KR101286780B1 - 비카보네이트 염 및 이를 이용한 이마티니브 또는 이의 염의 제조방법 - Google Patents

비카보네이트 염 및 이를 이용한 이마티니브 또는 이의 염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 비카보네이트 염 및 상기 비카보네이트 염을 사용하여 이마티니브 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따르면, 중화 단계를 거치지 않고 반응을 수행할 수 있어 반응 물질이 안정적으로 유지되며 또한 반응 공정이 간단하고 경제적이어서 높은 효율로 이마티니브 또는 이의 염을 제조할 수 있다.

Description

비카보네이트 염 및 이를 이용한 이마티니브 또는 이의 염의 제조방법{A bicarbonate salt and a method of preparing imatinib and salt using the same}
본 발명은 신규한 비카보네이트 염 화합물 및 이를 이용한 이마티니브 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이마티니브는 유럽특허 제 564409호에 개시된 화합물로 N-{5-[4-(4-메틸-피페라진메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘 아민이며, 항종양제로 알려져 있다.
상기 이마티니브는 유럽특허 제 564409호에 그 제조방법이 개시되어 있다.
그러나 상기 특허에 개시된 방법에 따르면, 강염기로 중화시키는 단계를 수행한 후, 수용액하에서 불안정한 화합물을 사용하여 반응을 진행하기 때문에 이마티니브의 반응 수율이 저하된다.
또한, 이마티니브를 제조는 마지막 단계에서 N-(2-메틸-5-아미노페닐)-4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘 아민과 4-(4-메틸-피페라지노메틸)벤조일 클로라이드의 아미드화 반응을 수행하는데 4-(4-메틸-피페라지노메틸)벤조일 클로라이드가 불안정하고 반응 시 40℃이상의 높은 온도로 인해 수율이 저하된다.
따라서, 중화 단계를 수행하지 않고 상기 4-(4-메틸-피페라지노메틸)벤조일 클로라이드를 안정적으로 유지시킬 수 있는 이마티니브의 제조방법이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 이마티니브 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 비카보네이트 염을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 시안아미드(cyanamide, NH2CN) 및, 비카보네이트 (bicarbonate) 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 이마티니브 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112011008145419-pat00001
...[화학식 1]
Figure 112011008145419-pat00002
...[화학식 2]
Figure 112011008145419-pat00003
...[화학식 3]
Figure 112011008145419-pat00004
...[화학식 4]
상기 화학식 1 내지 4에 있어서,
R1은 메틸 또는 에틸이며, R2 및 R3는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다. 바람직하게는 상기 R1, R2 및 R3는 메틸일 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 본 발명은 중간체로 상기 화학식 2로 표시되는 비카보네이트 염인 화합물을 사용한다. 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을약염기인 비카보네이트 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 2로 표시되는 비카보네이트 염을 제조한다. 상기 비카보네이트 또는 이의 염은 약염기인 바, 강염기를 사용하여 중화시킬 필요가 없어 물이 생성되지 않으며, 그 결과, 수용액 하에서 불안정한 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물이 안정적으로 반응에 참여할 수 있다. 따라서, 최종 산물인 이마티니브 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 높은 수율로 안정적으로 수득할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 5로 표시되는 3-니트로-4-메틸아닐린을 하기의 화학식 6으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조한 후, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다.
Figure 112011008145419-pat00005
...[화학식 5]
Figure 112011008145419-pat00006
...[화학식 6]
Figure 112011008145419-pat00007
...[화학식 7]
상기 화학식 5 내지 7에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸이며, 상기 X는 클로로(Cl), 브로보(Br) 또는 아이오도(I)일 수 있다. 바람직하게는 R1은 메틸일 수 있으며, 상기 X는 클로로일 수 있다.
본 발명의 방법에 있어, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물은 환원제를 사용하여 환원될 수 있다. 상기 환원제는 특별히 그 종류가 제한되지는 않으며, 예를 들면, 수소, 수소화붕소 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 팔라듐 촉매 하의 수소를 사용하여 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 환원시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응은 염기 하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 그 종류는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민을 들 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조에 있어, 반응 용매로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올, 디메틸술폭시드 (DMSO), 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴 (ACN), 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리디논 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA), 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물이 반응하는 반응 용매로는 메틸렌 클로라이드를 사용할 수 있으며, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물 환원시의 반응 용매로는 메탄올을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 시안아미드(H2NCN)를 첨가시켜 혼합 용액을 제조하고, 상기 혼합 용액에 산을 적가한 후, 약염기인 비카보네이트 또는 이의 염을 첨가하여 제조된다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조에 있어, 상기 산은 특별히 그 종류는 제한되지 않으며, 염산, 브롬산, 황산, 인산 등과 같은 무기산을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염산을 사용할 수 있다.
상기 비카보네이트(bicarbonate) 또는 이의 염은 약염기성이므로, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키기 전 중화 단계를 수행하지 않을 수 있으며, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물이 안정적으로 유지될 수 있다.
상기 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이면 특별히 그 종류는 제한되지 않으며, 예를 들면, 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염일 수 있고, 바람직하게는 소듐 비카보네이트(NaHCO3)일 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올을 반응 용매로 사용할 수 있다. 예를 들면, n-부탄올을 용매로 사용하여 반응을 진행할 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 약 50℃ 내지 130℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 80℃에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 유기 용매에 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 첨가하여 반응 용액을 제조한 후, 상기 반응 용액을 가열하여 수행될 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물인 비카보네이트 염은 일정 이상 열을 가하면 하기의 화학식 2-1로 표시되는 자유 염기(free base)로 용이하게 전환될 수 있으며, 상기 자유 염기가 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물이 제조될 수 있다. 예를 들면, 유기 용매에 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 첨가한 후, 상기 용액을 가열환류하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112011008145419-pat00008
[화학식 2-1]
상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에 있어서, 상기 유기 용매는 특별히 그 종류는 제한되지 않으며, C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올일 수 있다. 예를 들면, 상기 유기 용매는 n-부탄올일 수 있다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 약 60℃ 내지 130℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 상기 유기 용매가 n-부탄올인 경우, 상기 n-부탄올이 환류가능한 온도로 가열할 수 있으며, 바람직하게는 약 120℃에서 가열 환류를 수행할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기와 반응시켜 하기의 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하고 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 하기의 화학식 9로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 10으로 표시되는 N-{5-[4-(4-메틸-피페라진메틸)벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘 아민(이마티니브)을 제조할 수 있다.
Figure 112011008145419-pat00009
...[화학식 8]
Figure 112011008145419-pat00010
...[화학식 9]
Figure 112011008145419-pat00011
...[화학식 10]
상기 화학식 9에 있어서, 상기 Y는 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 아이오도(I)일 수 있으며, 바람직하게는 클로로(Cl)일 수 있다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응하는 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화 칼슘 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨일 수 있다.
상기 화학식 8로 표시되는 화합물의 제조에 있어, 반응 용매로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올, 물 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에탄올과 물의 혼합물을 용매로 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 9-1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 SOCl2, SOBr2 또는 SOI2와 반응시켜 제조될 수 있으며, 바람직하게는 상기 화학식 9-1로 표시되는 화합물의 염을 사용할 수 있다.
Figure 112011008145419-pat00012
...[화학식 9-1]
상기 화학식 9의 제조에 있어, 상기 화학식 9-1로 표시되는 화합물의 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산, 만델산, 뮤크산, 파모산, 판토텐산, 숙신산, 타르타르산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염일 수 있으며, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 염은 상기 화학식 9-1로 표시되는 화합물의 염산염일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 상기 화학식 9-1로 표시되는 화합물의 이염산염일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조한 후, 개별적으로 상기 화학식 9를 분리하거나 또는 정제할 필요 없이 화학식 8로 표시되는 화합물을 상기 화학식 9가 제조된 반응 용기에 투입하여 화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시킬 수 있다. 즉, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 제조와 상기 화학식 8로 표시되는 화합물과 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 반응이 인-시츄(in-situ)로 수행될 수 있다. 따라서, 상기 반응 공정이 보다 간명해져 이마티니브 또는 이의 염을 보다 높은 수율로 수득할 수 있으며, 경제적이다.
본 발명의 방법에 따르면, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 상기 화학식 9로 표시되는 화합물과 반응시키기 전, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 함께 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매에 용해시켜 혼합 용액을 제조하고 상기 혼합 용액을 상기 화학식 9로 표시되는 화합물이 제조된 반응기에 적가하여 상기 화학식 8로 표시되는 화합물과 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시킬 수 있다.
상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 제조 및 상기 화학식 8로 표시되는 화합물과 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 반응에 있어, 반응 용매로 디메틸술폭시드 (DMSO), 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴 (ACN), 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리디논 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA), 메틸렌 클로라이드, 디이소프로필에틸아민 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드를 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물과 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 수득된 상기 화학식 10으로 표시되는 이마티니브를 수득할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 수득된 이마니티브를 C1 내지 C6의 알코올, 아세톤, 아세토니트릴 또는 에틸아세테이트를 사용하여 재결정 할 수 있으며, 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 화학식 10으로 표시되는 이마티니브를 상기 이마티니브의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
상기 이마티니브의 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산, 만델산, 뮤크산, 파모산, 판토텐산, 숙신산, 타르타르산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염일 수 있다. 바람직하게는 설폰산염일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 상기 이마티니브의 염은 메탄설폰산을 사용하여 제조된 이마티니브 메실레이트일 수 있다.
상기 이마티니브의 염의 제조에 있어, 반응 용매로는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알코올을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 이소프로판올을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 이마티니브 또는 이의 염을 제조하는 방법은 바람직하게는 하기의 반응식으로 표시되는 반응을 포함할 수 있다.
Figure 112011008145419-pat00013
상기 반응식에서 R1 내지 R3, X 및 Y는 상기 화학식 1 내지 화학식 10에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 비카보네이트 또는 이의 염과 반응시켜 제조된 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 사용함으로써 중화 단계 등을 필요로 하지 않으며, 그 결과 수산화나트륨과 같은 강염기를 사용하지 않을 수 있다. 따라서 수용액하에서 불안정한 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물이 안정적으로 유지될 수 있어 이마티니브 또는 이의 염을 고효율로 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 제조 방법에 따르면, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 제조와 상기 화학식 8로 표시되는 화합물과 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 반응이 하나의 반응기에서 인-시츄(in-situ)로 수행될 수 있으며, 낮은 온도에서도 높은 효율로 상기 화학식 8로 표시되는 화합물과 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시킬 수 있다. 따라서, 반응 공정이 보다 간단하여 경제적이며 이마티니브 또는 이의 염을 고효율로 수득할 수 있다.
상기 반응식에 표시되는 반응에 의해 제조된 이마티니브를 유기산 또는 무기산을 사용하여 이마티니브의 염으로 전환시킬 수 있으며, 바람직하게는 메탄술폰산 등을 사용하여 이마티니브 메실레이트를 제조할 수 있다.
본 발명은 하기의 화학식 2로 표시되는 신규한 비카보네이트 염 화합물을 제공한다.
Figure 112011008145419-pat00014
...[화학식 2]
상기 화학식 2에서 R1는 메틸 또는 에틸일 수 있으며, 바람직하게는 메틸일 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 아마티니브 또는 이의 염을 제조하는데 있어 중간체로 사용하는 경우, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조 후, 수산화 나트륨과 같은 강염기를 사용하여 중화하는 단계를 수행하지 않을 수 있어 물에 대하여 불안정한 반응물질들을 안정하게 유지할 수 있어 고효율로 이마티니브 또는 이의 염을 제조할 수 있다.
또한, 화학식 2로 표시되는 화합물은 용이하게 자유 염기(free base)로 전환될 수 있다. 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 열을 가하면 이산화탄소가 방출되어 용이하게 자유 염기로 전환될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 용액을 가열환류시키면 이산화탄소가 방출되면서 자유 염기가 형성되며 상기 자유 염기가 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응할 수 있다.
즉, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 중간체로 사용하면 물에 대하여 불안정한 반응물질들을 안정하게 유지할 수 있으며, 또한 상기 화학식 2로 표시되는 화합물이 쉽게 자유 염기로 전환되어 후속 반응을 용이하고 경제적으로 진행할 수 있다.
본 발명은 비카보네이트 염 화합물인 신규 화합물을 중간체로 사용함으로써 이마티니브 또는 이의 염을 간단한 방법을 사용하여 안정적이고 고효율로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 이마티니브 또는 이의 염을 제조하는 방법은 산업화를 위한 대량 생산에 효과적으로 적용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Aldrich사 또는 대정화금으로부터 구입한 것이며, 1H-NMR 데이터는 Varian Mercury-300을 이용하여 측정하였다.
<실시예 1> : 메틸 3-니트로-4-메틸페닐 카바메이트의 제조
Figure 112011008145419-pat00015
...[화학식 11]
3-니트로-4-메틸아닐린(152.15g)을 메틸렌 클로라이드 (3.8L)에 용해시키고, 메틸클로로포메이트(85 mL)를 첨가하였다. 현탁된 용액에 디아이소프로필에틸아민 (192 mL)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하면서 유지하였다. 반응을 종결한 후에 물, 포화식염수로 씻어주고, 용액을 (Na2SO4로) 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 생성물을 수득하고, 메탄올 (537.5 mL)을 넣고 50~60℃에서 가온하여 용해시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켜 여과하고 얻어진 산물을 45℃에서 진공 건조하여 상기 화학식 11로 표시되는 표제의 화합물을 수득하였다. (190.31 g, 90.5 % 수율)
1H NMR (DMSO-d 6 ,300MHz)δ (ppm) : 10.00 (s, 1H, NH), 8.15 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.67 (s, 3H, CH3), 2.43(s,3H,CH3)
<실시예 2>: 메틸 3-아미노-4-메틸페닐 카바메이트의 제조
Figure 112011008145419-pat00016
...[화학식 12]
질소 하에서 실시예 1에서 제조된 메틸 3-니트로-4-메틸페닐 카바메이트(154 g)를 메탄올 (2.5 L)에 용해시켰다. 상기 용액을 5 bar의 정압하 수소 대기하에 3일 동안 활성탄소상 팔라듐 (5중량%, 30.8 g)과 함께 교반하였다. 반응을 종결한 후에, 현탁액을 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 생성물을 수득하고, 톨루엔(840 mL)을 넣고 환류하여 용해시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켜 여과하고, n-헥산 (200 mL)으로 세척하였다. 얻어진 산물을 45℃에서 진공 건조하여 상기 화학식 12로 표시되는 표제 화합물을 수득하였다.(127.8 g, 96.8 % 수율)
1H NMR (DMSO-d 6 ,300MHz)δ (ppm) : 9.18 (s, 1H, NH), 6.76-6.73 (m, 2H), 6.50 (dd, 1H), 4.76 (s, 1H, NH), 3.60 (s, 3H, CH3),1.96(s,3H,CH3)
<실시예 3>: 1-(2-메틸-5-메톡시카바모일페닐)구아니딘 비카보네이트의 제조
Figure 112011008145419-pat00017
...[화학식 13]
실시예 2에서 제조된 메틸 3-아미노-4-메틸페닐 카바메이트 (120 g)를 n-부탄올 (700 mL)과 50 wt% 시안아미드(417 mL)의 혼합용액에 넣고 내부온도 80℃가 될 때까지 가온하였다. 반응액에 32중량% 염산 (382.5 mL)을 천천히 적가한 후, 내부온도 80℃를 유지하며 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 32 중량% 염산 (127.5 mL)을 천천히 적가한 후, 1시간 동안 환류시켰다. 반응액을 60℃ 이하로 냉각하고 NaHCO3 수용액 (NaHCO3 432.3g,정제수 1.2 L)을 천천히 적가한 후, 생성된 고체를 여과하여 물로 세척하였다. 얻어진 산물을 50℃에서 열풍 건조하여 상기 화학식 13으로 표시되는 표제 화합물을 수득하였다.(168.1 g, 88.8 % 수율)
1H NMR (DMSO-d 6 ,300MHz)δ (ppm) : 9.44 (bs, 1H, NH), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.97 (s, 1H, NH), 6.46-6.13 (bs, 4H, NH2,NH2), 3.62(s,3H,CH3), 2.03(s,3H,CH3)
<실시예 4>: N-(2-메틸-5-메톡시카바모일페닐)-4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘 아민의 제조
Figure 112011008145419-pat00018
...[화학식 14]
실시예 3에서 제조된 1-(2-메틸-5-메톡시카바모일페닐)구아니딘 비카보네이트(167 g)와 3-디메틸아미노-1-피리딘-3-일-프로펜-1-온(113.8 g)을 n-부탄올 (2L)에 넣고 10시간 동안 가열 환류 및 교반한 후, 증류하여 n-부탄올 200 mL를 제거하였다. 반응액에 다시 n-부탄올 200 mL를 투입하고 7시간 동안 가열환류 및 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하여 생성된 고체를 여과하고 n-부탄올 (100 mL)로 세척하였다. 얻어진 산물을 50℃에서 열풍 건조하여 상기 화학식 14로 표시되는 표제 화합물을 수득하였다. (149.1 g, 75.7 % 수율)
1H NMR (DMSO-d 6 ,300MHz)δ (ppm) : 9.55 (s, 1H, NH), 9.23 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H, NH), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.13 (dd, 2H), 3.64 (s, 3H, CH3), 2.17(s,3H,CH3)
<실시예 5>: N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘 아민의 제조
Figure 112011008145419-pat00019
...[화학식 8]
상기 실시예 4에서 제조된 N-(2-메틸-5-메톡시카바모일페닐)-4-(피리딘-3일)-2-피리미딘 아민 (148 g)을 수산화나트륨 (169.0 g)과 정제수 (370 mL), 에탄올 (1.48 L)의 혼합용액에 넣고 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각한 다음 정제수 (1.85 L)를 적가한 후, 20℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 얻어진 산물을 60℃에서 열풍 건조하여 상기 화학식 8로 표시되는 표제 화합물을 수득하였다.(105.4 g, 86.2 % 수율)
1H NMR (DMSO-d 6 ,300MHz)δ (ppm) : 9.22 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.66 (s, 1H, NH), 8.43 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 4.84 (s, 2H, NH2),2.06(s,3H,CH3)
<실시예 6>: N-{5-[4-(4-메틸 피페라진메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민(이마티니브)의 제조
4-(4-메틸-피페라지노 메틸)벤조산의 이염산염 (19.65 g)을 메틸렌 클로라이드 (500 mL)에 현탁시킨 용액에 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine, DMAP) (22.3 g)을 첨가하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 SOCl2(7.9g)를 천천히 적가 한 후, 0℃를 유지하며 1.5시간 동안 교반한 다음 20℃로 승온하여 1.5시간 동안 교반하고 0℃로 냉각하여 준비하였다. 다른 반응기에서 상기 실시예 5에서 제조된 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘-아민 (13.85 g)과 DMAP (8.1 g)을 메틸렌 클로라이드 (250 mL)에 용해시킨 후, 앞서 준비된 반응 혼합물에 천천히 적가 한 후, 20℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 종결한 후에 수산화나트륨 수용액 (NaOH 6.2 g + 물 100 mL)으로 세척하고, 다시 한 번 물로 세척 후, 용액을 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 생성물을 수득하고, 에탄올 (100 mL)을 넣고 20℃에서 재결정한 후, 생성된 고체를 여과하고, 0℃로 냉각된 에탄올로 세척하였다. 얻어진 산물을 45℃에서 진공 건조하여 표제 화합물인 이마티니브를 수득하였다. (18.7 g, 75.9% 수율)
1H NMR (DMSO-d 6 ,300MHz)δ (ppm) : 10.12 (s, 1H, NH), 9.24 (d, 1H), 8.95 (s, 1H, NH), 8.66 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.52-7.40 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.36 (bs, 8H), 2.21 (s, 3H, CH3), 2.14(s,3H,CH3)
<실시예 7>: N-{5-[4-(4-메틸 피페라진메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민 메실레이트의 제조(이마티니브 메실레이트)
실시예 6에서 제조된 N-{5-[4-(4-메틸 피페라진메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(피리딘-3-일)-2-피리미딘 아민(이마니티브)(5.0g)을 이소프로판올 (50 mL)에 현탁시켰다. 메탄설폰산 (1.0 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 약 10mL 부피로 농축하고, 20℃로 냉각한 후, 생성된 고체를 여과하였다. 얻어진 산물을 50℃에서 진공 건조하여 이마티니브 메실레이트인 표제 화합물을 수득하였다.(5.54 g, 92.8 % 수율)
1H NMR (DMSO-d6,300MHz)δ (ppm) : 10.18 (s, 1H, NH), 9.27 (d, 1H), 8.99 (s, 1H, NH), 8.69 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.58-7.42 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 3.76 (bs, 2H), 3.40 (bs, 2H), 3.03 (bs, 4H), 2.79 (s, 3H, CH3), 2.34(s,3H,CH3), 2.22(s,3H,CH3)

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 시안아미드, 및 비카보네이트(bicarbonate) 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 10으로 표시되는 이마티니브 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure 112012101806216-pat00020
    ...[화학식 1]
    Figure 112012101806216-pat00021
    ...[화학식 2]
    Figure 112012101806216-pat00022
    ...[화학식 3]
    Figure 112012101806216-pat00023
    ...[화학식 4]
    Figure 112012101806216-pat00031
    ...[화학식 10]
    상기 화학식 1 내지 4에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸이며,
    R2 및 R3는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 상기 시안아미드를 첨가하여 혼합 용액을 제조하는 단계;
    상기 혼합 용액에 산을 첨가하는 단계; 및
    상기 산 첨가 후, 상기 비카보네이트 또는 이의 염을 첨가하는 단계를 포함하는 것인 이마티니브 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유기 용매에 첨가하여 반응 용액을 제조하는 단계; 및
    상기 반응 용액을 가열하는 단계를 포함하는 것인 이마티니브 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
    하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 이마티니브 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure 112011008145419-pat00024
    ...[화학식 5]
    Figure 112011008145419-pat00025
    ...[화학식 6]
    Figure 112011008145419-pat00026
    ...[화학식 7]
    상기 화학식 5 내지 7에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸이며,
    상기 X는 클로로(Cl), 브로보(Br) 또는 아이오도(I)이다.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기와 반응시켜 하기의 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 하기의 화학식 9로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 더 포함하는 것인 이마티니브 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure 112011008145419-pat00027
    ...[화학식 8]
    Figure 112011008145419-pat00028
    ...[화학식 9]
    상기 화학식 9에 있어서,
    Y는 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 아이오도(I)이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물은,
    하기의 화학식 9-1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine, DMAP)과, SOCl2, SOBr2 및 SOI2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나와 반응시켜 제조되는 것인 이마티니브 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure 112011008145419-pat00029
    ...[화학식 9-1]
  7. 제5항에 있어서, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 제조 및 상기 화학식 8로 표시되는 화합물과 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 반응이 인-시츄(in-situ)로 수행되는 것인 이마티니브 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 이마티니브를 염으로 전환시키는 단계를 더 포함하는 것인 이마티니브 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 이마티니브의 염은 이마티니브 메실레이트인 것인 이마티니브 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  10. 하기의 화학식 2로 표시되는 비카보네이트 염.
    Figure 112011008145419-pat00030
    ...[화학식 2]
    상기 화학식 2에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸이다.
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