CN101654416B - N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法 - Google Patents
N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化学医药技术领域，特别涉及N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法。本发明的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺如式I所示，该化合物可以作为中间体用于制备一类具有抗癌活性的衍生物。
Description
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，特别涉及N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法。
背景技术
N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨)-苯基]-4-取代-苯甲酰胺类化合物是一类具有广泛抗肿瘤活性的化合物，其中N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨)-苯基]-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺的甲磺酸盐(又名甲磺酸伊马替尼，Imatinib Mesilate，Gleevec，Glivec)已经由瑞士诺华公司(Novartis)在包括美国、日本、中国在内的多个国家申请上市，用于治疗慢性髓性白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；以及治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。
目前，N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-取代基-苯甲酰胺类化合物的合成主要有以下四种方法：
一、据欧洲专利EP564409介绍：3-硝基苯基硝酸胍与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮回流8小时得到N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，然后用钯炭催化氢化21小时后得到N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，再与4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-苯甲酰氯反应23小时，得到N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺。该方法存在几个缺陷：1)整个反应所需的步骤较多，总产率不到10％；2)关键中间体之一N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的产率仅有不到50％，大大影响了总产率；3)最后一步的产率只有20％，且必须用柱层析纯化，难以用于工业化生产。
二、中国专利CN1630648公开了另一种制备方法：以三甲基铝为催化剂，在4-(4-甲基哌嗪1-甲基-)苯甲酸甲酯和3-溴-4-甲基苯胺的甲苯溶液中反应，得到N-[4-甲基-3-溴-苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺，然后以2.2’-二苯基膦-1.1’-联萘和三(亚苄基丙酮)-二钯氯仿复合物为催化剂，与4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺反应得到N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺。该方法也存在一定缺陷：1)该方法第一步反应所使用的三甲基铝遇空气易自燃，与水接触也可能发生爆炸性的反应，在工业化生产时存在较大的危险性；2)反应中使用到了价格较为昂贵的有机膦催化剂以及手性配体-钯配合物；3)最终产物仍然需要通过柱层析纯化才能达到较高纯度。
三、专利WO2004108966公开了另一种方法：以N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺为原料，用氯化亚锡为还原剂，得到N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，再与4-氯甲基苯甲酰氯反应，得到N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-氯甲基-苯甲酰胺，最后与N-甲基哌嗪反应，得到N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺。该方法使用氯化亚锡为还原剂，会排放出有毒、高污染性的含锡废液，也存在一定不足。
四、中国专利CN101016293公开了另一种制备方法：以N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺为原料，在碱金属化合物存在下，于有机溶剂中，与2-卤代-4-(3-吡啶基)-嘧啶反应，得到N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基-苯基]-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺。由于该方法使用的原料N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺不是易得的化工原料，因此仍不是很适合工业化生产。
发明内容
本发明所解决的第一个技术问题是提供新化合物N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺，可作为中间体用于N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-取代基-苯甲酰胺类化合物的制备，结构如式I所示：
本发明所要解决的第二个技术问题是提供上述N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺的制备方法，该制备方法为：3-硝基-4-甲基苯胺溶于有机溶剂中，在碱存在下与对醛基苯甲酰氯反应即得。
反应式是：
反应条件为3-硝基-4-甲基苯胺、对醛基苯甲酰氯的摩尔比为1∶1.2～10，反应温度为-20～150℃，反应时间为0.5～18小时。优选的3-硝基-4-甲基苯胺、对醛基苯甲酰氯的摩尔比为1∶1.2～1.8，反应温度为-10～50℃，反应时间为5～7小时。
其中，所述碱为有机碱或无机碱，可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢化钾、氢化钠、氢化钙、金属钠、金属钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶、N-甲基吗啉中的至少一种；优选为三乙胺。
所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰胺、乙酰胺、C1～C6卤代烷烃、苯、烷基取代苯、吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、石油醚、乙二醇二甲醚中的至少一种；优选为四氢呋喃。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供上述N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺作为反应中间体在制备N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-取代基-苯甲酰胺类化合物中的应用，特别是作为反应中间体在制备N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺中的应用。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供式II所示N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺衍生物的制备方法，该制备方法为：N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺溶于有机溶剂中，加入胺类化合物氢化还原即得。
反应式为：
其中，R1为-NH2、-NHOH、-N(OH)2、-NHCxH(2x+1)、-N(CxH(2x+1))2、
-NHNH2、-NHCxH2xNH2、-N(CxH2xNH2)2、-NHCxH2xC6H5、-N(CxH2xC6H5)2、-NHCxH2xC6H5-m(CH3)m、-N(CxH2xC6H5-m(CH3)m)2、-NHCxH2xC6H5-m(CH2CH3)m、-N(CxH2xC6H5-m(CH2CH3)m)2、
中的一种，x＝1～8、m＝1～5。
优选的，R1为-N(CxH(2x+1))2、-N(CxH2xNH2)2、-N(CxH2xC6H5)2、-N(CxH2xC6H5-m(CH3)m)2、-N(CxH2xC6H5-m(CH2CH3)m)2、
中的一种，x＝1～8、m＝1～5。
最优的，R1为中的一种。
反应条件为N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺、胺类化合物的摩尔比为1∶1.5～10，反应温度为0～150℃，反应时间为2～24小时。优选的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺、胺类化合物的摩尔比为1∶1.5～2.5，反应温度为20～80℃，反应时间为3～5小时。
所述胺类化合物为NH3、NH2OH、NH(OH)2、NH2CxH(2x+1)、NH(CxH(2x+1))2、
H2NNH2、NH2CxH2xNH2、NH(CxH2xNH2)2、NH2CxH2xC6H5、NH(CxH2xC6H5)2、NH2CxH2xC6H5-m(CH3)m、NH(CxH2xC6H5-m(CH3)m)2、NH2CxH2xC6H5-m(CH2CH3)m、NH(CxH2xC6H5-m(CH2CH3)m)2、
中的一种，x＝1～8、m＝1～5。
优选的，所述胺类化合物为NH(CxH(2x+1))2、NH(CxH2xNH2)2、NH(CxH2xC6H5)2、NH(CxH2xC6H5-m(CH3)m)2、NH(CxH2xC6H5-m(CH2CH3)m)2、
中的一种，x＝1～8、m＝1～5。
最优的，所述胺类化合物为二甲胺、吗啉、哌啶、四氢吡咯、N-甲基哌嗪、咪唑中的一种。
所述氢化还原步骤使用还原剂或催化剂，具体为钯炭、雷尼镍、氢化铝锂、四氢硼钠、硼烷、三乙酰氧基硼氢化钠、氯化亚锡、锡、锌、铁中的至少一种。
所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰胺、乙酰胺、C1～C6卤代烷烃、苯、烷基取代苯、吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、石油醚、乙二醇二甲醚中的至少一种。
本发明所要解决的第五个技术问题是提供式III所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺衍生物的制备方法，它是由式II所示N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(R1取代甲基)-苯甲酰胺溶于有机溶剂中，在碱存在下与2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶反应得到的。
反应式为：
其中，R1为-NH2、-NHOH、-N(OH)2、-NHCxH(2x+1)、-N(CxH(2x+1))2、
-NHNH2、-NHCxH2xNH2、-N(CxH2xNH2)2、-NHCxH2xC6H5、-N(CxH2xC6H5)2、-NHCxH2xC6H5-m(CH3)m、-N(CxH2xC6H5-m(CH3)m)2、-NHCxH2xC6H5-m(CH2CH3)m、-N(CxH2xC6H5-m(CH2CH3)m)2、
中的一种，x＝1～8、m＝1～5。
优选的，R1为-N(CxH(2x+1))2、
-N(CxH2xNH2)2、-N(CxH2xC6H5)2、-N(CxH2xC6H5-m(CH3)m)2、-N(CxH2xC6H5-m(CH2CH3)m)2、
中的一种，x＝1～8、m＝1～5。
最优的，R1为
中的一种。
反应条件为式II所示的N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(R1取代甲基)-苯甲酰胺、2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶的摩尔比为1∶1.5～10，反应温度为50～150℃。优选的N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(R1取代甲基)-苯甲酰胺、2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶的摩尔比为1∶1～2，反应温度为100～140℃。
所述碱为有机或无机碱，具体为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢化钾、氢化钠、氢化钙、金属钠、金属钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶、N-甲基吗啉中的至少一种。
所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰胺、乙酰胺、C1～C6的卤代烃、苯、烷基取代苯、吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、石油醚、乙二醇二甲醚中的至少一种。
进一步的，反应过程中可以添加相转移催化剂，以促进反应的进行，N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-R1-苯甲酰胺、相转移催化剂的摩尔比为1∶0.1～0.8；相转移催化剂为冠醚或季铵盐。
所述季铵盐为四甲基溴化铵、四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丙基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基碘化铵中的至少一种；所述冠醚为15-冠-5或18-冠-6。
本发明制备方法的原料价廉易得，不会产生有毒有害的废弃物，反应时间短，成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。
实施例1N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺的制备
将3-硝基-4-甲基苯胺(25.1g，0.165mol)溶解于200mL无水四氢呋喃中，在冰水浴冷却下缓缓加入三乙胺(25.0mL，0.2475mol)，再在30分钟内逐滴加入对醛基苯甲酰氯(41.7g，0.2475mol)的四氢呋喃溶液，得到黄褐色反应混合物，逐渐升至室温并继续搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩至100ml左右，将反应混合物缓缓倾入水(2L)中并充分搅拌形成混悬液，用2mol/L的NaOH溶液调节混悬液的pH值至10左右，继续搅拌30分钟。过滤混悬液，用水(4×50ml)洗涤滤饼，真空干燥后得到浅黄褐色固体41.5g(产率88.5％)。产品的结构鉴定数据如下所示：
m.p.195～198℃；
HR-MS Cal cd for 284.0797；Found：285.0689(M+H+)；
元素分析Calcd for C15H12N2O4：C，63.38；H，4.25；N，9.85；O，22.51.Found：C，63.65；H，4.11；N，9.54，O，22.68.
实施例2N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺的制备
将实施例1所得的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺(II)(28.4g，0.1mol)溶解于150ml二氧六环中，在冰水浴冷却下缓缓加入N-甲基哌嗪(20.3g，0.2mol)，充分搅拌后逐滴加入三乙酰氧基硼氢化钠(34.9g，0.166mol)的二氧六环溶液，缓缓升至50℃继续搅拌2小时，缓缓加入硼氢化钠(5.67g，0.15mol)的二氧六环溶液，继续搅拌2小时。减压浓缩反应混合物至150ml左右，将反应混合物缓缓倾入冰水(2L)中并充分搅拌，用2mol/L的NaOH溶液调节混悬液的pH值至8～9，继续搅拌30分钟。过滤混悬液，用水(4×50ml)洗涤滤饼，真空干燥后得到浅黄褐色固体25.9g(产率76.9％)。产品的结构鉴定数据如下所示：
m.p.183～186℃；
MS Calcd for 338.2；Found：360.1(M+Na+).
实施例3N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(吗啉基-1-甲基)苯甲酰胺的制备
将实施例1所得的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺(II)(19.9g，0.07mol)溶解于150mL二氧六环中，在冰水浴冷却下缓缓加入吗啉(12.2g，0.14mol)，充分搅拌后逐滴加入三乙酰氧基硼氢化钠(24.5g，0.116mol)的二氧六环溶液，缓缓升至50℃继续搅拌2小时，缓缓加入硼氢化钠(5.29g，0.14mol)的二氧六环溶液，继续搅拌2小时。减压浓缩反应混合物至100ml左右，将反应混合物缓缓倾入冰水(2L)中并充分搅拌，用2mol/L的NaOH溶液调节混悬液的pH值至8～9，继续搅拌30分钟。过滤混悬液，用水(4×50ml)洗涤滤饼，真空干燥后得到浅褐色固体16.3g(产率70.5％)。产品的结构鉴定数据如下所示：
m.p.179～182℃；
MS Calcd for 325.2；Found：346.9(M+Na+).
实施例4N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(哌啶基-1-甲基)-苯甲酰胺的制备
将实施例1所得的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺(II)(10.0g，0.035mol)溶解于150mL二氧六环中，在冰水浴冷却下缓缓加入哌啶(6.1g，0.07mol)，充分搅拌后逐滴加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.3g，0.058mol)的二氧六环溶液，缓缓升温至50℃继续搅拌2小时，缓缓加入硼氢化钠(2.65g，0.07mol)的二氧六环溶液，继续搅拌2小时。减压浓缩反应混合物至100ml左右，将反应混合物缓缓倾入冰水(1L)中并充分搅拌，用2mol/L的NaOH溶液调节混悬液的pH值至8～9，继续搅拌30分钟。过滤混悬液，用水(4×50ml)洗涤滤饼，真空干燥后得到黄色固体9.3g(产率82.6％)。产品的结构鉴定数据如下所示：
m.p.166～170℃；
MS Calcd for 323.2；Found：324.4(M+H+).
实施例5N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺的制备
将N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(16.9g，0.05mol)溶解于300ml二甲基甲酰胺中，加入氢化钙(12.6g，0.3mol)，升温到45℃继续搅拌30分钟，加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶(14.4g，0.075mol)，升温至120℃，继续搅拌至反应完全，将反应混合物缓缓倾入冰水中(3L)中并充分搅拌，反应混合物用氯仿(3×100ml)萃取后，有机层用5％的NaOH溶液(2×100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去有机溶剂。所得固体用乙酸乙酯重结晶后得到淡黄色固体12.8g(产率51.8％)，产品的结构鉴定数据如下所示：
m.p.208～211℃；
HR-MS Calcd for 493.2590；Found：494.2581(M+H+)；
IR(KBr压片，cm-1)3412，3291，2969，2966，2935，2804，2720，1630，1590，1534，1509，1480，1452，1418，1384，1350，1009，831，763，703，669；
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.20(s，1H)，9.28(s，1H)，8.99(s，1H)，8.68(d，J＝4.0Hz，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，8.47(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54-7.42(m，5H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.36(bs，8H)，2.20(s，3H)，2.08(s，3H)；
13C NMR(DMSO-d6)δ：165.3，161.8，161.4，159.7，151.5，148.3，140.8，137.9，137.3，134.6，134.3，132.4，130.2，129.0，127.9，124.0，117.5，117.0，107.7，60.5，52.8，49.4，42.5，30.8，17.8；
元素分析Calcd for C29H31N7O：C，70.55；H，6.33；N，19.87.Found：C，70.25；H，6.12；N，19.24.
实施例6N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺的制备
将N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(16.9g，0.05mol)溶解于300ml四氢呋喃中，加入叔丁醇钾(39.0g，0.35mol)，升温到45℃继续搅拌30分钟，加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶(14.4g，0.075mol)，升温至70℃，加入相转移催化剂冠醚18-冠-6(7.1g，0.026mol)，继续搅拌至反应完全(TLC监测，展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝10∶1(V/V)，Rf＝0.6)，将反应混合物缓缓倾入冰水中并充分搅拌，反应混合物用氯仿(3×100ml)萃取后，有机层用5％的NaOH溶液(2×100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去有机溶剂。所得固体用乙酸乙酯重结晶后得到淡黄色固体17.1g(产率69.3％)。产品的结构鉴定数据如下所示：
m.p.208～211℃；
HR-MS Calcd for 493.2590；Found：493.8378(M+H+).
实施例7N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-(吗啉基-1-甲基)-苯甲酰胺的制备
将N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(吗啉基-1-甲基)苯甲酰胺(3.25g，0.01mol)溶解于50ml二甲基甲酰胺中，加入氢化钙(2.5g，0.06mol)，升温到45℃继续搅拌30分钟，加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶(2.88g，0.015mol)，升温至120℃，继续搅拌至反应完全(TLC监测，展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝10∶1(V/V)，Rf＝0.5)，将反应混合物缓缓倾入冰水中(1L)中并充分搅拌，反应混合物用氯仿(3×50ml)萃取后，有机层用5％的NaOH溶液(2×50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去有机溶剂。所得固体用乙酸乙酯重结晶后得到淡黄色固体2.26g(产率46.9％)。产品的结构鉴定数据如下所示：
m.p.213～215℃；
13C NMR(DMSO-d6)δ：173.8，165.4，162.7，160.5，159.0，151.5，148.5，137.7，136.6，134.9，134.0，132.6，130.8，129.3，127.1，124.2，123.7，115.3，113.0，108.3，66.9，62.9，53.6，17.7；
元素分析Calcd for C28H28N6O2：C，69.97；H，5.88；N，17.50.Found：C，69.71；H，5.65；N，17.25.
实施例8N-[4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)-苯基]-4-(哌啶基-1-甲基)-苯甲酰胺的制备
将N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-(哌啶基-1-甲基)-苯甲酰胺(3.23g，0.01mol)溶解于50ml二甲基甲酰胺中，加入氢化钙(2.5g，0.06mol)，升温到45℃继续搅拌30分钟，加入2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶(2.88g，0.015mol)，升温至120℃，继续搅拌至反应完全(TLC监测，展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(V/V)，Rf＝0.3)，将反应混合物缓缓倾入冰水中(1L)中并充分搅拌，反应混合物用氯仿(3×50ml)萃取后，有机层用5％的NaOH溶液(2×50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去有机溶剂。所得固体用乙酸乙酯重结晶后得到淡黄色固体3.26g(产率68.1％)。产品的结构鉴定数据如下所示：
m.p.195～197℃；
13C NMR(DMSO-d6)δ：173.8，165.5，160.5，159.0，148.5，147.4，142.6，137.8，136.6，135.0，133.8，132.6，130.8，129.5，127.0，124.1，123.8，115.3，112.9，108.4，63.2，54.5，25.8，17.7；
元素分析Calcd for C29H30N6O：C，72.77；H，6.32；N，17.57.Found：C，72.46；H，6.10；N，17.35.
Claims (7)
1.式Ⅰ所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺：
2.式Ⅰ所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：3-硝基-4-甲基苯胺溶于有机溶剂中，在碱存在下与对醛基苯甲酰氯反应即得；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：3-硝基-4-甲基苯胺、对醛基苯甲酰氯的摩尔比为1：1.2～10，反应温度为-20～150℃，反应时间为0.5～18小时。
4.式Ⅰ所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺作为反应中间体在制备N-[4-甲基-3-（4-（3-吡啶基）嘧啶-2-氨基）-苯基]-4-（4-甲基哌嗪基-1-甲基）-苯甲酰胺中的应用；
5.式Ⅱ所示的N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺溶于有机溶剂中，加入胺类化合物氢化还原即得；
其中，R1为-NH2、-NHOH、-N(OH)2、-NHCxH(2x+1)、-N(CxH(2x+1))2、
-NHNH2、-NHCxH2xNH2、-N(CxH2xNH2)2、-NHCxH2xC6H5、-N(CxH2xC6H5)2、-NHCxH2xC6H5-m(CH3)m、-N(CxH2xC6H5-m(CH3)m)2、-NHCxH2xC6H5-m(CH2CH3)m、-N(CxH2xC6H5-m(CH2CH3)m)2、
中的一种，x=1～8、m=1～5；
所述胺类化合物为NH3、NH2OH、NH(OH)2、NH2CxH(2x+1)、NH(CxH(2x+1))2、
H2NNH2、NH2CxH2xNH2、NH(CxH2xNH2)2、NH2CxH2xC6H5、NH(CxH2xC6H5)2、NH2CxH2xC6H5-m(CH3)m、NH(CxH2xC6H5-m(CH3)m)2、NH2CxH2xC6H5-m(CH2CH3)m、NH(CxH2xC6H5-m(CH2CH3)m)2、中的一种，x=1～8、m=1～5。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：氢化还原步骤使用还原剂或催化剂,所述还原剂或催化剂为钯炭、雷尼镍、氢化铝锂、四氢硼钠、硼烷、三乙酰氧基硼氢化钠、氯化亚锡、锡、锌、铁中的至少一种。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：反应条件为N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺、胺类化合物的摩尔比为1：1.5～10，反应温度为0～150℃，反应时间为2～24小时。
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