CN101497601B - 伊马替尼的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种伊马替尼的合成方法。该方法包括是以N-(4-甲基-3-氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺为原料，在多肽缩合剂和有机碱的作用下和4-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮反应，得到伊马替尼。该方法反应条件温和，易于操作，反应得率高，适于工业化生产。

Description

伊马替尼的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化合物合成领域，具体地说涉一种伊马替尼的合成方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼是诺华公司经过了7年的努力研究成功的一个信号转导抑制剂(即原STI571)，是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂。甲磺酸伊马替尼已在美国、欧盟和日本等国获得孤稀药物地位，并于2001年5月10日获得美国食品与药品管理局(FDA)的批准，用于治疗α-干扰素(interfer on-alfa)治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。
伊马替尼(Imatinib)的化学名为：4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺，结构式如下：
Figure S2008100331899D00011
                伊马替尼(Imatinib)
伊马替尼的合成路线适合于工业化的基本上可归纳为两条。路线一以2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料，先与单氰胺反应生成胍，然后与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应，再将硝基还原成氨基，接着依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合反应，制得伊马替尼(WO 2004/108699)。
路线二以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合反应，然后将硝基还原成氨基，再与单氰胺反应生成胍，接着与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应，制得伊马替尼(WO 03/066613)。
Figure S2008100331899D00022
两条路线的最大区别在于环合嘧啶环的反应次序不同。其最大的缺点是：1)由于使用单氰胺合成胍基，而单氰胺是低沸点的，极易挥发，因而胍基的收率低且不稳定；2)嘧啶环的合成收率低，反应时间长，原料反应不完全。
中国专利CN1630648A则使用3-溴-4-甲基苯胺为原料，以三甲基铝实现和4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)苯甲酸甲酯的胺解反应得到N-(4-甲基-3-溴苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺，最后以贵金属钯催化和嘧啶胺反应得到伊马替尼。其最大的缺点是1)使用的三甲基铝是易燃化学品，和水接触反应剧烈；2)最终产物有10％的异构体，很难纯化。
Figure S2008100331899D00031
中国专利CN101016293A也以N-(4-甲基-3-3氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺为原料，和2-卤代-4-甲基-(3-吡啶基)-嘧啶反应得到伊马替尼。该方法在合成2-卤代-4-甲基-(3-吡啶基)-嘧啶时使用的卤代试剂如三氯氧磷属于剧毒品，对环境的影响很大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种伊马替尼的合成方法。
本发明所提供的伊马替尼的合成方法，其具体方法步骤为：以N-(4-甲基-3-氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(I)为原料，在多肽缩合剂和有机碱的作用下和4-甲基-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮(II)反应得到伊马替尼：4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺。
Figure S2008100331899D00041
其中多肽缩合剂为多肽缩合剂为鏻六氟磷酸盐或3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)，其中鏻六氟磷酸盐为三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)或(苯并三唑-1-氧基)-三(二甲胺基)鏻六氟磷酸盐(BOP)。
反应使用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶、金雀花碱或1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一稀-7(DBU)，碱在反应液中的反应浓度范围为0.1M-10M。反应温度为0-100℃。
反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、1-4碳的醇、甲苯、乙酸乙酯或二甲苯。
具体合成路线如下：
Figure S2008100331899D00051
其中式(I)的合成可以参考专利US20060142580：
Figure S2008100331899D00052
以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，和4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)苯甲酰氯反应得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺，然后还原硝基得到。
式(II)的合成可以参考专利US2006/0149061A1：
以3-乙酰基吡啶为原料，和甲醇缩N，N-二甲基甲酰胺反应，然后和尿素反应得到嘧啶酮。
本发明的方法有如下优点：
1、本发明方法中，由于不用合成胍基和嘧啶环，所以收率大大提高，
2、本发明方法中，使用多肽缩合试剂完成嘧啶环的合成，而多肽试剂一般对环境友好，
3.本发明方法中，反应条件温和，易于操作，利于工业化生产。
具体实施方式
以下的实施例只是用于说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
500ml干燥的四口瓶中，加入四氢呋喃250ml，N-(4-甲基-3-氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺33.8g和4-甲基-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮17.3g，搅拌溶解后冷至0度，加入(苯并三唑-1-氧基)-三(二甲胺基)鏻六氟磷酸盐(BOP)50g和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)16g。慢慢升温至25℃反应过夜，检测反应完全后浓缩掉四氢呋喃，得到的固体水洗，干燥得伊马替尼45g，得率91.0％。
光谱数据如下：
1H NMR(500M，DMSO)δ：10.2(s，1H)，9.30(s，1H)，8.99(s，1H)，8.72(d，J＝4.0Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.53(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00(s，1H)，7.98(s，1H)，7.58-7.51(m，4H)，7.44(d，J＝4.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.50-3.25(m，2H)，3.20-2.90(m，4H)，2.81(s，3H)，2.40(s，3H)，2.24(s，3H).13C NMR(125M，DMSO)δ：164.9，161.3，161.1，159.4，150.8，147.7，137.7，137.1，134.9，134.3，132.3，129.9，129.1，127.7，127.6，123.9，117.2，116.8，107.5，59.9，52.1，48.9，42.2，17.5.
MS(M++1)：494.3
实施例2
500ml干燥的四口瓶中，加入乙腈250ml，N-(4-甲基-3-氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺33.8g和4-甲基-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮17.3g，搅拌溶解后冷至0度，加入(苯并三唑-1-氧基)-三(二甲胺基)鏻六氟磷酸盐(BOP)50g和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)16g。慢慢升温至25℃反应过夜，检测反应完全后浓缩掉乙腈，得到的固体水洗，干燥得伊马替尼44g，得率89.0％。光谱数据同上。
实施例3
5000ml干燥的四口瓶中，加入甲苯2500ml，N-(4-甲基-3-氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺338g和4-甲基-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮173g，搅拌下加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)500g和三乙胺160g。反应过夜，检测反应完全后浓缩掉甲苯，得到的固体水洗，干燥得伊马替尼445g，得率90.0％。光谱数据同上。
实施例4
50升反应釜中加入乙腈25升，N-(4-甲基-3-氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺3.38kg和4-甲基-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮1.73kg，搅拌下加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)5kg和二异丙基乙胺1.6kg。反应过夜，检测反应完全后浓缩掉乙腈，得到的固体水洗，干燥得伊马替尼400g，得率81.0％。光谱数据同上。

Claims (4)

1.一种伊马替尼的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
以N-(4-甲基-3-氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(I)为原料，在多肽缩合剂和有机碱的作用下和4-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮(II)反应得到伊马替尼；所述的多肽缩合剂为鏻六氟磷酸盐，其中鏻六氟磷酸盐为三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐或(苯并三唑-1-氧基)-三(二甲胺基)鏻六氟磷酸盐；
Figure FSB00000847223500011
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶，金雀花碱或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，其中碱在反应液中的反应浓度范围为0.1M-10M。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应温度为0-100℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、1-4碳的醇、甲苯、乙酸乙酯或二甲苯。
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