CN100451015C

CN100451015C - 一种伊马替尼的制备方法

Info

Publication number: CN100451015C
Application number: CNB2007100673444A
Authority: CN
Inventors: 唐朝军; 贾存超
Original assignee: Hangzhou Shengmei Medicine Technology Development Co Ltd
Current assignee: Anhui Menovo Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2007-02-14
Filing date: 2007-02-14
Publication date: 2009-01-14
Anticipated expiration: 2027-02-14
Also published as: CN101016293A

Abstract

本发明提供了一种伊马替尼的制备方法，所述方法包括：以N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺为原料，在碱金属化合物存在下，于有机溶剂中，与2-卤代-4-(3-吡啶基)-嘧啶反应，得到伊马替尼：4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺；本发明所述的伊马替尼制备方法有益效果主要体现在：收率高，操作简单，反应时间短，同时避免了昂贵的化学试剂和有危险性的化学试剂，大为降低了成本，利于工业化生产。

Description

一种伊马替尼的制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种慢性骨髓性白血病药物：伊马替尼的制备方法。

(二)背景技术

甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesilate，Gleevec，Glivec)是瑞士诺华(Novartis)公司研究成功的一个信号转导抑制剂(即原STI571)，已在美国、欧盟和日本等国上市，用于治疗α-干扰素(interfer on-alfa)治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。

伊马替尼的化学名称为：4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺，结构式如下：

欧洲专利EP564409公开了制备伊马替尼的方法(Scheme 1)：3-硝基苯基硝酸胍与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮回流8小时得到N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，然后用钯碳氢化21小时生成的N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺与4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯反应23小时得到伊马替尼。但该方法存在如下缺点：1)N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的收率只有50％；2)最后一步制备伊马替尼的收率只有20％，且要经柱层析纯化；3)整个反应所需的时间长。

PCT专利WO2004108699公开的制备伊马替尼的方法(Scheme 2)：N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺用氯化锡还原得到N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，接着再与4-氯甲基苯甲酰氯反应，最后与N-甲基哌嗪生成伊马替尼。

中国专利CN1630648A公开的制备伊马替尼的方法(Scheme 3)：在三甲基铝甲苯溶液存在下3-溴4-甲基-苯胺与4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯反应得到N-(4-甲基-3-溴-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，接着在重金催化剂三(亚苄基丙酮)-二钯氯仿复合体和2.2′-二苯膦-1.1′-联萘的存在下与4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺反应生成伊马替尼。该方法的缺点是：1)作为酰氨缩合剂的三甲基铝是易自燃的化学品，与水接触会发生爆炸性剧烈反应，这就给大规模生产带来潜在的危险；2)用到昂贵的钯催化剂和BINAP配体；3)最终产物含有10％的异构体，需要通过反相层析法去除，增加了分离纯化的难度和成本。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种不同于现有技术制备伊马替尼的新方法，且该方法避免使用昂贵的钯催化剂，减少了反应时间，降低了成本，不需要经过柱层析纯化就得到高纯度的伊马替尼。

为达到发明目的本发明采用的技术方案是：

一种伊马替尼的制备方法，所述方法包括：以结构如式(II)所示的N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺为原料，在碱金属化合物存在下，于有机溶剂中，与结构如式(III)所示的2-卤代-4-(3-吡啶基)-嘧啶反应，得到结构如式(I)所示的伊马替尼；

式(III)中，X为氯或溴。

所述碱金属化合物为碱金属氢化物、或碱金属氢氧化物、或碱金属C1～C6的烷氧化物。

所述反应在30～150℃下进行。

所述N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、碱金属化合物、2-卤代-4-(吡啶-3-基)-嘧啶物质的量之比为1∶2～10∶1～5。

所述有机溶剂为常见适用于此类反应的有机溶剂，优选在下列之一的有机溶剂中进行：二甲基酰胺、苯或甲基取代苯、吡咯烷酮、C1～C4的氯代烷烃、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙二醇二甲醚、乙腈；

特别的，所述反应体系中可添加相转移催化剂，以加快反应的进行，所述在碱金属化合物和相转移催化剂存在下，50～100℃下进行；所述相转移催化剂为季铵盐或冠醚，所述N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、相转移催化剂物质的量之比为1∶0.1～0.5。

所述季铵盐为下列之一：①四甲基氯化铵，②四甲基溴化铵，③四丁基溴化铵，④苄基三乙基溴化铵，⑤四丙基溴化铵。

所述冠醚为下列之一：①15-冠醚-5，②18-冠醚-6。

添加相转移催化剂时，所述反应优选在下列之一的有机溶剂中进行：①四氢呋喃、②二氧六环、③吡咯烷酮、④丙酮、⑤乙二醇二甲醚、⑥二氯甲烷、⑦二氯乙烷、⑧乙腈。

未添加相转移催化剂时，所述反应优选在下列之一的有机溶剂中进行：①二甲基亚砜、②二甲基甲酰胺、③二甲基乙酰胺、④甲苯、⑤苯、⑥二甲苯。

所述碱金属化合物优选为下列之一：①氢化钠、②氢化钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、⑤叔丁醇钠、⑥叔丁醇钾、⑦甲醇钠、⑧甲醇钾。

式(II)化合物的制备可用下述方法制得：

在碱和有机溶剂的存在下，化合物3-硝基-4-甲基-苯胺和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯反应得到N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(可参考专利US20060142580)，然后用金属还原剂还原得到所需的化合物N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，或者用催化氢化的方法把硝基还原为氨基，例如钯碳和氢气、或Ranay-Ni等。

式(III)化合物的制备可参考专利US2006/0149061A1：

本发明所述的伊马替尼制备方法有益效果主要体现在：收率高，操作简单，反应时间短，同时避免了昂贵的化学试剂和有危险性的化学试剂，大为降低了成本，利于工业化生产。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制备

将4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)苯甲酰氯(55g)重悬于甲苯(100ml)，23℃时在15分钟期间逐滴入3-硝基-4-甲基-苯胺(22.75g，1545mmol)和吡啶(34.4g，435mmol)的甲苯溶液。将所得到的橙褐色反应混合物加热至45℃并搅拌6小时。过滤悬液并依次用甲苯(300ml)和丙酮(350ml)洗涤滤饼，然后将滤饼悬于水中(350ml)。加入NaOH水溶液(质量浓度30％)直至悬液的pH达到10～12并保持稳定。再将悬液在40℃搅拌1小时，然后过滤。用水(5×50ml)洗涤滤饼并在真空中干燥得到51.3g标题化合物(收率96％)的浅褐色结晶。

实施例2：N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪1-基甲基)-苯甲酰胺的制备

N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30.7g，0.1mol)，11.1g(0.3mol)铁粉，150mL冰乙酸加入反应瓶中，在搅拌的情况下加入10mL浓盐酸(质量浓度36.5％)，然后回流8小时，停止反应。冷却后将反应后溶液倒入冰水中，用适量NaOH水溶液调PH约为8～-9，用二氯甲烷萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，旋蒸到少量，结晶得白色固体30.1g，收率为86.1％。

实施例3：伊马替尼的制备

N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g，0.1mol)溶于500mL二甲基甲酰胺(DMF)中，加入氢化钠(15g，0.30mol)升温到30℃左右，搅拌10分钟。再加入2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(21g，0.11mol)搅拌，然后升温到100℃搅拌至反应完全，而后用水淬灭，无水Na₂SO₄干燥，水洗，用二氯甲烷提取，旋干得到淡黄色固体30g，收率62％。

ES-MS m/z 494[M+H⁺]，MP：211-213℃

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ(ppm)：10.14(s，1H，NH)，9.27(d，1H，⁴J＝1.8Hz)，8.95(s，1H，NH)，8.68(dd，1H，³J＝4.7，⁴J＝1.5Hz)，8.50(d，1H，³J＝6.9Hz)，8.49(m，1H)，8.08(d，1H，⁴J＝1.9Hz)，7.90(d，2H，³J＝8.2Hz)，7.54-7.41(m，5H)，7.20(d，1H，³J＝8.34Hz)，3.52(s，2H)，2.35(bs，8H)，2.22(s，3H，CH₃)，2.15(s，3H，CH₃).

实施例4：伊马替尼的制备

按实施例3的操作将2-溴-4-(吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-4-(吡啶-3-基)-嘧啶，收率55％。

实施例5：伊马替尼的制备

N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g，0.1mol)溶于500mL四氢呋喃(THF)中，加入氢化钠(15g，0.30mol)和2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(21g，0.11mol)搅拌，投入18-冠醚-6(5g，0.019mol)，回流搅拌3小时。反应完毕后用水淬灭，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸馏得棕色油状液体，用乙腈重结晶得淡黄色固体35g，收率71％。

实施例6：伊马替尼的制备

按实施例5的操作将2-溴-4-(吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-4-(吡啶-3-基)-嘧啶，收率65％。

实施例7：伊马替尼的制备

N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g，0.1mol)溶于500mL甲苯中，加入叔丁醇钾(44.8g，0.4mol)升温到40℃左右，搅拌。再加入2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(28.6g，0.15mol)搅拌，然后升温到100℃搅拌至反应完全。而后用水淬灭，无水Na₂SO₄干燥，水洗，用二氯甲烷提取，旋干得到淡黄色固体32g，收率65％。这里的甲苯也可用二甲基乙酰胺和二甲苯代替。

实施例8：伊马替尼的制备

N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g，0.1mol)溶于450mL二氧六环中，加入叔丁醇钾(39g，0.35mol)和2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(24.8g，0.13mol)搅拌，投入18-冠醚-6(7g，0.026mol)，回流搅拌5小时。反应完毕后用水淬灭，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸馏得棕色油状液体，用乙腈重结晶得淡黄色固体36.7g，收率75％。这里的二氧六环也可用二氯甲烷或乙腈代替。

Claims

1.一种伊马替尼的制备方法，所述方法包括：以结构如式(II)所示的N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺为原料，在碱金属化合物存在下，于有机溶剂中，与结构如式(III)所示的2-卤代-4-(3-吡啶基)-嘧啶反应，得到结构如式(I)所示的伊马替尼；

式(III)中，X为氯或溴。

2.如权利要求1所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于所述碱金属化合物为碱金属氢化物、或碱金属氢氧化物、或碱金属C1～C6的烷氧化物。

3.如权利要求2所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于所述反应在30～150℃下进行。

4.如权利要求2所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于所述N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、碱金属化合物、2-卤代-4-(吡啶-3-基)-嘧啶物质的量之比为1∶2～10∶1～5。

5.如权利要求1～4之一所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于：所述反应在碱金属化合物和相转移催化剂存在下，50～100℃下进行；所述相转移催化剂为季铵盐或冠醚，所述N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、相转移催化剂物质的量之比为1∶0.1～0.5。

6.如权利要求5所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于所述反应在下列之一的有机溶剂中进行：①四氢呋喃、②二氧六环、③吡咯烷酮、④丙酮、⑤乙二醇二甲醚、⑥二氯甲烷、⑦二氯乙烷、⑧乙腈。

7.如权利要求5所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于：所述季铵盐为下列之一：①四甲基氯化铵，②四甲基溴化铵，③四丁基溴化铵，④苄基三乙基溴化铵，⑤四丙基溴化铵；所述冠醚为下列之一：①15-冠醚-5，②18-冠醚-6。

8.如权利要求1～4之一所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为下列之一：二甲基酰胺、苯或甲基取代苯、吡咯烷酮、C1～C4的氯代烷烃、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙二醇二甲醚、乙腈。

9.如权利要求8所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于所述反应在下列之一的有机溶剂中进行：①二甲基甲酰胺、②二甲基乙酰胺、③甲苯、④苯、⑤二甲苯。

10.如权利要求1～4之一所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于所述碱金属化合物为下列之一：①氢化钠、②氢化钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、⑤叔丁醇钠、⑥叔丁醇钾、⑦甲醇钠、⑧甲醇钾。