KR101012134B1 - 이마티니브 및 이마티니브 메실레이트염의 제조방법 - Google Patents

이마티니브 및 이마티니브 메실레이트염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이마티니브 및 이마티니브 메실레이트염의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 6-메틸-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 출발물질로 사용하고, N-(3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메틸페닐)-4-포밀벤즈아미드를 반응중간체로 이용하는 것을 특징으로 하는, 항종양제로서 알려져 있는 하기 화학식 1로 표시되는 이마티니브(Imatinib) 및 이마티니브 메실레이트염의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112008062839730-pat00001
이마티니브(Imatinib), 항종양제, N-{5-[4-(4-메틸-피페라진메틸벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민, N-(3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메틸페닐)-4-포밀벤즈아미드

Description

이마티니브 및 이마티니브 메실레이트염의 제조방법{Process for preparing imatinib or mesylate thereof}
본 발명은 화합물명이 N-{5-[4-(4-메틸-피페라진메틸벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민인 하기 화학식 1로 표시되는 이마티니브 또는 이마티니브 메실레이트염의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008062839730-pat00002
이마티니브(Imatinib)는 유럽특허등록 제564,409호에 개시된 화합물로, 그 화합물명이 N-{5-[4-(4-메틸-피페라진메틸벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민이며, 항종양제로 잘 알려져 있다.
이마티니브(Imatinib)의 일반적인 합성방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같다.
Figure 112008062839730-pat00003
상기 반응식 1에 나타낸 이마티니브의 일반적 제조방법을 간략히 설명하면 다음과 같다.
상기 화학식 2로 표시되는 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 환원 반응시켜, 상기 화학식 3으로 표시되는 N-(2-메틸-5-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민을 제조한다. 이때, 환원반응은 수소화 조건 하에서 팔라듐 촉매를 사용하여 수행한다. 그러나, 환원반응에서는 수소화제를 사용하므로 과량의 용매의 사용이 필연적이고, 또한 환원반응 시간이 6.5 시간 이상으로 길뿐만 아니라 수율도 40% 내지 45% 정도로 낮아 공정 개선의 여지가 있다.
그런 다음, 상기 화학식 3으로 표시되는 N-(2-메틸-5-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민과 상기 화학식 4로 표시되는 4-(4-메틸-피페라지노메틸)벤조일 클로라이드를 아미드화 반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 이마티니브를 제조한다. 이마티니브의 마지막 공정으로서 피리딘 등의 고비점 유기염기 존재하에 서 아미드화 반응을 수행하고 있는데, 최종 생성물 중에 잔류하는 피리딘은 독성이 있을뿐 아니라 제거가 용이하지 않고 결국에는 목적물의 순도를 저하시키는 요인이 될 수 있다.
한편, 이마티니브의 산부가염으로서 결정형 이마티니브 메실레이트를 제조하는 방법이 다수 개시되어 있다.
그 예로서, 국제특허공개 WO99/03854호에는 이마티니브 유리 염기(free base)를 메탄올과 같은 알콜 용매에서 메탄설폰산과 반응시켜, 베타형 결정의 이마티니브 메실레이트를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
국제특허공개 WO2007/136510호에는 이마티니브 메실레이트염의 다형 및 신규한 결정형과 비결정형 및 알파형 결정의 제조방법이 개시되어 있다. 이마티니브 메실레이트염의 알파형 결정을 제조하기 위해, 이마티니브 유리 염기에 1,3-디옥솔란, 물 및 메탄설폰산을 첨가하여 이마티니브 메실레이트 다형의 결정형을 제조하고, 그런 다음 이마티니브 메실레이트 다형 결정형을 n-프로판올 및 아세트산을 사용하여 알파형 결정으로 전환시키는 공정을 통해 제조하고 있다. 즉, 국제특허공개 WO2007/136510호에 개시된 방법에서는 이마티니브 유리 염기로부터 다단계 공정을 거쳐 알파형 결정의 이마티니브 메실레이트염을 제조하고 있으며, 낮은 온도(5℃)에서 결정을 석출하는 등의 단점이 있으므로, 이를 개선시킨 새로운 알파형 결정의 제조방법이 개발이 필요하다.
본 발명은 산업적으로 적용하기에 적합한 이마티니브(Imatinib) 및 이마티니브 메실레이트염의 개선된 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 이마티니브 유리 염기로부터 이마티니브 메실레이트의 알파형 결정을 직접 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 실현하기 위하여 본 발명은 다음과 같은 특징이 있다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 6-메틸-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민과 하기 화학식 5로 표시되는 4-포밀벤조일 클로라이드를 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 N-(3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메틸페닐)-4-포밀벤즈아미드를 제조하는 과정; 및
Figure 112008062839730-pat00004
하기 화학식 6으로 표시되는 N-(3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메틸페닐)-4-포밀벤즈아미드와 하기 화학식 7로 표시되는 N-메틸피페라진을 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 이마티니브를 제조하는 과정;
Figure 112008062839730-pat00005
을 포함하여 이루어지는 이마티니브(Imatinib) 및 이마티니브 메실레이트 염의 제조방법을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 이마티니브의 유리 염기(free base)를 에틸 아세테이트 및 아세톤 중에서 선택된 용매하에서 메탄 설폰산과의 산부가 반응시켜, 이마티니브 메실레이트의 알파형 결정(alpha form crystal)을 직접 수득하는 이마티니브(Imatinib)의 제조방법을 그 특징으로 한다.
본 발명이 제안하고 있는 이마티니브(Imatinib)의 제조방법은 상기 화학식 6으로 표시되는 N-(3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메틸페닐)-4-포밀벤즈아미드를 중간체로 이용하고 있으며, 상기 화학식 6으로 표시되는 중간체를 경유하는 이마티니브의 제조방법은 현재까지 발표되어 있지 않은 새로운 제조방법이다.
또한, 본 발명의 제조방법은 수율이 높고, 반응시간도 짧으며, 반응 조건도 온화하여 이마티니브(Imatinib)를 저렴한 비용과 고수율로 생산하는 획기적인 방법이다.
또한, 본 발명의 제조방법은 이마티니브(Imatinib) 유리 염기로부터 알파형 결정의 이마티니브(Imatinib) 메실레이트염을 직접 제조하므로 수율이 높고, 경제 적인 방법이다.
본 발명에 따른 이마티니브의 제조방법을 각 과정별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
먼저, 상기 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 산 클로라이드 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 6으로 표시되는 아미드 화합물을 제조한다. 상기 아미드화 반응은 필요에 따라 무기염기를 사용할 수도 있다. 이때, 무기염기로는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 할라이드, 탄산염(carbonate), 탄산수소염(bicarbonate), 황산염(sulfate), 황산수소염(bisulfate) 등을 사용할 수 있다. 상기 반응식 1에 따른 종래방법은 이마티니브의 마지막 제조공정이 피리딘과 같은 유기아민 존재 하에서 아미드화 반응을 수행함으로써, 최종 생성물 중에 잔류하는 아민염기(예를 들면, 피리딘)의 제거가 용이하지 않은 문제가 있었다. 이에 반하여, 본 발명은 아미드화 반응을 탄산칼륨과 같은 무기염기 조건에서 수행할 뿐만 아니라, 아미드화 반응이후에 피페라진과의 결합반응을 수행하므로 염기의 잔류 문제를 완벽하게 해소할 수 있었다. 따라서, 본 발명은 전체 반응을 수행함에 있어 아미드화 반응의 순서 및 아미드화 반응에 사용되는 염기의 선택에도 그 특징이 있다. 본 발명에 따른 아미드화 반응은 통상의 비활성 유기용매 하에서 수행하는 바, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 다이메틸포름아 마이드 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 0℃ 내지 30℃ 범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 25℃ 조건을 유지하는 것이고, 2 내지 4 시간정도 교반 반응시키면 90% 이상의 높은 수율로 상기 화학식 6으로 표시되는 아미드 화합물을 제조할 수 있다.
그런 다음, 상기 화학식 6으로 표시되는 아미드 화합물과 상기 화학식 7로 표시되는 피페라진 화합물과 결합반응시켜, 본 발명이 목적하는 이마티니브를 제조한다.
상기 결합반응은 소듐 보로히드라이드(NaBH4), 칼륨 보로히드라이드(KBH4) 등의 존재 하에서 수행한다. 상기 결합반응은 통상의 비활성 유기용매 하에서 수행하는 바, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 다이메틸포름아마이드 등을 사용할 수 있다. 반응온도는 -15℃ 내지 30℃ 범위, 바람직하기로는 -10℃ 내지 10℃를 유지할 수 있는 얼음 중탕을 사용하는 것이다. 얼음 중탕 조건에서 30분 내지 1시간 정도 교반 반응시키면 90% 이상의 높은 수율로 상기 화학식 6으로 표시되는 아미드 화합물을 제조할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 반응조건이 온화하고 제조 수율이 높을 뿐만 아니라, 반응 중에 공업적 생산방법으로서 부적절한 부산물이 발생되지 않으므로, 이마티니브(Imatinib)의 대량 생산방법으로서 유용하다.
또한, 본 발명은 이마니티브 산부가염으로서 이마니티브 메실레이트의 알파 형 결정의 제조방법에도 그 특징이 있다.
본 발명에서는 이마니티브 유리 염기(free base)를 메탄설폰산과 반응시켜 이마니티브 메실레이트염을 제조함에 있어, 에틸 아세테이트 또는 아세톤 중에서 선택된 용매 내에서 환류하는 조건으로 산부가염 형성 반응을 수행함으로써 알파형 결정의 이마니티브 메실레이트염을 직접 합성할 수 있었다. 본 발명의 산부가염 형성반응에서는 용매의 선택에 그 특징이 있으며, 용매의 선택에 대한 중요성은 하기 실시예 5, 6과 비교예 2, 3의 비교를 통해 쉽게 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명은 에틸 아세테이트 또는 아세톤의 특정 용매하에서의 메탄설폰산과 산부가염 형성 반응을 수행하여 이마니티브 유리 염기로부터 알파형 결정의 이마니티브 메실레이트를 직접 제조하는 방법도 권리범위로 포함한다.
한편, 본 발명에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용하고 있는 상기 화학식 3으로 표시되는 6-메틸-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민은 공지 화합물으로서, 하기 반응식 2의 방법을 통하여 제조하여 사용할 수 있다.
Figure 112008062839730-pat00006
상기 반응식 2에 따르면, 먼저 상기 화학식 8로 표시되는 4-피리딘-3-일-피리미딘 아민과 상기 화학식 9로 표시되는 2-브로모-4-니트로톨루엔을 비활성 용매와 염기와 반응하여 상기 화학식 2로 표시되는 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(피리딘 -3-일)피리미딘-2-아민을 제조한 다음, 주석화합물을 촉매로 사용하는 조건에서 환원 반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 6-메틸-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민을 제조할 수 있다. 유럽특허등록 제564,409호에 개시된 종래 방법에서는 상기 화학식 2로 표시되는 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 니트로 그룹을 환원하는 반응에 수소화제를 사용함으로써 과량의 용매를 취급해야하는 번거로움이 있었다. 이에 반하여, 본 발명에서는 촉매로서 주석화합물 예를 들면 염화(I)주석(SnCl2)와 같은 주석 할라이드를 첨가하여 환원 반응시키므로, 반응은 짧은 반응시간 내에 높은 수율로 상기 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 얻을 수 있었다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 환원하여 상기 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 제조하는 방법에도 그 특징이 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예 및 비교예를 통해 보다 구체적으로 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예 또는 비교예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (화학식 2)의 제조
4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 5 g과 2-브로모-4-니트로톨루엔 7.7 g을 N-부틸 알코올에 용해시켰다. 여기에 진한 염산 50 방울을 가하고 15시간동안 환류시켰다. 상기 반응물을 25℃로 냉각시키고, 6N 가성소다 수용액을 이용하여 용액의 pH를 8로 유지하였다. 용매를 감압농축하고, 물 200 mL를 가하였다. 디클로로메탄 (2×200 mL)으로 추출하고, 유기층을 농축한 후에 컬럼 크로마토그래피를 하여, 상기 표제 화합물 7.3 g(수득률 82%)을 얻었다.
실시예 2. 6-메틸-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 (화학식 3)의 제조
진한 염산 170 mL에 염화(I)주석(SnCl2) 30 g을 가하고 20분간 교반하였다. 반응용기를 10℃로 냉각시킨 후에, 10℃의 온도를 유지하면서 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 18 g을 천천히 첨가하였다. 그런 다음, 30℃ 온도에서 2시간동안 반응시켰다. 반응액에 물 200 mL와 50% 가성소다 수용액 400 mL를 가하였다. 클로로포름 (2×250 mL)으로 추출하고, 클로로포름 층에 활성탄을 가하고, 여과 농축하였다. 농축물은 에틸 초산 200 mL으로 결정화하였고, 생성물을 여과하여 상기 표제 화합물 13.4 g (수득률 83%)을 얻었다.
실시예 3. N-(3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메틸페닐)-4-포밀벤즈아미드 (화학식 5)의 제조
6-메틸-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 12.8 g을 클로로포름 100 mL에 용해시켰다. 탄산칼륨 12.3 g을 첨가하고, 4-포밀벤조일 클로라이드 10 g을 클로로포름 50 mL에 녹여 적가하였다. 25℃에서 3시간동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물을 200 mL를 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 감압 농축한 후에 에틸 아세테이트 100 mL으로 결정화하였다. 생성물을 여과하여 상기 표제 화합물 17.5 g(수득률 92%)을 얻었다.
실시예 4. 이마티니브 유리 염기(free base)의 제조
N-(3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메틸페닐)-4-포밀벤즈아미드 15 g을 메탄올 100 mL에 용해시켰다. N-메틸피페라진 7.3 g을 가하고, 반응기를 10℃로 유지시켰다. 소듐 보로하이드라이드 0.4 g을 가하고 1시간동안 10℃에서 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응물을 감압 농축하고 물을 가하여 결정화시켰다. 생성된 결정을 여과한 후, 이소프로판올 50 mL에 재결정하여 유리 염기(free base) 형태의 상기 표제 화합물 16 g(수득률 91%)을 얻었다.
실시예 5. 이마티니브 메실레이트 알파형 결정의 제조
이마티니브 유리 염기(free base) 50 g을 에틸 아세테이트 500 mL에 현탁시킨 다음, 메탄 설폰산 9.85 g을 첨가하고 2시간동안 환류하였다. 반응물을 30℃로 냉각한 후 생성된 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 상기 표제 화합물 55 g(수득률 92%)을 얻었다.
실시예 6. 이마티니브 메실레이트 알파형 결정의 제조
이마티니브 유리 염기(free base) 50 g을 아세톤 500 mL에 현탁시킨 다음, 메탄 설폰산 9.85 g을 첨가하고 2시간동안 환류하였다. 반응물을 30℃로 냉각한 후 생성된 결정을 여과하고, 아세톤으로 세척하여 상기 표제 화합물 55 g(수득률 92%)을 얻었다.
비교예 1. 6-메틸-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 (화학식 3)의 제조
에틸 아세테이트 7.15 L에 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘아민 143 g을 현탁시킨 다음, 10% Pd/C 14.3 g을 가하였다. 반응액에 수소기체를 6.5시간동안 주입시켰다. 반응 종료 후, 반응물을 여과하고 여액을 감압 농축시켰다. 농축액을 디클로로메탄으로 재결정하여, 상기 표제 화합물을 얻었다.
비교예 2. 이마니티브 메실레이트 알파형 결정의 제조
에탄올 1.4 L에 이마티니브 98.6 g을 가하였다. 이 현탁액에 메탄술폰산 19.2 g을 20분간 적가한 다음, 20분간 환류시켰다. 그리고 65℃에서 여과하였다. 여액은 그 부피가 1/2이 될 때까지 농축하고, 25℃로 냉각한 후에 여과하여 여과물을 수득하였으며, 그 모액은 모아서 다시 감압 농축 및 건조하였다. 상기 여과과정을 통해 얻은 여과물과 농축 건조한 모액은 다시 에탄올 2.2 L에 현탁하고, 물 30 mL를 가한 다음 환류하여 녹였다. 25℃로 냉각시키고 여과하였다. 65℃에서 건조시켜 상기 표제 화합물을 얻었다.
비교예 3. 이마티닙 메실레이트 알파형의 제조
이마티디브 유리 염기(600 g), 1,3-디옥솔란 5.7 L 및 물 300 mL를 용기에 첨가하였다. 15분 동안 20℃에서 현탁액을 교반한 후 메탄설폰산 113.3 g을 첨가하였다. 첨가 후, 1시간 내에 용액을 20℃에서 10℃로 냉각하고 1시간 교반하고, 용액을 다시 1시간 내에 10℃에서 5℃로 냉각하였다. 현탁액은 5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 5℃를 유지하면서 디옥솔란 6 L를 30분 내에 첨가하였다. 교반 없이 5℃에서 2.5 시간 동안 현탁액을 남겼다. 현탁액을 여과하고, 1,3-디옥솔란 6 L으로 세척하여 이마티니브 메실레이트의 VI형 결정을 얻었다.
이마티니브 메실레이트 VI형(3.67 g)을 n-프로판올 (150 mL) 및 아세트산 (370 ㎕)을 포함하는 용액에 첨가하였다. 현탁액을 60℃로 가열하여 투명한 용액이 제공되었다. 용액의 부피는 20 mBar의 진공 증발기에서 증발에 의해 35 mL로 감소시키고 생성된 용액을 15℃에서 밤새 결정화시켰다. 생성된 결정을 여과 회수하고 질소류로 건조하여, 상기 표제 화합물을 3.01 g (92 %) 얻었다.
본 발명은 온화한 조건에서 높은 수율로 이마티니브(Imatinib)를 제조할 수 있으므로, 이마티니브(Imatinib)의 공업적으로 대량 생산방법으로 적합하다. 특히 본 발명은 이마티니브 유리염기로부터 알파형 결정의 이마티니브 메실레이트염을 직접 제조할 수 있으므로, 이마티니브 메실레이트 알파형 결정의 대량 생산에도 유용하다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 3으로 표시되는 6-메틸-N-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민과 하기 화학식 5로 표시되는 4-포밀벤조일 클로라이드와 아미드화 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 N-(3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메틸페닐)-4-포밀벤즈아미드를 제조하는 과정;
    Figure 112008062839730-pat00007
    하기 화학식 6으로 표시되는 N-(3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메틸페닐)-4-포밀벤즈아미드와 하기 화학식 7로 표시되는 N-메틸피페라진을 결합반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 이마티니브를 제조하는 과정;
    Figure 112008062839730-pat00008
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 이마티니브 또는 이마티니브 메실레이트염의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 이마티니브 유리 염기(free base)를 에틸 아세테이트 또는 아세톤 중에서 선택된 용매 및 환류 조건에서 메탄설폰산과의 산부가염 형성 반응을 수행하여 알파형 결정의 이마니티브 메실레이트염을 제조하는 과정을 추가로 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 이마티니브 또는 이마티니브 메실레이트염의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은
    주석(Tin) 촉매하에서 하기 화학식 2로 표시되는 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-아민을 환원 반응시켜 제조한 것을 특징으로 하는 이마티니브 또는 이마티니브 메실레이트염의 제조방법.
    Figure 112008062839730-pat00009
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 주석(Tin) 촉매로서 염화(I)주석(SnCl2)을 사용하는 것을 특징으로 하는 이마티니브 또는 이마티니브 메실레이트염의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 아미드화 반응은 무기염기 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 이마티니브 또는 이마티니브 메실레이트염의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 결합반응은 소듐 보로히드라이드(NaBH4) 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 이마티니브 또는 이마티니브 메실레이트염의 제조방법.
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