JP5735122B2 - 抗癌活性を有するベンズアミド誘導体並びにその製造方法および使用 - Google Patents
抗癌活性を有するベンズアミド誘導体並びにその製造方法および使用 Download PDFInfo
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Description
ここでR5は、置換または無置換(C1〜C8)アルキル、置換または無置換(C3〜C8)アルケニル、置換または無置換(C3〜C8)アルキニル、置換または無置換(C3〜C7)シクロアルキル、または置換または無置換アリールであり;R6は、置換または無置換(C1〜C8)アルキル、置換または無置換(C3〜C8)アルケニル、置換または無置換(C3〜C8)アルキニル、または置換または無置換(C3〜C7)シクロアルキルであり;
ここで、置換または無置換(C3〜C8)アルケニルおよび置換または無置換(C3〜C8)アルキニルは、アルケニルの二重結合およびアルキニルの三重結合が、アミド窒素、カルボニルまたはカルボニルオキシに直接結合していないことが好ましい。
4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−1)
N−メトキシカルボニル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−2)
N−エトキシカルボニル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−3)
N−プロポキシカルボニル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−4)
N−ブトキシカルボニル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−5)
N−イソプロポキシカルボニル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−6)
N−イソブトキシカルボニル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−7)
4−シアノ−3−ニトロベンズアミド(I−8)
N−メチル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−9)
N,N−ジメチル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−10)
N−アセチル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−11)
4−(1−プロピニル)−3−ニトロベンズアミド(I−12)
N−ベンゾイル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−13)
N,N−ジエチル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−14)
N,N−ジプロピル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−15)
N,N−ジブチル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−16)
N−エチル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−17)
N−プロピル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−18)
N−ブチル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−19)
(4−エチニル−3−ニトロフェニル)(ピロリジン−1−イル)ケトン(I−20)
(4−エチニル−3−ニトロフェニル)(ピペリジン−1−イル)ケトン(I−21)
(4−エチニル−3−ニトロフェニル)(モルホリン−4−イル)ケトン(I−22)
(4−エチニル−3−ニトロフェニル)(ピペラジン−1−イル)ケトン(I−23)
(4−エチニル−3−ニトロフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)ケトン(I−24)
(4−エチニル−3−ニトロフェニル)(アゼチジノン−1−イル)ケトン(I−25)
N−メチル−4−(1−プロピニル)−3−ニトロベンズアミド(I−26)
N−メチル−4−シアノ−3−ニトロベンズアミド(I−27)
4−エチニル−3−ニトロソベンズアミド(I−28)
(4−エチニル−3−ニトロフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)ケトン 塩酸塩(I−29)
(4−エチニル−3−ニトロフェニル)(ピペラジン−1−イル)ケトン 塩酸塩(I−30)
からなる群より選択される。
(1.細胞培養)
ヒト大腸癌細胞株(Colo205およびHCT−116)、ヒト乳癌細胞株(MCF−7およびMDA−MB435)、ヒト肺癌細胞株(A549、95DおよびNCI460)、ヒト卵巣癌細胞株(OVCAR−5、OVCAR−8、HO8910およびSKOV−3)、ヒト白血病(HL−60およびK562)、ヒト前立腺癌(DU145およびBXPC−3)、ヒト子宮癌(Hela)、ヒト膵臓癌(PANC−1)、ヒトヘパトーマ(HepG2)は全て、ATCCから入手した。Colo205、HL−60、およびK562細胞は、RPMI1640(2mM/L グルタミン、10%FBS、1.0mM ピルビン酸ナトリウムを含有)において培養された。HCT−116、MCF−7、A549、95D、HO8910、NCI460、OVCAR−5、OVCAR−8、DU145、BXPC−3、Hela、PANC−1、およびHepG2細胞は、DMEM(2mM/L グルタミン、10%FBSを含有)において培養された。MDA−MB435細胞は、L−15(2mM/L グルタミン、10%FBSを含有)において培養された。SKOV−3細胞は、McCoy’s(2mM/L グルタミン、10%FBSを含有)において培養された。Colo205、HL−60およびK562細胞は96ウェルプレートに播種され(150μL/ウェルおよび8000細胞/ウェル)、ここで該96ウェルプレートは既に37℃、5%CO2、100%相対湿度で24時間、前培養されている。HCT−116、MCF−7、NCI460、OVCAR−5、OVCAR−8、Hela、HepG2およびMDA−MB435細胞は96ウェルプレートに播種され(5000細胞/ウェル)、A549、95D、HO8910、DU145、BXPC−3、PANC−1およびSKOV−3細胞は96ウェルプレートに播種され(10000細胞/ウェル)、ここで細胞を接着させるために該96ウェルプレートは既に37℃、5%CO2、100%相対湿度で24時間、前培養されている。
予め冷却した50%(質量/体積)TCA(50μL)を、各細胞株の時間ゼロのコントロール(time zero control)ウェルに加えて、細胞を固定した。他のウェルには様々な濃度の化合物(50μL)を加え、48時間維持し、ここで各薬物濃度は3回(in triplicate)行われ、ウェルには空のコントロールウェル(細胞を含まない細胞培養培地)、薬物を含まないコントロールウェル(薬物を含まないものの、完全培地の量は同じ)、および実薬BSI−201コントロールウェルがあり、プレートはインキュベーター中、37℃で5%CO2、完全湿度(100%相対湿度)、48時間、培養された。
予め冷却した50%(質量/体積)TCA(50μL)を培養培地の表面上に添加して細胞を固定し、次いで4℃で1時間、静置した。上澄みを除去し、各ウェルを脱イオン水で5回洗浄し、TCAや血清タンパク質などを取り除いた。空気乾燥後、0.4%SRB(1%酢酸で製剤化)の十分量(約100μL)を各ウェルに添加し、室温で20〜30分間、静置した。各ウェルの液体を廃棄し、各ウェルを素早く1%酢酸で5回洗浄し、非結合性色素が完全にきれいにリンスされるまで非結合性色素を除去した。水分が見えなくなるまで空気乾燥し、各ウェルにTris塩基(200μL)を加えて溶解させ、プレートオシレーターで5分間振盪させるかまたはピペット先端で打ち砕いて混合し、多機能装置(multi−function instruction)[M5 検出装置、MDグループ社(MD Group Ltd.)]により測定した(検出波長は515nm、690nmの空コントロールで0に調整)。
実薬としてBSI−201(Iniparib)を用いるインビトロ効果のスクリーニング実験によって、化合物I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、I−7、I−8、I−9、I−10、I−11、I−12、I−13、I−14、I−15、I−16、I−17、I−18、I−19、I−20、I−21、I−22、I−23、I−24、I−25、I−26、I−27、I−28、I−29、およびI−30は腫瘍の細胞増殖に対して阻害効果を有するという結果が示された。結果によると、測定された18の腫瘍細胞株において、化合物I−1の薬効は、実薬BSI−201の薬効よりも10倍高く;I−2、I−3、I−14、I−15、I−17、I−20、I−21、I−23、I−24、I−29、およびI−30の薬効は、I−1の薬効よりもわずかに低く;I−4、I−5、I−6、I−7、I−8、I−9、I−10、I−11、I−12、I−13、I−16、I−18、I−19、I−25、I−27、およびI−28もまた、腫瘍の細胞増殖を阻害するのに優れた効果を示した。スクリーニング結果は表1に示されている。
(1.動物モデルの確立)
生後5〜6週の雌または雄性BALB/Cヌードマウス(体重:約18〜20g)を用いた(raised)。ヌードマウスにおけるヒト癌異種移植腫瘍モデルは、以下のステップによって確立された。ヒト大腸癌細胞株HCT−116およびColo205、ヒト乳癌細胞株MDA−MB435、ヒト前立腺癌細胞株BXPC−3、ヒト卵巣癌細胞株SKOV−3、ヒト肺癌細胞株A549、ヒト膵臓癌細胞株PANC−1、およびヒト子宮癌細胞株Helaは全てATCCから入手した。各細胞株を培養し、培養された腫瘍細胞の単層(monolayer)を壁からはがし(digested off the walls)、回収し、血清を含まない培養培地中に再懸濁し、2×106/0.2mLの濃度に調節し、次いでアイスボックス中の動物室に持ち込んだ。6ゲージ針のシリンジで細胞懸濁液(0.2mL)を直接吸って、ヌードマウスの左の腋窩後部の肩甲骨部位に皮下移植し(各マウスにつき、2×106/0.2mL)、腫瘍容積を2〜3日毎に測定した。2週間後、活発な腫瘍成長を有するが侵食されていない(without diabrosis)、腫瘍含有ヌードマウスから無菌条件下で腫瘍を除去した。腫瘍組織を約2〜3mmの断片に切り、ヌードマウスの左の腋窩後部の肩甲骨部位に皮下接種された。3回の操作後、腫瘍容積が100mm3に達したら、腫瘍があまりにも大きいか小さいヌードマウスを除き、残りのマウスは投与のためのグループにランダムに分けられた。
マウスを5グループにランダムに分けた。すなわち、1つはネガティブコントロールグループ(溶媒)、1つはポジティブコントロールグループ(BSI−201、80mg/kg)、そして大、中、小用量(各々40mg/kg、30mg/kg、20mg/kg、ここで大用量はMTDを下回っていた)の3つの処理グループである。各グループには8ヌードマウスが含まれるものの、ネガティブコントロールグループには16ヌードマウスが含まれた。それらは、継続的に3週間、1日に1回腹腔内注入によって投与され、その間、2日毎に動物の体重および腫瘍容積を測定し、動物の死亡数を記録した。動物は最後の投与から24時間後に屠殺され、ヌードマウスの腫瘍容積、腫瘍の重さ、および体重が測定され;腫瘍容積の成長曲線、ヌードマウス体重の成長曲線、腫瘍阻害率、および動物死亡数がプロットされ、相対的な腫瘍細胞増殖率T/C(%)が以下の式:
T/C(%)=TRTV/CRTV × 100%
[式中、
TRTV:処理グループのRTV、
CRTV:ネガティブコントロールグループのRTV、
相対的な腫瘍容積(RTV)=Vt/V0、
V0はマウスが投与グループに分けられた時の腫瘍容積、
Vtは投与後の腫瘍容積である]
によって計算された。
実薬としてBSI−201(Iniparib)を用いるインビボ効果の薬力学的スクリーニング実験によって、30mg/kg用量の化合物I−1の薬効は、80mg/kg用量のBSI−201と同等であり、著しく優れた薬理効果を有するという結果が示された。スクリーニング結果は表2に示されている。
表2.ヌードマウスの腫瘍モデルに対する、化合物(I)の腫瘍阻害率
Claims (32)
- 式(I):
[式中、
R1およびR2は独立して、水素、置換または無置換(C1〜C8)アルキル、置換または無置換(C3〜C8)アルケニル、置換または無置換(C3〜C8)アルキニル、置換または無置換(C3〜C7)シクロアルキル、−COR5および−CO2R6からなる群より選択され;R1およびR2は環化されて、置換または無置換4、5、または6員環を形成することもでき;
R3は、ニトロまたはニトロソであり;
R4は、エチニル、プロピニルおよびシアノからなる群より選択され;
R5は、置換または無置換(C1〜C8)アルキル、置換または無置換(C3〜C8)アルケニル、置換または無置換(C3〜C8)アルキニル、置換または無置換(C3〜C7)シクロアルキル、および置換または無置換アリールからなる群より選択され;
R6は、置換または無置換(C1〜C8)アルキル、置換または無置換(C3〜C8)アルケニル、置換または無置換(C3〜C8)アルキニル、および置換または無置換(C3〜C7)シクロアルキルからなる群より選択される]。 - 置換または無置換(C 3 〜C 8 )アルケニルおよび置換または無置換(C 3 〜C 8 )アルキニルは、アルケニルの二重結合およびアルキニルの三重結合が、アミド窒素、カルボニルまたはカルボニルオキシに直接結合していない、請求項1の化合物。
- R1およびR2が独立して、水素、置換または無置換(C1〜C8)アルキル、−COR5および−CO2R6からなる群より選択され、またR1およびR2は環化されて、置換または無置換4、5、または6員環を形成することもでき、
ここでR5が、置換または無置換(C1〜C8)アルキル、置換または無置換(C3〜C8)アルケニル、置換または無置換(C3〜C8)アルキニル、置換または無置換(C3〜C7)シクロアルキル、あるいは置換または無置換アリールであり;
R6が、置換または無置換(C1〜C8)アルキル、置換または無置換(C3〜C8)アルケニル、置換または無置換(C3〜C8)アルキニル、あるいは置換または無置換(C3〜C7)シクロアルキルである、
請求項1または2の化合物。 - R1およびR2が独立して、水素、置換または無置換(C1〜C8)アルキル、−COR5および−CO2R6からなる群より選択され、またR1およびR2は環化されて、置換または無置換4、5、または6員環を形成することもでき、
ここでR5が、置換または無置換(C1〜C8)アルキル、置換または無置換(C3〜C7)シクロアルキル、あるいは置換または無置換アリールであり;
R6が、置換または無置換(C1〜C8)アルキル、あるいは置換または無置換(C3〜C7)シクロアルキルである、
請求項3の化合物。 - R1およびR2が独立して、水素、メチル、エチル、およびプロピルからなる群より選択される、請求項4の化合物。
- R1およびR2が環化されて、置換または無置換5または6員環を形成することができ、当該環が窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を1つまたはそれ以上を含んでもよい、請求項4の化合物。
- ヘテロ原子が窒素から選択される、請求項6の化合物。
- R1およびR2が環化されて、ヘテロ原子を1つまたはそれ以上含む、置換または無置換5または6員環を形成する、請求項6または7の化合物。
- 5または6員環が、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、またはピペラジン環である、請求項8の化合物。
- R5が、置換または無置換(C1〜C8)アルキルから選択される、請求項1〜9のいずれか一つの化合物。
- (C 1 〜C 8 )アルキルが、メチルである、請求項10の化合物。
- R5が、置換または無置換アリールから選択される、請求項1〜9のいずれか一つの化合物。
- アリールが、フェニルである、請求項12の化合物。
- R6が、置換または無置換(C1〜C8)アルキルから選択される、請求項1〜13のいずれか一つの化合物。
- R6が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチルおよびイソブチルからなる群より選択される、請求項14の化合物。
- R 6 が、メチルおよびエチルからなる群より選択される、請求項15の化合物。
- R3が、ニトロまたはニトロソである、請求項1〜16のいずれか一つの化合物。
- R 3 が、ニトロである、請求項17の化合物。
- R4が、エチニルおよびプロピニルからなる群より選択される、請求項1〜18のいずれか一つの化合物。
- R 4 が、エチニルである、請求項19の化合物。
- R4がシアノである、請求項1〜18のいずれか一つの化合物。
- 式(I)の化合物が、
4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−1)、
N−メトキシカルボニル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−2)、
N−エトキシカルボニル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−3)、
N−プロポキシカルボニル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−4)、
N−ブトキシカルボニル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−5)、
N−イソプロポキシカルボニル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−6)、
N−イソブトキシカルボニル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−7)、
4−シアノ−3−ニトロベンズアミド(I−8)、
N−メチル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−9)、
N,N−ジメチル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−10)、
N−アセチル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−11)、
4−(1−プロピニル)−3−ニトロベンズアミド(I−12)、
N−ベンゾイル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−13)、
N,N−ジエチル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−14)、
N,N−ジプロピル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−15)、
N,N−ジブチル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−16)、
N−エチル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−17)、
N−プロピル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−18)、
N−ブチル−4−エチニル−3−ニトロベンズアミド(I−19)、
(4−エチニル−3−ニトロフェニル)(ピロリジン−1−イル)ケトン(I−20)、
(4−エチニル−3−ニトロフェニル)(ピペリジン−1−イル)ケトン(I−21)、
(4−エチニル−3−ニトロフェニル)(モルホリン−4−イル)ケトン(I−22)、
(4−エチニル−3−ニトロフェニル)(ピペラジン−1−イル)ケトン(I−23)、
(4−エチニル−3−ニトロフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)ケトン(I−24)、
(4−エチニル−3−ニトロフェニル)(アゼチジノン−1−イル)ケトン(I−25)、
N−メチル−4−(1−プロピニル)−3−ニトロベンズアミド(I−26)、
N−メチル−4−シアノ−3−ニトロベンズアミド(I−27)、
4−エチニル−3−ニトロソベンズアミド(I−28)、
(4−エチニル−3−ニトロフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)ケトン 塩酸塩(I−29)、および
(4−エチニル−3−ニトロフェニル)(ピペラジン−1−イル)ケトン 塩酸塩(I−30)
からなる群より選択される、請求項1の化合物。 - 以下:
R1およびR2は独立して、水素、置換または無置換(C1〜C8)アルキル、置換または無置換(C3〜C8)アルケニル、置換または無置換(C3〜C8)アルキニル、置換または無置換(C3〜C7)シクロアルキル、−COR5および−CO2R6からなる群より選択され;R1およびR2は環化されて、置換または無置換4、5、または6員環を形成することもでき;
R3は、ニトロソであり;
R4は、エチニル、プロピニルまたはシアノであり;
R5は、置換または無置換(C1〜C8)アルキル、置換または無置換(C3〜C8)アルケニル、置換または無置換(C3〜C8)アルキニル、置換または無置換(C3〜C7)シクロアルキル、あるいは置換または無置換アリールであり;および
R6は、置換または無置換(C1〜C8)アルキル、置換または無置換(C3〜C8)アルケニル、置換または無置換(C3〜C8)アルキニル、あるいは置換または無置換(C3〜C7)シクロアルキルである]
の、請求項1の式(I)の化合物の製造方法。 - 有効量の、請求項1〜22のいずれか1つの式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤に関連する疾患の治療剤の製造における、請求項1〜22のいずれか1つの化合物の使用。
- ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤に関連する疾患が、癌、脳卒中、心筋梗塞、および神経変性疾患からなる群より選択される、請求項29の使用。
- 癌の治療剤の製造における、請求項1〜22のいずれか1つの化合物の使用。
- 癌が、大腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、急性白血病、慢性白血病、前立腺癌、ヒト子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、脳癌、CNS(中枢神経系)腫瘍、膀胱癌、腎臓癌、皮膚癌、頚部癌、筋肉腫、リンパ腫、骨癌または他の種類の癌であることを特徴とする、請求項31の使用。
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