KR101532850B1 - 항암 활성을 갖는 벤즈아미드 유도체 및 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

항암 활성을 갖는 벤즈아미드 유도체 및 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101532850B1
KR101532850B1 KR1020137013986A KR20137013986A KR101532850B1 KR 101532850 B1 KR101532850 B1 KR 101532850B1 KR 1020137013986 A KR1020137013986 A KR 1020137013986A KR 20137013986 A KR20137013986 A KR 20137013986A KR 101532850 B1 KR101532850 B1 KR 101532850B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
ethynyl
compound
nitrobenzamide
Prior art date
Application number
KR1020137013986A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130083921A (ko
Inventor
화 바이
쉬양 자오
융시앙 꿍
진칭 중
치펑 주
샤오위 리우
리페이 리우
치쎈 저우
Original Assignee
쯔지앙 하이썬 파머슈티컬 컴퍼니, 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쯔지앙 하이썬 파머슈티컬 컴퍼니, 리미티드 filed Critical 쯔지앙 하이썬 파머슈티컬 컴퍼니, 리미티드
Publication of KR20130083921A publication Critical patent/KR20130083921A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101532850B1 publication Critical patent/KR101532850B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C07C233/92—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with at least one carbon atom of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Abstract

암을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 하기 화학식 (I)으로서 나타내는 벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 용도가 제공되며, 여기서 하기 화학식 (I)의 기에 대한 정의는 명세서에 개시된 바와 같다.

Description

항암 활성을 갖는 벤즈아미드 유도체 및 이의 제조 방법 및 용도{Benzamide derivative with anticancer activity and preparation method and use thereof}
본 발명은 항암 활성을 갖는 벤즈아미드 유도체 및 이의 대사물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 유형의 항암 약제를 합성하기 위한 방법 및 이 유형의 화합물을 사용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
암은 의심할 여지가 없는 난치의 생명을 위협하는 질환이며, 또한 전세계적으로 흔한 질환이므로, 이는 심각한 세계적인 건강 문제이다. 미국에서, 암은 85세 이하 미국인들 사이에 주요한 사망 원인이며; 노년의 미국인들 사이에 두 번째로 주요한 사망 원인이다. 통계에 따르면, 미국에서, 매일 약 1,500 명의 사람들이 암으로 사망하며, 매일 약 3,400 건의 새로운 케이스의 암이 존재한다; 반면 중국에서는, 매년 약 1억 8천만 명의 사람들이 암으로 사망하며, 매년 2억 6천만 건의 새로운 케이스의 암이 존재하고, 암은 중국인 사이의 첫 번째 주요한 사망의 원인이 되고 있다.
암은 신체 세포로부터 기원하는 질환이며, 악성 종양이다. 이러한 종양은 극도로 비정상적이며, 무작위이고 무질서한 분열을 겪으므로, 이의 성장 및 증식은 완전히 통제가 불가능하다. 암 세포는 매우 공격적이며, 주위 조직을 공격하고 손상시킨다. 이들은 또한 신체의 다른 부분에서 새로운 종양을 형성하기 위해서, 본래의 종양을 남겨두고 혈액 또는 림프구 시스템으로 들어갈 수 있다.
다양한 항암 약제가 상용화되었지만, 암을 효과적으로 치료하는 것은 여전히 몹시 힘들기 때문에, 더 높은 활성을 가지며 더 적은 독성 및 부작용을 갖는 항암 약제의 연구 및 개발을 지속하는 것은 시급한 우선 사항으로 남아 있다. 흥미롭게도, 할로겐화 니트로 및 니트로소 에스트로겐의 화합물은 암, 특히 유방암을 치료하는데 사용될 수 있으며; 더욱 흥미롭게도, 단순한 구조를 갖는 방향족 할로겐화 니트로 및 니트로소 화합물은 특히 유방암에 대해, 매우 높은 항암 활성을 갖는 것이 또한 밝혀졌다(Kun et al. US 5464871). 이러한 화합물은 DNA 손상 복구에 관여하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제제이다. 따라서, DNA 복구는 암에 대한 방사선요법 및 화학요법의 치료 효과를 강화하기 위해, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제를 억제함으로써 저해될 수 있다(Ossovskaya et al. US 20090149397; Sherman et al. US 20090131529 및 20090123419). 실제로, 방향족 니트로 화합물은 먼저 시험관 내에서 방향족 니트로소 화합물로 전환되며, 후자는 종양 성장을 억제하는 활성 화합물이다. 생리학적 pH 값에서 상대적으로 불량한 수-용해성 및 제한된 안정성으로 인하여, 방향족 니트로소 화합물이 암 세포에 도달할 수 있는지 여부를 예측하는 것은 어려운 반면, 방향족 니트로 화합물은 이러한 문제가 없기 때문에, 이들은 방향족 니트로소 화합물에 대한 이상적인 전구약물이다. 이러한 방향족 니트로 화합물 중에서, 4-아이오도-3-니트로벤즈아미드(INBA, Code BSI-201)는 항암 약제로서 매우 유망하다. 현재까지, 이 화합물은 임상 시험 III상 에 진입했으며, 추가적으로 다른 항암 약제와 병용시 이의 항암 효과에 대하여 평가되고 있는데, 여기서 치료되는 암은 전이성 3중 음성 유방암(mTNBC)이다.
유기 요오드화물은 빛과 공기에 매우 민감하며, 수-용해성이 불량하기 때문에, 더 높은 활성 및 더 나은 수-용해성을 갖는 요오드 무함유 항암 약제를 개발하는 것이 요구된다. 본 발명은 항암 활성을 갖는 신규한 벤즈아미드 유도체를 제공하며, 이는 INBA(BSI-201)보다 더 효과적이며 요오드 무함유인 항암 약제이다.
본 발명의 하나의 목적은 신규한 유형의 항암 약제 - 벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능함 염을 개시하는 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 (I)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물일 수 있다:
Figure 112013048380911-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -COR5 및 -CO2R6으로 구성된 군으로부터 선택되며; R1 및 R2는 또한 사이클릭화되어 치환된 또는 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R3은 니트로 또는 니트로소이고;
R4는 에티닐, 프로피닐 또는 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 및 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐 및 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐의 경우, 알케닐의 이중 결합 및 알키닐의 삼중 결합은 아미드 질소, 카르보닐 또는 카르보닐옥시에 직접적으로 연결되어 있지 않은 것이 바람직하다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 특별히 구체화되지 않는 경우, 용어 "치환된"은 하이드록시, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C8)알킬옥시, 아미노, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, -(C1-C8)알킬티오 및 할로겐, 바람직하게는 하이드록시, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸티오 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 래디칼에 의해 치환되는 것을 나타낸다.
여기에서, R1 및 R2는 바람직하게는 하이드로겐, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, -COR5, 또는 -CO2R6으로 구성된 군으로부터 선택되며; R1 및 R2는 또한 사이클릭화되어 치환된 또는 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 R5는 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴이며; R6은 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬이며; 여기서, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐 및 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐의 경우, 알케닐의 이중 결합 및 알키닐의 삼중 결합은 아미드 질소, 카르보닐 또는 카르보닐옥시에 직접적으로 연결되어 있지 않은 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, R1 및 R2는 독립적으로 하이드로겐, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, -COR5 또는 -CO2R6으로 구성된 군으로부터 선택되거나; R1 및 R2는 또한 사이클릭화되어 치환된 또는 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 R5는 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴이며; R6은 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬이다.
가장 바람직하게는, R1 및 R2는 독립적으로 하이드로겐 메틸, 에틸, 프로필, -COR5, 또는 -CO2R6으로 구성된 군으로부터 선택되며; R1 및 R2는 또한 사이클릭화되어 치환된 또는 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성할 수 있으며, 형성된 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황 원자, 바람직하게는 질소 원자이며; R1 및 R2는 사이클릭화되어 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 5- 또는 6-원 고리, 바람직하게는 피롤리돈 고리, 피페리딘 고리, 모르폴린 고리, 및 피페라진 고리를 형성한다.
여기에서, R5는 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴, 가장 바람직하게는 메틸, 및 페닐로부터 선택된다.
여기에서, R6은 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸이다.
여기에서, R3은 바람직하게는 니트로 또는 니트로소, 더욱 바람직하게는 니트로로부터 선택된다.
여기에서, R4는 바람직하게는 에티닐, 프로피닐, 및 시아노, 더욱 바람직하게는 에티닐, 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된다.
더욱 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-1)
N-메톡시카르보닐-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-2)
N-에톡시카르보닐-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-3)
N-프로폭시카르보닐-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-4)
N-부톡시카르보닐-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-5)
N-이소프로폭시카르보닐-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-6)
N-이소부톡시카르보닐-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-7)
4-시아노-3-니트로벤즈아미드(I-8)
N-메틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-9)
N,N-디메틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-10)
N-아세틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-11)
4-(1-프로피닐)-3-니트로벤즈아미드(I-12)
N-벤조일-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-13)
N,N-디에틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-14)
N,N-디프로필-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-15)
N,N-디부틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-16)
N-에틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-17)
N-프로필-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-18)
N-부틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-19)
(4-에티닐-3-니트로페닐)(피롤리딘-1-일)케톤(I-20)
(4-에티닐-3-니트로페닐)(피페리딘-1-일)케톤(I-21)
(4-에티닐-3-니트로페닐)(모르폴린-4-일)케톤(I-22)
(4-에티닐-3-니트로페닐)(피페라진-1-일)케톤(I-23)
(4-에티닐-3-니트로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)케톤(I-24)
(4-에티닐-3-니트로페닐)(아제티디논-1-일)케톤(I-25)
N-메틸-4-(1-프로피닐)-3-니트로벤즈아미드(I-26)
N-메틸-4-시아노-3-니트로벤즈아미드(I-27)
4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-28)
(4-에티닐-3-니트로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)케톤 하이드로클로라이드(I-29)
(4-에티닐-3-니트로페닐)(피페라진-1-일)케톤 하이드로클로라이드(I-30).
본 발명의 제2 양태는 또한 암을 치료하기 위한 약제(medicament)의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학 조성물의 적용을 개시한다. 암은 결장암, 유방암, 폐암, 난소암, 위장관암, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 전립선암, 인간 자궁암, 췌장암, 간암, 뇌종양, CNS 종양, 방광암, 신장암, 피부암, 경부암, 근육종, 림프종, 골암 및 다른 유형의 암을 포함한다. 한편, 본 발명은 또한 세포 증식 및/또는 혈관형성에 의한 파괴와 관련되거나 이를 수반함에 기인하는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 약학 조성물의 적용을 개시한다.
본 발명의 다른 양태는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP) 억제제와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물의 적용을 개시하는 것이다. 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP) 억제제와 관련된 질환은 암, 뇌졸중, 신경퇴행성 질환 등을 포함한다. 본 발명의 다른 양태는 유효량의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이를 단독 또는 다른 약제와 함께 함유하는 약학 조성물을 사용하여, 세포 증식 및/또는 혈관형성에 의한 파괴와 관련되거나 이를 수반함에 기인하는 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 또한 화학식 (I)의 화합물과 양립할 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 캡슐, 정제, 분말, 카세제, 현탁액 또는 용액을 포함하는 주사가능한 투여 형태 및 경구 투여 형태와 같은 통상적인 투여 형태, 바람직하게는 주사가능한 방식으로 투여될 수 있다. 투여 형태 및 약학 조성물은 통상적으로 사용된 약학적으로 허용가능한 부형제 및 첨가제와 함께 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제 및 첨가제는 비-독성 호환성 충전제, 결합제, 붕괴제, 완충제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 향미제, 증점제, 착색제, 에멀전화제 등을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 벤즈아미드 유도체를 제조하기 위한 방법을 개시하는 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법(반응식 1로 나타낸 바와 같음)을 제공하는 것이다. 방법은 R1 및 R2는 하이드로겐, R3은 니트로, R4는 에티닐, 프로피닐 또는 시아노인 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화합물 I-1, 화합물 I-8, 및 화합물 I-12의 제조에 적용가능하다. .
Figure 112013048380911-pct00002
반응식 1
본 발명의 다른 양태는 출발 물질로서 화합물 IX를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법(반응식 2로 나타낸 바와 같음)을 제공하는 것이다. 방법은 R1은 H, R2는 -COR5 또는 -CO2R6, R3은 니트로, R4는 에티닐, 프로피닐 또는 시아노, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화합물 I-2, 화합물I-3, 화합물 I-4, 화합물 I-5, 화합물 I-6, 화합물 I-7, 화합물 I-11 및 화합물 I-13의 제조에 적용가능하다
Figure 112013048380911-pct00003
반응식 2
본 발명의 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법(반응식 3으로 나타낸 바와 같음)을 제공하는 것이다. 방법은 R1 또는 R2는 하이드로겐, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬이며; R1 및 R2는 또한 사이클릭화되어 치환된 또는 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성하지만, R1, R2는 동시에 하이드로겐일 수 없으며; R3은 니트로, R4는 에티닐, 프로피닐 또는 시아노인 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화합물 I-9, 화합물 I-10, 화합물 I-14, 화합물 I-15, 화합물 I-16, 화합물 I-17, 화합물 I-18, 화합물 I-19, 화합물 I-20, 화합물 I-21, 화합물 I-22, 화합물 I-23, 화합물 I-24, 화합물 I-25, 화합물 I-26, 및 화합물 I-27의 제조에 적용가능하다.
Figure 112013048380911-pct00004
반응식 3
본 발명의 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법(반응식 4로 나타낸 바와 같음)을 제공하는 것이다. 방법은 R1 및 R2는 하이드로겐, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -COR5, 및 -CO2R6이며; R1 및 R2 는 또한 사이클릭화되어 치환된 또는 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성할 수 있으며; R3은 니트로소이며; R4는 에티닐, 프로피닐 또는 시아노이며; R5는 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴이며; R6은 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 화합물 I-28의 제조에 적용가능하다.
Figure 112013048380911-pct00005
반응식 4
본 발명은 다음과 같이 산을 사용하여 염을 형성하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화합물 I-29 및 I-30의 제조에 대한 방법을 제공한다: 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 상응하는 산(예컨대 염산, 황산 등)과 적당히 혼합하여 후처리를 통해 상응하는 염을 수득한다.
본 명세서에서 사용된 용어의 일부는 다음과 같이 정의된다:
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 염소, 브롬 및 요오드이다.
기 또는 기의 일부로서 "알킬"은 직선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 나타낸다. (C1-C8)알킬이 바람직하다. 알킬기의 예는 이로 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 헥실 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서, "알케닐"은 직선형 또는 분지형일 수 있는 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다. (C3-C8)알케닐이 바람직하다. 알케닐기의 예는 이로 제한되는 것은 아니지만, 알릴, 2-부테닐 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서, "알키닐"은 직선형 또는 분지형일 수 있는 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소기를 나타낸다. (C3-C8)알키닐이 바람직하다. 알키닐기의 예는 이로 제한되는 것은 아니지만, 프로파르길, 2-부티닐 등을 포함한다.
"헤테로사이클릭기"는 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭기를 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 산소, 질소, 황과 같은 헤테로원자이다. 통상적으로 "헤테로아릴"로 지칭되는, 즉 방향족 헤테로사이클릭기는 바람직하게는 지방족 5 내지 6-원 모노사이클릭 고리 또는 9 내지 10-원 바이사이클릭 고리를 나타내며, 이는 질소, 산소 및/또는 황, 예를 들면 푸릴, 피리딜, 2-옥소-1,2-디하이드로피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 퀴놀릴, 인다졸, 벤조이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 및 벤조이속사졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개 원자를 포함할 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜이다. 헤테로아릴은 상기 용어 "아릴"에 대해 기술된 바와 같은 치환체를 가질 수 있다. 비-방향족 헤테로사이클릭기는 바람직하게는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 고리 또는 8- 내지 10-원 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 갖는 비-방향족 헤테로사이클릭기를 나타내며, 이는 질소, 산소 및/또는 황, 예를 들면 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 피페리딜, 2-옥소-피페리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 피페라진-2-원, 8-옥사-3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸, 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개 원자를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릭기는 선택적으로 상기 용어 "아릴"에 대해 기술된 바와 같은 치환체를 선택적으로 가질 수 있다.
추가로, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본래의 생물활성(bioactivity)을 유지하며 의학 용도를 위해 적합한 상기 화합물의 특정한 염을 나타낸다. 화학식 (I)으로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 금속 염, 적합한 산을 사용해 형성된 아민 염일 수 있으며, 여기서 금속 염은 바람직하게는 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염이며, 적절한 산은 무기산 및 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에테인술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 젖산, 말산, 말레산, 만델산, 메탄설폰산, 질산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 등을 포함한다. 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산은 특히 바람직하며, 하이드로클로라이드가 가장 바람직하다.
"사이클로알킬"은 포화된 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 융합된 또는 스피로 탄소 고리를 나타낸다. 3 내지 7개 탄소로 형성된 고리가 바람직하다. 예는 이로 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다.
"알콕시"는 "알킬-O-"기를 나타낸다. 여기에서, 알킬은 본 명세서에서 상응하는 정의에서 정의된 바이다. (C1-C6)알콕시가 바람직하다. 이의 예는 이로 제한되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
단독 또는 조합하여 사용된 용어 "아릴"은 하나 이상의 고리를 갖는 카보사이클릭 방향족 시스템을 나타내며, 여기서 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 및 테트라하이드로나프틸과 같은 방향족 기를 포함한다. 바람직한 아릴은 (C6-C10)아릴, 더욱 바람직한 아릴은 페닐이다. "아릴"은 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 할로겐, 할로게노알킬, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노 등과 같은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.
본 발명자들은 이미 본 발명에 따른 화합물이 종양 성장의 고도로 활성인 억제제임을 밝혀냈다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 추가로 예시된다. 실시예는 화학식 (I)의 대표적인 화합물의 제조 및 구조 확인을 위한 관련 데이터를 제공한다. 다음의 실시예가 본 발명을 제한하기 보다는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 의도됨을 명시해야만 한다.
다음의 실시예에서, 달리 구체화되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도이며, 달린 구체화되지 않는 한, 다양한 출발 물질 및 시약은 상업적으로 입수된 것이다. 상업적으로 입수가능한 출발 물질 및 시약은 달리 구체화되지 않는 한 추가의 정제 없이 사용된다.
유리제품은 오븐 및/또는 가열에 의해 건조된다. 반응은 유리 실리카 겔-60 F254 플레이트(0.25 mm)(TLC) 상에서 모니터링된다. 분석적 박층 크로마토그래피를 수행하여 적절한 용매 비율(v/v)을 개발한다. 반응은 TLC 상에 출발 물질이 열화된 경우 완료된다.
ppm으로서 표시된 화학 이동을 갖는 1H NMR 스펙트럼을 측정하고 Bruker 장치(400 MHz)를 사용하여 수득한다. 테트라메틸실란을 내부 표준(0.00 ppm)으로 사용한다. 1H NMR 표시: s = 단일, d = 이중, t = 삼중, m = 다중, br = 확장된, dd = 이중의 이중, dt = 삼중의 이중. 제공된 경우 결합 상수는 Hz로 표시한다.
질량 스펙트럼을 측정하고 LC/MS 장치를 사용해 수득하며, 이온화 방식은 ESI 또는 APCI일 수 있다.
모든 융점은 보정하지 않는다.
다음의 실시예는 단지 본 발명의 특정한 화합물의 합성 방법을 예시하기 위한 것으로 의도된다. 그러나 합성 방법은 어떤 경우로든 제한되지 않는다. 하기에 열거되지 않은 화합물은 또한 적절한 출발 물질을 선택하고, 필요한 경우, 상식에 따라 반응 조건을 약간 그리고 적절히 조정함으로써 동일한 합성 경로 및 합성 방법을 사용해 제조될 수 있다.
실시예 1: 4-아이오도-3-니트로벤조산(화합물 V)의 제조:
Figure 112013048380911-pct00006

4-아미노-3-니트로벤조산 45g(0.25 mol), 물 400㎖ 및 농축된 염산 100㎖를 반응 플라스크로 첨가하였다. 교반을 시작하고, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 25.9g 아질산 나트륨(0.38 mol)의 수성 용액 50㎖를 적가 하였다. 고체를 서서히 용해시켰다. 적가를 완료한 후, 혼합물을 1시간 동안 0 내지 5 ℃에서 반응시키고, 88g(0.5 mol) 요오드화 칼륨의 수성 용액 200㎖를 이 온도에서 적가하였다. 적가가 완료된 후, 2시간 동안 혼합물을 교반하고, 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 89.7%의 수율로, 고체로서 65g(0.22 mol)의 4-아이오도-3-니트로벤조산(화합물 V)을 수득하였다.
실시예 2: 메틸 4-아이오도-3-니트로벤조에이트(화합물 IV)의 제조:
Figure 112013048380911-pct00007

55g(0.19 mol) 4-아이오도-3-니트로벤조산(화합물 V), 16.5g(0.12 mol) 탄산 칼륨 및 550㎖ 아세토니트릴을 반응 플라스크에 첨가하고, 교반을 시작하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 냉각시키고, 52.9㎖(0.38 mol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 온도를 10℃ 아래로 제어하고, 71㎖(1.12 mol) 아이오도메탄을 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 약 40℃로 가열하고, 대부분의 아세토니트릴이 증발할 때까지 반응을 완료한 후 가압하에 농축시켰다. 그후 혼합물을 500㎖ 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 3회 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켜, 여액을 최소 양으로 농축시킨 후, 300㎖ 석유 에테르를 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 여과시켰다. 여과 케이크(cake)를 석유 에테르로 세척하고, 건조시켜 71.5%의 수율로 약 41.2g(0.13 mol)의 메틸 4-아이오도-3-니트로벤조에이트(화합물 IV)를 수득하였다.
Figure 112013048380911-pct00008

실시예 3: 메틸 4-(2-트리메틸실릴)에티닐-3-니트로벤조에이트(화합물 III)의 제조:
Figure 112013048380911-pct00009

25g(0.08 몰) 메틸 4-아이오도-3-니트로벤조에이트(화합물 IV), 20㎖(0.14 몰) 트리에틸아민 및 200㎖ 테트라하이드로푸란을 반응 플라스크에 첨가하고, 질소 가스로 보호하고, 용해되도록 교반한 후, 2.4g(0.0034 몰) 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드, 0.65g(0.0034 몰) 요오드화 제1구리 및 13.7㎖(0.096 몰) 트리메틸실릴에틴을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 반응시키고, 감압하에 농축시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 증발시켰다. 300㎖ 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 물로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켜, 여액을 농축 건조하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 66.9%의 수율로 15.1g(0.055 몰)의 메틸 4-(2-(트리메틸실릴))에티닐-3-니트로벤조에이트(화합물 III)를 수득하였다.
Figure 112013048380911-pct00010

실시예 4: 메틸 4-에티닐-3-니트로벤조에이트(화합물 II-1)의 제조:
Figure 112013048380911-pct00011

15g(0.054 mol) 메틸 4-(2-트리메틸실릴)에티닐-3-니트로벤조에이트(화합물 III) 및 225㎖ 테트라하이드로푸란을 반응 플라스크에 첨가하고, 교반을 시작하고 -20 내지 -25 ℃로 냉각한 후, 테트라하이드로푸란 중 7.1g(0.027 mol) 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 35㎖를 적가하고, 적가가 완료된 후 반응을 20분 동안 지속하였다. 반응의 완료 후, TLC를 사용해 모니터링하고, 0.5 M 염산을 첨가함으로써 pH를 4~5로 조정하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 대부분의 테트라하이드로푸란을 증발시킨 후, 300㎖ 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 3회 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여, 여액을 농축 건조하고, 약 10.5g의 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 65.8%의 수율로 7.3g(0.036 mol)의 메틸 4-에티닐-3-니트로벤조에이트(화합물 II-1)를 수득하였다 .
Figure 112013048380911-pct00012

실시예 5: 4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-1)의 제조:
Figure 112013048380911-pct00013

7.3g(0.036 mol) 메틸 4-에티닐-3-니트로벤조에이트(화합물 II-1), 300㎖ 메탄올 및 200㎖ 테트라하이드로푸란을 반응 플라스크로 첨가하고, 교반하고, 암모늄 가스를 1시간 동안 통과시켰다. 그후 혼합물을 24시간 동안 실온에서 반응시켰다.반응의 완료 후 TLC를 사용해 모니터링하고, 혼합물을 감압하에 농축시켜 대부분의 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 증발시킨 후, 300㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여, 여액을 농축 건조하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 53.2%의 수율로 3.6g (0.0019 mol)의 4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-1)를 수득하였다.
Figure 112013048380911-pct00014

실시예 6: N-메톡시카르보닐-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-2)의 제조:
Figure 112013048380911-pct00015

3g(0.016 mol) 4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-1), 45㎖ 테트라하이드로푸란 및 6㎖ 메틸 클로로포르메이트를 100㎖ 4구 반응기 플라스크에 첨가하고, 용해되도록 교반하고 -10℃로 냉각시키고, 7.5g 수소화나트륨을 첨가하고 30분 동안 약 0℃에서 유지하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 으깨진 얼음에 붓고, 염산을 사용해 pH를 산성으로 조정한 후, 200㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여, 여액을 농축 건조시켜, 약 3.5g의 조 생성물을 수득하여, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 40.8%의 수율로 1.6g(0.0065 mol)의 N-메톡시카르보닐-4-에티닐-3-니트로벤조에이트아미드(화합물 I-2)를 수득하였다.
Figure 112013048380911-pct00016

출발 물질로서 화합물 I-1를 사용하고, 적절한 시약을 선택하여, 하기의 화합물들을 실시예 6의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112013048380911-pct00017

실시예 12: 메틸 4-시아노-3-니트로벤조에이트(화합물 II-8)의 제조:
Figure 112013048380911-pct00018

5g(0.016 mol) 메틸 4-아이오도-3-니트로벤조에이트(화합물 IV-1), 1.77g(0.02 mol) 시안화 제1구리 및 15㎖ 헥사메틸포스포릭 트리아미드를 반응 플라스크에 첨가하고, 100℃로 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후,혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 100㎖ 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켜, 여액을 농축 건조하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 수율 80.4%로 2.7g(0.013 mol)의 메틸 4-시아노-3-니트로벤조에이트(화합물 II-8)를 수득하였다.
Figure 112013048380911-pct00019

실시예 13: 4-시아노-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-8)의 제조:
Figure 112013048380911-pct00020

2g(9.71 mol) 메틸 4-시아노-3-니트로벤조에이트(화합물 II-8) 및 60㎖ 메탄올을 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하고, 암모니아 가스를 1시간 동안 통과시킨 후, 8시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 대부분의 메탄올을 증발시켰다. 그후 혼합물을 100㎖ 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켜, 여액을 농축 건조하여, 1.1g(5.76 mmol) 조 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화시켜 32.6%의 수율로 0.6g의 4-시아노-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-8)를 수득하였다.
Figure 112013048380911-pct00021

실시예 14: N-메틸-4-아이오도-3-니트로벤즈아미드(화합물 VII-1)의 제조
Figure 112013048380911-pct00022

10g(0.034 mol)의 4-아이오도-3-니트로벤조산(화합물 VI-1) 및 50㎖ N,N-디메틸포름아미드를 반응 플라스크에 첨가하고, 용해되도록 교반하고, 10℃ 이하로 냉각하고, 7.5㎖(0.10 mol) 염화 설폭사이드를 첨가하였다. 적가의 완료 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 낮은 온도를 갖는 30% 메틸아민 수성 용액 200㎖에 붓고, 5분 동안 교반시켜 고체를 침전시킨 후, 혼합물에 500㎖ 얼음물을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 여과시켰다. 고체를 물로 세척하고 건조시켜 62.3% 수율로 6.5g(0.021 mol)의 N-메틸-4-아이오도-3-니트로벤즈아미드(화합물 VII-1)을 수득하였다.
Figure 112013048380911-pct00023

실시예 15: N-메틸-4-(2-트리메틸실릴)에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 VIII-1)의 제조
Figure 112013048380911-pct00024

6g(0.02 mol) N-메틸-4-아이오도-3-니트로벤즈아미드(화합물 VII-1), 60㎖ 테트라하이드로푸란 및 4.2㎖ 트리에틸아민을 100㎖ 4구 플라스크에 첨가하고, 용해되도록 교반하고, 0.44g(0.63 mmol) 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드, 0.24g(1.26 mmol) 요오드화 제1구리 및 6㎖(0.042 mol) 트리메틸실릴아세틸렌을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 대부분의 테트라하이드로푸란을 감압하에 농축시켜 증발시키고, 혼합물을 200㎖ 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출한 후, 유기층을 물로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여, 여액을 농축 건조하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 70.2%의 수율로 고체로서 8g (0.014 mol) N-메틸-4-(2-트리메틸실릴) 에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 VIII-1)를 수득하였다.
Figure 112013048380911-pct00025

실시예 16: N-메틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-9)의 제조
Figure 112013048380911-pct00026

3.3g(0.012 mol) N-메틸-4-(2-트리메틸실릴)에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 VIII-1) 및 20㎖ 메탄올을 100㎖ 반응 플라스크에 첨가하고, 용해되도록 교반하고, 0.53g (0.0056 mol) 염화나트륨 이수화물을 첨가하고 30분 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물에 60㎖ 물을 적가하고, 여과하고, 건조시켜 2.2g 고체를 수득하고, 이를 에틸-아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화시켜, 61.7% 수율로 1.5g(0.0074 mol)의 N-메틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-9)을 수득하였다.
Figure 112013048380911-pct00027

실시예 17: N,N-디메틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-10)의 제조
Figure 112013048380911-pct00028

출발 물질로서 화합물 4-아이오도-3-니트로벤조산(화합물 VI-1) 및 디메틸아민을 사용하여, 실시예 14, 실시예 15 및 실시예 16의 방법에 따라 화합물 I-10을 제조하였다:
Figure 112013048380911-pct00029

실시예 18: N-아세틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-11)의 제조
Figure 112013048380911-pct00030

4g(0.021 mol) 4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-1), 30㎖(0.320 mol) 무수 아세트산 및 20㎖ 아세트산을 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하고, 15시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후 TLC로 모니터링하고, 혼합물을 300㎖ 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켜, 여액을 농축 건조하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 22.6%의 수율로 1.1g(0.0047 mol)의 N-아세틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-11)를 수득하였다.
Figure 112013048380911-pct00031
Figure 112013048380911-pct00032

실시예 19: 4-(1-프로피닐)-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-12)의 제조
Figure 112013048380911-pct00033

출발 물질로서 화합물 메틸 4-아이오도-3-니트로벤조에이트(화합물 IV) 및 트리메틸프로파르길실란을 사용하여, 실시예 3, 실시예 4 및 실시예 5의 방법에 따라 화합물 I-12를 제조하였다:
Figure 112013048380911-pct00034

실시예 20: N-벤조일-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-13)의 제조
Figure 112013048380911-pct00035

출발 물질로서 화합물 I-1 및 벤조일 클로라이드를 사용하여, 실시예 6의 방법에 따라 화합물 I-13을 제조하였다.
Figure 112013048380911-pct00036

출발 물질로서 화합물 4-아이오도-3-니트로벤조산(화합물 VI-1)을 사용하여, 적절한 아민 및 트리메틸실릴아세틸렌을 선택함으로써 실시예 14, 실시예 15 및 실시예 15의 방법에 따라 순차적으로 화합물 I-14, 화합물 I-15, 화합물 I-16, 화합물 I-17, 화합물 I-18, 화합물 I-19, 화합물 I-20, 화합물 I-21, 화합물 I-22, 화합물 I-23, 화합물 I-24 및 화합물 I-25를 제조하였으며; 출발 물질로서 화합물 N-메틸-4-아이오도-3-니트로벤즈아미드(화합물 VII-1) 및 트리메틸프로파르길실란을 사용하여 실시예 15 및 실시예 16의 방법에 따라 순차적으로 화합물 I-26을 제조하였다.
Figure 112013048380911-pct00037
Figure 112013048380911-pct00038
Figure 112013048380911-pct00039

실시예 34: N-메틸-4-시아노-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-27)의 제조
Figure 112013048380911-pct00040

2g(6.53 mmol) N-메틸-4-아이오도-3-니트로벤즈아미드(화합물 VII-1), 0.09g (10.0 mmol) 시안화 제1구리 및 10㎖ 헥사메틸포스포릭 트리아미드를 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 40분 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 활성탄으로 탈색시키고, 여과하고, 여과액을 농축 건조하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 55.2%의 수율로 0.74g의 N-메틸-4-시아노-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-27)을 수득하였다.
Figure 112013048380911-pct00041

실시예 35: 4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-28)의 제조
Figure 112013048380911-pct00042
단계 1: 5g(26.3 mmol) 4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 XII-1) 및 75㎖ 테트라하이드로푸란을 150㎖ 4-구 플라스크에 첨가하고, 용해되도록 물리적으로 교반하고, 10g(186.9 mmol) 염화암모늄의 수성 용액 10㎖를 첨가한 후 철분을 분배적으로 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 4시간 동안 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 활성탄으로 탈색시키고, 여과시키고, 고체를 농축 침전시켜, 이를 여과하고 건조시켜 59.4%의 수율로 2.4g의 4-에티닐-3-아미노벤즈아미드(화합물 XI-1, 회색 고체)를 수득하였다.
Figure 112013048380911-pct00043

단계 2: 0.46g(2.87 mmol) 4-에티닐-3-아미노벤즈아미드(화합물 XI-1), 10㎖ 물을 50㎖ 단일구 플라스크에 첨가한 후, 1.2g의 58% 황을 첨가하고, 그후 0.92g의 18.5% 중크롬산 칼륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 3분 동안 교반시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 12% 수율로 0.06g의 4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(화합물 I-28, 황록색 고체)를 수득하고, -20℃에서 저장하였다.
Figure 112013048380911-pct00044
Figure 112013048380911-pct00045

실시예 36: (4-에티닐-3-니트로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)케톤 하이드로클로라이드(화합물 I-29)의 제조
Figure 112013048380911-pct00046

0.75g(2.74 mmol)(4-에티닐-3-니트로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)케톤(화합물 I-24) 및 7.5㎖ 무수 메탄올을 50㎖의 단일구 플라스크에 첨가하고, 용해되도록 물리적으로 교반시켰다. 혼합물에 농축된 염산을 첨가함으로써 pH 값을 2로 조정하였다. 흰색 고체를 얼음물 냉각하에 침전시키고 여과시켰다. 여과 케이크를 무수 에탄올로 세척하고, 건조시켜 54.1% 수율로 0.46g의 (4-에티닐-3-니트로페닐) (4-메틸피페라진-1-일)케톤 하이드로클로라이드(화합물 I-29)을 수득하였다.
Figure 112013048380911-pct00047

실시예 37: (4-에티닐-3-니트로페닐)(피페라진-1-일) 케톤 하이드로클로라이드(화합물 I-30)의 제조
Figure 112013048380911-pct00048

출발 물질로서 (4-에티닐-3-니트로페닐)(피페라진-1-일)케톤(화합물 I-23)을 사용하여, 실시예 36의 방법에 따라 (4-에티닐-3-니트로페닐)(피페라진-1-일)케톤 하이드로클로라이드(화합물 I-30)을 제조하였다.
Figure 112013048380911-pct00049

본 발명에 따른 화합물의 약역학적 스크리닝은 하기의 방식으로 수행하였다.
I. 시험관내 약역학적 스크리닝
1. 세포 배양
인간 결장암 세포주(Colo205 및 HCT-116), 인간 유방암 세포주(MCF-7 및 MDA-MB435), 인간 폐암 세포주(A549, 95D 및 NCI460), 인간 난소암 세포주(OVCAR-5,OVCAR-8, HO8910 및 SKOV-3), 인간 백혈병 세포주(HL-60 및 K562), 인간 전립선암 세포주(DU145 및 BXPC-3), 인간 자궁암 세포주(Hela), 인간 췌장암 세포주(PANC-1), 인간 간암 세포주(HepG 2)를 모두 ATCC로부터 입수하였다. Colo205, HL-60, K562 세포를 2 mM/L 글루타민, 10% FBS, 1.0 mM 피루브산 나트륨을 함유하는 RPMI 1640에서 배양시켰다. HCT-116, MCF-7, A549, 95D, HO8910, NCI460, OVCAR-5, OVCAR-8, DU145, BXPC-3, Hela, PANC-1, HepG2 세포를 2 mM/L 글루타민, 10% FBS를 함유하는 DMEM에서 배양시켰다. MDA-MB435 세포를 2 mM/L 글루타민, 10% FBS를 함유하는 L-15에서 배양시켰다. SKOV-3 세포를 2 mM/L 글루타민, 10% FBS를 함유하는 맥코이(MaCoy's)에서 배양시켰다. Colo205, HL-60 및 K562 세포를 150 μL/웰 및 8000개 세포/웰로 96-웰 플레이트에 접종하였고, 96-웰 플레이트를 5% CO2, 100% 상대 습도를 갖는 인큐베이터 내에서 37℃에서 24시간 동안 예비-인큐베이션시켰다. HCT-116, MCF-7, NCI460, OVCAR-5, OVCAR-8, Hela, HepG 2 및 MDA-MB435 세포를 5000개 세포/웰로 96-웰 플레이트에 접종하였고; A549, 95D, HO8910, DU145, BXPC-3, PANC-1 및 SKOV-3 세포를 10000개 세포/웰로 96-웰 플레이트에 접종하였고, 96-웰 플레이트를 5% CO2, 100% 상대 습도를 갖는 인큐베이터 내에서 37℃에서 24시간 동안 예비-인큐베이션시켜 세포를 부착하게 하였다.
2. 화합물 스크리닝
50 μL의 사전-냉각된 50%(질량/용적) TCA를 각각의 세포주에 대해 제로 시간 대조군 웰에 첨가하여 세포를 고정하였다. 다른 웰에는, 50 μL의 다양한 농도의 화합물을 첨가하고, 48시간 동안 유지시켰으며, 여기서 각각의 약물 농도는 3벌로 하였고, 블랭크(blank) 대조군 웰(세포가 없는 세포 배양 배지), 약물-무함유 대조군 웰(약물을 함유하지 않지만 완전 배지의 동일한 용적) 및 양성 약물 BSI-201 대조군 웰로 하였으며, 플레이트를 5% CO2, 완전 습도(100% 상대 습도)를 가진 인큐베이터 내에서 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션시켰다.
3. 세포 검출
50 μL의 사전-냉각된 50%(질량/용적) TCA를 배양 배지의 표면 상에 첨가하여 세포를 고정시킨 후, 이를 1시간 동안 4℃에서 방치하였다. 상청액을 제거하고 각각의 웰을 탈이온화된 물로 5회 세척하여 TCA, 혈청 단백질 등을 제거하였다. 공기 중에 건조시킨 후, 약 100 μL의 충분한 양의 0.4% SRB(1% 아세트산으로 제형화됨)를 각각의 웰에 첨가하고, 20 내지 30분 동안 실온에서 방치하였다. 각각의 웰에 액체를 버리고, 각각의 웰을 1% 아세트산으로 5회 빠르게 세척하여, 결합하지 않은 염료가 완전히 깨끗하게 헹구어질 때까지 결합하지 않은 염료를 제거하였다. 수분이 보이지 않을 때까지 공기 중에 건조시킨 후, 각각의 웰에 200 μL 트리스 염기를 첨가하여 용해시키고, 5분 동안 플레이트 오실레이터 상에서 흔들어주거나 파이펫 끝을 사용해 위 아래로 두드려 혼합한 후, 690 nm 블랭크 대조군으로 0점 조정된 515 nm의 검출 파장을 갖는 다기능 장치(M5 Detection System, MDgroup Ltd.) 상에서 측정하였다.
투여량-반응 곡선을 XL-맞춤(fit)에 의해 그려서 GI50 값을 결정하였다.
4. 스크리닝 결과
양성 약물로서 BSI-201(Iniparib)을 사용하여 시험관내 효능에 대한 스크리닝 실험을 수행한 결과, 화합물 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, I-17, I-18, I-19, I-20, I-21, I-22, I-23, I-24, I-25, I-26, I-27, I-28, I-29, 및 I-30은 종양 세포 증식에 대하여 억제 효과를 가졌으며, 여기서 화합물 I-1의 효과는 18개 종양 세포주에서 측정된 양성 약물 BSI-201의 것보다 10배 더 높았으며; I-2, I-3, I-14, I-15, I-17, I-20, I-21, I-23, I-24, I-29, 및 I-30의 효능은 I-1의 것보다 약간 낮았고; I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-16, I-18,I-19, I-25, I-27, 및 I-28은 또한 종양 세포 증식의 억제에 대하여 우수한 효과를 가짐을 보였다. 스크리능 결과는 하기 표 1에서 나타낸다.
표 1. 종양 세포에 대한 화합물(I)의 억제 효과에 대한 데이터의 일부
Figure 112013048380911-pct00050
Figure 112013048380911-pct00051
메모: 표 1에서, "-"는 활성을 시험하지 않았음을 나타내며; "ND"는 화합물이 활성이지만, 그의 GI50 값은 적용된 시험 조건하에서 검출할 수 없었음을 나타낸다.
II. 시험관내 약역학 스크니링
1. 동물 모델의 확립
체중이 약 18-20g인 5-6주령 암컷 또는 수컷 BALB/C 누드 마우스를 사육하였다. 누드 마우스에서 인간 암 이종이식 종양 모델을 다음 단계에 의해 확립하였다: 인간 결장암 세포주 HCT-116 및 Colo205, 인간 유방암 세포주 MDA-MB435, 인간 전립선암 세포주 BXPC-3, 인간 난소암 세포주 SKOV-3, 인간 폐암 세포주 A549, 인간 췌장암 세포주 PANC-1, 및 인간 자궁암 세포주 Hela를 모두 ATCC로부터 입수하였다. 각각의 세포주를 배양하고, 배양된 종양 세포의 단일층을 벽으로부터 분해시키고, 수집하고 혈청-무함유 배양 배지에 재현탁시키고, 2 x 106/0.2㎖의 농도로 조정하였으며, 그후 이를 얼음 박스에 넣고 동물실로 이동시켰다. 0.2㎖의 세포 현탁액을 6-게이지 바늘이 구비된 시린지로 직접적으로 빼내고, 각각의 마우스에 대하여 2 x 106/0.2㎖를 누드 마우스 왼쪽 겨드랑이 뒷쪽 부분의 견갑골 부분으로 피하 이식시키고, 종양 용적을 매 2-3주마다 측정하였다. 2주 후, 활발한 종양 성장을 포함하고 천공성 궤양이 없는 종양이 발생한 누드 마우스로부터 종양을 멸균 상태 하에서 제거하였다. 종양 조직을 약 2~3mm 조각으로 자르고 누드 마우스의 왼쪽 겨드랑이 뒷쪽 부분의 견갑골 부분으로 피하 접종하였다. 3회의 계대 후, 종양 용적이 100mm3에 도달한 경우, 너무 크거나 너무 작은 종양을 가진 누드 마우스를 제외하고, 나머지를 투여를 위한 군으로 무작위로 분배하였다.
2. 화합물 스크리닝
음성 대조군 그룹(용매), 양성 대조군 그룹(BSI-201, 80mg/kg) 및 고, 중, 저의 투여량을 갖는 3개의 처리 그룹(각각 40mg/kg, 30mg/kg, 및 20mg/kg, 여기에서 고 투여량은 MTD보다 낮았음)을 포함하는 5개 그룹으로 마우스를 무작위로 분배하였으며, 음성 대조군 그룹이 16마리인 것을 제외하고는 각각의 그룹은 8마리 였다. 마우스에게 3주 연속 하루에 한번 복강 주사로 투여하였으며, 이 기간 동안 동물의 체중 및 종양 용적을 검출하고 사망한 동물의 숫자를 매 2일마다 기록하였다. 마지막 투여 후 24시간 째에 동물을 희생시키고, 종양의 용적 크기, 종양 중량, 및 누드 마우스의 체중을 측정하였으며; 종양 용적의 성장 곡선, 누드 마우스의 체중 성장 곡선, 종양 억제율, 동물 사망률을 표시하고, 상대적인 종양 증식률 T/C(%)을 방정식 T/C (%) = TRTV/CRTV * 100%에 따라 계산하였다. (TRTV: 처리 그룹의 RTV; CRTV: 음성 대조군 그룹의 RTV, 상대적인 종양 용적 RTV = Vt/V0, 여기서 V0은 마우스를 투여에 대한 그룹으로 분배한 경우 종양 용적, Vt는 투여 후 종양 용적임).
3. 스크리닝 결과
양성 약물로서 BSI-201(Iniparib)을 사용하여 시험관내 효능에 대한 스크리닝 실험을 수행한 결과, 30mg/kg 화합물 I-1의 투여는 80mg/kg BSI-201의 투여와 동등한 효능을 가졌고 유의미한 약역학적 효과를 가졌음을 보였다. 스크리닝 결과는 하기 표 2에 나타낸다.
표 2. 누드 마우스의 종양 모델에 대한 화합물 (I)의 종양 억제율
Figure 112013048380911-pct00052
메모: 괄호 안의 값은 투여에 대한 투여량 및 시간을 나타낸다(투여(d)에 대한 mg/kg, 시간). 각각의 모델에 대하여, T/C(%) < 60%일 경우, 이는 화합물이 이 모델에 대하여 효과적인 것으로 결정될 수 있으며; 모든 투여에 대한 방식은 복강내 주사이다. 용매는 10% 솔루탈이었다.
각각의 문헌이 참조로서 개별적으로 인용되는 바와 같이, 본 발명에서 언급된 모든 문헌은 참조로서 본 명세서에 인용된다. 본 발명의 상기 기술된 내용을 읽은 후, 당업자는 본 발명에 대하여 다양한 변화 또는 변형을 만들 수 있으며, 이들의 등가물이 또한 본 명세서의 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같은 범주 내에 속할 것임이 또한 이해되어야 한다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015012810811-pct00060

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 하이드로겐, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -COR5 및 -CO2R6으로 구성된 군으로부터 선택되며; R1 및 R2가 또한 사이클릭화되어 치환된 또는 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    R3은 니트로 또는 니트로소이고;
    R4는 에티닐, 프로피닐 또는 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6은 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 및 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 하이드로겐, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, -COR5 또는 -CO2R6으로 구성된 군으로부터 선택되며, R1 및 R2는 또한 사이클릭화되어 치환된 또는 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 R5는 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴이고; R6은 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 및 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬인 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 하이드로겐, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, -COR5 또는 -CO2R6으로 구성된 군으로부터 선택되며, R1 및 R2는 또한 사이클릭화되어 치환된 또는 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 R5는 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴이며; R6은 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬인 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 하이드로겐, 메틸, 에틸 및 프로필로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R1 및 R2는 또한 사이클릭화되어 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환된 또는 비치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1 및 R2는 사이클릭화되어 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 치환된 또는 비치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 이소부틸로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 니트로 또는 니트로소인 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 에티닐 및 프로피닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 시아노인 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-1),
    N-메톡시카르보닐-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-2),
    N-에톡시카르보닐-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-3),
    N-프로폭시카르보닐-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-4),
    N-부톡시카르보닐-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-5),
    N-이소프로폭시카르보닐-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-6),
    N-이소부톡시카르보닐-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-7),
    4-시아노-3-니트로벤즈아미드(I-8),
    N-메틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-9),
    N,N-디메틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-10),
    N-아세틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-11),
    4-(1-프로피닐)-3-니트로벤즈아미드(I-12),
    N-벤조일-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-13),
    N,N-디에틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-14),
    N,N-디프로필-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-15),
    N,N-디부틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-16),
    N-에틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-17),
    N-프로필-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-18),
    N-부틸-4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-19),
    (4-에티닐-3-니트로페닐)(피롤리딘-1-일)케톤(I-20),
    (4-에티닐-3-니트로페닐)(피페리딘-1-일)케톤(I-21),
    (4-에티닐-3-니트로페닐)(모르폴린-4-일)케톤(I-22),
    (4-에티닐-3-니트로페닐)(피페라진-1-일)케톤(I-23),
    (4-에티닐-3-니트로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)케톤(I-24),
    (4-에티닐-3-니트로페닐)(아제티디논-1-일)케톤(I-25),
    N-메틸-4-(1-프로피닐)-3-니트로벤즈아미드(I-26),
    N-메틸-4-시아노-3-니트로벤즈아미드(I-27),
    4-에티닐-3-니트로벤즈아미드(I-28),
    (4-에티닐-3-니트로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)케톤 하이드로클로라이드(I-29), 및
    (4-에티닐-3-니트로페닐)(피페라진-1-일)케톤 하이드로클로라이드(I-30).
  15. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 하기 화학식 X로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 제1항에 따른 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112013048380911-pct00054

    상기 식에서, R1 및 R2는 하이드로겐, R3은 니트로이고, R4는 에티닐, 프로피닐 또는 시아노이다.
  16. 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물을 (R5CO)2O, R5COX 또는 XCO2R6과 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 제1항에 따른 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112013048380911-pct00055

    상기 식에서, R1은 하이드로겐, R2는 -COR5 또는 -CO2R6, R3은 니트로, R4는 에티닐, 프로피닐 또는 시아노이며, R5 및 R6은 제1항에서 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
  17. 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 탈실릴화(desilytion)시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112013048380911-pct00056

    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 하이드로겐, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, R1 및 R2는 또한 사이클릭화되어 치환된 또는 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성하지만, R1, R2는 동시에 하이드로겐일 수 없고; R3은 니트로이고, R4는 에티닐 또는 프로피닐이다.
  18. 제1항에 따른 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112013048380911-pct00057

    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 하이드로겐, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1 및 R2는 또한 사이클릭화되어 치환된 또는 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성하지만, R1, R2 는 동시에 하이드로겐일 수 없고; R3은 니트로이고, R4는 시아노이다.
  19. 제1항에 따른 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112013048380911-pct00058

    상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 하이드로겐, 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬, -COR5 및 -CO2R6으로 구성된 군으로부터 선택되며; R1 및 R2는 또한 사이클릭화되어 치환된 또는 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성할 수 있으며; R3은 니트로소이며; R4는 에티닐, 프로피닐 또는 시아노이며; R5는 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴이며; R6은 치환된 또는 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐, 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐, 및 치환된 또는 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬이다.
  20. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 포함하는, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP) 억제제와 관련된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물로서,
    상기 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP) 억제제와 관련된 질환은 암, 뇌졸중, 심근경색 및 신경퇴행성 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  21. 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP) 억제제와 관련된 질환을 치료하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP) 억제제와 관련된 질환이 암, 뇌졸중, 심근경색 및 신경퇴행성 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  23. 암을 치료하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 암이 결장암, 유방암, 폐암, 난소암, 위장관암, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 전립선암, 인간 자궁암, 췌장암, 간암, 뇌종양, CNS 종양, 방광암, 신장암, 피부암, 경부암, 근육종, 림프종, 골암 및 다른 유형의 암을 포함하는 것인 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    상기 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알케닐 및 치환된 또는 비치환된 (C3-C8)알키닐의 경우, 알케닐의 이중 결합 및 알키닐의 삼중 결합이 아미드 질소, 카르보닐 또는 카르보닐옥시에 직접적으로 연결되어 있지 않은 것인 화합물.
  26. 제3항에 있어서,
    R1 및 R2는 사이클릭화되어 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 치환된 또는 비치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 것인 화합물.
  27. 제5항에 있어서, R1 및 R2는 사이클릭화되어 치환된 또는 비치환된 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 모르폴린 고리 또는 피페라진 고리를 형성하는 것인 화합물.
  28. 제7항에 있어서, R5는 메틸인 것인 화합물.
  29. 제8항에 있어서, R5는 페닐인 것인 화합물.
  30. 제10항에 있어서, R6은 메틸 또는 에틸인 것인 화합물.
  31. 제11항에 있어서, R3은 니트로인 것인 화합물.
  32. 제12항에 있어서, R4는 에티닐인 것인 화합물.
KR1020137013986A 2010-11-05 2011-11-03 항암 활성을 갖는 벤즈아미드 유도체 및 이의 제조 방법 및 용도 KR101532850B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010532658 2010-11-05
CN201010532658.9 2010-11-05
PCT/CN2011/001854 WO2012058866A1 (zh) 2010-11-05 2011-11-03 具有抗癌活性的苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130083921A KR20130083921A (ko) 2013-07-23
KR101532850B1 true KR101532850B1 (ko) 2015-06-30

Family

ID=46023954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137013986A KR101532850B1 (ko) 2010-11-05 2011-11-03 항암 활성을 갖는 벤즈아미드 유도체 및 이의 제조 방법 및 용도

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8946478B2 (ko)
EP (1) EP2636667B1 (ko)
JP (1) JP5735122B2 (ko)
KR (1) KR101532850B1 (ko)
CN (1) CN103221384B (ko)
AU (1) AU2011325809B2 (ko)
BR (1) BR112013011135A2 (ko)
NZ (1) NZ610449A (ko)
RU (1) RU2565079C2 (ko)
WO (1) WO2012058866A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102119150B1 (ko) * 2018-10-23 2020-06-04 한국원자력의학원 N-1h-벤지미다졸-2-일-3-(1h-피롤-1-일) 벤자미드를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4101481A (en) * 1976-07-02 1978-07-18 Societe Distugil Process for the manufacture of stable polychloroprene latex
EP0258631A2 (de) * 1986-08-09 1988-03-09 Bayer Ag Alkoximinoalyklamide
US5464871A (en) * 1993-05-12 1995-11-07 Octamer, Inc. Aromatic nitro and nitroso compounds and their metabolites useful as anti-viral and anti-tumor agents
WO2005019188A1 (ja) * 2003-08-22 2005-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリミジン誘導体およびその用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1041031A3 (ru) * 1981-02-16 1983-09-07 Дзе Дау Кемикал Компани (Фирма) Способ получени замещенных бензонитрилов
ZA875840B (en) * 1986-08-09 1988-04-27 Bayer Ag Alkoximinoalkylamides
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
JP5513125B2 (ja) * 2006-12-21 2014-06-04 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫化合物
GB0720319D0 (en) * 2007-10-17 2007-11-28 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
AU2008321128A1 (en) 2007-11-12 2009-05-22 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
CN101918003A (zh) * 2007-11-12 2010-12-15 彼帕科学公司 单独使用parp抑制剂或与抗肿瘤剂组合治疗子宫癌和卵巢癌
CA2708157A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer with combinations of topoisomerase inhibitors and parp inhibitors
CN101654416B (zh) * 2009-09-16 2013-06-05 成都神黄医药科技开发有限公司 N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4101481A (en) * 1976-07-02 1978-07-18 Societe Distugil Process for the manufacture of stable polychloroprene latex
EP0258631A2 (de) * 1986-08-09 1988-03-09 Bayer Ag Alkoximinoalyklamide
US5464871A (en) * 1993-05-12 1995-11-07 Octamer, Inc. Aromatic nitro and nitroso compounds and their metabolites useful as anti-viral and anti-tumor agents
WO2005019188A1 (ja) * 2003-08-22 2005-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリミジン誘導体およびその用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20130225810A1 (en) 2013-08-29
RU2013125721A (ru) 2014-12-10
EP2636667A4 (en) 2015-08-12
KR20130083921A (ko) 2013-07-23
US8946478B2 (en) 2015-02-03
EP2636667A1 (en) 2013-09-11
BR112013011135A2 (pt) 2016-08-02
NZ610449A (en) 2014-12-24
EP2636667B1 (en) 2019-01-09
AU2011325809A1 (en) 2013-05-30
JP2014504266A (ja) 2014-02-20
CN103221384A (zh) 2013-07-24
CN103221384B (zh) 2015-05-13
AU2011325809B2 (en) 2015-09-24
RU2565079C2 (ru) 2015-10-20
WO2012058866A1 (zh) 2012-05-10
JP5735122B2 (ja) 2015-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021129820A1 (zh) 含螺环的喹唑啉化合物
CN115335379B (zh) 含螺环的喹唑啉化合物
CN108349981B (zh) 新型的吡唑并[3，4－d]嘧啶化合物或其盐
CN113767103B (zh) 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂
WO2021129824A1 (zh) 新型K-Ras G12C抑制剂
KR101766194B1 (ko) RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물
JP5694172B2 (ja) カルバゾール化合物および当該化合物の治療用途
WO2020259432A1 (zh) Kras-g12c抑制剂
WO2001083456A1 (fr) Derives d&#39;heteroaryle condenses
WO2015104677A1 (en) Heterocyclic compounds as ezh2 inhibitors
JP6887430B2 (ja) 重水素化されたＢｒｉｇａｔｉｎｉｂ誘導体、かかる誘導体を含む薬学的組成物、並びにそれらの使用
CN115073469B (zh) 吡咯并嘧啶类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
WO2022063297A1 (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
JP2022523385A (ja) アクリル含有核輸送モジュレーターおよびその使用
KR101532850B1 (ko) 항암 활성을 갖는 벤즈아미드 유도체 및 이의 제조 방법 및 용도
WO2022171088A1 (zh) 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物
AU2019343922B2 (en) Treatment for obesity
CA3090876C (en) Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
WO2019149128A1 (zh) 作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物
CN114853752B (zh) Btk抑制剂吡啶并杂环类化合物的制备及其应用
CN115073468B (zh) 咪唑并吡嗪类btk抑制剂的制备及用途
TWI839385B (zh) 肥胖症的治療
CN115368381B (zh) 杂环类抑制剂的制备及其应用
KR102218861B1 (ko) 단백질 키나아제 저해제인 신규한 페녹시 아로마틱 아마이드 유도체
WO2023083373A1 (zh) 作为Src抑制剂的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee