製備方法，包括如下步驟：鹽酸埃克替尼與堿在一介質中反應得到埃克替尼晶型。該反應可以在，例如，溫度為40-80℃下進行。
所述堿包括但不限於，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀。
所述反應介質包括但不限於，水和乙醇、水和異丙醇、水和甲醇、或水和四氫呋喃。
本發明所述多晶型，與已上市藥物的活性成分鹽酸埃克替尼相比較，尤其是晶型I、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ具有更好的生物利用度和化學穩定性。因此，本發明進一步提供了一種藥物組合物，其含有治療有效量的本發明所述多晶型和至少一種藥學上可接受的輔料、輔藥或載體。
上述藥物組合物可以進一步包括第二種藥效成分，且可製備成適於口服的劑型(例如，片劑或膠囊)。
本發明進一步提供了本發明的多晶型或藥物組合物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或治療哺乳動物的過度良性增生疾病、胰腺炎、腎病、癌症、血管生成或血管疾病，或哺乳動物胚胎細胞移植。
上述過度良性增生疾病是，例如，良性皮膚增生或良性前列腺增生。或者，上述良性過度增生疾病、胰腺炎、腎病、癌症、血管生成或血管增 生相關疾病選自：腫瘤血管生成、慢性炎性疾病如類風濕關節炎、動脈粥樣硬化，皮膚疾病如銀屑病和硬皮病、糖尿病所致的皮膚病、糖尿病性視網膜病、早熟視網膜病(premature retinopathy)、與年齡有關的色斑變性(agerelated degeneration stains)、血管瘤、神經膠質瘤、卡波濟內瘤(Kaposiinternal tumor)，卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、結腸癌及皮膚癌及其併發症。
本發明的所有晶型都是基本上純的。
本文所用的術語“基本上純的”是指至少85重量%，優選至少95重量%，更優選至少99重量%的結構式I所示化合物存在于本發明的多晶型中，尤其是在晶型I、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ的晶型中。
上述晶型僅僅概括了主要的峰。所述主要的峰可再現且在誤差限度內(所述值±0.2)。
本發明中，“具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖”，是指X-射線粉末衍射圖示出的主要峰如圖1所示，其中主要的峰是指與圖1中最高的峰(其相對強度指定為100%)相比，相對強度超過10%，優選超過30%的那些峰。同樣地，在本發明中，具有如圖2、圖3或圖4所示的X-射線粉末衍射圖，是指X-射線粉末衍射圖示出的主要的峰如圖2、圖3或圖4所示，其中主要的峰是指分別地與圖2、圖3或圖4中最高的峰(其相對強度指定為100%)相比，相對強度超過10%，優選超過30%的那些峰。
本發明的結晶與特定條件下各個晶型的動力學和平衡條件有關。因此，本領域技術人員能夠知曉，最終得到的晶型取決於結晶過程的動力學和 熱力學。在特定條件下(溶劑體系、溫度、壓力和本發明化合物的濃度)，一種晶型可能比另一種晶型穩定(或實際上比任何其他晶型穩定)。然而，具有相對較低熱力學穩定性的晶型可能動力學上有利。因此動力學之外的因素，例如時間、雜質分佈、攪拌、晶種的存在與否等也可能影響結晶的形式。本發明中，各種水合物和溶劑化物均包含在“多晶型”的範圍內。
本發明進一步提供了一種藥物組合物，其包括治療有效量的結構式I所示化合物的晶型I、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ或晶型Ⅳ中的一種或多種，及其藥學上可接受的輔料、輔藥或載體。其中，結構式I所示化合物的晶型I、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ或晶型Ⅳ仲的任一種在上述藥物組合物中的含量為1重量%-99重量%，優選1重量%-70重量%，更優選10重量%-30重量%。
本文所用術語“治療有效量”是指一個化合物施用于治療物件時對於治療一種疾病、或一種疾病或病症的至少一種臨床症狀時，足以影響對疾病、病症或症狀的這種治療的量。“治療有效量”可以隨著化合物、疾病、病症和/或疾病或病症的症狀，疾病、病症和/或疾病或病症的症狀的嚴重程度，患者的年齡，和/或被治療患者的體重等變化。在任意特定的情況下，一個合適的量對那些本領域的技術人員是顯而易見的，或者可以用常規實驗確定的。在聯合治療的情況下，“治療有效量”是指有效治療疾病、病症或病狀的聯用物件的總量。
含有本發明化合物的藥物組合物可以通過口服、鼻吸入、直腸、腸胃外或局部給藥的方式施用于患者。用於口服施用時，藥物組合物可以製成諸如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑等的常規固體劑型，諸如水或油懸浮劑的液體劑型或諸如糖漿、溶液、懸浮液等的其他液體劑型；用於腸胃外施用時，藥 物組合物可以製成溶液、水溶液、油性懸浮劑、凍乾粉針等。優選地，藥物組合物的劑型選自片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑，更優選片劑或膠囊。該藥物組合物可以採用具有精確劑量的單一單位劑量施用。此外，該藥物組合物還可以包括其它的活性成分。
本發明的藥物組合物的所有劑型都可以通過本領域的常規方法製備。例如，將活性成分與一種或多種輔料混合，然後製成所需的劑型。“藥學上可接受的載體”是指適合於期望藥物製劑的常規的藥用載體，例如：諸如水、各種有機溶劑等的稀釋劑、賦形劑；諸如澱粉、蔗糖等的填充劑；諸如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粘合劑；諸如甘油的潤濕劑；諸如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉的崩解劑；諸如季銨化合物的吸收促進劑；諸如十六烷醇的表面活性劑；諸如高嶺土和皂土的吸收載體；諸如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和聚乙二醇等的潤滑劑。此外，還可以在藥物組合物中加入其它藥學上可接受的輔料，如分散劑、穩定劑、增稠劑、絡合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳香劑、甜味劑和染色劑。優選適合期望劑型和期望給藥方式的輔料。
術語“疾病”或“病症”或“病狀”是指任意的疾病、不適、病、症狀或者適應症。
本發明另一方面提供了本發明的化合物(埃克替尼及其多晶型)和/或藥物組合物在製備用於治療或預防哺乳動物的良性過度增生疾病、胰腺炎、腎病、腫瘤、血管生成或血管發生有關的疾病，或哺乳動物胚胎細胞移植 的藥物中的應用。上述過度良性增生疾病可以是良性皮膚增生或良性前列腺增生。
作為優選，本發明的多晶型或藥物組合物可用於製備治療或預防哺乳動物良性過度增生疾病、胰腺炎、腎病、腫瘤、血管生成或血管發生有關疾病的藥物中的應用，其中過度增生疾病、胰腺炎、腎病、腫瘤、血管生成或血管發生有關的疾病，其中與血管發生有關的疾病選自：腫瘤血管生成、慢性發炎疾病如類風濕關節炎、動脈粥樣硬化，皮膚病如銀屑病、硬皮病或糖尿病所致的皮膚病，糖尿病性視網膜病，早熟視網膜病，與年齡有關的色斑變性、血管瘤、神經膠質瘤、卡波西內瘤，卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、結腸癌和皮膚腫瘤及其併發症。
上述的哺乳動物優選為人。
本發明提供一種治療哺乳動物組織惡性過度增生疾病的方法。所述治療方法包括對患有過度增生疾病的哺乳類患者給予治療有效量的埃克替尼和/或其多晶型和/或其藥物組合物。在一些實施方式中，上述治療方法結合使用選自MMP(基質金屬蛋白酶)抑制劑，VEGFR(血管內皮生長因數受體)激酶抑制，Her2的抑制劑，VEGFR抗體藥物和/或內皮抑素的藥物。在一些實施方式中，該治療方法也可結合使用一種或多種以下抗腫瘤劑：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、代謝拮抗劑、腫瘤抗生素類、生長因數抑制劑、細胞週期抑制劑、酶類、酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗激素類藥物等。上述抗腫瘤劑可以選自：卡鉑、紫杉醇、吉西他濱、甲氨蝶吟、5-氟尿嘧啶、喜樹堿類、環磷醯胺、氯化亞硝脲等。
本發明的又一目的在於提供一種本發明的化合物(埃克替尼及其多晶型)和/或藥物組合物在製備用於治療與酪氨酸激酶功能障礙有關疾病的藥物中的應用。
優選地，本發明提供一種治療由酪氨酸激酶功能障礙引起的疾病的方法。上述治療方法包括，對患有由酪氨酸激酶功能障礙引起疾病的患者給予有效量的化合物(埃克替尼及其多晶型)和/或其藥物組合物。上述酪氨酸激酶功能障礙相關的疾病包括，但不限於，腦、肺、肝、膀胱、乳腺、頭頸部、食道、胃腸道、卵巢、子宮或甲狀腺的腫瘤及它們的併發症。
上述治療方法中目標疾病優選腦癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、胸部腫瘤、淋巴癌或甲狀腺腫瘤及它們的併發症。
上述治療方法可以與任何化學治療、生物治療及放射治療聯合應用。
上述治療方法可以進一步應用包括抗-EGFR抗體和抗-EGF抗體中的任何一個或者兩個同時進行治療。
所施用的活性化合物的劑量取決於需要治療的物件的個體需求、給藥路徑和疾病或病症的嚴重程度、施用頻率及指定醫師的評價判斷。然而，基於活性化合物，有效劑量的優選範圍為每天每公斤體重約0.01-120mg，更優選為一次性或分開的劑量為每天每公斤體重1-50mg。在一些情況下，上述劑量範圍的下限會更合適，而在一些情況下，不會帶來有害副作用下可使用更大的劑量。
本發明另一方面提供了埃克替尼的臨床應用。具體而言，本發明涉及埃克替尼用於臨床治療腫瘤的方案：埃克替尼和/或其晶型I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的給藥劑量為25-2100毫克/日，給藥次數為1-3次/日；優選給藥劑量為75-1200毫克/日，給藥次數為2-3次/日；更優選給藥劑量為100-1200毫克/日，給藥次數為2-3次/日。
圖1：結構式I所示化合物晶型I的X-射線粉末衍射圖譜；圖2：結構式I所示化合物晶型Ⅱ的X-射線粉末衍射圖譜；圖3：結構式I所示化合物晶型Ⅲ的X-射線粉末衍射圖譜；圖4：結構式I所示化合物晶型Ⅳ的X-射線粉末衍射圖譜；圖5：埃克替尼鹽酸鹽晶型I和結構式I所示化合物晶型Ⅱ的血藥濃度-時間曲線圖。
通過但不限於以下實施例，對本發明作進一步說明。這些具體實施例中記載的技術或方法，除非另有明確說明，為本領域的常規技術或方法。
本發明的埃克替尼多晶型的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜是在具有Empyrean控制台的PANalyticalX-射線衍射系統上測得的。衍射峰位置用具有28.443°的2θ值的單晶矽進行校正。X-射線光源是一個Empyrean銅LEFX-射線管的K-Alpha射線。
實施例1
晶型I的製備
將100g埃克替尼鹽酸鹽溶解在300ml乙醇和200ml水的混合溶劑中，60℃下，逐滴滴加氫氧化鈉的水溶液(NaOH，11.2g；水，100ml)至測得反應混合物的pH值為13。攪拌1小時，冷卻至室溫，過濾，純水洗滌沉澱，低於60℃真空乾燥8小時，即得90g晶型I，熔點為175-177℃。
實施例2
晶型I的製備
10g埃克替尼鹽酸鹽溶解於30ml異丙醇和20ml水的混合溶劑中，滴加氫氧化鉀的水溶液(KOH，1.6g；水，10ml)至測得反應混合物的pH值為13。攪拌1-2小時，冷卻至室溫，過濾，純水洗滌沉澱，低於50℃真空乾燥8-10小時，即得7.9g晶型I。
實施例3
晶型I的製備
將5g埃克替尼鹽酸鹽溶解在20ml甲醇和15ml水的混合溶劑中，40℃下，滴加碳酸鈉水溶液(Na2CO3，1.5g；水，10ml)至測定反應混合物的pH值為13。攪拌1-2小時，冷卻至室溫，過濾，純水洗滌沉澱，低於60℃真空乾燥8-10小時，即得4g晶型I。
實施例4
晶型I的製備
將5g埃克替尼鹽酸鹽溶解於20ml四氫呋喃和15ml水的混合溶劑中，50℃下滴加碳酸鉀的水溶液(K2CO3，1.9g；水，10ml)至測定反應混合物的pH值為13，攪拌1-2小時，；冷卻至室溫，過濾，純水洗滌沉澱，低於60℃真空乾燥8-10小時，即得4g晶型I。
實施例5
晶型Ⅱ的製備
N2條件下，將實施例1制得的晶型I加熱至150℃，自然降至室溫，即得晶型Ⅱ，熔點為176-178℃。
實施例6
晶型Ⅱ的製備
N2條件下，將實施例1制得的晶型I加熱至160℃，自然降至室溫，即得晶型Ⅱ。
實施例7
晶型Ⅱ的製備
N2條件下，將實施例1制得的晶型I加熱至170℃，自然降至室溫，即得晶型Ⅱ。
實施例8
晶型Ⅱ的製備
N2條件下，將實施例1制得的晶型I加熱至180℃，自然降至室溫，即得晶型Ⅱ。
實施例9
晶型Ⅱ的製備
N2條件下，將實施例1制得的晶型I加熱至165℃，自然降至室溫，即得晶型Ⅱ。
實施例10
晶型Ⅲ的製備
將15mg實施例1制得的晶型I置於3ml試管中，將上述試管置於充有乙腈飽和蒸汽的20ml試管中，將這個較大試管密封並室溫下放置一周，即得晶型Ⅲ，熔點為175-178℃。
實施例11
晶型Ⅳ的製備
將15mg實施例1制得的晶型I置於3ml試管中，將上述試管置於充有甲醇飽和蒸汽的20ml試管中，將這個較大試管密封並室溫下放置一周，即得晶型Ⅳ。
實施例12
埃克替尼鹽酸鹽和埃克替尼晶型Ⅱ的藥代動力學研究
藥品與試劑：本研究中所使用的埃克替尼鹽酸鹽為WO2010/003313中公開的晶型I。埃克替尼的晶型Ⅱ和埃克替尼鹽酸鹽均研磨成適宜細微性，二者含量(純度)不低於99.0%。羧甲基纖維素鈉為醫療供應級。
試驗動物：SD大鼠分成埃克替尼鹽酸鹽組和晶型Ⅱ組。
藥劑配製：稱取上述各化合物適量，加入羧甲基纖維素鈉使受試物濃度為0.5%。將固體混合物混懸于水中，配製成最終濃度為10mg/ml的混懸液。
給藥與樣品採集：各組混懸液口服給藥於禁食SD大鼠，給藥劑量為5ml/kg，相當於埃克替尼50mg/kg的劑量。給藥後0.5、1、1.5、2、4、6、8、24小時的時間間隔點採集0.4ml血液至EDTA-K預抗凝的離心管，3000rpm離心10分鐘，收集血漿120μl凍存。
樣品經純化處理後，採用高效液相色譜法分析。色譜條件為十八烷基矽烷鍵合矽膠為固定相，0.02mol/L磷酸二氫鈉-乙腈溶液(40：60，用氫氧化鈉溶液調節pH值至5.0)為流動相，檢測波長為334nm。埃克替尼晶型I和埃克替尼鹽酸鹽晶型Ⅱ的PK的對比如表1和圖5所示。可以得到結論：埃克替尼晶型Ⅱ的生物利用度高於埃克替尼鹽酸鹽晶型I的生物利用度。
實施例13
硬膠囊的配方
作為一個口服藥的明確具體化，大約100mg實施例1-11記載的多晶型用充分細微劃分的乳糖調配得到總量約為580mg至590mg去填充0型硬膠囊。
雖然本發明已經結合實施例進行了詳細的描述，但值得注意的是，基於本發明的各種變化和修改對本領域技術人員而言都是顯而易見的。這樣的變化和修改都應理解為包括在本發明申請專利範圍保護範圍之內。

Claims (33)

  1. 結構式I所示化合物的多晶型，
  2. 如申請專利範圍第1項所述的多晶型，其特徵在於：所述多晶型為晶型I，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為7.6°、14.7°、20.9°、23.1°和27.5°±0.2°的特徵峰。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的多晶型，其特徵在於：所述X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為7.6°、14.7°、20.9°、23.1°、24.2°、27.5°、29.8°和30.9°±0.2°的特徵峰。
  4. 如申請專利範圍第2或3項所述的多晶型，其特徵在於：所述X射線粉末衍射譜圖如圖1所示。
  5. 如申請專利範圍第2-4項任一項所述的多晶型，其特徵在於：所述晶型熔點為175-177℃。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的多晶型，其特徵在於：所述多晶型為晶型Ⅱ，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為5.5°、11.0°、19.7°、20.9°和22.6°±0.2°的特徵峰。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的多晶型，其特徵在於：所述X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為5.5°、8.8°、11.0°、16.5°、19.7°、20.9°、22.6°和23.7°±0.2°的特徵峰。
  8. 如申請專利範圍第6或7項所述的多晶型，其特徵在於：所述X射線粉末衍射譜圖如圖2所示。
  9. 如申請專利範圍第6-8項任一項所述的多晶型，其特徵在於：所述晶型熔點為176-178℃。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的多晶型，其特徵在於：所述多晶型為晶型Ⅲ，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為5.1°、16.7°、20.9°、21.7°和23.9°±0.2°的特徵峰。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的多晶型，其特徵在於：所述X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為5.1°、7.6°、16.7°、19.8°、20.9°、21.7°、23.9°和24.7°±0.2°的特徵峰。
  12. 如申請專利範圍第10或11項所述的多晶型，其特徵在於：所述X射線粉末衍射譜圖如圖3所示。
  13. 如申請專利範圍第10-12項任一項所述的多晶型，其特徵在於：所述晶型熔點為175-178℃。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的多晶型，其特徵在於：所述多晶型為晶型Ⅳ，其X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為6.1°、11.2°、15.8°、19.5°和22.5°±0.2°的特徵峰。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的多晶型，其特徵在於：所述X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ為6.1°、11.2°、12.9°、14.2°、15.8°、18.3°、19.5°和22.5°±0.2°的特徵峰。
  16. 如申請專利範圍第14或15項所述的多晶型，其特徵在於：所述X射線粉末衍射譜圖如圖4所示。
  17. 如申請專利範圍第14-16項任一項所述的多晶型，其特徵在於：所述晶型熔點為175-177℃。
  18. 一種如申請專利範圍第1項所述的多晶型的製備方法，包括：a)埃克替尼鹽酸鹽溶解于乙醇和水的混合溶劑中，加熱至40-60℃並滴加堿溶液，攪拌1小時，冷卻至室溫，即得如申請專利範圍第2-5項任一項所述的多晶型；或b)N2條件下，將如申請專利範圍第2-5項任一項所述的多晶型加熱至150-180℃，自然冷卻至室溫，即得如申請專利範圍第6-9項任一項所述的多晶型；或c)室溫下，將如申請專利範圍第2-5項任一項所述的多晶型置於乙腈飽和蒸汽中，即得如申請專利範圍第10-13項任一項所述的多晶型；或d)室溫下，將如申請專利範圍第2-5項任一項所述的多晶型置於甲醇飽和蒸汽中，即得如申請專利範圍第14-17項任一項所述的多晶型。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的方法，其中，b)中所述加熱的溫度為160-170℃。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的方法，其中，所述加熱的溫度為165℃。
  21. 一種藥物組合物，其特徵在於：含有治療有效量的如申請專利範圍第1-17項任一項所述的多晶型和藥學上可接受的輔料、輔藥或載體。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的藥物組合物，其中，如申請專利範圍第1-17項任一項所述的多晶型的純度85重量%。
  23. 如申請專利範圍第21項所述的藥物組合物，其中，如申請專利範圍第1-17項任一項所述的多晶型的純度99重量%。
  24. 如申請專利範圍第21-23項任一項所述的藥物組合物，進一步包括第二種治療有效成分。
  25. 如申請專利範圍第21-24項任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物用於口服給藥。
  26. 如申請專利範圍第21-25項任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑或膠囊。
  27. 如申請專利範圍第21-26項任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物中包括1重量%-99重量%的如申請專利範圍第1-17項任一項所述的多晶型。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物中包括10重量%-50重量%的如申請專利範圍第1-17項任一項所述的多晶型。
  29. 如申請專利範圍第1-17項任一項所述的多晶型和/或如申請專利範圍第21-28項任一項所述的藥物組合物，在製備用於治療與酪氨酸激酶功能障礙有關疾病的藥物中的應用。
  30. 如申請專利範圍第29項所述的應用，其中，所述的與酪氨酸激酶功能障礙有關的疾病包括腦、肺、肝、膀胱、胸部、頭頸部、食道、胃腸道、乳腺、卵巢、宮頸或甲狀腺的腫瘤，或者所述腫瘤的併發症。
  31. 如申請專利範圍第1-17項任一項所述的多晶型和/或如申請專利範圍第21-28項任一項所述的藥物組合物，在製備用於預防或治療哺乳動物的良性過度增生疾病、胰腺炎、腎病、癌症、血管生成或血管疾病，或者哺乳動物胚胎細胞移植的藥物中的應用。
  32. 如申請專利範圍第31項所述的應用，其中，所述的良性過度增生疾病是良性皮膚增生或良性前列腺增生。
  33. 如申請專利範圍第31或32項所述的應用，其中，所述良性過度增生疾病、胰腺炎、腎病、癌症、血管生成或血管增生相關疾病，選自：腫瘤血管生成、慢性炎性疾病如類風濕關節炎、動脈粥樣硬化、皮膚疾病如銀屑病和硬皮病、糖尿病所致的皮膚病、糖尿病性視網膜病、早熟視網膜病、與年齡有關的色斑變性、血管瘤、神經膠質瘤、卡波濟內瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、結腸癌和皮膚癌及其併發症。
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